Флуконазол (50 мг, Валента Фармацевтика ОАО)

МНН: Флуконазол
Производитель: Валента Фармацевтика ОАО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Fluconazole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№003980
Период регистрации: 01.04.2016 - 01.04.2021
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 130.29 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Флуконазол

Халықаралық патенттелмеген атауы

Флуконазол

Дәрілік түрі

50мг және 150мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат 50 мг немесе 150 мг флуконазол,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, желатинделген крахмал, коллоидты кремнийдің қостотығы (аэросил), магний стеараты, натрий лаурилсульфаты.

қатты желатинді капсулалар:

50мг доза үшін:

корпусы - титанның қостотығы Е 171, желатин.

қақпағы - титанның қостотығы Е 171, азорубин бояғышы Е 122, қанқызыл бояғыш (понсо 4R) Е 124, желатин;

150 мг доза үшін:

корпусы - титанның қостотығы Е 171, желатин.

қақпағы - титанның қостотығы Е 171, күн батар түстес сары бояғыш Е 110, қанқызыл бояғыш (понсо 4R) Е 124, желатин.

Сипаттамасы

Ақ түсті корпусы және қызғылт түсті қақпақшасы бар № 2 қатты желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі – ақ немесе сарғыш реңдегі ақ түсті ұнтақ (50мг доза үшін);

Ақ түсті корпусы және қызғылт-қызыл-сары түсті қақпақшасы бар № 1 қатты желатинді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі – ақ немесе сарғыш реңдегі ақ түсті ұнтақ (150мг доза үшін);

Фармакотерапиялық тобы

Зеңге қарсы жүйелік қолдануға арналған препараттар. Триазол туындылары. Флуконазол.

АТХ коды J02AC01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ішке қабылдағаннан кейін флуконазол жақсы сіңеді, тамақтану флуконазолдың сіңу жылдамдығына әсер етпейді, оның биожетімділігі – 90 %.

Ішке қабылданғаннан кейінгі қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясына жету уақыты, ашқарынға 150мг препаратты қабылдағанда – 0,5-1,5 сағат және 2,5-3,5 мг/л дозада вена ішіне енгізгендегі плазмадағы концентрациясының 90 %-ын құрайды.

Флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңі 30 сағатты құрайды. Қан ақуыздарымен байланысуы – 11-12 %. Плазмадағы концентрациясы дозасына тікелей байланысты болады. Тепе-теңдік концентрациясының 90 %-ына препаратпен емделудің 4-5 күндерінде жетеді (тәулігіне 1 рет қабылдағанда).

Әдеттегі тәуліктік дозасынан 2 есе артық «екпінді дозасын» енгізу (бірінші күні) тепе-теңдік концентрациясының 90 %-ына сәйкес концентрация деңгейіне екінші күні жетуге мүмкіндік береді.

Флуконазол организмнің барлық биологиялық сұйықтықтарына жақсы енеді. Емшек сүтіндегі, буын сұйықтығындағы, сілекейдегі, қақырықтағы және перитонеальді сұйықтықтағы белсенді заттың концентрациясы оның плазмадағы деңгейіне ұқсас.

Қынап сөліндегі тұрақты мәніне ішке қабылдағаннан кейін 8 сағаттан соң жетеді және осы деңгейде кем дегенде 24 сағат сақталады. Флуконазол жұлын сұйықтығына (ЖС) жақсы енеді, зеңдік менингитте ЖС-ндағы концентрациясы оның плазмадағы деңгейінің шамамен 85 %-ын құрайды.

Терде, эпидермисте және мүйізді қабатта (іріктеліп жинақталуы) сарысудағыдан артық концентрациясына жетеді. 150мг дозасын ішке 7 күн қабылдағаннан кейін флуконазолдың терінің мүйізді қабатындағы концентрациясы – 23,4 мкг/г, ал екінші дозасын қабылдағаннан кейін 1 аптадан соң – 7,1 мкг/г; тырнақтардағы концентрациясы 150мг дозада аптасына 1 рет 4 ай қабылдағаннан кейін – сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және зақымданған тырнақтарда 1,8 мкг/г. Таралу көлемі организмдегі судың жалпы құрамына жуықтайды.

Бауырдағы CYP2С9 изоферментінің тежегіші болып табылады. Көбінесе бүйрекпен шығарылады (80%-ы – өзгеріссіз күйде, 11%-ы – метаболиттер түрінде). Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал. Шеткергі қанда флуконазолдың метаболиттері табылған жоқ.

Флуконазолдың фармакокинетикасы бүйректің қызметтік жағдайына едәуір тәуелді, сонымен бірге, жартылай шығарылу кезеңі мен креатинин клиренсінің арасында кері тәуелділік болады. Гемодиализден кейін 3 сағат ішінде плазмадағы флуконазолдың концентрациясы 50%-ға төмендейді.

Фармакодинамикасы

Зеңге қарсы дәрілік зат, Р450 цитохромына тәуелді зең ферменттерінің белсенділігін тежей отырып, жоғары арнайы әсерге ие болады. Зең жасушалары ланостеролының жарғақшалық липид - эргостеролға айналуын болдырмайды, оның өсуі мен репликациясын бұзады.

Флуконазол, зеңдер Р450 цитохромы үшін жоғары таңдаулы бола отырып, адам организміндегі бұл ферменттерді бәсеңдетпейді (итраконазолмен, клотримазолмен, эконазолмен және кетоконазолмен салыстырғанда адам бауырының микросомаларындағы Р450 цитохромына тәуелді тотығу үдерістерін азғантай дәрежеде бәсеңдетеді). Андрогендерге қарсы белсенділігі жоқ.

Оппортунистік микозда, соның ішінде, Candida spp-ден туындаған (иммунодепрессия аясында болған кандидоздың жайылған түрін қосқанда), Cryptococcus neoformans және Coccidioides immitis (бассүйекішілік инфекцияларды қосқанда), Microsporum spp. және Trichophyton spp-ден туындаған; Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum-нен туындаған эндемиялық микоздарда (соның ішінде, иммунодепрессияда) белсенді.

Қолданылуы

– криптококкозда (өкпе, тері, криптококтық менингитте және криптококкоздың басқа түрлерінде)

– кандидоз және басқа да микоздар пайда болатын адамның иммунитет тапшылығы вирусынан туындаған ауруында (АИТВ)

– кандидозда (кандидоздық стоматит, өкпе кандидозы, тері мен тырнақ кандидозы, вульва мен қынап кандидозы, урогенитальді орналасқан басқа кандидоздар, кандидоздық менингит, кандидоздық эндокардит, кандидоздық септицемия және басқа жергілікті кандидоздарды қосқанда)

– тырнақ, саусақ, табан, кеуде микозы, шап эпидермофитиясы және басқа дермофитияда, түрлі-түсті теміреткі және анықталған және анықталмаған беткейлік микоздар, соның ішінде, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихозда

– ісікке қарсы препараттарды қабылдап жүрген, радиологиялық емшаралар және сәулемен емдеуден өтіп жүрген қатерлі жаңа түзілімдері бар науқастарда, сондай-ақ, трансплантацияланған ағзалары мен тіндері бар науқастардағы зеңдік инфекциялардың профилактикасы үшін.

Қолдану тәсілдері және дозалары

Ішке қабылдауға.

Криптококты менингитте және орналасуы басқа криптококты инфекцияларда әдетте, алғашқы күні 400 мг, содан кейін тәулігіне 1 рет 200-400 мг (50мг-ден 4-8 капсула) дозада емдеуді жалғастырады. Криптококты инфекцияларда емдеу курсының ұзақтығы жүргізілген емнің микологиялық зерттеулермен расталған клиникалық тиімділігіне байланысты; криптококтық менингитте емдеу курсы - кем дегенде 6-8 апта болуы керек.

Микоздар байқалған АИТВ-мен туындаған ауру кезіндегі криптококты менингиттің қайталануының алдын алу үшін бастапқы емдеудің толық курсы аяқталғаннан кейін, флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада ұзақ уақыт бойы тағайындайды.

Кандидоздық септицемияда, диссеминацияланған кандидозда және басқа инвазивті кандидоздық инфекцияларда алғашқы тәуліктердегі дозасы 400 мг-ні құрайды, содан соң – тәулігіне 200 мг-ден. Клиникалық тиімділігі жеткіліксіз болса, препараттың дозасы тәулігіне 400 мг-ге дейін (50 мг-ден 8 капсула) арттырылуы мүмкін. Емдеу ұзақтығы клиникалық тиімділігіне байланысты болады.

Ауыз қуысының кандидозында препаратты әдетте тәулігіне 1 рет 150 мг-ден тағайындайды; емделу ұзақтығы – 7-14 күн. Айқын иммунитет төмендеуі бар науқастарда қажет болса, емдеу ұзағырақ болуы мүмкін. Микоздар байқалған АИТВ-мен туындаған ауру кезіндегі ауыз қуысының кандидозының қайталануының алдын алу үшін, бастапқы емдеудің толық курсы аяқталғаннан кейін – аптасына 1 рет 150 мг-ден.

Тіс протездерін киюге байланысты болған ауыз қуысы кандидозында – 14 күн бойы тәулігіне 1 рет 50 мг-ден протезді өңдеуге арналған жергілікті антисептикалық дәрілермен біріктіріліп тағайындалады.

Тері кандидоздарында ұсынылатын дозасы аптасына 1 рет 150 мг-ні немесе тәулігіне 1 рет 50 мг-ні құрайды, дозалау тәртібі клиникалық және микологиялық тиімділігіне байланысты болады.

Орналасуы басқа кандидоздарда (генитальды кандидозды қоспағанда), мысалы, эзофагитте, инвазивті емес бронхөкпе зақымдалуларында, кандидурияда, тері және шырышты қабықтардың кандидозында т.с.с. тиімді дозасы әдетте – емдеу ұзақтығы 14-30 күн болғанда – тәулігіне 150мг-ні құрайды.

Қынаптық кандидозда флуконазолды ішке 150 мг дозада бір рет қабылдайды. Қынаптық кандидоздың қайталану жиілігін төмендету үшін 4-12 ай бойына, айына бір рет 150 мг дозада қолданылуы мүмкін. Кейбір науқастарға жиірек қолдану қажет болуы мүмкін. Кандидоздық баланитте - флуконазолды тәулігіне бір рет 150 мг дозада тағайындайды. Кандидоздың алдын алу үшін ұсынылатын доза – зең инфекциясының даму қаупінің дәрежесіне байланысты тәулігіне 1 рет 50-400 мг.

Қатерлі жаңа түзілімдері бар науқастардағы кандидоздың профилактикасы үшін флуконазолдың ұсынылатын дозасы зең инфекциясының даму қаупінің дәрежесіне байланысты тәулігіне 1 рет 150-400 мг-ні құрайды. Жайылған инфекция қаупі жоғары болғанда, мысалы күтілетін айқын немесе ұзақ уақыт сақталатын нейтропенияға шалдыққан науқастарға ұсынылатын доза – тәулігіне 400 мг. Флуконазолды күтілген нейтропения пайда болудан бірнеше күн бұрын тағайындайды; нейтрофилдер саны 1мың/мкл-ден асқаннан кейін, емдеуді тағы 7 тәулік бойы жалғастырады.

Табан микозы және шап аймағы терісінің микоздарын қосқандағы тері микоздарында ұсынылатын дозасы аптасына 1 рет 150 мг немесе тәулігіне 1 рет 50 мг, дозалау тәртібі клиникалық және микологиялық тиімділігіне байланысты. Емдеу ұзақтығы әдеттегі жағдайларда 2-4 аптаны құрайды, дегенмен табан микоздарында ұзағырақ емдеу қажет болуы мүмкін (6 аптаға дейін).

Түрлі-түсті (кебек тәрізді) теміреткіде - 2 апта бойы, аптасына 1 рет 300 мг, кейбір науқастарға аптасына 300 мг үшінші доза қажет болады, мұндай кезде бірқатар жағдайлардағыдай 300-400 мг дозаны бір рет қабылдау жеткілікті болады; емдеудің баламалы сызбасы болып - 2-4 апта бойы, күніне 1 рет 50 мг-ден қолдану табылады.

Онихомикозда ұсынылатын дозасы аптасына 1 рет 150 мг құрайды. Емдеуді жұқпа жұқтырған тырнақ алмасқанға дейін жалғастырады (жұқпа жұқтырмаған тырнақ өскенге дейін). Қол саусақтары мен аяқ башпайларында тырнақтың қайталап өсуі үшін қалыпты жағдайда, тиісінше, 3-6 ай және 6-12 ай қажет болады.

Терең эндемиялық микоздарда – препаратты 2 жылға дейін, тәулігіне 200-400 мг-ден қолдану қажет болуы мүмкін. Емдеу ұзақтығын әр адамға жекелей белгілейді; ол кокцидиоидомикозда - 11-24 айды; паракокцидиоидомикозда – 2-17 айды; споротрихозда – 1-16 айды; гистоплазмозда – 3-17 айды құрайды.

Егде жастағы науқастарда бүйрек функциясы бұзылмаған кезде препаратты дозалаудың әдеттегі тәртібін ұстанған жөн. Бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарға (креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден төмен) дозалау тәртібін төменде көрсетілгендей етіп өзгерткен жөн.

Флуконазол негізінен несеппен өзгеріссіз күйде шығарылады. Бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі кезінде алдымен 50-400 мг «екпінді» доза енгізіледі. Егер, креатинин клиренсі (КК) минутына 50 мл-ден асса, препараттың әдеттегі дозасы (ұсынылған дозаның 100%-ы) қолданылады. Минутына 11мл-ден 50 мл-ге дейінгі КК-де ұсынылған дозаның 50%-ы немесе әдеттегі дозасы 2 күнде бір рет қолданылады. Жүйелі түрде диализ жасатып жүрген науқастарға препараттың бір дозасы әрбір гемодиализ сеансынан кейін қолданылады.

Жағымсыз әсерлері

Жиі (1/100-ден <1/10 дейін)

- бас ауыруы

- жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы, диарея

- сілтілік фосфатаза деңгейінің, аминотрансферазалардың (АЛТ және ACT) сарысулық деңгейінің жоғарылауы

- бөртпе

Жиі емес (1/1,000-ден 1/100 дейін)

- ұйқысыздық, ұйқышылдық

- құрысулар, бас айналуы, парестезия, дәм сезудің өзгеруі

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

- холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы

- қышыну, дәрілік бөртпе (тұрақты дәрі-дәрмектік бөртпені қоса) есекжем, қатты терлеу

- миалгия

- шаршау, дімкәстану, әлсіздік, қызба

Сирек (1/10,000-нан 1/1,000 дейін)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, ангионевротикалық ісіну

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, қарыншалардың жыпылықтауы/жыбырлауы, QT аралығының ұзаруы

- диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

- гепатуыттылық, өліммен аяқталатын сирек жағдайларды қоса, бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлық некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлық зақымданулар

- уытты эпидермальді некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематоздық пустулез, эксфолиативтік дерматит, беттің ісінуі, алопеция

ЖИТС немесе обыры бар науқастарда, Флуконазолмен және ұқсас препараттармен емдеу кезінде қан көрсеткіштерінің, бүйрек және бауыр функцияларының өзгерістері байқалған, алайда бұл өзгерістердің клиникалық маңызы мен олардың емдеумен байланыстылығы анықталмаған

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- флуконазолға, препараттың басқа компоненттеріне немесе құрылымы жағынан флуконазолға ұқсас азолдық заттарға жоғары сезімталдық

- Флуконазолды тәулігіне 400 мг немесе одан көп дозада көп рет қолдану кезінде терфенадинді бір мезгілде қабылдау

- QT аралығын ұзартатын және CYP3A4 ферменті арқылы метаболизденетін цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон және эритромицин сияқты дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау

- флуконазол капсулаларының құрамында лактоза болғандықтан, галактоза жақпаушылықтың сирек тұқым қуалайтын қиындықтары, лактоза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар науқастарда

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балаларға

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Төменде келтірілген дәрілік препараттармен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде

Цизаприд: флуконазол және цизапридті бір мезгілде қабылдаған пациенттерде жүрек тарапынан жағымсыз құбылыстар, оның ішінде көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия жағдайы тіркелген.

Флуконазолды күніне бір рет 200 мг және күніне төрт рет цизапридті 20 мг бір мезгілде қолдану цизапридтің қан плазмасындағы деңгейінің елеулі жоғарылауына және QT аралығының ұзаруына әкелетінін көрсетті. Оларды бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде.

Терфенадин: азольді зеңге қарсы препараттарды терфенадинмен бірге қабылдаған пациенттерде QT аралығының ұзаруына байланысты дамыған

күрделі жүрек аритмиясы туындауы себепті өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілген.

Флуконазолды тәуліктік 200 мг дозасында қолданған зерттеу деректері бойынша QT аралығының ұзаруы анықталмады. Флуконазолды тәулігіне 400 мг және 800 мг дозада пайдаланылған басқа зерттеулерде флуконазолды тәулігіне 400 мг және одан астам дозада қабылдағанда терфенадиннің плазмадағы деңгейінің елеулі жоғарылауына әкелетіні анықталды

Флуконазолды 400 мг немесе одан астам дозада терфенадинмен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде. Тәулігіне 400 мг төмен дозаларда флуконазолды терфенадинмен бір мезгілде қолдану дәрігердің мұқият бақылауымен жүруі керек.

Астемизол: Флуконазолды астемизолмен бір мезгілде қолдану астемизол клиренсін төмендетуге және плазмадағы астемизол концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия туындауына әкелуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде.

Пимозид: Флуконазол және пимозидті бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмі тежелуіне әкелуі мүмкін. Пимозидтің плазмадағы концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия туындауына әкелуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде.

Хинидин: Флуконазол және хинидинді бір мезгілде қолдану

хинидин метаболизмі тежелуіне әкелуі мүмкін. Хинидинді қолдануда QT аралығының ұзаруы және сирек жағдайларда көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия бақыланды. Оларды бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде.

Эритромицин: флуконазол және эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылығы қаупін (QT аралығының ұзаруы, көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия) және соның салдарынан жүрек тоқтауынан кенет болатын өлім қаупін ұлғайтады. Оларды бірге қолдану қарсы көрсетілімде.

Амиодарон: флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану амиодарон метаболизмінің баяулауына әкелуі мүмкін. Амиодаронды қолдану QT аралығының ұзаруымен бірге жүрген. Флуконазолды және амиодаронды бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде.

Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды

Галофантрин: Флуконазол CYP3A4 ферментіне тежегіш әсерінен галофантриннің плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Флуконазолды және галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылығының поенциалды қаупін (QT аралығын ұзарту, көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия) жоғарылатады, соның салдарынан жүрек тоқтауынан кенет болатын өлімге ұшыратады. Бұндай біріктірілімнен аулақ болу керек.

Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты және олардың дозасын түзетуді талап етеді

Басқа дәрілік препараттардың флуконазолға әсері

Рифампицин: флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану AUC мәнінің 25%-ға төмендеуіне және флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға азаюына әкеледі. Рифампицинмен қатарлас қабылдап жүрген пациенттерге флуконазол дозасын арттыру керек.

Флуконазолдың ішуге арналған түрлерінің өзара әрекеттесуін зерттеу оны ас ішумен, циметидинмен, антацидтермен бір мезгілде қабылдағанда, немесе сүйек кемігін ауыстырып салудағы организмді жаппай сәулеге шалдықтыруда флуконазолдың (Фобос препаратының) сіңуінің клиникалық елеулі нашарлауына әкелмейтінін көрсетті.

Гидрохлортиазид: фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерін зерттеулер гидрохлортиазидтің бірнеше дозасын бір мезгілде қолдану флуконазол қабылдаған дені сау еріктілерде, қан плазмасындағы флуконазол концентрациясын 40%-ға арттырады. бұндай әсерде диуретиктерді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде флуконазол қабылдау режимінің өзгерістері талап етілмейді.

Флуконазолдың басқа дәрілік препараттарға әсері

Флуконазол P450 CYP 2C9 цитохромы изоферментінің күшті тежегіші және CYP3A4 ферментінің орташа тежегіші болып табылады. Флуконазол сондай-ақ CYP2C19 изоферментін тежегіші. Сондай-ақ CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін плазмалық концентрацияларының жоғарылау қаупі бар, және Флуконазолмен бір мезгілде қолданылатын басқа да құрамдастарының плазмалық концентрацияларының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан бұл препараттарды біріктіргенде сақтық танытқан жөн және пациенттер дәрігердің мұқият бақылауында болуы тиіс. Жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ болуына байланысты, флуконазол препаратының ферменттерді тежегіш әсері, ол препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кейін 4-5 күн бойы сақталады.

Алфентанил: Флуконазолды (400 мг) және алфентанилді (20 мкг/кг) дені сау еріктілерде вена ішіне бір мезгілде қолдану барысында алфентанилдің AUC10 мәні 2 есе артады, бұл CYP3A4 ферментін тежеуден болуы мүмкін. Альфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол амитриптилиннің және нортриптилиннің әсерін күшейтеді. 5-нортриптилин және (немесе) S-амитриптилин концентрациясын қатарлас емді бастар алдында және ем басталғаннан кейін бір аптадан кейін өлшенуі мүмкін. Қажет болса, амитриптилин немесе нортриптилин дозалары түзетілуі керек.

Амфотерицин В: Флуконазол мен амфотерицин B бір мезгілде қолдану келесі нәтижелерді көрсетті: C. аlbicans туындаған жүйелік инфекцияларда зеңге қарсы аддитивті әлсіз әсер, Cryptococcus neoformans туындаған бассүйекішілік инфекцияларда ешқандай өзара әрекеттесулер, A. fumigatus әсерінен болған жүйелік инфекцияларда екі препараттың антагонизмі.

Антикоагулянттар: тіркеуден кейінгі қолдану барысында Флуконазолды варфаринмен үйлесімде қабылдайтын пациенттерде протромбин уақытының ұзаруымен бірге жүретін қан кетулер тіркелді (қанталаулар, мұрыннан қан кетулер, асқазан-ішектік қан кетулер, гематурия және мелена). Флуконазолмен және варфаринмен қатарлас ем уақытында протромбин уақыты 2 есе ұлғаяды, бұл варфарин метаболизмінің CYP2C9 изоферменті арқылы тежелуінен болуы мүмкін. Флуконазолмен үйлесімде кумариндік немесе индандионды антикоагулянттар қабылдайтын пациенттерде протромбин уақытын бақылау керек. Антикоагулянт дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Бензодиазепины (қысқа әсерлі), (мидазолам, триазолам): мидазоламды ішу арқылы қабылдағаннан кейін флуконазол мидазолам концентрациясының елеулі артуын туындатты және психомоторлы әсер берді. 200 мг флуконазолды және 7,5 мг мидазоламды бір мезгілде ішу арқылы қабылдау мидазоламның AUC мәнін - 3,7 есеге жоғарылауына, ал оның жартылай шығарылу кезеңінің 2,2 есеге ұзаруына әкеледі. Флуконазолды күнделікті 200 мг дозада алуды триазоламның 0,25 мг дозасымен ішу арқылы бір уақытта қабылдағанда, мидазоламның AUC - 4,4 есеге, ал жартылай шығарылу кезеңі - 2,3 есеге жоғарылаған. Триазолам әсерінің күшеюі және уақыты ұзаруы триазолам мен флуконазолның бір мезгілдегі емінде бақыланды. Флуконазол қабылдайтын пациенттерде бензодиазепиндермен қатаралс ем қажет болғанда бензодиазепиндер дозасын азайту керек және пациенттер тиісті бақылауда болуы керек.

Карбамазепин: Флуконазол карбамазепиннің метаболизмін тежейді және соңғысының қан сарысуындағы концентрациясын 30%-ға арттырады. Карбамазепиндік уыттану қаупі бар. оның концентрациясының немесе әсерінің көрсеткіштеріне қарай, карбамазепин дозасын түзету талап етілуі мүмкін.

Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелік әсерін едәуір арттыруы мүмкін. Препараттардың жағымсыз әсеріне жиі бақылау керек.

Целекоксиб: Флуконазолмен (тәулігіне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) қатарлас емдеу кезінде, целекоксибтің Cmax 68%-ға және AUC 134%-ға жоғарылайды. Флуконазолмен үйлесімінде целекоксибтің дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.

Циклофосфамид: циклофосфамид және флуконазолдың біріктірілген емі қан сарысуында билирубин және креатинин деңгейінің жоғарылауына әкеледі. Бұл біріктірілім қан сарысуындағы билирубин және креатинин деңгейлері ұлғаюы қаупі пайда болғанша ғана пайдаланылуы мүмкін.

Фентанил: фентанил және флуконазол арасында өзара әрекеттесулер дамуынан туындауы мүмкін бір өлім жағдайы тіркелген. Бұдан басқа дені сау еріктілерде флуконазолдың фентанил элиминациясын елеулі іркетіні көрсетілген. Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін. Тыныс алу бәсеңдеуінің болжамды қаупі бар пациенттерді мұқият бақылау керек. Сондай-ақ фентанил дозасын түзету талап етілуі мүмкін.

A-редуктаза гидроксиметилглутарил-коферментінің (ГМГ-КоA-редуктазаның) тежегіштері: флуконазол флувастатин сияқты CYP2C9 немесе CYP3A4 арқылы метаболизденетін аторвастатин және симвастатин сияқты ГМГ-КоA-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде тағайындалғанда

миопатия және қаңқа бұлшықеттері жедел некрозының (рабдомиолиз) даму қаупі артады. Қатарлас ем қажет болса, пациент миопатия мен рабдомиолиз симптомдарын анықтау үшін дәрігердің қадағалуында болуы тиіс, сондай-ақ креатинкиназа деңгейіне бақылау жүргізілуі тиіс. Егер креатинкиназа деңгейінің елеулі жоғарылауы байқалса немесе егер миопатия немесе рабдомиолиз дамуы диагностикаланса немесе күдік тудырса, ГМГ-КоA-редуктаза тежегіштерін қабылдауды тоқтату керек.

Иммунодепрессанттар (циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус)

Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC мәнін едәуір арттырады. Флуконазол (тәулігіне 200 мг дозада) және циклоспоринмен ( тәулігіне 2,7 мг/кг дозада) бір мезгілде емдегенде циклоспорин AUC 1,8-есеге ұлғайғаны бақыланды. Препараттардың бұл үйлесімі тек циклоспориннің дозасын, оның концентрациясына байланысты, төмендеткен жағдайда ғана пайдаланылуы мүмкін.

Эверолимус: Флуконазол CYP3A4 ферментін тежеу жолымен қан сарысуындағы эверолимус концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.

Сиролимус: Флуконазол сиролимустың плазмалық концентрациясын, шамамен, сиролимус метаболизмін CYP3A4 және Р-гликопротеин арқылы тежеу жолымен арттырады. Бұл біріктірілім, егер тиімділігі және концентрациясы көрсеткіштеріне байланысты сиролимус дозасына түзету жүргізілсе пайдаланылуы мүмкін.

Такролимус: Флуконазолды ішу арқылы қабылдағанда такролимустың қан сарысуындағы концентрациясын, CYP3A4 арқылы ішекте метаболизмін тежеу есебінен, 5 есеге дейін арттыруы мүмкін. Такролимусты вена ішіне енгізгенде ешқандай елеулі фармакокинетикалық өзгерулер байқалған жоқ. Такролимус деңгейінің жоғары болуы оның нефроуыттылығы дамуына әкелді. Ішу арқылы қабылданған такролимустың дозасын оның қандағы концентрациясына байланысты төмендету керек.

Лозартан: флуконазол лозартанның ангиотензин ІІ рецепторлары антагонизмінің үлкен бөлігіне жауапты оның белсенді метаболитінің (Е-31 74) метаболизмін тежейді, бұл лозартанмен ем уақытында жүреді. Пациенттер артериялық қысымды ұдайы бақылап отыруы керек.

Метадон: Флуконазол қан сарысуында метадонның концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): Флуконазолмен бір мезгілде тағайындағанда, флурбипрофеннің монотерапиясымен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC мәндері, тиісінше, 23%-ға және 81%-ға артады. Осыған ұқсас, флуконазол ибупрофеннің рацемиялық қоспасымен бір мезгілде (400 мг) тағайындалғанда, соңғысының монотерапиясымен салыстырғанда, фармакологиялық тұрғыдан белсенді изомердің [S-(+)-ибупрофен] Cmax және AUC мәндері тиісінше 15%-ға және 82%-ға артты.

Флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелік әсерін күшейтуі мүмкін. ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз әсер мен уыттылыққа жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Пероральді контрацептивтер: флуконазол препаратының 50 мг дозасының гормондар деңгейіне ешқандай елеулі ықпалы анықталған жоқ, сол кезде тәуліктік 200 мг дозадағыдай, этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің AUC (концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан), тиісінше, 40%-ға және 24%-ға ұлғайды. Осылайша, флуконазол препаратының осындай дозаларда көп рет қолданудың ұрықтануға қарсы біріктірілген ішу арқылы қабылданатын препараттардың тиімділігіне ықпал етпейді.

Ивакафтор: муковисцидозда (CFTR) жарғақша аралық өткізгіштікті реттеуші ген стимуляторы ивакафтормен бір мезгілде қолдану ивакафтордың әсерінің деңгейін 3 есе, ал гидроксиметил- ивакафтор (М1) әсерінің деңгейін 1.9 есе жоғарылатады. Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A орташа тежегіштерімен қатарлас ем алатын пациенттер үшін ивакафтор дозасын тәулігіне бір рет 150 мг дейін азайту ұсынылады.

Фенитоин: Флуконазол фенитоиннің бауырлық метаболизмін тежейді. 200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинді вена ішіне бір мезгілде көп рет енгізу фенитоиннің AUC24 -75%-ға және Cmin - 128%-ға ұлғаюын туындатты. Бір мезгілде қолданғанда, фенитоин уыттану белгілеріне жол бермеу үшін, фенитоин концентрациясының қан сарысуындағы деңгейі тексерілуі тиіс.

Преднизон: преднизонмен ем алған бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттерде флуконазолмен үш айлық ем тоқтатылғаннан кейін бүйрек үсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамығаны тіркелген. Флуконазол қабылдауды тоқтату болжам бойынша CYP3A4 белсенділігінің жоғарылауына әкелді, бұл өз кезегінде преднизон метаболизмінің күшеюін туындатты. Флуконазолмен және преднизолонмен ұзақ уақыт ем алатын науқастарға флуконазол қабылдауды тоқтатқан соң бүйрек үсті безі қыртысының функциясын мұқият бақылау керек. Флуконазолмен және преднизонмен ұзақ уақыт ем алатын пациенттерге флуконазол қабылдауды тоқтатқан соң бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі дамуын бақылау керек. Рифабутин: флуконазолмен бір мезгілде қолдану қан сарысуында рифабутин AUC мөлшерінің 80%-ға дейін жоғарылауына әкеледі. Флуконазол мен рифабутин бір мезгілде тағайындалған пациенттерде увеит дамуы жағдайлары жөнінде мәлімделді. Флуконазол және рифабутин препаратын бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттердің рифабутин уыттылығы біліну симптомдарына мұқият бақылау қажет.

Саквинавир: CYP3A4 ферменті қатысуымен саквинавирдің бауырлық метаболизмін бәсеңдету, сондай-ақ Р-гликопротеинді тежеу есебінен флуконазол саквинавирдің AUC және Cmax мәнін ферменттер қатысуымен шамамен тиісінше 50%-ға және 55%-ға арттырады. Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесулері зерттелмеген және айқындау болуы мүмкін. Саквинавир дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Сульфонилмочевина препарттары: флуконазол сульфонилмочевинаның пероральді препараттарын (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) бір мезгілде қабылдағанда қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады. Қан глюкозасы деңгейін жиі бақылау және сульфонилмочевина дозасын тиісінше азайту керек.

Теофиллин: Флуконазолды 14 күн ішінде 200 мг-ден қабылдау теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18 %-ға төмендеуіне әкеледі. Флуконазол мен теофиллинді жоғары дозаларда қабылдап жүрген пациенттерді, немесе теофиллиннің уытты әсерінің қаупі жоғары пациенттерді, теофиллиннің артық дозалану симптомдарын дер кезінде анықтау мақсатында, мұқият қадағалауға алу қажет, олар пайда болған жағдайда емдеуді тиісінше түзеткен жөн.

Қабіршөп алкалоидтары: Флуконазол қабіршөп алкалоидтарының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмалық деңгейлерін арттыруы және, CYP3A4 тежегіш әсеріне байланысты, нейроуыттылыққа әкеп соғуы мүмкін.

А витамині: ОЖЖ байланысты идиопатиялық бассүйекішілік гипертензия түріндегі, флуконазол қабылдауды тоқтатқан соң басылған қолайсыз жағымсыз әсер дамығаны тіркелген транс-ретиной қышқылымен (А витаминінің қышқылды түрімен) және флуконазолмен біріктірілген ем алған пациенттің бір клиникалық жағдайы сипатталған. Бұл біріктірілімді пайдалануға болады, бірақ пациенттерді ОЖЖ байланысты жағымсыз әсерлерін анықтау мақсатында бақылау керек.

Зидовудин: Флуконазол, ішу арқылы қабылданғанда зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуіне байланысты, зидовудиннің Cmax және AUC мәндерін тиісінше 84%-ға және 74%-ға арттырады. Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі флуконазолмен біріктіріп емдегеннен кейін 128%-ға ұзарады. Осы біріктірілімді қабылдап жүрген пациенттер зидовудинді қабылдаумен байланысты, жағымсыз реакцияларды анықтау мақсатында бақылануы тиіс. Зидовудин дозасын азайту талап етілуі мүмкін.

Азитромицин: зерттеулер деректері бойынша флуконазол мен азитромицин арасында ешқандай елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ.

Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): ішу арқылы қабылданатын вориконазолды (1-ші күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг, содан кейін 2,5 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 200 мг) және пероральді флуконазол препаратын (1-ші күні 400 мг, содан кейін 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қолдану вориконазол концентрациясының және AUC мәнінің орта есеппен тиісінше 57%-ға (90% C1: 20%, 107%) және 79%-ға (90% CI: 40%, 128%) артуына әкеледі. Вориконазолды және флуконазолды кез келген дозада бір мезгілге тағайындау ұсынылмайды. Вориконазол флуконазолдан кейін дереу қолданылған жағдайда вориконазол қолдануға байланысты қолайсыз жағымсыз әсерлер мониторингін жүргізу ұсынылады.

Айрықша нұсқаулар

Емді клиникалық-гематологиялық ремиссия пайда болғанға дейін жалғастыру керек. Емді мезгілінен бұрын тоқтату қайталануларға әкеледі.

Сирек жағдайларда флуконазол қолдану бауырдың уытты өзгерістерімен, оның ішінде өліммен аяқталған, негізінен қатарлас күрделі аурулары бар науқастарда бірге жүрген. Флуконазолға байланысты гепатоуыттылық тиімділігі жағдайында олардың жалпы тәуліктік дозаға, емнің ұзақтығына, жынысына, және науқастың жасына анық тәуелділігі белгіленбеген.

Флуконазолдың гепатоуыттылық әсері әдетте қайтымды болды; оның белгілері емді тоқтатқаннан кейін жойылған. Флуконазолға байланысты болуы мүмкін бауыр зақымдануының клиникалық белгілері пайда болғанда препаратты тоқтату керек.

Микоз білінулері бар АИТВ туындаған ауруларда адамдар көптеген препараттарды қолданғанда ауыр тері реакциялары дамуына бейім болады.

Беткейлік зеңдік инфекциялары бар науқастарда бөртпе дамыған жағдайда және оның флуконазолмен анық байланыстылығына баға берілгенде препаратты тоқтату керек.

Инвазиялық/жүйелік зеңдік инфекциялары бар науқастарда бөртпе пайда болғанда оларды мұқият бақылау керек және буллездік өзгерістер немесе көп формалы эритема пайда болғанда флуконазолды тоқтату керек.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Флуконазолды бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігі

Кетоконазол, бұрыннан белгілі болғандай, бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігін туындатады және бұл сирек болса да флуконазолды қолданғанда байқалуы мүмкін.

Бауыр функциясының және өт шығару жолдарының бұзылуы

Флуконазолды бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

Сирек жағдайларда, оның ішінде өліммен аяқталатын, ең бастысы күрделі қатарлас аурулары бар пациенттерде флуконазол қолдану ауыр гепатоуыттылықпен бірге жүреді. Флуконазолға байланысты гепатоуыттылық жағдайларында пациенттердің жалпы тәуліктік дозасымен, ем ұзақтығымен, жынысымен немесе жасымен қандай да бір анық өзара байланысы бақыланбады. Флуконазолдың гепатоуыттылығы әдетте қайтымды сипатта болды және емді тоқтатқаннан кейін жойылды.

Флуконазолмен ем уақытында бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің ауытқулары бар пациенттер бауырдың ауырлығы басым зақымданулары дамуын болдырмау мақсатында үнемі бақылауда болуы тиіс.

Емдеуші дәрігер бауыр үшін болатын ауыр салдарларының (астения, анорексия, тұрақты жүрек айнуы, құсу және сарғаю) симптомдары туралы пациенттерді хабардар етуі тиіс. Флуконазол қабылдауды дереу тоқтату керек, ал пациенттер дәрігерге қаралуы керек.

Жүрек-қантамыр жүйесі

Кейбір азолдарды, оның ішінде флуконазолды қолданғанда электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы орын алған. Флуконазол қабылдаған пациенттерде тіркеуден кейінгі бақылау барысында QT аралығының ұзаруының және полиморфты қарыншалық тахикардия өте сирек жағдайлары тіркелді. Бұл жағдайлар арасында жүректің құрылымдық аурулары, электролиттік бұзылулар сияқты көптеген қауіп факторлары бар ауыр науқасты пациенттер және жағдайға әсер етуі мүмкін қатарлас препараттар туралы хабарламалар болды.

Флуконазолды бұндай потенциалды проаритмиялық жай-күйлері бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. Олардың QT аралығын ұлғайтатыны және P - 450 CYP3A4 цитохромы көмегімен метаболизденетіні белгілі басқа да дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімде.

Галофантрин

Галофантрин ұсынылатын емдік дозада QT аралығын ұзартады және CYP3A4 субстраты болып табылады. Сондықтан флуконазол және галофантринді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Тері реакциялары

Флуконазолен емделу кезінде пациенттерде сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативті тері реакциялары дамыды. ЖИТС-пен ауыратын пациенттер көптеген дәрілік препараттарға ауыр тері реакцияларының дамуына көбірек бейім. Егер пациентте беткейлік зеңді инфекциясын емдеу кезінде Флуконазол әсеріне жатқызуға болатын бөртпе пайда болса бұл дәрілік препаратпен емді тоқтату керек.

Инвазиялық/жүйелі зеңді инфекцияларға шалдыққан пациенттерде бөртпе пайда болғанда оларды мұқият бақылауға алып және буллезді зақымданулар немесе көптүрлі эритема дамыған жағдайда флуконазол препаратын тоқтату керек.

Аса жоғары сезімталдық

Анафилаксия реакциялары дамуы туралы сирек жағдайларда тіркелген.

P450 цитохромы

Флуконазол CYP2C9 изоферментінің күшті тежегіші және CYP3А4 изоферментінің орташа және сондай-ақ CYP2C19 изоферментінің тежегіші болып табылады. Дифлюкан® препаратын және CYP2C9, CYP3А4 және CYP2C19 изоферменттерімен метаболизденетін, емдік аясы тар дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерді бақылау керек.

Терфенадин

Терфенадинді флуконазолмен күніне 400 мг төмен дозада бірге қолдануды емдеуші дәрігердің мұқият бақылауымен жүргізу керек.

Қосымша заттар

Флуконазол капсуласы құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығымен, Lapp лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактозды мальабсорбциясы синдромы бар пациенттер бұл препаратты қабылдамауы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Мүмкін болатын жағымсыз әсерлеріне (бас айналуы, құрысулар) байланысты, көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқаруда сақтық таныту керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: елестеулер, параноидальді мінез-құлық

Емі: симптоматикалық: асқазанды шаю, қарқынды диурез. 3 сағат бойы жасалған гемодиализ плазмадағы концентрациясын шамамен 50%-ға төмендетеді.

Шығарылу түрі және қаптамасы

50мг және 150 мг капсулалар

1 (150мг доза үшін) немесе 7 (50мг доза үшін) капсуладан поливинилхлоридті үлбірден және лакталған баспалы алюминиий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынады.

1 пішінді ұяшықты қаптаманы медициналық қолдануы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салады.

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Сақтау шарттары

Жарықтан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Валента Фармацевтика» Ашық акционерлік қоғамы, Ресей Федерациясы

141101, Щелково қ., Мәскеу облысы, Фабричная көш., 2

Тіркеу куәлігінің иесі

«Валента Фармацевтика» Ашық акционерлік қоғамы, Ресей Федерациясы

141101, Щелково қ., Мәскеу облысы, Фабричная көш., 2

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың қауіпсіздігіне тіркеуден кейінгі бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

«Валента Азия» ЖШС

Қазақстан Республикасы, 050009, Алматы қ., Абай даңғылы, Радостовец көш. қиылысы,151/115, «Алатау» бизнес орталығы, № 1102 кеңсе

Телефон/факс 8 (727) 334-15-51

Электронды поштасы: asia@valentapharm.com

 

Прикрепленные файлы

563769571477976261_ru.doc 126 кб
766913041477977464_kz.doc 159.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники