ФЦН-150 Аверси

МНН: Флуконазол
Производитель: REPLEK FARM Ltd. Skopje
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Fluconazole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021508
Период регистрации: 10.07.2015 - 10.07.2020

Инструкция

Саудалық атауы

ФЦН-150 АВЕРСИ

Халықаралық патенттелмеген атауы

Флуконазол

Дәрілік түрі

150 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 150 мг флуконазол,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, жүгері крахмалы, коллоидты кремнийдің қостотығы (сусыз), магний стеараты, натрий лаурилсульфаты,

капсула қабығының құрамы: желатин, титанның қостотығы (E 171).

Сипаттамасы

Ақ түсті № 1 қатты желатинді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі – ақ түсті ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Зеңге қарсы жүйелік қолдануға арналған дәрі. Триазол туындылары. Флуконазол.

АТХ коды J02AC01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Пероральді түрде қолданғанда флуконазол АІЖ-ден толық дерлік сіңіріледі. Тамақтану препараттың сіңуіне ықпалын тигізбейді. Биожетімділігі 90% құрайды, плазма ақуыздарымен 11-12% байланысады. Препаратты ашқарынға қабылдағанда плазмада ең жоғары концентрацияға (Сmax) 0.5-1.5 сағаттан соң жетеді. Плазмалық концентрациясы қабылданған дозаға тура пропорционалды. Ішке қабылдағаннан кейін флюконазол жақсы сіңеді және плазмалық деңгейлері (және жүйелік биожетімділігі) көктамыр ішіне енгізгеннен кейін қол жеткізілген деңгейдің 90%-дан астамын құрайды.

Тепе-тең концентрация (Сss) препаратты тәулігіне 1 рет қабылдағанда емдеуді бастағаннан кейін IV-V күні, екпінді (қосарланған тәуліктік доза) дозаларды қабылдағанда II күні байқалады. Болжамды таралу көлемі (Vd) организмдегі судың жалпы мөлшеріне жуықтайды. Флуконазол организмнің биологиялық сұйықтықтарына жақсы өтеді, ондағы оның концентрациялары қан плазмасындағы концентрацияларға ұқсас болады. Зеңді менингиті бар науқастарда жұлын сұйықтығындағы флуконазолдың деңгейі оның қан плазмасындағы деңгейінің 80%-ға жуығын құрайды.

Мүйізгекті қабатта, эпидермисте және тер сұйықтықтарында ең жоғары концентрацияларға жетеді, олар сарысудағыдан асып кетеді. Флуконазол мүйізгекті қабатта жиналады. Тәулігіне 1 рет 50 мг дозада қабылдағанда флуконазолдың концентрациясы 12 күннен кейін 73 мкг/г, ал емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен соң тек 5.8 мкг/г құрады. Аптасына 1 рет 150 мг дозада қабылдағанда флуконазолдың концентрациясы мүйізгекті қабатта 7-ші күні 23.4 мкг/г, ал екінші дозаны қабылдағаннан кейін 7 күннен соң 7.1 мкг/г құрады.

Аптасына 1 рет 150 мг дозада 4 ай қолданғаннан кейін тырнақтарда флуконазолдың концентрациясы зақымданған тырнақтарда 1.8 мкг/г құрады; флуконазолмен емдеуді аяқтағаннан кейін 6 айдан соң, әдеттегідей, тырнақтардан байқалды.

Препараттың плазмадан шығарылу кезеңі 30 сағатты құрайды. Қан плазмасынан ұзақ T1/2 флуконазолды қынаптық кандидозда тәулігіне 1 рет немесе басқа да көрсетілімдерде аптасына 1 рет қабылдауға мүмкіндік береді.

Препарат бүйрек арқылы бөлініп шығады (80%-ы бүйрек арқылы өзгермеген күйінде бөлініп шығады). Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционалды. Айналымда- метаболиттер байқалған жоқ.

Балалардағы фармакокинетикасы.

Фармакокинетика деректері жүргізілген 5 зерттеу кезінде 113 балада бағаланды: 2 зерттеуде бір реттік қолдану, 2 зерттеуде көп реттік қолдану және 1 зерттеуде шала туған нәрестелер.

2-8 мг/кг флуконазолды 9 айлық–15 жастағы балаларға енгізгеннен кейін 1 мг/кг дозада AUC 38 мкг · сағ./мл жуықты құрады. Көп реттік қолданудан кейін қан плазмасынан флуконазолдың орташа T1/2 15 және 18 сағат арасында ауытқып отырды; таралу көлемі дене салмағының әр кг шаққанда 880 мл құрады. Қан плазмасынан ұзағырақ T1/2  флуконазолды бір реттік қолданудан кейін 24 сағатқа жуықты құрады. Бұл көрсеткіш 11 күндік –11 айлық балаларда к/і 3 мг/кг дозада бір рет қолданудан кейін флуконазолдың T1/2  шамасына ұқсас болды. Осы жас тобындағы емделушілерде таралу көлемі 950 мл/кг жуықты құрайды.

Флуконазолды жаңа туған нәрестелерге қолдану тәжірибесі гестация мерзімі 28 аптаға жуық болған шала туған 12 балада жүргізілген фармакокинетикалық зерттеулермен шектеледі. Нәрестенің орташа жасы алғашқы дозаны енгізген кезде 24 сағ. (9-36 сағ.) құрады; туған кезде денесінің орташа массасы 900 г (750-1100 г) құрады. 7 емделуші үшін зерттеу протоколы орындалды. 6 мг/кг дозадағы флуконазолдың ең жоғары 5 к/і инъекциясы әрбір 72 сағат сайын енгізілді. Орташа T1/2  1-ші күні 74 сағ. (44-185 сағ.) құрады, содан кейін 7-ші күні 53 сағ. (30-131 сағ.) дейін төмендеді және 13-ші күні 47 сағ. (27-68 сағ.) дейін төмендеді. AUC (мкг · сағ./мл) 1-ші күні 271 (173-385) құрады, 7-ші күні 490 (292-734) дейін артты, содан кейін 13-ші күні 360 (167-566) дейін төмендеді. Таралу көлемі (мл/кг) 1-ші күні 1183 (1070-1470) құрады, 7-ші күні 1184 (510-2130) дейін және 13-ші күні 1328 (1040-1680) дейін артты.

Егде жастағылардағы (65 жас және одан үлкен) фармакокинетикасы.

Фармакокинетикалық зерттеулер 50 мг флуконазолды пероральді түрде қабылдаған 22 емделушінің (65 жастан бастап) қатысуымен жүргізілді. Қатысушылардың 10-ы бір мезгілде диуретиктер қабылдады. Сmax 1,54 мкг/мл құрады және оған флуконазолды қолданғаннан кейін 1,3 сағат ішінде жетті. Орташа AUC 76,4±20,3 мкг · сағ./мл құрады. Орташа T1/2 – 46,2 сағат. Бұл фармакокинетикалық көрсеткіштер жасы кіші дені сау еріктілердегі осындаймен салыстырғанда өте жоғары болды. Диуретиктерді бір мезгілде қолдану Сmax және AUC мәндеріне елеулі ықпалын тигізген жоқ. Сондай-ақ креатинин клиренсі (74 мл/мин), несеппен бірге өзгермеген күйінде шығарылған флуконазолдың пайызы (0-24 сағ., 22%), және флуконазолдың бүйректік клиренсі (0,124 мл/мин/кг) осы жас тобындағы емделушілерде жас еріктілердегі осыған ұқсас көрсеткіштерден төменірек болды. Сондықтан егде жастағы емделушілерде фармакокинетикасындағы өзгерулер бүйрек функциясының параметрлеріне байланысты болуы мүмкін.

Фармакодинамикасы

Препарат зең жасушаларында стеролдар синтезінің селективті тежелуін туындататын триазол тобының зеңге қарсы дәрісі болып табылады. Препарат Р450, цитохромына тәуелді ферменттердің тотығу үдерістерін тежейді, зеңдердің жасушалық жарғақшаларының өткізгіштігін арттырады, зеңдік жасушалардың репликациясын және өсуін бұзады. Препарат оппортунистік микоздарда, соның ішінде Candida spp. (иммунодепрессиялар аясында дамитың жайылған түрлерін қоса), Cryptococcus neoformans және Coccidioides immitis (бас сүйекішілік жұқпаларды қоса), Microsporum spp., Trichophyton spp. әсерлерінен туындаған микоздарда, Blastomyces dermatitides және Histoplasma capsulatum әсерлерінен туындаған эндемиялық микоздарда белсенді.

Қолданылуы

  • Қалыпты иммундық жауабы бар емделушілер ішінде де, сонымен қатар иммуносупрессияның әртүрлі формалары жағдайындағы да (ЖИТС-пен ауыратын науқастарда) криптококкоз, соның ішінде криптококктік менингит, сепсис, өкпе мен терінің криптококктік жұқпаларында;

  • жайылған кандидозда: кандидемияда, диссеминацияланған кандидозда (құрсақ қуысындағы ағзалардың, эндокардтың, көздің, тыныс және несеп жолдарының зақымдануымен өтетін);

  • шырышты қабықтардың кандидозында: ауыз қуысының, жұтқыншақтың, бронхтар мен өкпенің инвазивті емес кандидозында, кандидурияда, тіс протездерінен туындаған тері-шырышты және созылмалы атрофиялық оральді кандидозда, ЖИТС-пен ауыратын науқастарда орофарингеальді кандидоздың қайталануларының алдын алуға;

  • генитальді кандидозда: жедел және созылмалы қайталанатын қынаптық кандидозда, қайталану жиілігін азайту мақсатында алдын алуға (жылына 3 және одан көп көріністер), кандидозды баланитте;

  • қатерлі ісіктері бар науқастарда цитоуыттық химиялық емдеу және сәулемен емдеу аясында дамитын зеңдік аурулардың алдын алуға;

  • тері микоздарында: табан, дене және шап аймағының микоздарында, онихомикозда, кебекті теміреткіде, терінің кандидоздық жұқпаларында;

  • терең эндемиялық микоздарда: кокцидиомикозда, паракокцидиомикозда, споротрихозда және гистоплазмозда.

Қолдану тәсілі және дозалары

ФЦН-150 АВЕРСИ препаратының тәуліктік дозасы зеңдік жұқпаның түріне және ауырлық дәрежесіне байланысты.

Ересектер:

ЖИТС-пен ауыратын науқастарда ФЦН-150 Аверси препаратымен бастапқы емнің толық курсын аяқтағаннан кейін орофарингеальді кандидоздың қайталануының алдын алу үшін аптасына бір рет 150 мг-ден тағайындалуы мүмкін;

қынаптық кандидозда және кандидоздық баланитте – 150 мг бір реттік; қынаптық кандидоздың қайталану жиілігін азайту үшін алдын алу мақсатында – 4-12 ай бойына айына 1 рет 150 мг;

терінің микоздық жұқпаларында (соның ішінде табан, шап аймағы микоздарында және терінің кандидоздық жұқпаларында) – 2-4 апта бойына аптасына 1 рет 150 мг;

кебекті теміреткіде – 2 апта бойына аптасына бір рет 300 мг;

жекелеген жағдайларда аптасына 300 мг қосымша доза тағайындау қажет болады, ал кейбір емделушілер үшін сол кезде препаратты 300 мг дозада бір реттік қабылдау жеткілікті болады;

онихомикозда жұқпа жұқпаған тырнақ өсіп шыққанша аптасына бір рет 150 мг тағайындалады. Бұл кезең қол тырнақтары зақымданғанда 3-6 айды және аяқ тырнақтары зақымданғанда 6-12 айды құрайды;

кандидоздың алдын алу үшін флуконазолдың ұсынылатын дозасы зеңдік жұқпаның даму қаупінің дәрежесіне қарай тәулігіне 1 рет 50-ден 400 мг-ге дейінді құрайды.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар емделушілерде дозалау режимін өзгерту қажет болады: бастапқыда 50 мг-ден 400 мг дейінгі екпінді доза тағайындайды, содан кейін күндізгі дозаны (көрсетілімдеріне қарай) келесі сызба бойынша анықтайды:

Креатинин клиренсі

Ұсынылатын дозалар пайызы

> 50

100 %

< 50 (диализсіз)

50 %

Ұдайы диализ

Әрбір диализден кейін 100%

Препаратты тамақтануға қарамай-ақ тәуліктің белгілі бір мезгілінде қабылдау ұсынылады. Капсулаларды тұтастай жұтып, және сумен ішу керек.

Жағымсыз әсерлері

Препараттың жағымдылығы әдетте жақсы. Кейде қайтымды жағымсыз құбылыстар пайда болуы мүмкін, олар емдеуді аяқтағаннан кейін жоғалады.

Өте жиі кездесетін жағымсыз реакциялар (>1/10) бас ауыру, құрсақ қуысының ауыруы, диарея, жүректің айнуы, құсу, тері бөртпесі, қанда АЛТ, АСТ және СФ деңгейлерінің жоғарылауы болып табылады.

Жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігіне баға беру үшін келесі жіктемені пайдаланады: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 және <1/10), жиі емес (≥1/1000 және <1/100), сирек (≥1/10 000 және <1/1000), өте сирек (<1/10 000) және жиілігі белгісіз (қолда бар деректермен анықтау мүмкін емес).

Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар: жиі емес – анемия; сирек – агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар: сирек – анафилаксия.

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар: жиі емес – тәбеттің төмендеуі; сирек – гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психиканың бұзылулары: жиі емес – ұйқысыздық, ұйқышылдық.

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар: жиі – бас ауыру; жиі емес – құрысулар, бас айналу, парестезиялар, дәмнің бұзылуы; сирек – тремор.

Есту мүшесі тарапынан бұзылулар және лабиринттік бұзылулар: жиі емес – вертиго.

Жүрек тарапынан бұзылулар: сирек – QT аралығының ұзаруы, қарыншалардың жыпылықтауы/дірілі.

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар: жиі – құрсақ қуысының ауыруы, диарея, жүректің айнуы, құсу; жиі емес – іш қату, диспепсия, метеоризм, ауыз ішінің құрғауы.

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар: жиі – АЛТ, АСТ, СФ деңгейлерінің жоғарылауы; жиі емес – холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы; сирек – бауыр функциясының жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлы некроз, гепатиттер, гепатоцеллюлярлы зақымдану.

Тері және теріасты тіндері тарапынан бұзылулар: жиі – бөртпе; жиі емес – қышыну, дәрі-дәрмектік дерматит, есекжем, терлеудің ұлғаюы; сирек – уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативті дерматит, ангионевроздық ісіну, беттің ісінуі, алопеция.

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндері тарапынан бұзылулар: жиі емес – миалгия.

Жалпы бұзылыстар және енгізілген жердегі бұзылулар: жиі емес – қатты қажу, дімкәстік, астения, қызба.

Қолданылуы

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- Флуконазолға, препараттың басқа да компоненттеріне немесе құрылысы флуконазолған ұқсас азольді заттарға жоғары сезімталдық;

- ФЦН-150 Аверси препаратын тәулігіне 400 мг және одан көбірек дозада көп рет қолдану кезінде терфенадинді бір мезгілде қабылдау;

- флуконазолды және QT аралығын ұзартатын және CYP3А4 фермент жәрдемімен метаболизденетін басқа да дәрілік заттармен (мысалы, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин және эритромицин) бір мезгілде қолдану;

- сирек тұқым қуалайтын галактозаның жақпаушылығы, лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар науқастар, өйткені ФЦН-150 Аверси капсулаларының құрамында лактоза бар;

- жүктілік және лактация кезеңі;

- 18 жасқа дейінгі балалар.

Сақтықпен:

Флуконазолды қолдану аясында бауыр функциясы көрсеткіштерінің бұзылуы; беткейлік зеңдік жұқпасы және инвазивтік/жүйелік зеңдік жұқпалары бар науқастарда бөртпенің пайда болуы; терфенадинді және флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден аз дозада бір мезгілде қолдану; бірнеше қауіп факторлары бар (жүректің органикалық аурулары, электролиттік теңгерімнің бұзылулары және осындай бұзылулардың дамуына мүмкіндік беретін қатар қолданылатын ем) науқастардағы потенциальді проаритмиялық жағдайлар.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Флуконазолды және төменде берілген дәрілік заттарды бірге қолдануға болмайды:

Цизаприд: флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолданған емделушілерде жүрек тарапынан жағымсыз реакциялардың, соның ішінде қарыншалардың жыпылықтауы/дірілінің дамуы жөнінде мәлімделді. Бақыланатын зерттеулерде 200 мг флуконазолды тәулігіне 1 рет және 20 мг цизапридті тәулігіне 4 рет қолдану қан плазмасында цизаприд деңгейінің едәуір жоғарылауына және QT аралығының ұзаруына әкелетіні көрсетілді. Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолдануға болмайды (Қолдануға болмайтын жағдайларды қараңыз).

Терфенадин: QTc аралығының ұзаруынан туындаған жүректің ауыр аритмияларының даму жағдайларымен байланысты зеңге қарсы азольді дәрілік заттарды терфенадинмен бір мезгілде қолданған емделушілерде осы препараттардың өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілді. Флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада қолдануға жүргізілген бір зерттеу барысында QTc аралығының ұзаруы байқалған жоқ. Флуконазолды тәулігіне 400 және 800 мг дозаларда қолданған басқа зерттеуде флуконазолды тәулігіне 400 мг немесе одан жоғары дозаларда қолдану осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында терфенадиннің деңгейін едәуір арттыратынын көрсетті. Флуконазолды 400 мг немесе одан жоғары дозаларда терфенадинмен үйлестіріп қолдануға болмайды (Қолдануға болмайтын жағдайларды қараңыз). Флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден төмен дозаларда терфенадинмен бір мезгілде қолданғанда емделушінің жағдайына мұқият мониторинг жүргізген жөн.

Астемизол: флуконазол мен астемизолды үйлестіріп қолдану астемизолдың клиренсін төмендетуі мүмкін. Қан плазмасында осыдан туындаған астемизол концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда қарыншалардың жыпылықтауы/діріліне әкеп соғуы мүмкін. Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Пимозид және хинидин: флуконазол мен пимозидты немесе хинидинді үйлестіріп қолдану, тиісті in vitro және in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, пимозидтің немесе хинидиннің метаболизмінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін. Қан плазмасында пимозид немесе хинидин қонцентрацияларының жоғарылауы QT аралығының ұзаруын туындатуы және сирек жағдайларда қарыншалардың жыпылықтауы/дірілінің дамуына әкелуі мүмкін. Флуконазолды және пимозидті немесе хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эритромицин: эритромицин мен флуконазолды бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, қарыншалардың жыпылықтауы/дірілі) даму қаупінің жоғарылауына және, осының салдары ретінде, жүректен кенет өліп кетуге әкеп соғуы мүмкін. Осы дәрілік заттардың біріктірілімін қолдануға болмайды.

Флуконазол мен төменде берілген дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмай ды:

Галофантрин: флуконазол қан плазмасында галофантриннің концентрациясының жоғарылауын CYP3A4 бәсеңдеуі есебінен туындатуы мүмкін. Осы дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, қарыншалардың жыпылықтауы/дірілі) даму қаупінің жоғарылауына және, осының салдары ретінде, жүректен кенет өліп кетуге потенциальді түрде әкеп соғуы мүмкін. Осы дәрілік заттарды біріктіріп қолдануға жол бермеу қажет.

Флуконазолды және төменде берілген дәрілік заттарды үйлестіріп қолдану сақтықты және дозаны түзетуді қажет етеді:

Флуконазолға басқа дәрілік заттардың ықпал етуі:

Өзара әректетесуіне зерттеулер тағамды, циметидинді, антацидтерді бір мезгілде пайдаланудың немесе сүйек кемігін ауыстыру үшін бүкіл денені әрі қарай сәулелендірудің оны пероральді түрде қолданғанда флуконазолдың сіңірілуіне клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалы болмайтының көрсетті.

Рифампицин: флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану AUC мәнінің 25%-ға төмендеуіне әкелді және флуконазолдың T1/2 20%-ға азайтты. Сондықтан рифампицинді қолданған емделушілер үшін флуконазол дозасын жоғарылатудың мақсатқа сәйкестігін қарастырған жөн.

Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға ықпал етуі:

Флуконазол P450 (CYP) цитохромы 2C9 изоферментінің күшті тежегіші және CYP3A4 орташа тежегіші болып табылады. Төменде сипатталған бақыланатын/ресми айғақталған өзара әрекеттесулерден басқа, флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында CYP2C9 және CYP3A4-пен метаболизденетін басқа да қосылыстар концентрацияларының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан препараттардың мұндай біріктірілін сақтықпен қолдану қажет; мұндайда емделушінің жағдайын мұқият бақылау қажет болады. Флуконазолдың ферменттерді бәсеңдету әсері, оның қолданғаннан кейін T1/2 ұзаққа созылуына байланысты, 4-5 тәулік бойы сақталады.

Альфентанил: дені сау еріктілерде альфентанилді 20 мкг/кг дозада және флуконазолды 400 мг дозада бір мезгілде қолдану кезінде AUC 10 мәнінің екі есе артуы байқалды, бұл CYP3A4 тежелуімен байланысты болуы мүмкін. Альфентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилиннің және нортриптилиннің әсерін күшейтеді. Біріктірілген емнің басында және 1 аптадан кейін 5-нортриптилиннің және/немесе S-амитриптилиннің концентрацияларын өлшеу ұсынылады. Қажет болған жағдайда амитриптилин/нортриптилиннің дозасына түзету енгізген жөн.

Амфотерицин В: иммунитетін қалыпты, жұқпа жұқтырған тышқандарда және иммунитеті төмендеген, жұқпа жұқтырған тышқандарда флуконазол мен В амфотерицинді бір мезгілде қолдану мынадай нәтижелерге әкелді: C. аlbicans жүйелік жұқпасында зеңге қарсы аздаған аддитивті әсер, бас сүйекішілік Cryptococcus neoformans жұқпасында өзара әрекеттесудің болмауы және Aspergillus fumigatus жүйелік жұқпасында екі препараттың антагонизмі. Осы зерттеулер барысында алынған нәтижелердің клиникалық маңызы белгісіз.

Антикоагулянттар: зеңге қарсы басқа азольді дәрілерді қолданған кездегідей, флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданғанда протромбиндік уақыттың ұзаруымен бірге қан кетулердің (гематомалар, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектік қан кетулер, гематуриялар және меленалар) даму жағдайлары жөнінде мәлімделді. Флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданғанда, варфариннің метаболизмінің CYP2С9 арқылы бәсеңдеуі салдарынан болуы мүмкін, протромбиндік уақыттың екі есе жоғарылағаны байқалды. Кумариндік антикоагулянттарды бір мезгілде қолданатын емделушілерде протромбиндік уақытты мұқият бақылау қажет болады. Варфариннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Қысқа әсер ететін бензодиазепиндер, мысалы, мидазолам, триазолам: мидазоламды пероральді түрде қолданудан кейін флуконазолды тағайындау мидазолам концентрациясының едәуір жоғарылауына және психомоторлы әсерлердің күшеюіне әкелді. Флуконазолды 200 мг дозада және мидазоламды 7.5 мг дозада пероральді түрде бір мезгілде қолдану AUC және T1/2 мәндерінің, сәйкесінше, 3.7 және 2.2 есе жоғарылауына әкелді. Флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада және 0.25 мг триазоламды пероральді түрде қолдану AUC және T1/2 мәндерінің, сәйкесінше, 4.4 және 2.3 есе жоғарылауына әкелді. Флуконазол мен триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазолам әсерлерінің потенциялануы және ұзаққа созылуы байқалды. Егер флуконазолмен емделу курсынан өтіп жүрген емделушіге бензодиазепиндермен емдеуді бір мезгілде тағайындау керек болса, соңғысының дозасын төмендету және емделушінің жағдайын тиісінше бақылауды белгілеу керек.

Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннің метаболизмін басады және қан плазмасында карбамазепин деңгейінің 30%-ға жоғарылауына мүмкіндік береді. Карбамазепин тарапынан уыттылық көріністерінің даму қаупі бар. Карбамазепиннің дозасын оның концентрациясының деңгейіне және препараттың әсер етуіне байланысты түзету қажет болуы мүмкін.

Кальций өзектерінің блокаторлары: кейбір кальций антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Флуконазол кальций өзектері блокаторларының жүйелік экспозициясын жоғарылатуы мүмкін. Жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты мұқият мониторинг ұсынылады.

Целекоксиб: флуконазолды (тәулігіне 200 мг) және целекоксибті (200 мг) бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің Сmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 68%-ға және 134%-ға жоғарылады. Целекоксиб пен флуконазолды бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің дозасын 2 есе төмендету қажет болуы мүмкін.

Циклофосфамид: циклофосфамид пен флуконазолды бір мезгілде қолдану қан плазмасында билирубин және креатинин деңгейлерінің жоғарылауына әкеледі. Бұл препараттарды, қан плазмасында билирубин және креатинин концентрацияларының жоғарылау қаупін ескере отырып, бір мезгілде қолдануға болады.

Фентанил: фентанил мен флуконазолдың болуы мүмкін өзара әрекеттесуі салдарынан фентанилмен уыттанудан өліммен аяқталған бір жағдай жөнінде мәлімделді. Оның үстіне, дені сау 12 ерікті адам қатысқан зерттеуде фентанилдің элиминациясын флуконазолдың едәуір баяулататынын көрсетті. Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныстың тарылуына әкеп соғуы мүмкін, сондықтан емделушінің жағдайын мұқият бақылау қажет. Фентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері: флуконазолды және CYP3A4-пен метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (аторвастатин және симвастатин), немесе CYP2C9-бен метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (флувастатин) үйлестіріп қолдану миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупін арттырады. Осы препараттарды бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда емделушіні миопатия және рабдомиолиз симптомдарының туындауына қатысты мұқият бақылау және креатинкиназа деңгейіне мониторинг жүргізу қажет болады. Креатинкиназа деңгейі едәуір жоғарылаған жағдайда, сондай-ақ миопатия/рабдомиолиз диагностикаланғанда немесе күдіктенгенде ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолдануды тоқтатқан жөн.

Иммуносупрессорлар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус):

Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC мәнін едәуір жоғарылатады. Флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада және циклоспоринді тәулігіне 2.7 мг/кг дозада бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің AUC мәнінің 1.8 есе артқаны байқалды. Бұл препараттарды циклоспориннің дозасын оның концентрациясына байланысты төмендеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.

Эверолимус: in vitro және in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP3А4 бәсеңдеуімен байланысты қан плазмасында эверолимустың концентрациясын арттыруы мүмкін.

Сиролимус: флуконазол сиролимустің метаболизмін CYP3A4 ферментімен және P-гликопротеинмен бәсеңдету жолымен қан плазмасында сиролимустың концентрациясын арттыруы мүмкін. Бұл препараттарды сиролимустың дозасын препараттың концентрациясына және әсеріне байланысты түзеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.

Такролимус: флуконазол қан плазмасында такролимустың концентрациясын, оны пероральді түрде қолданғанда ішекте такролимус метаболизмінің CYP3A4 ферментімен бәсеңдеуі салдарынан, 5 есеге дейін жоғарылатуы мүмкін. Такролимусты к/і қолданғанда фармакокинетикасында елеулі өзгерулер байқалған жоқ. Такролимус деңгейлерінің жоғарылауы нефроуыттылықпен астасады. Пероральді түрде қолдану үшін такролимустың дозасын такролимустың концентрациясына байланысты төмендеткен жөн.

Лозартан: флуконазол лозартанның метаболизмін оның белсенді метаболитіне дейін (E-3174) басады, бұған лозартанды қолдану кезінде ангиотензин II рецепторларына антагонизмнің үлкен бөлігі себепші болады. Емделушілерде АҚ-ға ұдайы мониторингті жүзеге асыру ұсынылады.

Метадон: флуконазол қан плазмасында метадонның концентрациясын арттыруы мүмкін. Метадон мен флуконазолды бір мезгілде қолданғанда метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

ҚҚСП: флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда флурбипрофеннің Сmax және AUC мәндері, тек флурбипрофенді ғана қолданғандағы тиісті көрсеткіштермен салыстырғанда, сәйкесінше, 23%-ға және 81%-ға жоғарылады. Осыған ұқсас, флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде қолданғанда S-(+)-ибупрофеннің фармакологиялық тұрғыдан белсенді изомерінің Сmax және AUC мәндері, тек рацемиялық ибупрофенді ғана қолданған кездегі сәйкес көрсеткіштермен салыстырғанда, сәйкесінше, 15%-ға және 82%-ға жоғарылады.

Арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9-бен метаболизденетін басқа ҚҚСП-нің (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелік экспозициясын арттыруға потенциальді түрде қабілетті. ҚҚСП-пен байланысты жағымсыз реакцияларға және уытты көріністерге мониторингті мезгіл-мезгіл жүзеге асыру ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Фенитоин: флуконазол бауырда фенитоиннің метаболизмін басады. 200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинді к/і бір мезгілде көп реттік қолдану фенитоиннің AUC24 мәнінің 75%-ға және Cmin мәнінің 128%-ға жоғарылауына әкеледі. Осы дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда фенитоиннің уытты әсерінің дамуына жол бермеу үшін қан плазмасында фенитоиннің концентрациясына мониторинг жүргізу қажет.

Преднизон: бауырды трансплантациялаған емделушіде преднизонды қолдану аясында бүйрек үсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігінің дамуы жөнінде мәлімделді, ол флуконазолмен 3 айлық емдеу курсын тоқтатқаннан кейін пайда болды. Флуконазолды қолдануды тоқтату CYP3A4 белсенділігінің күшеюін туындатуы мүмкін, ол преднизон метаболизмінің жылдамдауына әкеледі. Ұзақ уақыт бойы флуконазол мен преднизонды бір мезгілде қолданған емделушілердің денсаулығын, флуконазолды қолдануды тоқтатқаннан кейін бүйрек үсті безі жеткіліксіздігінің дамуына жол бермеу мақсатында, мұқият бақылау қажет.

Рифабутин: флуконазол қан плазмасында рифабутиннің концентрациясын арттырады, ол рифабутиннің AUC мәнінің 80%-ға дейін артуына әкеледі. Флуконазол мен рифабутинді бір мезгілде қолданғанда увеиттің даму жағдайлары жөнінде мәлімделді. Дәрілік заттардың осындай біріктірілімін қолданған кезде рифабутиннің уытты әсерінің симптомдарына көңіл бөлу қажет.

Саквинавир: флуконазол бауырда CYP3A4 ферменті арқылы саквинавир метаболизмінің бәсеңдеуімен байланысты және P-гликопротеиннің тежелуімен байланысты саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін, сәйкесінше, шамамен 50%-ға және 55%-ға арттырады. Флуконазол және саквинавир/ритонавир арасында өзара әрекеттесу зерттелген жоқ, сондықтан олар өте айқынырақ болуы мүмкін. Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Сульфонилмочевина: флуконазолды дені сау еріктілерде бір мезгілде қолданғанда сульфонилмочевинаның пероральді препараттарының (хлорпропамидтің, глибенкламидтің, глипизидтің, толбутамидтің) T1/2 ұзаққа созады. Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкозаға жиі бақылау жүргізу және сульфонилмочевина туындыларының дозасын тиісінше төмендету ұсынылады.

Теофиллин: плацебо-бақыланатын зерттеулерде препараттардың өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеулерде флуконазолды 200 мг-ден қолдану 14 күн бойы қан плазмасында теофиллиннің орташа клиренсінің 18%-ға төмендеуіне әкелді. Теофиллинді жоғары дозаларда қолданып жүрген немесе басқа себептерге байланысты теофиллиннің уытты көріністерінің даму қаупі жоғары болатын емделушілер теофиллиннің уытты әсерлерінің даму белгілерін анықтауға қатысты бақылауды қажет етеді. Уыттылық белгілері пайда болған кезде емдеуді өзгерткен жөн.

Қабыршөп алкалоидтары: тиісті зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP3A4 тежелуімен байланысты, қан плазмасында қабыршөп алкалоидтарының (мысалы, винкристиннің және винбластиннің) концентрацияларын жоғарылатуы мүмкін, бұл нейроуыттық әсердің дамуына әкеледі.

А витамині: трансретин қышқылын (А витаминінң қышқыл түрі) және флуконазолды бір мезгілде қолданып жүрген емделушіде ОЖЖ тарапынан мидың псевдотумор түріндегі жағымсыз реакциялары байқалғаны, оның флуконазолды қабылдауды тоқтатқаннан кейін жоғалғаны жөнінде мәлімдемелер бар. Бұл дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болады, бірақ ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупін ескеру қажет.

Вориконазол (CYP2С9 және CYP3А4 тежегіші): дені сау ерікті 8 еркекте вориконазолды пероральді түрде (әрбір 12 сағат сайын 400 мг-ден 1 күн бойы, содан кейін әрбір 12 сағат сайын 200 мг-ден 2.5 күн бойы) және флуконазоды пероральді түрде (1-ші күні 400 мг, содан кейін әрбір 24 сағат сайын 200 мг-ден 4 күн бойы) қолдану вориконазолдың Cmax және AUC мәндерінің орта есеппен, сәйкесінше, 57%-ға (90% СА: 20%; 107%) және 79%-ға (90% СА: 40%; 128%) дейін жоғарылауына әкелді. Вориконазолдың немесе флуконазолдың дозасын және/немесе жиілігін төмендету мұндай әсердің жойылуына әкелетін-әкелмейтіні белгісіз. Флуконазолдан кейін вориконазолды қолданғанда вориконазолмен астасқан жағымсыз әсерлердің дамуына қатысты бақылау жүргізу қажет.

Зидовудин: флуконазол зидовудиннің Cmax және AUC мәндерін сәйкесінше 84%-ға және 74%-ға арттырады, бұл пероральді түрде қолданғанда зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуіне байланысты. Флуконазол мен зидовудин біріктірілімін қолданғаннан кейін зидовудиннің T1/2  сондай-ақ шамамен 128%-ға ұзарды. Осындай біріктірілімді қолданып жүрген емделушілер зидовудинді қолданумен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты бақылауды қажет етеді. Зидовудин дозасын төмендетудің мақсатқа сәйкестігін қарастыруға болады.

Азитромицин: дені сау 18 ерікті қатысқан ашық рандомизацияланған үш жақты айқаспалы зерттеулер барысында азитромициннің және флуконазолдың, оларды сәйкесінше 1200 мг және 800 мг дозаларда бір реттік пероральді түрде бір мезгілде қолданғанда, бір-бірінің фармакокинетикасына ықпалына баға берілді. Ешқандай маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.

Пероральді контрацептивтер: флуконазолды және біріктірілген пероральді контрацептивтерді көп реттік қолдануға фармакокинетикалық 2 зерттеу жүргізілді. Флуконазолды 50 мг дозада қолданғанда гормондардың деңгейіне ықпалы болған жоқ, ал флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада қолданғанда AUC мәнінің этинилэстрадиолда 40%-ға және левоноргестрелде 24%-ға артуы байқалды. Бұл флуконазолды көрсетілген дозаларда көп реттік қолдану біріктірілген пероральді контрацептивтің тиімділігіне болар-болмас ықпалын тигізуі мүмкін екендігін айғақтайды.

Айрықша нұсқаулар

Дерматофития. Балаларда дерматофитияны емдеу үшін флуконазолды зерттеу нәтижелеріне сәйкес, флуконазолдың тиімділігі гризеофульвиннен басым емес және тиімділігінің жалпы көрсеткіші 20%-дан азды құрайды. Сондықтан ФЦН-150 Аверси препаратын дерматофитияны емдеу үшін қолданбаған жөн.

Криптококкоз. Басқа жерге орныққан криптококкозді (мысалы, өкпелік криптококкозды және тері криптококкозын) емдеу үшін флуконазолдың тиімділігіне дәлелдер жеткіліксіз, сондықтан осы ауруларды емдеу үшін дозалық режимге қатысты нұсқаулар жоқ.

Терең эндемиялық микоздар. Паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз және тері-лимфалық споротрихоз сияқты эндемиялық микоздардың басқа түрлерін емдеу үшін флуконазолдың тиімділігіне дәлелдер жеткіліксіз, сондықтан мұндай ауруларды емдеу үшін дозалық режимге қатысты нұсқаулар жоқ.

Бүйрек жүйесі. Бүйрек функциясы бұзылған емделушілерге препаратты сақтықпен қолданған жөн (Қолдану тәсілі және дозаларын қараңыз).

Гепатобилиарлық жүйе. Бауыр функциясы бұзылған емделушілерге препаратты сақтықпен қолдану керек. Флуконазолды қолдану, негізінен, ауыр негізгі аурулары бар емделушілерде өлім жағдайларын қоса, ауыр гепатоуыттылықтың дамуының сирек жағдайларының туындауымен астасты. Гепатоуыттылықтың дамуы флуконазолды қолданумен астасқан жағдайларда оның препараттың жалпы тәуліктік дозасына, емдеу ұзақтығына, емделушінің жынысына немесе жасына анық тәуелділігі байқалған жоқ. Әдетте флуконазол әсерінен туындаған гепатоуыттылық қайтымды, ал оның көріністері емдеуді тоқтатқаннан кейін жоғалады.

Флуконазолды қолданған кезде бауырдың функциональді сынамаларының ауытқуы байқалатын емделушілер бауырдың ауыр зақымының дамуына қатысты мұқият бақылауды қажет етеді.

Емделушілерді бауырға күрделі ықпалын айғақтайтын симптомдар (айқын астения, анорексия, тұрақты жөтел, құсу және сарғаю) жөнінде хабардар еткен жөн. Мұндай жағдайда флуконазолды қолдануды дереу тоқтату және дәрігерден ақыл-кеңес алу қажет болады.

Жүрек-қантамыр жүйесі. Кейбір азолдар, соның ішінде флуконазол да, электрокардиограммада QТ аралығының ұзаруымен астасады. ФЦН-150 Аверси препаратын қолданған кезде QТ аралығының ұзаруы мен қарыншалардың жыпылықтауы/дірілінің сирек жағдайлары жөнінде мәлімделді. Мұндай мәлімдемелер жүректің құрылымдық аурулары, электролиттік теңгерімнің бұзылуы және QТ аралығына ықпалын тигізетін басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану сияқты көптеген факторлар біріккен ауыр сырқаттары бар емделушілерге қатысты болды.

Препаратты аритмияның даму қаупі бар емделушілерге сақтықпен қолданған жөн. QT аралығын ұзартатын және Р450 цитохромының CYP3А4 ферментінің жәрдемімен метаболизденетін дәрілік заттармен үйлестіріп бір мезгілде қолдануға болмайды.

Галофантрин. Галофантрин CYP3А4 ферментінің субстраты болып табылады және ұсынылған емдік дозаларда қолданғанда QTс аралығын ұзартады. Галофантринді және флуконазолды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Дерматологиялық реакциялар. Флуконазолды қолдану кезінде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз сияқты эксфолиативті тері реакцияларының дамуы жөнінде сирек мәлімделді. ЖИТС-ке шалдыққан науқастар көптеген дәрілік заттарды қолданған кезде ауыр тері реакцияларының дамуына көбірек бейім болады. Егер беткейлік зеңдік жұқпасы бар емделушіде флуконазолды қолданумен байланыстыруға болатын бөртпе пайда болса, препаратты әрі қарай қолдануды тоқтатқан жөн. Егер инвазивтік/жүйелік зеңдік жұқпалары бар емделушінің терісінде бөртпе пайда болса, оның жағдайын мұқият бақылау керек, ал буллездік бөртпелер немесе мультиформалы эритема дамыған жағдайда флуконазолды қолдануды тоқтату керек.

Аса жоғары сезімталдық. Сирек жағдайларда анафилактикалық реакциялардың дамуы жөнінде мәлімделді.

Р450 цитохромы. Флуконазол CYP2C9 ферментінің күшті тежегіші және CYP3А4 ферментінің орташа тежегіші болып табылады. Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 ферментінің тежегіші болып табылады. ФЦН-150 Аверси препаратын және CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 қатысуымен метаболизденетін емдік ауқымы тар препараттарды бір мезгілде қолданып жүрген емделушілердің жағдайын бақылаған жөн.

Терфенадин. Терфенадинді және флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден аз дозада бір мезгілде қолданғанда емделушінің жағдайын мұқият бақылау қажет.

Педиатриялық популяция

Балаларда байқалған жағымсыз әсерлердің мысалдары мен жағдайлары және қалыптан зертханалық ауытқулар ересектерде байқалған құбылыстармен ұқсас болды.

Кейбір ингредиенттер туралы ерекше ақпарат

Препараттың құрамында лактоза бар. Галактозаның жақпаушылығы, Лапп лактаза жеткіліксіздігі және глюкоза-галактоза мальабсорбциясы сияқты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар емделушілерге бұл препаратты қолданбаған жөн.

Жүктілік және лактация кезеңі

Бірнеше жүздеген жүкті әйелдерге жүктіліктің І триместрі бойы флуконазолды әдеттегідей дозаларда (тәулігіне <200 мг) бір рет немесе қайталап қолданғанда алынған деректер ұрыққа жағымсыз әсерлерін көрсеткен жоқ. Кокцидиоидомикозды емдеу үшін ең кемінде 3 ай бойы флуконазолды жоғары дозаларда (тәулігіне 400-800 мг) қабылдаған аналардың жаңа туған балаларында көптеген туа біткен патологиялар (брахицефалияны, құлақ қалқанының дисплазиясын, алдыңғы еңбектің шамадан тыс үлкеюі, санның ақауы, иық-шынтақ синостозын қоса) жөнінде мәлімделді. Флуконазолды қолдану мен осы жағдайлар арасындағы байланыс анықталған жоқ.

Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивтік уыттылықты көрсетті. ФЦН-150 АВЕРСИ препаратын жүктілік кезінде, егер ана үшін болжамды пайдасы ұрыққа кері әсерінен басым болса ғана, қолданылады. Жүктілік кезеңінде, өмірге потенциальді түрде қауіп төндіретін жұқпаларды емдеуден басқаларында, флуконазолды жоғары дозаларда және/немесе флуконазолмен ұзақ емдеу курсын қолданбаған жөн.

Флуконазол емшек сүтіне өтеді және қан плазмасындағыға қарағанда өте төмен концентрацияларға жетеді. Бала емізуді флуконазолдың 200 мг немесе одан азды құрайтын әдеттегідей дозасын бір рет қолданғаннан кейін жалғастыруға болады. Флуконазолды көп реттік қолданғанда және оны жоғары дозаларда қолданғанда емшек емізу ұсынылмайды.

Көлік құралын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Көлік құралдарын басқару немесе басқа да механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне препараттың ықпал етуіне зерттеулер жүргізілген жоқ.

Емделушілерді препаратты қолдану кезінде бас айналудың немесе құрысудың дамуы мүмкін екендігі жөнінде хабардар еткен жөн. Осындай симптомдар дамыған кезде көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс жасау ұсынылмайды.

Артық дозалануы

Симптомдары: Препаратты көп мөлшерде бір реттік қолданғанда елестеулер және параноидты мінез-құлық болуы мүмкін.

Емі: симптоматикалық ем, асқазанды шаю және жеделдетілген диурез.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті/поливинилиденхлоридті үлбірден және лакталған баспалы алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 1 капсуладан салынған.

Пішінді ұяшықты 1 қаптамадан медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25C-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Көзбен тексергенде қандай да болсын кемістік байқалған жағдайда препаратты қолдануға болмайды.

Сақтау мерзімі

4 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші ұйымның атауы және елі

REPLEK FARM Ltd Skopje (Македония);

Козле к-сі №188,

1000 Скопье, Македония Республикасы

Теl.: ++389 (0)2 3082 225; Fax: ++389 (0)2 3085 554

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

“Аверси-Рационал” ЖШҚ (Грузия);

Грузия 0198, Тбилиси, Чирнахули к-сі, 14.

www.aversi.ge

Теl.: +995 32 2 407 090/2 508 000; Fax: +995 32 2 407 092/2 911 906

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

“Аверси-Рационал” ЖШҚ (Грузия);

Грузия 0198, Тбилиси, Чирнахули к-сі, 14.

www.aversi.ge

Теl.: +995 32 2 407 090/2 508 000; Fax: +995 32 2 407 092/2 911 906

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

ҚР Алматы қ-дағы өкілдігі, инд.: 050012 Қазыбек Би, 125 үй, 198 пәт.

телефон +7 707 723 27 72; + 7 777 723 27 72; +7 727 225 94 59

Прикрепленные файлы

610755441477976424_ru.doc 54.36 кб
134034901477977626_kz.doc 188.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники