Финголимод-Тева

Финголимод-Тева

Финголимод

Капсулы 0.5 мг

активное вещество - финголимода гидрохлорида – 0.56 мг

вспомогательные вещества: прежелатинизированный крахмал NF (крахмал STA RX 1500), натрия лаурилсульфат NF (Texapon K 12P)

Состав капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), желатин.

Твердые желатиновые капсулы, с корпусом белого цвета с печатью TEVA7820 и крышкой желтого цвета с печатью TEVA7820.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета с мелкими частицами.

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты селективные. Финголимод.

Код АТХ L04AA27

Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является финголимод фосфат.

Всасывание

Всасывание финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, Тmax, 12-16 ч) и обширно (≥85%). Кажущаяся абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93% (95% доверительный интервал: 79-111%). Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию (Cmax) или экспозицию (AUC – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») финголимода. Cmax финголимода фосфата незначительно снижалась (на 34%), а AUC не менялась. По этой причине финголимод можно применять вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимод фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимод фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%).

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, в семенной жидкости было в 10000 раз меньше принятой дозы (0,5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата и за счет окислительной биотрансформации, главным образом, изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и путем формирования фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимода церамида. Основными ферментами, отвечающими за метаболизм финголимода могут быть CYP4F2 или CYP3A4.

После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (до 34 дней после приема радиоактивно меченого препарата) неизмененный финголимод (23%), финголимод фосфат (10%), неактивные метаболиты (M3 – кислый карбоксильный метаболит (8%), конъюгаты метаболитов с церамидом M29 (9%) и M30 (7%)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода 6,3-2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (Т1/2) составляет 6–9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.

После приема внутрь около 81% дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененные финголимод и финголимода фосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2,5% от дозы). Через 34 дня выводится около 89% дозы препарата.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимода фосфата увеличиваются пропорционально дозе после многократного применения 0,5 мг или 1,25 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика в отдельных случаях

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличаются у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения или у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью Cmax и AUC финголимода увеличиваются на 32% и 43%, соответственно, а Cmax и AUC финголимода фосфата - на 25% и 14%, соответственно, без изменения кажущегося периода полувыведения. Для пациентов с почечной недостаточностью подходит доза финголимода 0,5 мг. Системное воздействие 2 метаболитов (M2 и M3) увеличивается в 3 и 13 раз, соответственно.

У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней (класс A, В и С по классификации Чайлд-Пью) однократное применение финголимода в дозе 1 мг или 5 мг приводит к повышению AUC финголимода на 12%, 44% и 103% соответственно, при этом влияния на Cmax не отмечено. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) Cmax финголимода фосфата снижалась на 22%, при этом значение AUC существенно не изменялось. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени период полувыведения остается неизменным, с нарушением средней и тяжелой степени – увеличивается примерно на 50%.

Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью), поскольку у них риск побочных реакций выше. Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется (класс A и B по Чайлд-Пью).

У пациентов в возрасте старше 65 лет следует применять финголимод с осторожностью.

Дети

Имеются ограниченные данные по применению у детей старше 11 лет, нельзя сделать достоверные выводы относительно фармакокинетики финголимода у детей.

Следует соблюдать осторожность при применении финголимода одновременно с препаратами, способными ингибировать CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые средства группы азолов, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимода фосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40%.

Примерно в той же степени AUC финголимода и его метаболита могут снижать и другие индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой. Поскольку при этом может снижаться эффективность финголимода, одновременно применять эти препараты следует с осторожностью. Одновременно применять зверобой не рекомендуется.

Фармакокинетическое действие финголимода на другие препараты

Взаимодействие финголимода с веществами, клиренс которых обусловлен главным образом изоферментами цитохрома P450, или с субстратами основных транспортных белков представляется маловероятным.

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае одновременного применения не менялась.

Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению экспозиции пероральных контрацептивов.

Данные по фармакокинетике финголимода были получены у здоровых добровольцев, у реципиентов почки и у пациентов с рассеянным склерозом (РС).

Фармакодинамика

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В наномолярных концентрациях финголимод фосфат связывается с S1P-рецепторами на поверхности лимфоцитов, быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер и связывается с S1P-рецепторами на поверхности нейронов. Связываясь с S1P-рецепторами лимфоцитов, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Перераспределение лимфоцитов приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в том числе воспалительными клетками Th17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

В течение 4-6 часов после первого приема препарата в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18% пациентов отмечалось, по крайней мере, однократное снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата сниженное количество лимфоцитов сохранялось. Большинство T- и B-лимфоцитов периодически проходит через лимфоидные органы, и именно эти клетки являются главной мишенью для действия финголимода. Однако, около 15–20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов, приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

В начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечается транзиторное снижение ЧСС (частоты сердечных сокращений) и замедление атриовентрикулярной (АВ) проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 часов после приема препарата, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. ЧСС возвращается к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Снижение ЧСС, вызванное финголимодом, может быть купировано применением атропина или изопреналина. Показано, что сальметерол, применяемый ингаляционным путем, также вызывает умеренный положительный хронотропный эффект. В начале применения финголимода отмечается увеличение числа предсердных экстрасистол, не сопровождающееся увеличением частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмией или эктопией. Не отмечено влияния финголимода на уменьшение сердечного выброса. Автономные функции сердца, в том числе циркадная вариабельность ЧСС и реакция на физическую нагрузку, не изменяются под влиянием финголимода.

Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0,5 мг или 1,25 мг в течение двух недель не ассоциировалось с определяемым увеличением сопротивляемости дыхательных путей по значению ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) и средней объемной скорости выдоха на уровне 25-75% от ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких). Отмечалось, однако, дозозависимое увеличение сопротивляемости дыхательных путей при однократном применении финголимода в дозе ≥5 мг, превышающей рекомендованную в 10 раз. Многократное применение финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не ассоциируется c уменьшением оксигенации, уменьшением сатурации кислорода при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. У пациентов, получавших финголимод, отмечался нормальный бронходилятационный ответ на применение ингаляционных бета-агонистов.

Препарат Финголимод-Тева показан для лечения пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС), с целью снижения частоты клинических обострений и предотвращения нарастания инвалидизации.

Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения РС.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата составляет 0,5 мг (1 капсула) внутрь 1 раз в сутки, вне зависимости от времени приема пищи.

Пациентам, которые впервые начинают терапию финголимодом, а также тем, кто повторно начинает терапию после прекращения в течение более 14 дней, необходимо обеспечить мониторинг первой дозы:

Начало терапии капсулами финголимода приводит к снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС). После первой дозы капсул финголимода снижение ЧСС начинается в течение часа, а наименьший уровень обычно достигается в течение примерно первых 6 часов, хотя у некоторых пациентов наименьший уровень можно наблюдать в течение 24 часов после приема первой дозы.

Для оценки реакции пациента на первую дозу финголимода, следует наблюдать всех пациентов в течение 6 часов на наличие брадикардии с измерением пульса и АД каждый час. Необходимо, проведение ЭКГ до приема дозы и в конце периода наблюдения (6 часов).

Дополнительный мониторинг требуется до разрешения следующих ситуаций:

• ЧСС через 6 часов после дозы препарата составляет <45 уд/мин.

• ЧСС в течение 6 часов после приема препарата составляет самое низкое значение после приема.

• появление атриовентрикулярной (АВ) блокады второй степени и выше на ЭКГ через 6 часов после приема препарата.

При возникновении симптоматической брадикардии после приема препарата необходимо начать соответствующее лечение, начать непрерывный ЭКГ-мониторинг и продолжать наблюдение до устранения симптомов, после второй дозы финголимода следует повторно применить стратегию мониторинга для первой дозы.

Пациентам с высоким риском удлинения интервала QT (например, гипокалиемия, гипомагниемия, синдром врожденного удлиненного QT) или одновременно получающих терапию препаратами, вызывающими удлинение интервала QT с известным риском двунаправленной тахикардии (например, циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, эритромицин), следует обеспечить непрерывный ЭКГ-мониторинг в медицинском учреждении.

Воздействие финголимода на сердечный ритм максимально после первой дозы, хотя более легкое воздействие на частоту сердечных сокращений может сохраняться в среднем в течение 2-4 недели после начала терапии, когда частота сердечных сокращений обычно возвращается к исходному уровню.

Возобновление терапии после прекращения

Если терапия капсулами финголимода прекращается более чем на 14 дней, воздействие на сердечный ритм и АВ-проводимость может повторяться при повторном начале терапии капсулами финголимода, и необходимы те же меры предосторожности (мониторинг первой дозы), что и для первоначальной дозы. В течение первых 2 недель лечения рекомендуются процедуры в отношении первой дозы после прерывания терапии на 1 день или более; в течение 3-4 недель рекомендуются процедуры в отношении первой дозы после прерывания терапии на более чем 7 дней.

Отдельные группы пациентов

Пожилые люди

У пациентов в возрасте 65 лет и старше препарат Финголимод-Тева следует применять с осторожностью ввиду недостатка данных по безопасности и эффективности.

Нарушение функции почек

Корректировать дозу препарата у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Применение препарата Финголимод-Тева у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется, однако следует соблюдать осторожность в начале применения препарата у пациентов данной группы.

Сахарный диабет

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отека. У таких пациентов следует регулярно проводить офтальмологические обследования на предмет выявления макулярного отека.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Финголимод-Тева у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, рекомендаций по дозировке нет.

Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Очень часто

- грипп

- синусит

- головная боль

- кашель

- диарея

- боль в спине

- повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ, ГГТ (гамма-глутамилтрансферазы), АСТ)

Часто

- инфекции, вызванные вирусом герпеса

- бронхит

- отрубевидный лишай

- базально-клеточная карцинома

- лимфопения

- лейкопения

- депрессия

- головокружение

- мигрень

- нечеткость зрения

- брадикардия

- атриовентрикулярная блокада

- повышенное кровяное давление

- одышка

- экзема

- алопеция

- зуд

- астения

- повышение концентрации триглицеридов крови

Нечасто

- пневмония

- злокачественная меланома****

- тромбоцитопения

- депрессивное настроение

- синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)*

- макулярный отек

- нейтропения

Редко

- лимфома***

- тошнота***

Очень редко

- Саркома Капоши****

- инверсия зубца Т***

Неизвестно

- прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**,

криптококковые инфекции**

- реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и

ангионевротический отек на этапе начала лечения***

- карцинома клеток Меркель ***

- периферический отек ***

*НР - частота указана из расчета на 10000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

**ПМЛ и криптококковые инфекции (включая криптококковый менингит) отмечались в пострегистрационном периоде.

*** НР, зарегистрированные из спонтанных сообщений и литературы.

**** Категория частоты встречаемости и оценка рисков основана из расчета на ˃24000 пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

У пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались инфекции нижних отделов дыхательной системы, инфекции, вызванные вирусом герпеса, включая случаи диссеминированного герпеса со смертельным исходом; случаи развития оппортунистических инфекций, вызванных грибками (например, криптококками, включая криптококковый менингит) или бактериями (например, атипичные микобактерии), в том числе с летальным исходом были зарегистрированы несколько случаев.

Макулярный отек

В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдается в течение 3-4 месяцев после начала лечения, возможно без клинических проявлений (выявляется при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождается нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило уменьшение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Риск повторного возникновения после возобновления терапии не изучен. Частота развития макулярного отека повышается при наличии в анамнезе увеита. Применение финголимода не изучали у пациентов с РС и сахарным диабетом, который характеризуется высоким риском развития макулярного отека.

Брадиаритмия

В начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечается транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной (АВ) проводимости, при этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 часов после приема препарата в дозе 0,5 мг (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту). ЧСС менее 40 уд/мин при применении препарата в дозе 0,5 мг отмечается редко. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Как правило, брадикардия протекает бессимптомно, однако у некоторых пациентов возможны симптомы слабой и средней степени, включая артериальную гипотензию, головокружение, повышенную утомляемость и/или ощущение сердцебиения. Перечисленные симптомы разрешались в течение 24 ч после начала лечения.

Также в начале терапии возможно развитие АВ-блокады I степени (удлинение интервала QT на ЭКГ). Нарушения проводимости, были транзиторными, бессимптомными и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. Требуется проведение «мониторинга первой дозы».

Артериальное давление

Повышение АД отмечается в течение первого месяца лечения и в первый день применения препарата, при этом иногда требуется применение гипотензивных препаратов или прерывание лечения препаратом Финголимод-Тева.

Нарушение функции печени

У пациентов на фоне лечения препаратом Финголимод-Тева возможно повышение активности печеночных ферментов. Повышение активности аминотрансфераз в большинстве случаев возможно в течение первых 12 месяцев лечения. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходит через 2 месяца после прекращения приема препарата. Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая развитие ишемических и геморрагических инсультов и атипичных неврологических расстройств, таких как острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ)-подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг редко отмечались окклюзии периферических артерий.

Дыхательная система

Возможно незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углероду монооксиду (DLCO), в дальнейшем без прогрессирования.

Лимфомы

Случаи лимфомы, включая Т-клеточный и В-клеточный тип, а также лимфому ЦНС, были зарегистрированы у пациентов, получавших финголимод. Показатель отчетности для неходжкинской лимфомы при применении финголимода выше, чем ожидалось для общей популяции, скорректированной по возрасту, полу и региону. Связь лимфомы с применением финголимода остается неопределенной

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром – состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

- пациенты, у которых в течение последних 6 месяцев наблюдались инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации или сердечная недостаточность III/IV класса

- атриовентрикулярная блокада 2-ой или 3-ей степени типа Мобитц или синдром слабости синусового узла, при отсутствии кардиостимулятора

- исходный интервал QTc ≥500 мс

- лечение антиаритмическими препаратами класса Ia или класса III

- пациенты, у которых была реакция гиперчувствительности на финголимод или любое вспомогательное вещество в капсулах финголимода. Наблюдаемые реакции включают сыпь, крапивницу и ангионевротический отек после начала лечения

- синдром иммунодефицита

- тяжелые инфекции в активной фазе, активная хроническая инфекция (гепатит, туберкулез)

- активные злокачественные новообразования в активной фазе

- нарушение функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью)

Противоопухолевые препараты, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, не следует применять финголимод вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами.

Следует соблюдать осторожность при переводе на финголимод пациентов, которые ранее получали препараты длительного действия, оказывающие эффекты на иммунную систему, такие как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов, не отмечалось повышения частоты инфекций.

Вакцинация

Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной. Использование живых аттенуированных вакцин может нести риск инфекций, и поэтому их следует избегать.

Вещества, вызывающие брадикардию

Терапию финголимодом не следует начинать у пациентов, получающих препараты, которые могут снижать ЧСС, такие как бета-адреноблокаторы, антиаритмические средства класса Ia или III, антагонисты кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин, в связи с риском дополнительного угнетающего действия на ЧСС. Если у таких пациентов предполагается лечение препаратом Финголимод-Тева, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего наблюдения (продленное наблюдение в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня).

Фармакокинетическое действие других препаратов на финголимод

Финголимод метаболизируется в основном с участием изофермента CYP4F2. В его метаболизме могут принимать участие и другие изоферменты цитохрома, например CYP3A4, в особенности, если имеет место его выраженная индукция. Не ожидается влияния мощных ингибиторов белков-переносчиков на фармакокинетику финголимода. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению в 1,7 раза экспозиции (AUC) финголимода и финголимода фосфата за счет ингибирования изофермента CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при применении финголимода одновременно с препаратами, способными ингибировать CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые средства группы азолов, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимода фосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40%.

Примерно в той же степени AUC финголимода и его метаболита могут снижать и другие индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой. Поскольку при этом может снижаться эффективность финголимода, одновременно применять эти препараты следует с осторожностью. Одновременно применять зверобой, однако, не рекомендуется.

Фармакокинетическое действие финголимода на другие препараты

Взаимодействие финголимода с веществами, клиренс которых обусловлен главным образом изоферментами цитохрома P450, или с субстратами основных транспортных белков представляется маловероятным.

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае одновременного применения не менялась. Таким образом, не ожидается изменения фармакокинетики препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, под влиянием финголимода.

Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению экспозиции пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не ожидается влияния финголимода на их экспозицию.

Брадиаритмия

В начале применения финголимода отмечается преходящее снижение ЧСС, которое может сопровождаться задержкой атриовентрикулярного проведения, включая отдельные случаи преходящей полной АВ-блокады, разрешающейся спонтанно.

Всем пациентам следует провести ЭКГ и измерить АД до начала приема препарата и через 6 часов после приема первой дозы. Всех пациентов необходимо наблюдать в течение 6 ч на предмет признаков и симптомов брадикардии, измеряя ЧСС и АД каждый час. В течение этого 6-часового периода рекомендуется проводить непрерывный ЭКГ-мониторинг.

При развитии симптомов брадиаритмии на фоне терапии препаратом необходимо начать соответствующие мероприятия, обеспечить наблюдение пациента вплоть до купирования данного состояния. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня, и повторить обследование, аналогичное наблюдению после первой дозы, после приема второй дозы препарата Финголимод-Тева.

Если через 6 часов после приема первой дозы ЧСС находится на минимальном уровне (указывая на то, что фармакодинамический эффект на сердце, возможно, еще не проявился в максимальной степени), наблюдение следует продлить еще по крайней мере на 2 часа или до тех пор, пока ЧСС вновь не повысится. Кроме того, если ЧСС через 6 часов после приема препарата составляет <45 уд/мин или при впервые возникшей АВ-блокаде 2 степени и выше по данным ЭКГ через 6 часов после приема препарата, или если интервал QTc по ЭКГ составляет ≥500 мс, следует проводить дополнительное наблюдение (по крайней мере до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся). АВ-блокада 3-й степени, когда бы она ни возникла, также требует проведения продленного мониторинга (по крайней мере, до следующего утра).

У пациентов, получавших лечение финголимодом, зарегистрированы очень редкие случаи инверсии зубца T на ЭКГ. В случае выявления инверсии зубца T необходимо исключить наличие других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

В связи с риском развития серьезных нарушений ритма сердца препарат Финголимод-Тева не следует применять у пациентов с синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или повторными эпизодами синкопальных состояний в анамнезе, с существенным удлинением интервала QT (у женщин QTc >470 мс; у мужчин QTc >450 мс). Поскольку переносимость выраженной брадикардии может быть снижена у пациентов с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым синдромом апноэ во сне, препарат Финголимод-Тева не следует применять у таких пациентов. У таких пациентов применение препарата возможно только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. При необходимости применения препарата у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности.

Применение препарата Финголимод-Тева у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими средствами класса Ia (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), не изучали. На фоне применения антиаритмических средств класса Ia или класса III у пациентов с брадикардией отмечались случаи пируэтной тахикардии. Поскольку в начале применения препарата Финголимод-Тева отмечается снижение ЧСС, препарат Финголимод-Тева вместе с данными лекарственными средствами применять не следует.

Поскольку в начале применения препарата Финголимод-Тева ЧСС снижается, применение сопутствующей терапии бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, снижающими ЧСС (верапамил, дилтиазем), или другими препаратами, урежающих ЧСС (ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы. пилокарпин), может привести к тяжелой брадикардии и АВ-блокаде. Если рассматривается вопрос о применении препарата, то до начала его применения следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на лекарственные препараты, не снижающие ЧСС, а также относительно обеспечения надлежащего «мониторинга первой дозы».

Интервал QT

У пациентов со значимыми факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT, следует избегать применения лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QTc.

Иммуносупрессивное действие

Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, в результате чего у пациентов возрастает риск инфекций (в том числе оппортунистических инфекций, которые могут приводить к смерти) и риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в особенности кожных. Следует тщательно наблюдать пациента, особенно при наличии сопутствующих заболеваний или факторов риска, например предшествующей иммуносупрессивной терапии. При подозрении на подобный риск врачу следует в индивидуальном порядке рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Инфекции

Финголимод вызывает дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях. До начала терапии препаратом следует получить результат общего анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Общий анализ крови рекомендуется периодически проводить во время терапии, через 3 месяца и затем, по крайней мере, 1 раз в год, а также при наличии признаков инфекции. При подтвержденном абсолютном количестве лимфоцитов <0,2 x 109/л, препарат следует отменить до тех пор, пока данный показатель не восстановится, так как в клинических исследованиях у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2 x 109/л терапию финголимодом прекращали.

У пациентов с тяжелым активным инфекционным заболеванием необходимо отложить начало лечения препаратом до разрешения данного состояния.

До начала применения препарата Финголимод-Тева у пациентов следует оценить иммунитет к ветряной оспе. Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом. При этом начало лечения препаратом следует отложить минимум на 1 месяц для развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

Во время лечения препаратом Финголимод-Тева у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Пациентов, получающих препарат Финголимод-Тева, необходимо предупреждать о том, чтобы в случае появления симптомов инфекции во время лечения, они сообщали о них своему врачу.

При развитии серьезных инфекций необходимо рассмотреть вопрос о временной отмене препарата Финголимод-Тева. Возобновлять лечение препаратом Финголимод-Тева следует, только после оценки соотношения пользы и риска.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита (грибковая инфекция), иногда с летальным исходом, после 2-3 лет лечения препаратом, однако точная связь с длительностью терапии не установлена. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния (например, головной боли, сопровождающейся психическими нарушениями, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменение личности), следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует временно отменить финголимод и начать соответствующее лечение. Если терапию финголимодом требуется возобновить, следует провести консультацию с врачами разных специальностей (в частности, со специалистом по инфекционным болезням).

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – оппортунистическое инфекционное заболевание, вызванное JC-вирусом, с возможным летальным исходом или тяжелой инвалидизацией. Случаи ПМЛ были отмечены примерно через 2-3 года применения финголимода в качестве монотерапии у пациентов, ранее не получавших натализумаб, хотя взаимосвязь с длительностью терапии в точности неизвестна. Получены также дополнительные сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, ранее получавших терапию натализумабом, для которого уже известна связь с ПМЛ.

Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании JС-вирусом. При проведении анализа на наличие JC-вируса необходимо учитывать, что влияние лимфопении на точность результатов тестирования на наличие антител к JС-вирусу у пациентов, получавших финголимод, не изучалось. Стоит отметить также, что отрицательный результат анализа на наличие JC-вируса не исключает возможности инфицирования JC-вирусом в последующем. Перед применением финголимода необходимо, как правило, не ранее, чем за 3 месяца до начала терапии, провести МРТ-исследование. При проведении плановых МРТ-исследований следует сохранять настороженность в отношении данных, которые позволяют заподозрить ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение препаратом Финголимод-Тева до исключения диагноза ПМЛ.

Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода.

Макулярный отек

Поскольку на фоне терапии препаратом Финголимод-Тева в рекомендованной дозе у 0,5% пациентов отмечалось развитие отека макулы с/без клинических симптомов преимущественно в первые 3-4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3-4 месяца после начала терапии. При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне применения препарата необходимо провести осмотр глазного дна, в том числе макулярной области.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Финголимод-Тева.

В случае развития отека макулы лечение препаратом Финголимод-Тева следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии препаратом Финголимод-Тева не изучался. Решение о возобновлении терапии после разрешения макулярного отека, следует принимать с учетом потенциальной пользы и риска, связанных с применением препарата у конкретного пациента.

Нарушение функции печени

У пациентов с РС, получавших препарат Финголимод-Тева, отмечались случаи повышения активности «печеночных» ферментов, в особенности АЛТ, а также ГГТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ), которые в большинстве случаев наблюдаются впервые 12 месяцев. Нормализация активности аминотрансфераз в сыворотке крови происходит приблизительно через 2 месяца после отмены финголимода.

Применение препарата Финголимод-Тева у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени на момент начала терапии (класс C по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

Поскольку финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, у пациентов с активным вирусным гепатитом начало терапии следует отложить до разрешения данного состояния.

Рекомендован контроль активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности «печеночных» трансаминаз рекомендовано проводить в 1,3,6,9 и 12 месяцы лечения и далее периодически. Повышение активности «печеночных» трансаминаз ≥5 x ВГН требует более частого исследования «печеночных» ферментов, включая определение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы. При повторном подтверждении данного результата (активность печеночных аминотрансфераз > 5 x ВГН) препарат Финголимод-Тева следует отменить и возобновить терапию только после того, как активность печеночных аминотрансфераз вернется к норме.

Решение о возобновлении лечения будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, а также от соотношения между пользой от возобновления лечения и риском повторного развития нарушения функции печени.

Влияние на результаты серологического исследования

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов).

Влияние на артериальное давление

На фоне применения препарата Финголимод-Тева в дозе 0,5 мг возможно повышение АД, среднее повышение систолического давления составляет примерно 3 мм.рт.ст., а диастолического давления — примерно 1 мм.рт.ст.; данный эффект проявляется примерно через 1 месяц после начала лечения и сохраняется на фоне продолжения лечения. Во время терапии препаратом Финголимод-Тева следует регулярно контролировать АД.

Дыхательная система

Через 1 месяц после начала применения препарата Финголимод-Тева отмечается незначительное и дозозависимое снижение объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLCO); в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. У пациентов с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких финголимод следует применять с осторожностью.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении препарата Финголимод-Тева в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, тошнота, рвота, нарушение сознания, расстройство зрения и судороги. Состояние, как правило, обратимо, но может ухудшаться, в том числе привести к ишемическому или геморрагическому инсульту. Задержка в постановке диагноза и лечении может вести к стойким неврологическим нарушениям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата Финголимод-Тева следует прекратить.

Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и препаратами, модифицирующими течение заболевания

Исследований по оценке эффективности и безопасности препарата Финголимод-Тева у пациентов, переведенных на него с терифлуномида, диметилфумарата и алемтузумаба, не проводилось. При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Финголимод-Тева, следует принимать во внимание механизм действия ранее применяемого препарата, а также учитывать период его полувыведения во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Перед началом терапии препаратом Финголимод-Тева следует получить результат общего анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного после отмены предшествующей терапии, чтобы убедиться в прекращении ее угнетающего эффекта на иммунную систему (например, цитопении).

У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном или глатирамера ацетатом, лечение препаратом Финголимод-Тева может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.

Если перевод осуществляется с диметилфумарата, препарат Финголимод-Тева следует начинать применять лишь после периода вымывания, достаточного для восстановления показателей крови.

Как правило, для полного выведения натализумаба требуется 2-3 месяца с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное и может занимать от нескольких месяцев до 2 лет без проведения процедуры ускоренного выведения.

Рекомендуется прибегать к процедуре ускоренной элиминации, описанной в инструкции по медицинскому применению терифлуномида. В отсутствие этой процедуры период вымывания должен быть не менее 3,5 месяцев. При переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Финголимод-Тева следует соблюдать осторожность и учитывать возможность дополнительного действия на иммунную систему.

Алемтузумаб оказывает глубокое и продолжительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая длительность подобного действия неизвестна, применение препарата Финголимод-Тева после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента.

Решение о длительном применении кортикостероидов в качестве сопутствующих препаратов следует принимать после тщательной оценки.

Одновременное применение мощных индукторов изоферментов CYP450

При применении финголимода одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP450 следует соблюдать осторожность. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется.

Кожные новообразования

У пациентов, получавших препарат, отмечено развитие базальноклеточной карциномы (БКК) и других новообразований кожи, включая злокачественную меланому, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, карциному из клеток Меркеля. Следует сохранять осторожность в отношении новообразований кожи, а в начале лечения рекомендуется провести медицинское обследование с осмотром кожных покровов. В последующем такое обследование рекомендуется проводить каждые 6-12 месяцев по усмотрению лечащего врача. При обнаружении поражений, вызывающих подозрения, пациента следует направить к дерматологу.

Принимая во внимание риск развития кожных злокачественных новообразований, пациентов, получающих финголимод, следует предупреждать о том, чтобы они не находились на солнце без использования защитных средств. На фоне применения финголимода пациенты не должны получать фототерапию с использованием УФ-B излучения или фотохимиотерапию PUVA.

Возобновление активного заболевания (рецидив РС)

В пострегистрационном периоде отмечались редкие случаи тяжелого обострения заболевания у пациентов, прекративших применять финголимод. Следует принимать во внимание возможность возобновления заболевания, характеризующегося исключительно высокой активностью.

Прекращение лечения

После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока; такой срок определяется периодом полувыведения препарата. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения препарата Финголимод-Тева, хотя в ряде случаев для полного восстановления требуется значительно больше времени. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Финголимод-Тева возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Осторожность при прекращении терапии финголимодом также следует соблюдать в связи с риском рецидива. Если отмена препарата Финголимод-Тева необходима, в период после отмены пациентов следует наблюдать на предмет признаков возможного рецидива.

Беременность и период лактации

Перед началом применения финголимода следует получить отрицательный результат теста на беременность и проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о серьезном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение всего времени применения препарата и около 2 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода.

Беременность

На протяжении всего времени применения препарата следует применять надежные методы контрацепции и избегать наступления беременности.

Грудное вскармливание

Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, женщинам, принимающим финголимод, следует прекратить грудное вскармливание

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Финголимод-Тева не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Иногда могут возникать такие нежелательные явления как головокружение и сонливость. Необходим контроль состояния пациента впервые 6 часов после первого приема препарата перед началом управления транспортными средствами.

В начале применения финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно наблюдается в течение одного часа после первого применения и происходит наиболее резко в течение 6 ч. Отрицательный хронотропный эффект финголимода сохраняется и после 6 ч, однако в последующие дни лечения он постепенно ослабевает. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярной проводимости и отдельные сообщения о преходящих случаях полной АВ-блокады со спонтанным разрешением.

В случае передозировки при приеме первой дозы финголимода необходимо осуществлять наблюдение пациента в течение минимум 6 часов, включающее ЭКГ-мониторинг (в реальном времени) и ежечасное измерение ЧСС и АД.

Если через 6 часов после первого приема ЧСС составляет <45 уд/мин или проявились ЭКГ-признаки II и выше степеней АВ-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мсек, то следует продлить мониторинг по крайней мере до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся. При возникновении АВ-блокады III степени в любое время суток также необходимо обеспечить наблюдение, по крайней мере, до следующего утра.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку из PVC/АС/PVDC/ PVC.

По 4 контурных упаковок вместе с инструкцией по применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25 C.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Kfar-Saba, Израиль

Держатель регистрационного удостоверения

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Petach Tikva, Израиль

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации, на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «ратиофарм Казахстан», 050059 (А15Е2Р), г. Алматы, пр. Аль-Фараби 17/1, БЦ Нурлы-Тау, 5Б, 6 этаж. Телефон: (727)3251615;

е-mail: info.tevakz@tevapharm.com; веб сайт: www.teva.kz.