Флударабин-Тева

МНН: Флударабин
Производитель: Фармахеми Б.В. (ФХ)
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Fludarabine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№014863
Период регистрации: 20.05.2015 - 20.05.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 39 152.34 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Флударабин-Тева

Халықаралық патенттелмеген атауы

Флударабин

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 25 мг/ мл концентрат

Құрамы

1 мл концентраттың құрамында

белсенді зат - 25 мг флударабин фосфаты,

қосымша заттар: маннитол, натрий гидроксиді, инъекцияға арналған су.

Сипаттамасы

Басқа да бөліктерден бос мөлдір, түссіз, немесе сәл қоңыр-сары түсті ерітінді.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Пурин аналогтары.

Флударабин.

АТХ коды L01BB05

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Флударабиннің (2-фтор-ара-А) фармакокинетикасы көктамыр ішіне болюсты түрде инъекция және қысқа мерзімді инфузия, сондай-ақ содан кейін флударабин фосфатын (флударабин, 2F-ara-AMP) үздіксіз инфузия жасағаннан кейін зерттелді. 2F-ara-AMP флударабин нуклеозидінің (2-фтор-ара-А) адам организмінде жылдам дефосфорланатын суда еритін дәрінің ізашары болып табылады. Дене беткейінің әр м2-на препараттың стандартты 25 мг-лік дозасын бір рет инфузиялағаннан кейін 30 минут ішінде 2-фтор-ара-А қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясына инфузия соңында 3,5 - 3,7 мкМ тең болып жетеді. Препаратты бес рет енгізгеннен кейін инфузия аяқталуға жақындағанда ең жоғарғы концентрациясына 4,4 - 4,8 мкМ-ге дейін орташа жоғарылағаны байқалады. Емдеудің бірнеше циклінен кейін 2-фтор-ара-А жинақталуы анықталмады. Инфузия аяқталғаннан кейін жартылай шығарылудың алғашқы фазасының 5 минутқа жуық, аралық – 1 - 2 сағаттық және терминальді – 20 сағатқа жуық кезеңі бар концентрациясының үш фазалық төмендеуі байқалды. 2-фтор-ара-А лейкемиялық жасушаларға белсенді тасымалданады, одан кейін монофосфатқа және ішінара екі- және үшфосфатқа дейін қайта фосфорланады. Үшфосфат (2-фтор-ара- АТФ) жасушаішілік негізгі метаболит және цитоуыттылық белсенділігі бар метаболиттердің ішіндегі жалғыз белгілісі болып табылады. Созылмалы лимфолейкозы бар емделушілердегі лейкемиялық лимфоциттердегі 2-фтор-ара-АТФ ең жоғарғы деңгейі орташа 4 сағатта байқалды және орташа шыңдық концентрациясының (орташа 20 мкМ жуық) елеулі ауытқуымен сипатталды. Лейкемиялық жасушалардағы 2-фтор-ара-АТФ концентрациясы сондай-ақ оның қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясына қарағанда елеулі жоғары болады, ол ісік жасушаларында заттардың жинақталатынын көрсетеді. Жасуша-нысанынан 2-фтор-ара-АТФ жартылай шығарылу кезеңі орташа 15-тен 23 сағатқа дейінді құрайды.

Фармакодинамикасы

Флударабиннің құрамында флударабин фосфаты, вирусқа қарсы агентке, видарабинге, 9-в-D- арабинофуранозиладенинге (ара- А) ұқсас суда еритін фторланған нуклеотид бар, ол аденозиндезаминазамен дезаминделуге салыстырмалы төзімді. Адам организмінде флударабин фосфаты жасушалармен қармалатын 2-фтор-ара-А дейін жылдам дефосфорланады және одан кейін белсенді үшфосфатқа (2-фтор-ара-АТФ) дейін жасушаішілік фосфорланады. Бұл метаболит РНҚ-редуктазаны, ДНҚ-полимеразаны (альфа, дельта және ипсилон), ДНҚ-праймазаны және ДНҚ-лигазаны тежейді, ол ДНҚ синтезін бұзуға әкеледі. Одан басқа соңынан малигнизделген жасушалардың ақуызды синтезін төмендете отырып, РНҚ-полимераза II ішінара тежеледі.

Қолданылуы

- сүйек кемігінің жасушалық қоры бар емделушілердегі созылмалы лимфоцитарлық В-жасушалы лейкозда (СЛЛ)

Емдеудің бірінші жүйе препараты ретінде флударабинмен емдеуді ауруы асқынған, III/IV сатыдағы (Binet, C сатыдағы) сәулелі ауруы немесе I/II сатыдағы (Binet, А/В сатыдағы) сәулелі ауруы бар науқастарға, емделушіде симптомдар белгілер байқалған немесе ауруының өршігені дәлелденген жағдайда ғана бастау керек.

Қолдану тәсілі және дозалары

Флударабинді ісікке қарсы ем жүргізуге тәжірибесі бар мамандандырылған дәрігердің бақылауымен қабылдау керек.

Флударабинді тек көктамыр ішіне ғана енгізу керек!

Флударабинді күрделі жергілікті жағымсыз реакцияларға алып келуі мүмкін қантамырларынан басқа жерге енгізу жағдайлары туралы бірде бір мәлімет алынбаған. Алайда, препаратты кездейсоқ қантамырлардан басқа жерге енгізуден аулақ болу керек.

Ұсынылатын доза әр 28 күннен кейін 5 күн бойы күніне дене бетінің әр м2 25 мг-ні құрайды.

Талап етілген доза (науқастың дене бетін есепке ала отырып) еккішке жинап алыну керек. Одан кейін ол дозаны 0,9% натрий хлоридінің 10 мл-іне ерітеді және көктамыр ішіне баяу етіп сорғалатып енгізеді немесе 0,9% натрий хлоридінің 100 мл-іне ерітіп көктамыр ішіне 30 минут бойы тамшылатып енгізеді. Флударабин-Тева препаратын емдік жауабына (толық немесе ішінара ремиссия) қол жеткенше тағайындау ұсынылады, бұл әдетте алты циклдан кейін байқалады және содан кейін препарат тағайындау тоқтатылуы тиіс.

Флударабин-Тева препаратын қолданумен ем қабылдайтын емделушілер қабылдағыштығына және уыттылығына мұқият бақылауда болуы тиіс. Жеке доза бақылау нәтижесінде алынған гематологиялық уыттылығы туралы деректерге сәйкес мұқият реттелуі тиіс.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр аурулары бар емделушілердің флударабин қолдануына қатысты деректер жоқ. Бұндай топтағы емделушілерге қатысты Флударабин қолдануды сақтықпен жүргізу керек және тек потенциалды пайдасы әлеуетті қаупінен астам болса ғана тағайындау керек.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясы бұзылуы бар емделушілерде флударабин фосфатының фармакокинетикалық қисығы астындағы ауданы жоғарылағаны анықталды.

30-70 мл/мин креатинин клиренсінде препарат дозасын 50%-ға дейін төмендету керек.

Бұл препараттардағы уыттылыққа баға беру үшін ұдайы гематологиялық бақылау керек.

Балалар

Қауіпсіздігі және тиімділігі бойынша деректер болмауына байланысты Флударабин препаратын балаларда қолдану ұсынылмайды.

Егде жастағы емделушілер

Флударабинді егде адамдарда (>75 жас) қолдануға қатысты деректер жеткіліксіз болғандықтан оны аталған жастағы топта қолдану сақтықпен жүргізілуі тиіс.

65 жастан асқан емделушілерде креатинин клиренсі ем басталғанға дейін өлшенуі тиіс.

Жағымсыз әсерлері

Жағымсыз әсерлердің жиілігі Флударабин қолданудың себеп-салдарына байланыссыз, берілген клиникалық зерттеулер негізінде көрсетілген.

Өте жиі

- дене температурасының жоғарылауы, қатты қажу, әлсіздік

- екіншілік жұқпалар /оппортунистік жұқпалар (мысалы жасырын вирустардың реактивациясы, оның ішінде герпес және Эпштейн-Барр вирустары, үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия сияқты), пневмония

- нейтропения, тромбоцитопения және анемия

- жүрек айнуы, құсу, диарея

- жөтел

- қалтырау, дімкәстік, ісінулер

Жиі

- миелосупрессия

-стоматит, мукозит

- шеткергі нейропатия

- көрудің бұзылуы

- тері бөртпесі

- анорексия

- алкилдеуші цитоуытты дәрілермен, топоизомераза тежегіштерімен немесе радиотерапиямен емге дейін және кейін немесе бір мезгілде Флударабин қабылдаған емделушілердегі миелодиспластикалық синдром (МДС) және жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ)

Жиі емес

- аутоиммундық бұзылу (оның ішінде аутоиммундық гемолитикалық анемия, тромбоцитопениялық пурпура, пемфигус, Эванс синдромы, жүре пайда болған гемофилия)

- ісік лизисі синдромы (бүйрек жеткіліксіздігін, метаболизмдік ацидозды, гиперкалиемияны, гипокальциемияны, гиперурикемияны, гематурияны, уратты кристаллурияны, гиперфосфатемияны қоса)

- асқазан-ішек қан кетулері, бауыр және ұйқы безі ферменттерінің көрсеткіштері бұзылуы

- сананың шатасуы

- ентігу, өкпе фиброзы, пневмонит

Сирек

- лимфопролиферативтік бұзылу (Эпштейн-Барр вирусына байланысты болатын)

- қозу, құрысулар, кома

- көру жүйкесінің невриті, көру нейропатиясы және соқырлық

- жүрек жеткіліксіздігі, аритмиялар

- тері обыры, Стивен-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз (Лайелл синдромы )

Жиілігі белгісіз

- геморрагиялар (церебралдық,өкпелік)

- геморрагиялық цистит

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- флударабинге немесе препараттың құрамдастарының қандай да біріне жоғары сезімталдық

- креатинин клиренсі <30 мл/мин болатын бүйрек функциясының айқын бұзылуы

- декомпенсацияланған гемолитикалық анемия

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар және жасөспірімдік жас (қауіпсіздігі және/немесе тиімділігі бойынша деректер болмауына байланысты).

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Қиын емделетін созылмалы лимфоцитарлы лейкемияны (СЛЛ) емдеу үшін флударабинді пентостатинмен (дезоксикоформицинмен) біріктірілімде қолданғанда өкпе уыттылығы жоғары болу салдарынан өліммен аяқталуға жиі әкелген. Сондықтан флударабинді пентостатинмен біріктірілімде қолдану ұсынылмайды.

Дипиридамол цитарабинмен немесе аденозин қармауының басқа тежегіштерімен біріктірілгенде флударабиннің емдік әсері азаюы мүмкін. Флударабин-Теваны цитарабинмен үйлесімде пайдалану уақытында лейкозды жасушалардағы Ara-CTP (цитарабиннің белсенді метаболиті) жасушаішілік шыңдық концентрациясы және жасушаішілік экспозициясы жоғарылайды. Ara-C плазмадағы концентрациясы және Ara-CTP бөліну қарқыны өзгермейді.

Көктамыр ішіне қолдануға арналған Флударабин-Тева ерітіндісін басқа препараттармен араластыруға болмайды.

Айрықша нұсқаулар

Флударабин-Тева препаратымен емдеуді цитоуытты дәрілерді пайдалану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүргізу керек.

Флударабин фосфаты антибластомды дәрі болып табылады, ол айқын уыттылық әсер беруі мүмкін. Препаратты қолданған емделушілер гематологиялық және гематологиялық емес уыттылық әсерлердің белгілерін анықтауға мұқият медициналық бақылауда болуы тиіс. Флударабин-Тева препаратымен емдеуде анемияны, нейтропенияны және тромбоцитопенияны анықтау үшін шеткергі қан көрсеткіштерін мезгіл-мезгіл бағалау ұсынылады.

Флударабин-Тева сыртартқысында халі әлсіреген жағдайдағы науқастарға, сүйек кемігінің функциясы (тромбоцитопения, анемия және/немесе гранулоцитопения) айқын төмендеген, иммунитеті тапшы немесе оппортунистік жұқпасы бар науқастарға тиісті қауіп/пайданы мұқият бағалағаннан кейін сақтықпен тағайындалуы тиіс. Оппортунистік жұқпаның даму қаупі жоғары емделушілерге алдын алу емін жүргізу ұсынылады.

Флударабин-Тева препаратымен емдеу кезінде анемияны, нейтропенияны және тромбоцитопенияны анықтау үшін шеткергі қан көрінісін мезгіл-мезгіл бағалау, қан сарысуындағы креатинин концентрациясын және креатинин клиренсін мұқият бақылау, сондай-ақ болуы мүмкін неврологиялық бұзылуларды дер кезінде анықтау мақсатымен

ОЖЖ функциясына мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады.

Сүйек кемігінің функциясы төмендеуі әдетте қайтымды сипатта болады. Ауқымды ісікті Флударабин-Тева препаратымен емдеу кезінде ересектерде нейтрофилдер санының көбірек төмендеуі орташа алғанда емдеу басталғаннан 13-ші күнінде (3-25күн), тромбоциттер – орташа алғанда 16-шы күнде (2-32 күн) байқалды. Миелосупрессия айқын және жинақталу сипатына ие болуы мүмкін. Химиялық емнен туындаған сүйек кемігінің функциясы төмендеуі көбіне қайтымды болып табылады, препаратпен емде гематологиялық көрсеткіштерге мұқият мониторинг керек.

Ересектерде панцитопениямен білінетін, кейде өліммен аяқталатын, сүйек кемігінің гипоплазиясы немесе аплазиясының бірнеше жағдайлары сипатталған. Клиникалық елеулі панцитопенияның ұзақтығы 2 айдан 1 жылға дейін болды. Бұл эпизодтар алдын ала емделген, сондай-ақ емделмеген де емделушілерде анықталған.

Флударабинді ұзақ уақыт бойы қабылдағанда орталық жүйке жүйесіне әсері белгісіз. Алайда флударабинді ұзақ уақыт бойы қабылдауға қатысты (емдеудің 26 курсына дейін) біршама зерттеулерде емделушілерге жағымдылығы қанағаттанарлық болғаны көрсетілді.

Неврологиялық әсерлер белгілерін анықтау үшін емделушілер мұқият медициналық бақылауда болуы тиіс.

Зерттеулерде оңтайлы дозаны анықтау мақсатында жедел лейкозы бар емделушілерге үлкен дозада көктамыр ішіне флударабин енгізу соқырлық, коматоздық жай-күй және өлімді қоса ауыр неврологиялық әсерлермен бірге жүрген. Симптомдары соңғы дозаны енгізу сәтінен 21-ші күннен 60 күнге дейін білінген. ОЖЖ уытты зақымдануы препаратты созылмалы лимфолейкозда (5-7 күн бойына тәулігіне дене беткейінің 96 мг/м2) ұсынылатынынан шамамен 4 есе астам дозада көктамыр ішіне енгізген емделушілердің 36%-да туындаған.

Препаратпен СЛЛ ұсынылатын дозасында емдегенде ауыр неврологиялық (коматозды жай-күй, құрысу ұстамалары және ажитация) болмаса эпизодтық (сананың шатасуы) әсерлер сирек анықталған.

Сыртартқысында аутоиммундық үдерістердің болуына немесе болмауына, сондай-ақ Кумбс сынамасының нәтижесіне байланыссыз, флударабинмен емдеу кезінде немесе емдеуден кейін өмірге қауіп туындауы, ал кейде өлімге соқтыратын аутоиммундық реакциялар (аутоиммунды гемолитикалық анемия, аутоиммундық тромбоцитопения, тромбоцитопениялық пурпура, пемфигус, Эванс синдромы) туындағаны сипатталған. Гемолитикалық анемиясы бар науқастардың көбінде флударабинмен түрткі болатын сынама жасағаннан кейін гемолиздің қайталанғаны анықталды.

Флударабинмен емделіп жүрген науқастар гемолитикалық анемия белгілерінің пайда болуына мұқият тексерілуі тиіс.

Гемолиз дамыған жағдайда Флударабин-Тева препаратымен емдеуді тоқтату керек. Гемолитикалық анемия кезінде кеңінен тараған емдеу шаралары ретінде сәулеленген қанды трансфузиялау және глюкокортикостероидтармен емдеу болып табылады.

Гемотрансфузиялау нәтижесінде пайда болатын «иесіне қарсы трансплантат» реакциясы (иесіне қарсы иммунокомпетенттік лимфоциттерді трансфузиялау реакциясы) Флударабинмен ем алып жүрген науқастарға сәулеленбеген қанды құйғаннан кейін байқалған. Осы емшаралардың салдарынан өліммен аяқталу жиілігі жоғары болғаны жөнінде хабарланған. Осыған байланысты гемотрансфузия қажет еткен және Флударабинмен емделіп жүрген немесе ем алған емделушілерге тек сәулелендірілген қанды ғана құю керек.

Флударабинмен емдеу кезінде пайда болған ісіктің лизис синдромы, әсіресе ісіктің үлкен көлемі кезінде емдеудің алғашқы аптасында-ақ пайда болуы мүмкін. Сондықтан бұл синдромның даму қаупі бар емделушілер сақ болуы керек.

Флударабин-Тевамен емдеуге төзімді емделушілердің көптеген жағдайда хлорамбуцилге деген төзімділік білдіретінін ескеру керек.

Флударабин препаратына клиникалық жауабы жоқ емделушілер үшін Флударабин-Тева препаратымен бастапқы емінен кейін хлорамбуцилге ауысудан аулақ болу керек.

Фертильді әйелдер және еркектер емдеу кезінде және емдеуді аяқтағаннан кейін кем дегенде 6 айдай контрацепцияның сенімді әдісін пайдаланулары керек.

Флударабин-Тевамен емделу кезінде немесе емделгеннен кейін тірі вакциналармен вакцинациялаудан аулақ болу керек.

Флударабин-Тевамен жұмыс жасаған кезде пайдалану және цитоуытты препараттарды пайдалану және жою үшін қабылданған барлық нұсқаулықтың талаптарын сақтау керек. Препаратты деммен ішке тартуға болмайды. Қорғаушы көзілдірік және латексті қолғапты пайдалану керек. Ерітінді теріге немесе шырышты қабыққа тиген жағдайда бұл жерлерді сумен сабындап мұқият жуу керек. Көзге түскен жағдайда көзді судың мол мөлшерімен мұқият жуу керек.

Жүкті әйелдерге Флударабинмен жұмыс істеуге тыйым салынған.

Педиатрияда қолдану

Балаларда Флударабиннің тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.

Жүктілік және лактация кезеңі

Флударабин-Тева препаратын жүктілік кезінде, өте қажет жағдайларда (мысалы, өмірге қауіп туған, тиімділігі тең болатындай баламалы және қауіпсіздігі төмен ем жоқ болғанда, емді бастамауға мүмкіндік болмаған жағдайда) ғана болмаса, қолдануға болмайды. Флударабин ұрыққа потенциалды жағымсыз әсер етуі мүмкін.

Флударабинмен емделіп жүрген кезде жүктілікті ескеру керек.

Ұрпақ өрбітуге қабілетті жастағы әйелдерге ұрық үшін қауіпті екені жөнінде хабардар ету керек.

Флударабин-Тевамен емделу кезінде әйелдер бала емізуді тоқтатуы керек, өйткені флударабин және/немесе оның метаболиттері сүт арқылы шығады.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Шаршағыштық, әлсіздік, көрудің бұзылуы сияқты препараттың жағымсыз әсерлерін ескере отырып автомобиль басқаруға және жоғары зейін шоғырландыруды және жылдам психомоторлық реакцияларды талап ететін қауіпті деп саналатын қызметін түрлерін орындауға әсер етуі мүмкін

Артық дозалануы

Симптомдары: препараттың жоғары дозасы орталық жүйке жүйесінде қайтымсыз өзгерістерді (соқырлық, кома және өліммен аяқталуы мүмкін), сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі салдарынан айқын тромбоцитопенияны және нейтропенияны туғызады.

Емі: препаратты енгізуді тоқтату және демеуші ем жүргізу керек. Арнайы у қайтарғысы жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Резеңке тығынмен жабылған және алюминий қалпақшамен «қаусырыла» тығындалған, түссіз шыны құтыларда 2 мл-ден. 1 құтыдан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

2-8°С температурада, құрғақ, жарықтан қорғалған жерде сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Фармахеми Б.В. Нидерланды

Тіркеу куәлігінің иесі

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«ратиофарм Қазақстан» ЖШС

050040 Қазақстан Республикасы

Алматы қ., Әл-Фараби даңғылы 19,

Нұрлы Тау бизнес орталығы 1 Б, кеңсе 603

Телефон, факс (727) 311-09-15; 311-07-34

E-mail teva@teva.co.il

 

 

Прикрепленные файлы

587658981477976491_ru.doc 75.5 кб
432337691477977658_kz.doc 90 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники