Флудамеда (25 мг/мл)

Флудамеда

Флударабин

Концентрат для приготовления раствора для инъекций или инфузий 25 мг/мл, 2 мл

1 мл препарата содержит

активное вещество - флударабина фосфат 25.00 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат 1.78 мг, натрия гидроксида 1 М или 2 М раствор q.s. для корректировки рН, вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пуриновые аналоги. Флударабин.

Код АТХ L01BB05

Фармакокинетика

Фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-А) изучалась после внутривенной болюсной инъекции и кратковременной инфузии, а также последующей непрерывной инфузии флударабина фосфата (флударабина фосфат, 2F-ara-AMP). 2F-ara-AMP представляет собой водорастворимое пролекарство, которое быстро дефосфорилируется в организме человека в нуклеозид флударабина (2-фтор-ара-А). После разовой инфузии стандартной дозы препарата 25 мг/м2 поверхности тела в течение 30 минут максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови (3,5 - 3,7 мкМ) достигается к концу инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение максимальной концентрации до 4,4 - 4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии не было отмечено. После окончания инфузии наблюдается трёхфазное снижение концентрации с периодом полувыведения начальной фазы около 5 минут, промежуточной – 1 - 2 часа и терминальной – около 20 часов. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор- ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 часам и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Фармакодинамика

Флудамеда содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог противовирусного агента, видарабина, 9-в-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

Некоторые аспекты механизма действия 2F-ara-АТР пока еще неизвестны, но предполагается, что воздействие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток с ингибированием синтеза ДНК, являющимся доминирующим фактором.

- хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Лечение флударабином, как препаратом первой линии терапии, следует начинать только пациентам с прогрессирующим заболеванием, лучевой болезнью III/IV стадии (Binet, стадия C), или лучевой болезнью I/II стадии (Binet, стадия А/В), когда у пациента отмечаются симптомы или доказательства прогрессирования заболевания.

Флудамеду следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в проведении противоопухолевой терапии.

Флудамеду следует вводить только внутривенно!

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней путем внутривенного введения. Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят внутривенно струйно медленно. В качестве альтернативы для инфузии, необходимая доза может быть разбавлена в 100 мл 0,9 % хлорида натрия и вводиться при помощи инфузии в течение примерно 30 минут. Оптимальная продолжительность лечения не была четко установлена. Длительность лечения зависит от эффективности лечения и переносимости препарата. Рекомендуется вводить Флудамеду до достижения ответа (обычно 6 циклов), а затем препарат необходимо отменить.

Печеночная недостаточность

Нет данных в отношении использования флударабина фосфата у пациентов с печеночной недостаточностью. В этой группе пациентов Флудамеду следует применять с осторожностью и вводить в случае, если установленная польза превосходит потенциальный риск (см. также раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность

У пациентов со снижением почечной функции доза должны быть скорректирована. Если клиренс креатинина составляет от 30 до 70 мл/мин, доза должна быть уменьшена до 50 %, и должен осуществляться тщательный гематологический контроль для оценки токсичности (см. также раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

Следует с осторожностью применять Флудамеду у данной группы пациентов, в связи с ограниченными данными по применению флударабина у пожилых людей (возраст более 75 лет) (см. также раздел «Особые указания»).

Очень часто

- повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость

- вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (как например реактивация латентных вирусов, в том числе, вирусов герпеса и Эпштейна-Барра, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония

- нейтропения, тромбоцитопения и анемия

- тошнота, рвота, диарея

- кашель

Часто

- миелосупрессия

-стоматит

- отеки, мукозит, озноб, недомогание

- периферическая нейропатия

- нарушения зрения

- кожная сыпь

- анорексия

- миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, получавших флударабин до и после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией

Нечасто

- аутоиммунные нарушения (в том числе аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия)

- синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперури-кемию, гематурию, уратную кристаллурию, гиперфосфатемию)

- желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы

- спутанность сознания

- одышка, легочный фиброз, пневмонит

Редко

- лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барра)

- возбуждение, судороги, кома

- неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота

- сердечная недостаточность, аритмии

- рак кожи, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

Частота неизвестна

- геморрагии (церебральные, легочные)

- геморрагический цистит

- повышенная чувствительность к флударабину или вспомогательным веществам

- выраженные нарушения функции почек с клиренсом креатинина <30 мл/мин

- декомпенсированная гемолитическая анемия

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности и/или эффективности)

Не следует смешивать Флудамеду с любыми другими лекарственными препаратами.

Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения трудноизлечимой хронической лимфоцитарной лейкемии (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. В связи с чем, не рекомендуется применение Флудамеды в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабина может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

Во время использования флударабина в сочетании с цитарабином, повышается внутриклеточная пиковая концентрация и внутриклеточная экспозиция Ara-CTP (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация Ara-C в плазме и интенсивность выделения Ara-CTP не изменяются.

Перед введением препарата необходимо убедиться, что раствор не изменил цвет (см. раздел «Описание») и не содержит видимых частиц. Запрещено использовать препарат в случае обнаружения дефекта упаковки. Беременные женщины не должны работать с препаратом. Следует соблюдать осторожность при работе с препаратом а также в процессе непосредственной подготовки к введению Флудамеды. Рекомендуется использовать защитные перчатки и очки для предотвращения вредного влияния на организм, в случае если флакон будет случайно разбит или раствор будет пролит. При попадании раствора на кожу или слизистые оболочки немедленно промыть место попадания водой с мылом. При попадании в глаза, промыть их большим количеством воды. Не вдыхать! Флакон предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата подлежит уничтожению в соответствии с местными требованиями.

Влияние длительного применения Флудамеды на центральную нервную систему неизвестно. Тем не менее, пациенты переносили рекомендуемую дозу в некоторых исследованиях в течение относительно длительного времени лечения (до 26 курсов терапии). Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков неврологических эффектов. При использовании в высоких дозах в исследованиях с целью определения оптимальной дозы у пациентов с острой лейкемией, флударабина фосфат был связан с возникновением тяжелых неврологических последствий, включая слепоту, кому и смерть. Симптомы появлялись на 21 - 60 день с момента введения последней дозы. Данная тяжелая степень токсичности центральной нервной системы возникла у 36 % пациентов, получавших внутривенно дозы примерно в четыре раза больше (96 мг/м²/сутки в течение 5-7 дней), чем рекомендуемая доза. У пациентов, получавших дозы в диапазоне рекомендованных при хронической лимфоцитарной лейкемии, тяжелая степень токсичности центральной нервной системы возникала редко (кома, судороги и возбуждение) или нечасто (спутанность сознания) (см. также раздел «Побочные действия»).

В опыте пострегистрационного применения сообщается, что нейротоксичность возникала раньше или позже, чем во время клинических исследований.

У пациентов с нарушением состояния здоровья Флудамеда должна применяться с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза/риск. Это особенно касается пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистической инфекцией в анамнезе.

О возникновении серьезного подавления деятельности костного мозга, в частности анемии, тромбоцитопении и нейтропении, сообщается у пациентов при применении флударабина фосфата. В первой фазе внутривенного исследования у взрослых пациентов с солидными опухолями, медиана времени до максимального снижения уровня насчитывает 13 дней (диапазон, 3–25 дней) для гранулоцитов и 16 дней (диапазон, 2–32 дня) для тромбоцитов. У большинства пациентов гематологические нарушения были на исходном уровне либо в результате заболевания, либо в результате предшествующей миелосупрессивной терапии.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто обратима, введение флударабина фосфата требует тщательного гематологического контроля.

Флудамеда является мощным противоопухолевым средством с вероятно выраженными побочными токсическими эффектами. Пациентов, проходящих лечение, следует тщательно наблюдать на предмет наличия признаков гематологической и негематологической токсичности. Рекомендуется регулярное определение картины периферической крови для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

У взрослых пациентов были зарегистрированы несколько примеров трёхлинейной гипоплазии костного мозга или аплазии, которая в результате приводила к панцитопении, иногда и к смерти. Продолжительность клинически значимой цитопении у зарегистрированных случаев варьируется в диапазоне от приблизительно 2 месяцев до примерно 1 года. Данные случаи имели место как у пациентов, ранее получавших лечение, так и не получавших.

Как и с другими цитотоксическими препаратами, следует проявлять осторожность с применением флударабина фосфата при дальнейшем отборе проб гематопоэтических стволовых клеток.

Реакция «трансплантат против хозяина», связанная с переливанием крови (реакция на переливание иммунокомпетентных лимфоцитов хозяину), наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, получавшим флударабина фосфат. Высокая частота летального исхода была зарегистрирована в результате данного заболевания. Поэтому, чтобы свести к минимуму риск, пациенты, которым требуется переливания крови и которые проходят лечение или которые получили лечение Флудамедой, должны получать только облученную кровь.

Ухудшение или внезапное обострение предшествующего очага поражений рака кожи, а также впервые выявленного рака кожи были зарегистрированы у некоторых пациентов во время или после терапии флударабина фосфатом.

Синдром лизиса опухоли был обнаружен у пациентов с большой опухолевой массой. Так как флударабина фосфат может вызвать реакцию еще в первую неделю лечения, меры предосторожности должны быть приняты у пациентов с риском развития этого осложнения.

Независимо от любых аутоиммунных процессов или статуса реакции Кумбса в анамнезе, угрожающие жизни и иногда смертельные аутоиммунные явления (см. раздел «Особые указания») были зарегистрированы во время или после лечения флударабина фосфатом. У большинства пациентов, испытавших гемолитическую анемию, развился рецидив гемолитического процесса после повторного назначения флударабина фосфата. Пациентов, получавших лечение Флудамедой, необходимо тщательно наблюдать на предмет появления признаков гемолиза.

В случае возникновения гемолиза рекомендуется досрочное завершение терапии Флудамедой. Переливание крови (облученной, см. выше) и адренокортикоидные препараты являются наиболее распространенными мерами лечения аутоиммунной гемолитической анемии.

Флударабина фосфат следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью из-за риска гепатотоксичности. Флударабина фосфат следует вводить в случае, если установленная польза превосходит потенциальный риск. Данные пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет повышенной токсичности и следует изменить дозировку или досрочно завершить терапию, при наличии показаний (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Общий клиренс компонента метаболита 2-F-ara-А показывает корреляцию с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для выведения лекарственного препарата. Пациенты со сниженной функцией почек продемонстрировали повышенное общее воздействие (AUC 2F-ara-A). Существуют ограниченные клинические данные о больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <70 мл/мин).

Флудамеду следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 30 до 70 мл/мин.) следует уменьшить дозу на 50 % и проводить тщательный мониторинг состояния (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл/мин. (см. раздел «Побочные действия»).

Пациенты пожилого возраста

Следует с осторожностью применять флударабин у данной группы пациентов, в связи с ограниченными данными по применению флударабина у пожилых людей (возраст более 75 лет) У пациентов в возрасте 65 лет и старше, клиренс креатинина следует определять до начала лечения.

Пациенты педиатрии

Данные относительно использования флударабина фосфата у детей отсутствуют. Таким образом, лечение Флудамедой детей и подростков младше 18 лет не рекомендуется.

Беременность и период лактации

Флудамеду не следует использовать во время беременности, если только не явно необходимо (например, опасное для жизни состояние, нет доступной альтернативы более безопасного лечения без ущерба терапевтическому эффекту, лечения невозможно избежать). Препарат может оказывать вредное эмбриональное воздействие. Медицинский работник, имеющий право назначать рецептурные препараты, может рассматривать использование флударабина, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Не известно выделяется ли этот препарат или его метаболиты в материнское молоко. Тем не менее, имеются доклинических данные переноса флударабина фосфата и/или его метаболитов из крови матери в молоко.

Женщины должны избегать беременности во время терапии Флудамедой. Женщины детородного возраста должны быть ознакомлены с потенциальной опасностью для плода.

Контрацепция

Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны принять эффективные меры контрацепции во время терапии и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Вакцинация

Во время и после лечения Флудамедой следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Методы повторного лечения после первоначального лечения флударабином

Следует избегать перекрёстного применения от первоначального лечения флударабина фосфатом к хлорамбуцилу у пациентов не реагирующих на флударабина фосфат, так как большинство пациентов, которые были устойчивы к флударабина фосфату, проявили устойчивость к хлорамбуцилу.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на мл после разведения, то есть, фактически не содержит натрия.

Особенности влияния лекарственного средства на возможность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

С учетом побочных действий препарата, таких как усталость, слабость, ажитация, спутанность сознания, судороги и нарушение зрения возможно влияние на способность управлять автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: высокие дозы препарата вызывают необратимые изменения в центральной нервной системе (слепота, кома, и возможен смертельный исход), выраженную тромбоцитопению и нейтропению вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота не существует.

По 2 мл препарата помещают во флаконы из прозрачного, бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками, обжатые алюминиевыми колпачками и пластиковыми колпачками. На каждый флакон наклеивают этикетку.

Каждый флакон помещают в поддон для придания устойчивости и обтягивают прозрачной полиэтиленовой пленкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 оС до 8 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту

Актавис Италия С.п.А., Нервиано, Милан, Италия

Держатель регистрационного удостоверения

Альмеда Фармасьютикалс АГ, Цуг, Швейцария

Адрес организации, принимающей претензии потребителей по качеству лекарственных средств, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан:

Доверенное лицо компании Альмеда Фармасьютикалс АГ на территории Республики Казахстан, г. Алматы, мкр. 3, д. 47, тел. +7 (727) 276 35 61, adevents.kz@gmail.com.