Финголимод-Тева

Финголимод-Тева

Финголимод

0.5 мг капсулалар

белсенді зат - финголимод гидрохлориді – 0.56 мг

қосымша заттар: желатинделген крахмал NF (крахмал STA RX 1500), натрий лаурилсульфаты NF (Texapon K 12P)

Капсуланың құрамы: титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), желатин.

TEVA7820 таңбасы басылған ақ түсті корпусы және TEVA7820 тағбасы басылған сары түсті қақпағы бар қатты желатинді капсулалар

Капсуланың ішіндегісі: ұсақ бөлшектері бар ақ немесе ақ дерлік ұнтақ.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Иммуносупрессанттар. Селективті иммуносупрессанттар. Финголимод.

АТХ коды L04AA27

Фармакокинетикасы

Фармакологиялық тұрғыдан белсенді метаболиті финголимод фосфаты болып табылады.

Сіңуі

Финголимодтің сіңуі баяу (қан плазмасында ең жоғары концентрацияға жету уақыты, Тmax, 12-16 сағ.) және ауқымды түрде (≥85%) жүреді. Ішке қабылдағанда болжамды абсолюттік биожетімділігі 93% құрайды (95% сенімді аралығы: 79-111%). Қан плазмасында тепе-тең концентрацияға препаратты жүйелі (тәулігіне 1 рет) қабылдағанда 1-2 ай ішінде жетеді. Финголимодтің тепе-тең концентрациясы оны алғашқы қабылдаудан кейінгі концентрациясынан шамамен 10 есе жоғары.

Тамақ ішу финголимодтың ең жоғары концентрациясына (Cmax) немесе экспозициясына (AUC – «концентрация-уақыт» фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан) әсерін тигізбейді. Финголимод фосфатының Cmax аздап (34%-ға) төмендеді, ал AUC өзгерген жоқ. Осы себепті финголимодты тамақ ішу уақытына қарамай қабылдай беруге болады.

Таралуы

Финголимод эритроциттерге (қан жасушаларындағы финголимодтың фракциясы 86%) едәуір таралады. Қан жасушаларына финголимод фосфатының өту қабілеті аз (қан жасушаларындағы фракциясы <17%). Финголимод және финголимод фосфаты қан плазмасы ақуыздарымен жоғары дәрежеде (>99%) байланысады.

Финголимод организм тіндерінде елеулі дәрежеде таралады (таралу көлемі 1200±260 л жуық). Финголимод миға өтеді, тұқым сұйықтығында қабылданған дозадан 10000 есе аз (0,5 мг) болды.

Метаболизмі

Адамда финголимодтың биотрансформациясы қайтымды стереоселективті фосфорлану нәтижесінде фармакологиялық тұрғыдан белсенді финголимод фосфатының (S)-энантиомеріне дейін және тотығу биотрансформациясы есебінен, негізінен, CYP4F2 изоферментімен және, мүмкін, CYP4F басқа изоферменттерімен, кейіннен белсенді емес метаболитке дейін май қышқылдарына ұқсас деградациямен және финголимод церамидінің фармакологиялық тұрғыдан белсенді емес полярлы емес аналогтарының қалыптасуы жолымен жүреді. Финголимодтің метаболизмі үшін жауап беретін негізгі ферменттер CYP4F2 немесе CYP3A4 болуы мүмкін.

Ішке бір реттік қабылдаудан кейін қан плазмасында (радиоактивті түрде таңбаланған препаратты қабылдағаннан кейін 34 күнге дейін) өзгермеген финголимод (23%), финголимод фосфаты (10%), белсенді емес метаболиттер (M3 – қышқыл карбоксильді метаболит (8%), церемидпен бірге метаболиттер конъюгаттары M29 (9%) және M30 (7%)) анықталды.

Шығарылуы

Финголимодтің плазмалық клиренсі сағатына 6,3-2,3 л, болжамды орташа жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2) 6–9 күнді құрайды. Қан плазмасындағы финголимод және финголимод фосфаты концентрацияларының төмендеуі терминальді сатыда қатар жүреді, бұл ұқсас жартылай шығару кезеңіне әкеледі.

Ішке қабылдағаннан кейін дозаның 81%-ға жуығы бүйрек арқылы белсенді емес метаболиттер арқылы шығарылады. Өзгермеген финголимод және финголимод фосфаты бүйрек арқылы шығарылмайды, бірақ нәжістегі негізгі қосылыстар (әрқайсысының мөлшері дозаның <2,5%-ы) болып табылады. 34 күннен кейін препарат дозасының 89%-ға жуығы шығарылады.

Дозаға тәуелділігі

Финголимодтың және финголимод фосфатының концентрациялары тәулігіне 1 рет 0,5 мг немесе 1,25 мг дозаны көп реттік қолданудан кейін дозаға пропорционалды түрде артады.

Жекелеген жағдайлардағы фармакокинетикасы

Финголимод және финголимод фосфаты фармакокинетикасының еркектерде және әйелдерде, этникалық шығу тегі әртүрлі пациенттерде немесе бүйрек функциясының жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде айырмашылықтары жоқ.

Бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде финголимодтың Cmax және AUC, сәйкесінше, 32%-ға және 43%-ға, ал финголимод фосфатының Cmax және AUC, сәйкесінше, 25%-ға және 14%-ға, болжамды жартылай шығарылу кезеңінің өзгеруінсіз, артады. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін финголимодтың 0,5 мг дозасы қолдануға келеді. 2 метаболиттің (M2 және M3) жүйелік әсері, сәйкесінше, 3 және 13 есеге артады.

Бауыр функциясының жеңіл, орташа және ауыр дәрежедегі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша А, В және С класы) бұзылуы бар пациенттерде финголимодті 1 мг немесе 5 мг дозада бір реттік қолдану финголимодтың AUC, сәйкесінше, 12%-ға, 44%-ға және 103%-ға жоғарылауына әкеледі, мұндайда Cmax ықпалы білінген жоқ. Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы) бұзылуы бар пациенттерде финголимод фосфатының Cmax 22%-ға төмендеді, мұндайда AUC мәні елеулі өзгерген жоқ. Бауыр функциясының жеңіл дәрежеде бұзылуы бар пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі өзгермеген күйінде қалады, орташа және ауыр дәрежеде бұзылуы бар пациенттерде шамамен 50%-ға артады.

Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью бойынша С класы) пациенттердің жағдайларын мұқият бақылауды қамтамасыз ету қажет, өйткені оларда жағымсыз реакциялардың қаупі жоғары. Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью бойынша А және В класы) пациенттерде дозаны түзетудің қажеті болмайды.

65 жастан асқан пациенттерде финголимодты сақтықпен қолдану керек.

Балалар

11 жастан асқан балаларда қолдану жөнінде деректер шектеулі, балаларда финголимодтың фармакокинетикасына қатысты сенімді қорытындылар жасауға болмайды.

Финголимодты CYP3A4 тежеуге қабілетті препараттармен (протеаза тежегіштері, зеңге қарсы азолдар тобының дәрілері, кларитромицин немесе телитромицин сияқты кейбір макролидтер) бір мезгілде қолданғанда сақтық танытқан жөн.

Карбамазепинді тепе-тең жағдайда тәулігіне 2 рет 600 мг дозада және 2 мг финголимодты бір реттік бір мезгілде қолдану финголимодтың және финголимод фосфатының AUC мәніне әлсіз ықпалын тигізді, осы көрсеткішті шамамен 40%-ға азайтады.

Финголимодтың және оның метаболитінің AUC мәндерін шамамен сол дәрежеде CYP3A4 изоферментінің басқа да индукторлары, мысалы, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц және шайқурай төмендетуі мүмкін. Мұндайда финголимодтың тиімділігі төмендеуі мүмкін болғандықтан, осы препараттарды бір мезгілде сақтықпен қолдану керек.

Финголимодтың басқа препараттарға фармакокинетикалық әсері

Клиренсі негізінен P450 цитохромының изоферменттерімен жүзеге асырылатын заттармен, немесе негізгі тасымалдаушы ақуыздардың субстраттарымен финголимодтың өзара әрекеттесуі екіталай.

Финголимодтың және циклоспориннің фармакокинетикасы бір мезгілде қолдаған жағдайда өзгерген жоқ.

Финголимодты және пероральді контрацептивтерді (этинилэстрадиолды және левоноргестрелді) бір мезгілде қолдану пероральді контрацептивтер экспозициясының өзгеруіне әкелмейді.

Финголимодтың фармакокинетикасы жөніндегі деректер дені сау ерікті адамдардан, бүйрек реципиенттерінен және жайылған склерозы (ЖС) бар пациенттерден алынды.

Фармакодинамикасы

Финголимод сфингозин-1-фосфат рецепторларын (S1P-рецепторлары) модулдейді. Финголимод сфингозинкиназамен белсенді метаболит финголимод фосфатына дейін метаболизденеді. Наномолярлық концентрацияларда финголимод фосфаты лимфоциттер бетінде S1P-рецепторларымен байланысады, орталық жүйке жүйесіне (ОЖЖ) гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтеді және нейрондардың бетінде S1P-рецепторлармен байланысады. Лимфоциттердің S1P-рецепторларымен байланыса отырып, финголимод фосфаты лимфоциттердің лимфалық түйіндерді тастау қабілетін бөгейді, бұл лимфоциттердің организмде қайта таралуына әкеледі, мұндайда лимфоциттердің жалпы мөлшерінің азаюы жүрмейді. Лимфоциттердің қайта таралуы ОЖЖ-ның лимфоцитарлық инфильтрациясының, соның ішінде Th17 қабыну жасушаларымен азаюына, жүйке тінінің қабыну және зақымдану дәрежесінің азаюына әкеледі.

Препаратты 0,5 мг дозада алғаш қабылдағаннан кейін 4-6 сағат ішінде қандағы лимфоциттер мөлшері бастапқы мәнінің шамамен 75%-на дейін төмендейді. Препаратты күн сайын ұзақ қолданғанда лимфоциттер мөлшері 2 апта ішінде төмендеуін жалғастырып, ең төмен 500 жасуша/мкл көрсеткішіне немесе бастапқы мәндерінің шамамен 30%-на жетеді. Пациенттердің 18%-да лимфоциттер мөлшерінің, ең жоқ дегенде, 200 жасуша/мкл-ден төмен бір реттік төмендегені білінді. Препаратты жүйелі түрде қабылдағанда лимфоциттердің төмендеген мөлшері сақталды. T- және B-лимфоциттердің көбісі лимфоидтық ағзалар арқылы мезгіл-мезгіл өтеді, және нақ осы жасушалар финголимодтың әсер етуі үшін негізгі нысана болып табылады. Алайда, жадының эффекторлық жасушалары болып табылатын және шеткері иммундық бақылауда маңызды рөл атқаратын Т-лимфоциттердің 15–20%-ға жуығы лимфоидтық ағзалар арқылы өтпейді және финголимодтың әсеріне ұшырамайды. Препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін бірнеше күн ішінде лимфоциттер мөлшерінің жоғарылағаны білінеді. Лимфоциттер мөлшерінің қалыпқа келуі емдеуді тоқтатқаннан кейін 1-2 айдан соң жүреді. Финголимодты тұрақты қабылдау нейтрофилдер мөлшерінің бастапқы көрсеткіштің шамамен 80%-на дейін аздап төмендеуіне әкеледі. Моноциттер финголимодтың әсеріне ұшырамайды.

Препаратпен ұсынылған дозада емдеудің басында ЖЖЖ (жүректің жиырылу жиілігі) транзиторлық төмендеуі және атриовентрикулярлық (АВ) өткізгіштіктің баяулауы білінеді. Мұндайда ЖЖЖ ең жоғары төмендеуі препаратты қабылдағаннан кейін 6 сағат ішінде байқалады, ал 70% теріс хронотроптық әсерге қолданудың алғашқы күні жетеді. ЖЖЖ препаратты жүйелі түрде қолданудың 1 айы ішінде бастапқысына оралады. Финголимодтың әсерінен ЖЖЖ төмендеуі атропинді немесе изопреналинді қолдану арқылы басылуы мүмкін. Ингаляциялық жолмен қолданылатын сальметерол сондай-ақ орташа оң хронотроптық әсерді туындататыны көрінді. Финголимодты қолданудың басында жүрекшелердің фибрилляциясы/лүпілдеуі жиілігінің артуымен, қарыншалық аритмиямен немесе эктопиямен қатар жүрмейтін жүрекшелік экстрасистолалар санының артуы байқалады. Финголимодтың жүрек лықсуының азаюына ықпалы білінген жоқ. Жүректің автономды функциялары, соның ішінде ЖЖЖ циркадтық түрленгіштігі және дене жүктемесіне реакциясы финголимодтың әсер етуімен өзгермейді.

Финголимодты 0,5 мг немесе 1,25 мг дозаларда екі апта ішінде бір реттік және көп реттік қолдану ЖТК1 (алғашқы секунд ішінде жеделдетілген тыныс шығару көлемі) мәні бойынша кедергісінің белгілі бір артуымен және ӨЖӨС-тің (өкпенің жеделдетілген өмірлік сыйымдылығы) 25-75% деңгейінде тыныс шығарудың орташа көлемдік жылдамдығымен астасқан жоқ. Алайда финголимодты ұсынылған дозадан 10 есе артық ≥5 мг дозада бір реттік қолданғанда тыныс алу жолдары кедергісінің дозаға байланысты артуы байқалды. Финголимодты 0,5 мг, 1,25 мг немесе 5 мг дозаларда көп реттік қолдану оксигенацияның азаюымен, дене жүктемесінде оттегі сатурациясының азаюымен немесе метахолинге тыныс алу жолдары реактивтілігінің артуымен астаспайды. Финголимод қабылдаған пациенттерде ингаляциялық бета-агонистерді қолдануға бронхты кеңейтетін қалыпты жауап білінді.

Финголимод-Тева препаратын шашыранды склероздың (ШС) қайталанатын түрлері бар пациенттерді, клиникалық өршулер жиілігін төмендету және мүгедектіктің өсуіне жол бермеу мақсатында, емдеу үшін қолданады.

Емдеуді ШС емдеу тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана бастау және жүргізу керек.

Дозалары

Препараттың ұсынылатын дозасы, тамақ ішуге қарамай, ішке тәулігіне 1 рет 0,5 мг (1 капсула) құрайды.

Финголимодпен емдеуді алғаш бастаған пациенттерге, сондай-ақ емдеуді тоқтатқаннан кейін 14-тен көбірек күн ішінде қайтадан бастайды, алғашқы дозамен мониторингті қамтамасыз ету қажет:

Финголимод капсулаларымен емдеуді бастау жүректің жиырылу жиілігінің (ЖЖЖ) төмендеуіне әкеледі. Финголимод капсуласының алғашқы дозасына кейін ЖЖЖ төмендеуі сағат ішінде басталады, ал ең аз деңгейіне, кейбір пациенттерде ең аз деңгейді алғашқы дозаны қабылдағаннан кейін 24 сағат ішінде байқауға болатын болса да, шамамен алғашқы 6 сағат ішінде жетеді.

Финголимодтың алғашқы дозасына пациенттің реакциясына баға беру үшін, барлық пациенттерді 6 сағат бойы әрбір сағат сайын тамырдың соғуын және АҚ өлшей отырып, брадикардияның бар-жоқтығын байқау керек. Дозаны қабылдағанға дейін және бақылау кезеңінің соңында (6 сағат) ЭКГ жүргізу қажет.

Келесі жағдайларды қайтару үшін қосымша мониторинг қажет етіледі:

• препарат дозасынан кейін 6 сағаттан соң ЖЖЖ минутына <45 соғуды құрайды.

• препаратты қабылдағаннан кейін 6 сағаттан соң ЖЖЖ ең төмен мәнді құрайды.

• препаратты қабылдағаннан кейін 6 сағаттан соң ЭКГ-де екінші дәрежедегі және одан жоғары атриовентрикулярлық (АВ) блокада пайда болады.

Препаратты қабылдағаннан кейін симптоматикалық брадикардия туындағанда тиісті емді бастау, үздіксіз ЭКГ-мониторингті бастау және симптомдар жоғалғанға дейін бақылауды жалғастыру қажет, финголимодтың екінші дозасынан кейін алғашқы доза үшін мониоринг стратегиясын қайтадан қолдану керек.

QT аралығының ұзару қаупі жоғары (мысалы, гипокалиемия, гипомагниемия, QT туа біткен ұзару синдромы) немесе, екі бағыттық тахикардия қаупі белгілі QT аралығының ұзаруын туындататын препараттармен (мысалы, циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, эритромицин) емдеуді бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерді медициналық мекемелерде үздіксіз ЭКГ-мониторингпен қамтамасыз ету керек.

Финголимодтың жүрек ырғағына әсер етуі, жүректің жиырылу жиілігіне өте жеңіл әсері, емдеуді бастағаннан кейін 2-4 апта бойы жүректің жиырылу жиілігіне көбірек жеңіл әсер ету сақталуы мүмкін болса да, жүректің жиырылу жиілігі әдетте бастапқы деңгейіне оралған кезде, өте жоғары болады.

Тоқтатқаннан кейін емдеуді қайта жаңғырту

Егер финголимод капсулаларымен емдеу 14 күннен көбірекке тоқтатылса, жүрек ырғағына және АВ-өткізгіштігіне әсер етуі финголимод капсулаларымен емдеуді қайталап бастаған кезде қайталануы мүмкін, және сол сақтық шаралары (алғашқы дозаның мониторингі) қажет, бұл бастапқы дозалар үшін де қажет. Алғашқы 2 апта ішінде емдеуді 1 күнге немесе одан көбірекке тоқтатқаннан кейін алғашқы дозаға қатысты емшаралар ұсынылады; 3-4 апта ішінде емдеуді 7 күннен көбірекке тоқтатқаннан кейін алғашқы дозаға қатысты емшаралар ұсынылады.

Пациенттердің жекелеген топтары

Егде жастағы адамдар

65 жастағы және одан үлкен пациенттерде Финголимод-Тева препаратын, қауіпсіздігі және тиімділігі бойынша деректерді ескеріп, сақтықпен қолдану керек.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерде препарат дозасын түзетудің қажеті болмайды.

Бауыр функциясының бұзылуы

Финголимод-Тева препаратын бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуы бар (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) пациенттерде қолдануға болмайды.

Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі бұзылуы бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес, алайда осы топтың пациенттерінде препаратты қолдануды бастағанда сақтық танытқан жөн.

Қант диабеті

Препаратты, макулалыққ ісінудің даму қаупі бар болғандықтан, осы санаттағы пациенттерге қолданғанда сақтық таныту қажет. Мұндай пациенттерде макулалыққ ісінуді анықтау тұрғысында офтальмологиялық тексерулерді жүйелі түрде жүргізіп отыру керек.

Балалар

Финголимод-Тева препаратының қауіпсіздігі және тиімділігі 0-ден 18 жасқа дейінгі балаларда анықталмады, дозалау жөнінде нұсқаулар жоқ.

Жиілігіне баға беру үшін келесі критерийлер пайдаланылды: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, <1/10); жиі емес (≥1/1000, <1/100); сирек (≥1/10000, <1/1000); өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректермен анықтау мүмкін емес).

Өте жиі

- тұмау

- синусит

- бас ауыру

- жөтел

- диарея

- арқаның ауыруы

- «бауыр» ферменттері (АЛТ, ГГТ (гамма-глутамилтрансфераза), АСТ) белсенділігінің жоғарылауы

Жиі

- герпес вирусынан туындаған инфекциялар

- бронхит

- қабыршақты теміреткі

- базальді-жасушалық карцинома

- лимфопения

- лейкопения

- депрессия

- бас айналу

- бас сақинасы

- көрудің жіті болмауы

- брадикардия

- атриовентрикулярлық блокада

- қан қысымының жоғарылауы

- ентігу

- экзема

- алопеция

- қышыну

- астения

- қандағы триглицеридтер концентрациясының жоғарылауы

Жиі емес

- пневмония

- қатерлі меланома****

- тромбоцитопения

- депрессиялық көңіл-күй

- қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС)*

- макулалық ісіну

- нейтропения

Сирек

- лимфома***

- жүректің айнуы***

Өте сирек

- Капоши саркомасы****

- Т тісшесінің инферсиясы***

Белгісіз

- үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ)**,

криптококктік инфекциялар**

- емдеуді бастау кезеңінде бөртпені, есекжемді және ангионевроздық ісінуді қоса, аса жоғары сезімталдық реакциялары ***

- Меркель жасушасының карциномасы ***

- шеткері ісіну ***

*ЖР – барлық клиникалық зерттеулерде финголимод қабылдаған 10000 пациентке шаққандағы жиілігі көрсетілген.

**ҮМЛ және криптококктік инфекциялар (криптококктік менингитті қоса) тіркеуден кейінгі кезеңде білінді.

*** Кездейсоқ мәлімдемелерден және оқулықтардан тіркелген ЖР.

**** Кездесу жиілігінің санаты және қаупіне баға беру клиникалық зерттеулерде финголимодты 0,5 мг дозада қабылдаған ˃24000 пациентке шаққандағыға негізделген.

Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Инфекциялар

Финголимод қабылдаған пациенттерде төменгі тыныс алу жолдарының инфекциялары, өліммен аяқталатын диссеминацияланған герпестік жағдайларды қоса, герпес вирусынан туындаған инфекциялар; зеңдерден (мысалы, криптококктік менингитті қоса, криптококктерден) немесе бактериялардан (мысалы, атипиялық микобактериялар) туындаған оппортунистік инфекциялар жиі байқалды, соның ішінде өліммен аяқталған бірнеше жағдайлар тіркелді.

Макулалық ісіну

Көптеген жағдайларда макулалық ісінудің дамуы емдеуді бастағаннан кейін 3-4 ай ішінде байқалады, клиникалық біліністерсіз болуы мүмкін (дағдылы офтальмологиялық тексерулер кезінде байқалады), кейбір пациенттерде макулалық ісіну көрудің анық көрмеуімен немесе көру өткірлігінің төмендеуімен қатар жүреді. Препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кезде көптеген жағдайларда осы жағдайдың айқындылығының азаюы немесе өздігінен қайтуы жүреді. Емдеуді қайта жаңғыртқаннан кейін қайтадан туындайтын қауіп зерттелген жоқ. Макулалық ісінудің даму жиілігі анамнезінде увеит болған кезде жоғарылайды. Финголимодты қолдану ШС және қант диабеті бар пациенттерде зерттелген жоқ, ол макулалық ісінудің даму қаупінің жоғары болуымен сипатталады.

Брадиаритмия

Ұсынылған дозада препаратпен емдеудің бас кезінде ЖЖЖ транзиторлық төмендеуі және атриовентрикулярлық (АВ) өткізгіштіктің баяулауы білінеді, мұндайда ЖЖЖ ең жоғары төмендеуі препаратты 0,5 мг дозада қабылдағаннан кейін 6 сағат ішінде байқалады (минутына орташа төмендеуі 12-13 соғу). Препаратты 0,5 мг дозада қабылдағанда минутына 40 соғудан азырақ ЖЖЖ сирек білінеді. Препаратты жүйелі түрде қолданғанда ЖЖЖ 1 ай ішінде бастапқысына оралады. Әдеттегідей, брадикардия симптомсыз өтеді, алайда кейбір пациенттерде артериялық гипотензияны, бас айналуды, қатты қажығыштықты және/немесе жүрек қағуының сезілуін қоса, әлсіз және орташа дәрежедегі симптомдар болуы мүмкін. Аталған симптомдар емдеуді бастағаннан кейін 24 сағат ішінде қайтты.

Сондай-ақ емдеудің бас кезінде І дәрежедегі АВ-блокада (ЭКГ-де QT аралығының ұзаруы) дамуы мүмкін. Өткізгіштіктің бұзылулары транзиторлық, симптомсыз болды және емдеуді бастағаннан кейін алғашқы 24 сағат ішінде қайтты. «Алғашқы дозаға мониторинг» жүргізу қажет болады.

Артериялық қысым

АҚ жоғарылауы емдеудің алғашқы айы ішінде және препаратты қолданудың алғашқы күні білінеді, мұндайда кейде гипотензиялық препараттарды қолдану немесе Финголимод-Тева препаратымен емдеуді доғару талап етіледі.

Бауыр функциясының бұзылуы

Финголимод-Тева препаратымен емдеу аясында пациенттерде бауыр ферменттерінің белсенділігі жоғарылауы мүмкін. Аминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауы көптеген жағдайларда емдеудің алғашқы 12 айы ішінде болуы мүмкін. Қан плазмасында АЛТ белсенділігінің қалыпқа келуі препаратты қабылдауды тоқтатқаннан 2 айдан соң жүреді.

Неврологиялық бұзылулар

Финголимодті жоғары дозаларда (1,25 мг немесе 5,0 мг) қабылдап жүрген пациенттерде, ишемиялық және геморрагиялық инсульттардың және атипиялық, мысалы, жедел диссеминацияланған энцефаломиелит (ЖДЭМ) - тәріздес жағдайлар сияқты неврологиялық бұзылыстардың дамуын қоса, жүйке жүйесі зақымдануының сирек жағдайлары туралы мәлімдемелер бар.

Қантамырлар тарапынан бұзылулар

Финголимодтың 1,25 мг дозасымен емдегенде шеткері артериялардың окклюзиялары сирек білінді.

Тыныс алу жүйесі

Қарқынды дем шығару көлемі (ҚДК1) көрсеткіштері және өкпенің монооксид көміртегі бойынша диффузиялық (DLCO) қабілеті, әрі қарай өршусіз, дозаға байланысты аздап төмендеуі мүмкін.

Лимфомалар

Т-жасушалық және В-жасушалық типті, сондай-ақ ОЖЖ лимфомасын қоса, лимфома жағдайлары финголимод қабылдаған пациенттерде тіркелді. Финголимодті қолданған кезде ходжкиндік емес лимфома үшін есептік көрсеткіші, жасқа, жынысқа және тұратын өңіріне қарай түзетілген жалпы популяция үшін күтілгенге қарағанда, жоғары болды. Лимфоманың финголимодты қолданумен байланысы анықталмаған күйінде қалып отыр.

Гемофагоцитарлық синдром

Тіркеуден кейінгі кезеңде финголимодпен ем қабылдаған пациенттерде инфекциялық аурулармен байланысты өліммен аяқталатын гемафагоцитарлық синдромның пайда болуының өте сирек жағдайлары білінді. Гемофагоцитарлық синдром – инфекциялық аурулармен, иммуносупрессиямен және бірқатар аутоиммундық аурулармен астасқан жағдай.

- соңғы 6 ай ішінде миокард инфарктісі, тұрақсыз стенокардия, инсульт, ми қан айналымының өткінші бұзылуы, ауруханаға жатқызуды қажет ететін жүрек функциясының декомпенсацияланған жеткіліксіздігі немесе жүрек функциясының III/IV класқа жататын жеткіліксіздігі байқалған пациенттерге

- атриовентрикулярлық блокаданың Мобитц типті 2-ші немесе 3-ші дәрежесі немесе кардиостимулятор болмаған кездегі синустық түйіннің әлсіздігі синдромы

- QTc бастапқы аралығы ≥500 мс

- аритмияға қарсы Ia немесе III класқа жататын препараттармен емдеу

- финголимодқа немесе финголимод капсулаларындағы кез келген қосымша затқа аса жоғары сезімталдық реакциясы болған пациенттерге. Байқалатын реакциялар емдеуді бастағаннан кейін бөртпені, есекжемді және ангионевроздық ісінуді қамтиды

- иммун тапшылығы синдромы

- белсенді фазадағы ауыр инфекциялар, белсенді созылмалы инфекция (гепатит, туберкулез)

- белсенді сатыдағы белсенді қатерлі жаңа түзілімдер

- бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуы (Чайлд-Пью жіктеуі бойынша С класы)

Ісікке қарсы препараттар, иммуномодуляторлар және иммунодепрессанттар

Иммундық жүйеге қосымша бәсеңдететін әсер беруі мүмкін екендігін ескеріп, финголимодты ісікке қарсы дәрілермен, иммунодепрессанттармен немесе иммуномодуляторлармен бірге қолданбау керек.

Бұрын иммундық жүйеге әсер ететін натализумаб, терифлуномид немесе митоксантрон сияқты әсері ұзаққа созылатын препараттар қабылдаған пациенттерді финголимодқа ауыстырған кезде сақтық танытқан жөн. Клиникалық зерттеулерде глюкокортикостероидтардың қысқа курсын қабылдаған ШС бар пациенттерге финголимодты қолданған кезде инфекциялар жиілігінің жоғарылауы байқалған жоқ.

Вакцинация

Препаратпен емдеу кезінде, сондай-ақ финголимодпен емдеуді тоқтатқаннан кейін 2 ай ішінде вакцинацияның тиімділігі азырақ болуы мүмкін. Тірі аттенуирленген вакциналарды пайдаланудың инфекциялық қаупі болуы мүмкін, сондықтан оларға жол бермеу керек.

Брадикардияны туындататын заттар

ЖЖЖ төмендетуі мүмкін бета-адреноблокаторлар, аритмияға қарсы Ia немесе III класына жататын дәрілер, кальций өзекшелерінің антагонистері (верапамил, дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, холинэстераза тежегіштері немесе пилокарпин сияқты препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде, ЖЖЖ-ге қосымша бәсеңдететін әсер ету қаупіне байланысты, финголимодпен емдеуді бастамаған жөн. Егер мұндай пациенттерде Финголимод-Тева препаратымен емдеу алдын ала шамаланса, ЖЖЖ төмендетпейтін препараттармен емдеуге ауысу, немесе тиісті бақылау жүргізу (стационар жағдайында ең кемінде келесі күнгі таңертеңге дейін ұзағырақ бақылау) мүмкіндігіне қатысты кардиологтың кеңесі қажет.

Басқа препараттардың финголимодқа фармакокинетикалық әсері

Финголимод негізінен CYP4F2 изоферментінің қатысуымен метаболизденеді. Оның метаболизміне цитохромның басқа да, мысалы, CYP3A4 изоферменттері де, әсіресе, егер оның айқын индукциясы орын алса, қатысуы мүмкін. Финголимодтың фармакокинетикасына ақуыз тасымалдаушылардың күшті тежегіштерінің ықпалы күтілмейді. Финголимодты кетоконазолмен бір мезгілде қолдану, CYP4F2 изоферменті тежелуі есебінен, финголимод және финголимод фосфаты экспозициясының (AUC) 1,7 есе артуына әкелді. Финголимодты CYP3A4 тежеуге қабілетті препараттармен (протеаза тежегіштері, зеңге қарсы азолдар тобының дәрілері, кларитромицин немесе телитромицин сияқты кейбір макролидтер) бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек.

Тепе-тең жағдайда карбамазепинді 600 мг дозада тәулігіне 2 рет және 2 мг финголимодты бір рет бір мезгілде қолдану финголимодтың және финголимод фосфатының AUC-на әлсіз ықпалын тигізіп, осы көрсеткішті шамамен 40%-ға азайтты.

Финголимодтың және оның метаболиттің AUC шамамен сондай дәрежеде басқа да CYP3A4 изоферментінің индукторлары, мысалы, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц және шайқурай төмендете алады. Мұндайда финголимодтың тиімділігі төмендеуі мүмкін болғандықтан, осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда сақ болған жөн. Бір мезгілде шайқурайды қолдану алайда ұсынылмайды.

Финголимодтың басқа препараттарға фармакокинетикалық әсері

Финголимодтың клиренсі негізінен P450 цитохромының изоферментерімен, немесе негізгі тасымалдаушы ақуыздардың субстраттарымен жүзеге асырылатын басқа заттармен өзара әрекеттесуі екіталай болып табылады.

Бір мезгілде қолданған жағдайда финголимодтың және циклоспориннің фармакокинетикасы өзгерген жоқ. Сондықтан CYP3A4 изоферменті субстраттары болып табылатын препараттардың фармакокинетикасында, финголимодтың ықпал етуімен, өзгерістер күтілмейді.

Финголимодты және пероральді контрацептивтерді (этинилэстрадиолды және левоноргестрелді) бір мезгілде қолдану пероральді контрацептивтер экспозициясының өзгеруіне әкелмейді. Құрамында басқа прогестагендер бар пероральді контрацептивтермен өзара әрекеттесуіне зерттеулердің жоқтығына қарамастан, финголимодтың олардың экспозициясына ықпалы күтілмейді.

Брадиаритмия

Финголимодты қолданудың бас кезінде ЖЖЖ өткінші төмендеуі білінеді, ол өздігінен қайтатын өткінші толық АВ-блокаданың жекелеген жағдайларын қоса, атриовентрикулярлық өткізгіштіктің кідіруімен қатар жүруі мүмкін.

Препаратты қабылдауды бастағанға дейін және алғашқы дозаны қабылдаудан кейін 6 сағаттан соң барлық пацинеттерде ЭКГ жүргізу және АҚ өлшеу керек. Барлық пациенттерде 6 сағат ішінде ЖЖЖ және АҚ әрбір сағат сайын өлшей отырып, брадикардияның белгілері мен симптомдарын бақылау қажет. Осы 6 сағаттық кезең ішінде үздіксіз ЭКГ-мониторинг жүргізу ұсынылады.

Препаратпен емдеу аясында брадиаритмия симптомдары дамыған кезде тиісті шараларды бастау, пациентті осы жағдай басылғанға дейін бақылауды қамтамасыз ету қажет. Алғашқы дозаны қабылдағаннан кейін мониторинг кезеңінде дәрілермен емдеу қажет болғанда бақылауды, ең кемінде, келесі күннің таңертеңіне дейін ұзарту қажет және Финголимод-Тева препаратының екінші дозасын қабылдаудан кейін алғашқы дозадан кейінгі бақылауға ұқсас тексеруді қайталау керек.

Егер алғашқы дозаны қабылдаудан кейін 6 сағаттан соң ЖЖЖ ең аз деңгейде (жүрекке фармакодинамикалық әсері әлі ең жоғары дәрежеде көрініс бермеген болуы мүмкін) болса, бақылауды, ең жоқ дегенде, тағы 2 сағатқа немесе ЖЖЖ қайтадан жоғарыламай тұрғанға дейін ұзарту керек. Бұдан басқа, егер препаратты қабылдағаннан кейін ЖЖЖ минутына <45 құраса немесе препаратты қабылдаудан кейін 6 сағаттан соң ЭКГ деректері бойынша, алғаш туындаған 2 дәрежедегі немесе одан жоғары АВ-блокадада, немесе ЭКГ бойынша QTc аралығы ≥500 мс құраса, қосымша бақылау жүргізу керек (ең жоқ дегенде келесі таңертеңге дейін немесе бұзылулар қайтқанға дейін). АВ-блокаданың 3-ші дәрежесі, ол туындамай тұрған кезде сондай-ақ ұзаққа созылатын мониторинг жүргізу (ең жоқ дегенде, келесі таңертеңге дейін) қажет болады.

Финголимодпен ем қабылдаған пациенттерде ЭКГ-де Т тісшесінің инверсиясының өте сирек жағдайлары тіркелді. Т тісшесінің инверсиясы байқалған жағдайда миокард ишемиясының басқа белгілерінің бар-жоқтығын анықтау қажет. Миокард ишемиясына күдіктенген жағдайда кеңес алу үшін кардиологқа бару ұсынылады.

Жүрек ырғағының күрделі бұзылуларының даму қаупіне байланысты Финголимод-Тева препаратын синоатриальді блокадасы, симптоматикалық брадикардиясы немесе анамнезінде синкопальді жағдайдың қайталанған көріністері бар, QT аралығы едәуір ұзарған (әйелдерде QTc >470 мс; еркектерде QTc >450 мс) пациенттерге қолданбау керек. Айқын брадикардияның жағымдылығы анамнезінде жүрегі тоқтағаны айтылған, бақыланбайтын артериялық гипертензиясы немесе ұйқы кезінде апноэнің ауыр синдромы бар пациенттерде төмендейтін болғандықтан, Финголимод-Тева препаратын мұндай пациенттерге қолданбаған жөн. Мұндай пациенттерде препарат тек, егер болжамды пайдасы потенциалды қаупінен басым болған жағдайда ғана, қолданылуы мүмкін. Осы санаттағы пациенттерде препаратты қолдану қажет болғанда жүрек қызметінің оңтайлы мониторингісін таңдау үшін емдеуді бастар алдында кардиологтан кеңес алу керек.

Финголимод-Тева препаратын аритмияға қарсы Ia класына жататын (мысалы, хинидин, дизопирамид) немесе III класына жататын дәрілермен (мысалы, амиодарон, соталол) емдеуді қажет ететін аритмиялары бар пациенттерге қолдану зерттелген жоқ. Аритмияға қарсы Ia класына немесе III класына жататын дәрілерді қолдану аясында брадикардиясы бар пациенттерде пируэтті тахикардия жағдайлары білінді. Финголимод-Тева препаратын қолдануды бастағанда ЖЖЖ төмендеуі білінетін болғандықтан, Финголимод-Тева препаратын осы дәрілік заттармен бірге қолданбау керек.

Финголимод-Тева препаратын қолданудың басында ЖЖЖ төмендейтін болғандықтан, бета-адреноблокаторлармен, ЖЖЖ төмендететін кальций антагонистерімен (верапамил, дилтиазем), немесе ЖЖЖ сирететін басқа препараттармен (ивабрадин, дигоксин, холинэстераза тежегіштері, пилокарпин) қатар жүретін емді қолдану ауыр брадикардияға және АВ-блокадаға әкеп соғуы мүмкін. Егер препаратты қолдану туралы мәселе қарастырылатын болса, онда оны қолдануды бастағанға дейін пациентті ЖЖЖ төмендетпейтін дәрілік препараттарға көшіруге, сондай-ақ кардиологтан тиісінше «алғашқы дозаға мониторингті» қамтамасыз етуге қатысты кеңес алуға бару керек.

QT аралығы

Елеулі қауіп факторлары, мысалы гипокалиемиясы немесе QT аралығының туа біткен ұзаруы бар пациенттерде QTc аралығын ұзартуға қабілетіті дәрілік препараттарды қолдануға жол бермеу керек.

Иммуносупрессиялық әсер ету

Финголимод иммуносупрессиялық әсер береді, соның нәтижесінде пациенттерде инфекциялар (соның ішінде өлімге әкелуі мүмкін оппортунистік инфекциялар) қаупі және лимфомалардың және басқа да, әсіресе теріде, қатерлі жаңа түзілімдердің даму қаупі ұлғаяды. Пациенттерді, әсіресе қатар жүретін аурулары немесе, мысалы, мұның алдында иммуносупрессиялық емдеу сияқты қауіп факторлары бар болғанда мұқият бақылау керек. Осындай қауіпке күдіктенгенде дәрігер жекелей ретпен емдеуді тоқтату туралы мәселені қарастыруы керек.

Инфекциялар

Финголимод шеткері қанда лимфоциттер санының олардың бастапқы мөлшерінің 20-30%-на дейін, лимфоциттердің лимфоидтық тіндерде қайтымды қайта таралуы себебінен, дозаға байланысты төмендеуін туындатады. Препаратпен емдеуді бастағанға дейін мұның алдындағы емдеудің соңғы 6 айы ішінде, немесе мұның алдындағы емдеуді тоқтатқаннан кейін орындалған лейкоцитарлық формуламен қанды жалпы талдау нәтижесін алу керек. Қанға жалпы талдауды емдеу кезінде, 3 айдан соң және содан кейін жылына, ең жоқ дегенде, 1 рет, сондай-ақ инфекция белгілері бар болғанда мезгіл-мезгіл жүргізу ұсынылады. Лимфоциттердің абсолюттік мөлшері <0,2 x 109/л айғақталғанда, препаратты осы көрсеткіш қалпына келгенге дейін тоқтата тұру керек, өйткені клиникалық зерттеулерде лимфоциттердің абсолюттік саны <0,2 x 109/л болатын пациенттерде финголимодпен емдеу тоқтатылды.

Ауыр белсенді инфекциялық ауруы бар пациенттерде осы жағдай қайтқанша препаратпен емдеуді бастауды кейінге қалдыру қажет.

Финголимод-Тева препаратын қолдануды бастағанға дейін пациенттерде желшешекке иммунитетке баға беру керек. Анамнезінде басынан өткерген желшешек және Varicella zoster (VZV) вирусына қарсы вакцинацияның толық курсы туралы құжатпен айғақталған деректері жоқ пациенттерде емдеуді бастағанға дейін VZV вирусына антиденелерді анықтау үшін, оларды тексеру керек. VZV вирусына антиденелер жоқ болған жағдайда препаратпен емдеуді бастағанға дейін вкцинацияның толық курсын жүргізген жөн. Мұндайда препаратпен емдеуді бастауды вакцинацияға толық иммундық жауап дамуы үшін ең кемінде 1 ай кейінге қалдыру керек.

Финголимод-Тева препаратымен емдеу кезінде инфекциялық үдеріс симптомдары бар пациенттерде тиімді диагностикалық және емдік шараларды жүргізу қажет. Финголимод-Тева препаратын қабылдап жүрген пациенттерге емделу кезінде инфекция симптомдары пайда болған жағдайда олардың бұны өз дәрігеріне айтуы керектігін алдын ала ескерту қажет.

Күрделі инфекциялар дамыған кезде Финголимод-Тева препаратын уақытша тоқтату туралы мәселені қарастыру қажет. Финголимод-Тева препаратымен емдеуді пайдасы мен қаупінің арақатынасына баға бергеннен кейін ғана қайта жаңғырту керек.

Тіркеуден кейінгі кезеңде препаратпен 2-3 жыл емдегеннен кейін, кейде өліммен аяқталатын, криптококктік менингиттің (зеңдік инфекция) даму жағдайлары білінді, алайда емдеудің ұзақтығымен нақты байланысы анықталған жоқ. Осы жағдайдың дамуына күдіктенуге мүмкіндік беретін симптомдар (мысалы, сананың шатасуы, елестеулер және/немесе жеке бастың өзгеруі сияқты психикалық бұзылулармен қатар жүретін бас ауыру) дамыған кезде тиісті диагностикалық шараларды дереу жүргізу керек. Диагноз айғақталған кезде финголимод қабылдауды уақытша тоқтатқан және тиісті ем жүргізуді бастаған жөн. Егер финголимодпен емдеуді қайта жаңғырту қажет болса, әртүрлі маман дәрігерлерден (атап айтқанда инфекциялық аурулар бойынша маманнан) кеңес алу керек.

Тіркеуден кейінгі кезеңде үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатияның (ҮМЛ) даму жағдайлары байқалды. ҮМЛ – өліммен аяқталуы немесе ауыр мүгедектікке ұшыратуы мүмкін, JC-вирусынан туындаған оппортунистік инфекциялық ауру. ҮМЛ жағдайлары, бұрын натализумаб қабылдамаған пациенттерде, ұзақ емдеумен өзара байланысы нақты белгісіз болса да, монотерапия ретінде финголимодты қолданудан кейін шамамен 2-3 жылдан соң білінді. ҮМЛ-мен байланысы белгілі, бұрын натализумабпен ем қабылдаған пациенттерде ҮМЛ-дің дамығаны туралы қосымша хабарламалар да алынды.

ҮМЛ-дің дамуы тек JС-вирусымен инфекцияланған кезде ғана болуы мүмкін. JC-вирусының бар-жоқтығына талдау жүргізгенде, финголимод қабылдаған пациенттерде JС-вирусына антиденелерді бар-жоқтығын тестілеу нәтижелерінің дәлдігіне лимфопения ықпалының зерттелмегендігін ескеру қажет. JC-вирусының бар-жоқтығын талдаудың теріс нәтижелері кейіннен JC-вирусымен инфекциялануы ықтималдылығын жоққа шығармайтындығын атап өтуге болады. Финголимодты қолданар алдында, әдеттегідей, емдеуді бастаудан кем дегенде 3 ай бұрын МРТ-тексеру жүргізу қажет. Жоспарлы МРТ-зерттеулер жүргізген кезде ҮМЛ-ге күмәндануға мүмкіндік беретін деректерге қатысты сақтық таныту керек. ҮМЛ-ге күдіктенген кезде дереу диагностикалық МРТ жүргізу және ҮМЛ диагнозының бар-жоқтығын анықталғанға дейін Финголимод-Тева препаратымен емдеуді тоқтата тұру қажет.

Емдеуді тоқтатқаннан кейін финголимодтың шығарылуы 2 ай ішінде жүруі мүмкін, сондықтан осы кезеңде инфекциялардың дамуына қатысты сақтық таныту қажет. Пациенттерге финголимод қабылдауды тоқтатқаннан кейін 2 ай ішінде инфекциялардың барлық симптомдары туралы дәрігерге дереу мәлімдеу қажеттілігі жөнінде нұсқау беру керек.

Макулалық ісіну

Финголимод-Тева препаратының ұсынылған дозада емдеу аясында пациенттердің 0,5%-да көбінесе емдеудің алғашқы 3-4 айында клиникалық симптомдармен/онсыз макулалық ісінудің дамығаны байқалғандықтан, емдеуді бастағаннан кейін 3-4 айдан соң офтальмологиялық тексеру жүргізу ұсынылады. Препаратты қолдану аясында пациенттерде көруі бұзылуы білінгенде көз түбіне, соның ішінде макулалық аймаққа тексеру жүргізу қажет.

Анамнезінде увеит бар пациенттерде, сондай-ақ қант диабеті қатар жүретін пациенттерде макулалық ісінудің даму қаупінің жоғарылағаны білінеді. Финголимод-Тева препаратымен емдеуді бастағанға дейін және емдеу кезінде офтальмологиялық тексеру жүргізу ұсынылады.

Макуланың ісінуі дамыған жағдайда Финголимод-Тева препаратымен емдеуді тоқтату керек. Финголимод-Тева препаратымен емдеуді қайта жаңғыртқан кезде макуланың қайталап ісінуінің даму қаупі зерттелген жоқ. Макулалық ісіну қайтқаннан кейін емдеуді қайта жаңғырту туралы шешімді нақты пациенттер препаратты қолданумен байланысты потенциалды пайдасы мен қаупін ескеріп қабылдау керек.

Бауыр функциясының бұзылуы

Финголимод-Тева препаратын қабылдаған, ШС бар пациенттерде «бауыр» ферменттері белсенділігінің, әсіресе АЛТ, сондай-ақ ГГТ және аспартатаминотрансфераза (АСТ) жоғарылау жағдайлары білінді, олар көп жағдайларда алғашқы 12 айда байқалады. Қан сарысуында аминотрансферазалар белсенділігінің қалыпқа келуі финголимодты тоқтатқаннан кейін шамамен 2 айдан соң жүреді.

Емдеуді бастаған сәтте бауыр функциясының ауыр дәрежеде бұзылуы бар (Чайлд-Пью жіктеу бойынша С класы) пациенттерде Финголимод-Тева препаратын қолдануға болмайды.

Финголимод иммуносупрессиялық әсер беретін болғандықтан, белсенді вирустық гепатиті бар пациенттерде емдеуді бастауды осы жағдай қайтқанға дейін кейінге қалдыру керек.

Препаратпен емдеуді бұдан бұрын басталған 6 ай ішінде бауыр трансаминазалары белсенділігін және билирубин концентрациясын бақылау ұсынылады. Бауыр зақымының клиникалық біліністері жоқ болған жағдайда емдеуді 1,3,6,9 және 12 ай жүргізу және әрі қарай мезгіл-мезгіл жүргізу ұсынылады. «Бауыр» трансаминазалары белсенділігінің ≥5 x ҚЖШ жоғарылауы, билирубин концентрациясын және сілтілік фосфатаза белсенділігін анықтауды қоса, «бауыр» ферменттерін көбірек жиі зерттеуді қажет етеді. Осы нәтиже (бауыр аминотрансферазаларының белсенділігі > 5 x ҚЖШ) қайталап айғақталғанда Финголимод-Тева препаратын тоқтату және бауыр аминотрансферазаларының белсенділігі қалыпқа келгеннен кейін ғана емдеуді қайта жаңғырту керек.

Емдеуді қайта жаңғырту туралы шешім бауыр зақымының басқа да себебінің анықталуына, сондай-ақ емдеуді қайта жаңғырту мен бауыр функциясы бұзылуының қайтадан даму қаупінің арасындағы арақатынасқа байланысты болады.

Серологиялық зерттеулер нәтижелеріне ықпалы

Финголимод қандағы лимфоциттер санын (салдарлық лимфоидтық ағзаларда оларды қайта тарату жолымен) төмендетеді, мононуклеарлардың мөлшерін анықтау үшін қанның үлкен көлемін алуды қажет етеді (айналымдағы лимфоциттер санының төмендеуі салдарынан).

Артериялық қысымға ықпалы

Финголимод-Тева препаратын 0,5 мг дозада қолдану аясында АҚ жоғарылауы мүмкін, систолалық қысымның орташа жоғарылауы шамамен 3 мм.с.б. құрайды, ал диастолалық қысымда — шамамен 1 мм.с.б.; осы әсер емдеуді бастағаннан кейін шамамен 1 айдан соң көрініс береді және емдеуді жалғастыру аясында сақталады. Финголимод-Тева препратымен емдеу кезінде АҚ-ны ұдайы бақылап отыру керек.

Тыныс алу жүйесі

Финголимод-Тева препаратымен емдеуді бастағаннан кейін 1 айдан соң 1-ші секунд ішінде қарқынды дем шығару көлемі (ҚДК1) және көміртегі тотығы бойынша өкпенің диффузиялық қабілетінің (DLCO) аздаған және дозаға байланысты төмендеуі білінеді; әрі қарай осы параметрлердің қол жеткізілген мәндері өзгерген жоқ. Ауыр респираторлық ауруы, өкпе фиброзы және өкпенің созылмалы обструкциялық ауруы бар пациенттерде финголимодты сақтықпен қолдану керек.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (ҚАЭС)

Клиникалық және тіркеуден кейінгі зерттеулерде Финголимод-Тева препаратын 0,5 мг дозада қолданғанда қайтымды артқы энцефалопатия синдромының келесі симптоматикамен дамуының сирек жағдайлары білінді: кенеттен басталатын қарқынды бас ауыру, жүректің айнуы, құсу, сананың бұзылуы, көру бұзылысы және құрысулар. Жағдай, әдеттегідей, қайтымды, бірақ нашарлауы мүмкін, соның ішінде ишемиялық немесе геморрагиялық инсультке әкелуі мүмкін. Диагноз қоюда немесе емдеуде кідіру тұрақты неврологиялық бұзылуларға әкелуі мүмкін. Қайтымды артқы энцефалопатия синдромына күдіктенгенде Финголимод-Тева препаратын қабылдауды тоқтату керек.

Бұрын иммунодепрессанттармен және ауру барысында модификацияланатын препараттармен жүргізілген ем

Финголимод-Тева препаратының тиімділігіне және қауіпсіздігіне баға беруге зерттеулер терифлуномидтен, диметилфумараттан және алемтузумабтан көшірілген пациенттерде жүргізілген жоқ. Ауру барысында модификацияланатын басқа препараттармен емдеуді Финголимод-Тева препаратымен емдеуге алмастырғанда, бұрын қолданылған препараттың әсер ету механизміне назар аудару, сондай-ақ иммундық жүйеге бәсеңдететін жиынтық әсердің дамуына жол бермеу үшін оның жартылай шығарылу кезеңіне де назар аудару керек. Мұндайда аурудың қайта белсенділену қаупін ескерген жөн. Финголимод-Тева препаратымен емдеуді бастар алдында иммундық жүйеге (мысалы, цитопения) оның бәсеңдететін әсерінің тоқтатылғанына көз жеткізу үшін мұның алдындағы емді тоқтатқаннан кейін жасалған, лейкоцитарлық формуласы бар қанға жалпы талдау жасау нәтижесін алу керек.

Бұрын интерферонмен немесе глатирамер ацетатымен ем қабылдаған пациенттерді Финголимод-Тева препаратымен емдеу жоғарыда көрсетілген препараттарды қолдануды тоқтатқаннан кейін бірден басталуы мүмкін.

Егер ауыстыру диметилфумараттан бастап жүзеге асырылса, қан көрсеткіштерінің қалпына келуі үшін жеткілікті жуып тазалау кезеңінен кейін ғана Финголимод-Тева препаратын қолдануды бастау керек.

Әдеттегідей, натализумабты толық шығару үшін емдеуді тоқтатқан кезден бастап 2-3 айды қажет етеді. Терифлуномидтің қан плазмасынан шығарылуы баяу және жеделдетіп шығару процедурасын жүргізусіз бірнеше айдан 2 жылға дейінгі уақытты алуы мүмкін.

Терифлуномидті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта сипатталған жеделдетілген элиминация процедурасына жүгіну ұсынылады. Осы процедура жоқ болғанда жуып тазалау кезеңі кем дегенде 3,5 ай болуы тиіс. Пациенттерді натализумабтан немесе терифлуномидтен Финголимод-Тева препаратына көшіргенде сақтық таныту және иммундық жүйеге қосымша әсер ету мүмкіндігін ескеру керек.

Алемтузумаб терең және ұзаққа созылатын иммуносупрессиялық әсер береді. Осындай әсер етудің нақты қызметі белгісіз болғандықтан, алемтузумабпен емдеуді тоқтатқаннан кейін, нақты пациент үшін күтілетін пайдасы ықтимал қаупінен басым болатын жағдайларды қоспағанда, Финголимод-Тева препаратын қолдану ұсынылады,

Қатар жүретін препараттар ретінде кортикостероидтарды ұзақ қолдану туралы шешімді мұқият баға берілгеннен кейін қабылдау керек.

CYP450 изоферменттерінің күшті индукторларын бір мезгілде қолдану

Финголимодты CYP450 изоферменттерінің күшті индукторларымен бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек. Шайқурайды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Терілік жаңа түзілімдер

Препаратты қабылдаған пациенттерде базальді-жасушалық карциноманың (БЖК) және, қатерлі меланоманы, жалпақ жасушалық карциноманы, Капоши саркомасын, Меркель жасушаларынының карциномасын қоса, терінің басқа да жаңа түзілімдерінің дамуы байқалды. Терінің жаңа түзілімдеріне қатысты сақтық таныту керек, ал емді бастаған кезде тері жабындарын қарап, медициналық тексеру жүргізу ұсынылады. Кейіннен мұндай тексерулерді емдеуші дәрігердің қарауымен әрбір 6-12 ай сайын жүргізіп отыру ұсынылады. Күдік тудыратын зақымдар табылған жағдайда пациентті дерматологқа жіберу керек.

Терінің жаңа түзілімдерінің даму қаупін назарға ала отырып, финголимод қабылдаған пациенттерге қорғаныш заттарды пайдаланбай күн көзінде болмау керектігін алдын ала ескерткен жөн. Финголимодты қолдану аясында пациенттер УФ-B сәулеленуді немесе PUVA фотохимиотерапиясын пайдаланып, фототерапия алмауы тиіс.

Белсенді аурудың қайта жаңғыруы (ЖС қайталануы)

Тіркеуден кейінгі кезеңде финголимодты қолдануды тоқтатқан пациенттерде аурудың ауыр өршуінің сирек жағдайлары байқалды. Жоғары белсенділігімен ғана сипатталатын аурудың қайта қалпына келуі мүмкін екендігіне назар аудару керек.

Емдеуді тоқтату

Финголимодпен емдеуді тоқтатудан кейін финголимодты қан ағынынан шығару үшін емдеусіз 6 апталық аралық қажет; мұндай мерзім препараттың жартылай шығарылу кезеңімен анықталады. Препарат қабылдауды тоқтатқан кезде лимфоциттер санының қалыпқа келуі, бірқатар жағдайларда толық қалпына келуі үшін едәуір көбірек уақыт қажет етілсе де, Финголимод-Тева препаратын соңғы қолданудан кейін 1-2 айдан соң жүретінін ескеру қажет. Финголимод-Тева препаратын қабылдауды тоқтатқаннан кейін иммунодепрессанттарды 1-2 ай ішінде қолданғанда иммундық жүйеге қосымша бәсеңдететін әсер етуі мүмкін болатындықтан, препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кейін көп ұзамай иммунодепрессанттарды қолданған кезде сақтық таныту қажет.

Финголимодпен емдеуді тоқтатқан кезде, аурудың қайталану қаупіне байланысты, сақтық таныту керек. Егер Финголимод-Тева препаратын тоқтату қажет болса, тоқтатудан кейінгі кезеңде пациенттерді аурудың ықтимал қайталану белгілері тұрысында бақылау қажет.

Жүктілік және лактация кезеңі

Финголимодты қолдануды бастар алдында жүктілікке тестте теріс нәтиже алу керек және ұрпақ өрбіту потенциалы сақталған әйелдерге шарана үшін күрделі қаупі туралы және препаратты қолданудың бүкіл кезеңі ішінде және емдеуді аяқтағаннан кейін 2 айға жуық тиімді контрацпцияны қолдану қажеттілігі жөнінде айту қажет, бұған препараттың шығарылу кезеңінің ұзақтығы және шарана үшін қаупінің сақталуы себепші болады.

Жүктілік

Препаратты қолданудың бүкіл кезеңі ішінде контрацепцияның сенімді әдістерін қолдану және жүктіліктің басталуына жол бермеу керек.

Емшек емізу

Финголимод қабылдап жүрген әйелдер емшек сүтін еміп жүрген сәбилерде күрделі жағымсыз реакциялардың дамуы мүмкін екендігін ескеріп, емшек емізуді тоқтатуы керек.

Көлік құралын және механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етуі

Финголимод-Тева көлік құралдарын және механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізбейді. Кейде бас айналу және ұйқышылдық сияқты жағымсыз құбылыстар туындауы мүмкін. Көлік құралын басқаруды бастар алдында препаратты алғаш қабылдаудан кейін алғашқы 6 сағат ішінде пациенттің жағдайын бақылау қажет.

Қолданудың бас кезінде финголимод брадикардияның дамуын туындатуы мүмкін. ЖЖЖ төмендеуі әдетте препаратты алғаш қолданудан кейін бір сағат ішінде байқалады және 6 сағаттан кейін кенеттен жүреді. Финголимодтің теріс хронотроптық әсері 6 сағаттан кейін де сақталады, алайда емдеудің кейінгі күндері ол біртіндеп баяулайды. Атриовентрикулярлық өткізгіштіктің баяулауы туралы мәлімдемелер және өздігінен қайтатын толық АВ-блокаданың өткінші жағдайлары туралы жекелеген мәлімдемелер бар.

Финголимодтың алғашқы дозасын қабылдаудың басында артық дозаланған жағдайда, ЭКГ-мониторингті (нақты уақытында) және сағат сайын ЖЖЖ және АҚ өлшеуді қоса, пациентті ең кемінде 6 сағат бойы бақылауды жүзеге асыру қажет.

Егр алғаш қабылдаудан кейін 6 сағаттан соң ЖЖЖ минутына <45 соғуды құраса немесе АВ-блокаданың ІІ және одан жоғары дәрежедегі ЭКГ-белгілері пайда болса, немесе QT аралығы ≥500 мсек құраса, онда мониторингті ең жоқ дегенде келесі таңға дейін немесе бұзылулар әзір қайта басылғанға дейін жалғастыру керек. Тәуліктің кез келген уақытында ІІІ дәрежедегі АВ-блокада туындағанда, бақылауды ең жоқ дегенде келесі таңға дейін қамтамасыз ету қажет.

Финголимод организмнен диализ және плазмаферез арқылы жойылмайды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

PVC/АС/PVDC/ PVC жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 7 капсуладан.

Пішінді 4 қаптама медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

25C-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Kfar-Saba, Израиль

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Petach Tikva, Израиль

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта)

«ратиофарм Қазақстан» ЖШС, 050059 (А15Е2Р), Алматы қ., әл-Фараби даңғ.17/1, Нұрлы Тау БО, 5Б, 6-қабат. Телефон: (727)3251615;

е-mail: info.tevakz@tevapharm.com; веб сайт: www.teva.kz.