Фемара®

МНН: Летрозол
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Letrozole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№003795
Период регистрации: 10.07.2015 - 10.07.2020

Инструкция

Торговое название

Фемара®

Международное непатентованное название

Летрозол

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - летрозол 2,5 мг,

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, натрия крахмала гликолят (Тип А)

состав пленочной оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, железа (III) оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль 8000, тальк, титана диоксид (Е 171).

Описание

Таблетки круглой формы, со слегка двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, с фаской, с надписью «FV» на одной стороне и «CG» на другой.

Диаметр от 6.1 до 6.3 мм, толщина от 2.9 до 3.4 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые гормональные препараты. Гормонов антагонисты и их аналоги. Ферментов ингибиторы. Летрозол.

Код ATХ L02BG04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови /Тсmax/ составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови /Тсmax/ составляет 129  20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7  18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация-время”) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14C-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87  0,47 л/кг.

Биотрансформация и метаболизм. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2-х недель, прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14C-меченого летрозола, в моче было обнаружено 88,2  7.6% радиоактивности, а в кале – 3,8  0,9%. По крайней мере, 75% радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 ч (84,7  7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол.

Выведение. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2- 4 суток. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5 - 2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола пропорциональна однократной дозе препарата при приеме до 10 мг (диапазон доз: от 0,01 до 30 мг) и суточной дозе до 1,0 мг (диапазон доз: от 0,1 до 5 мг). После однократного перорального приема в дозе 30 мг было установлено пропорциональное увеличение показателя кривой “концентрация-время”(AUC). При ежедневной дозе 2,5 и 5 мг AUC значение увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно, по сравнению с дозой 1,0 мг в сутки. Рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг в сутки, это граница дозы, при которой увеличение пропорциональности становится очевидным, в то время как доза 5 мг в сутки это доза при которой увеличение пропорциональности становится более выраженным. Устойчивые уровни были достигнуты после 1 – 2 месяцев применения при всех протестированных лекарственных режимах (0,1-5,0 мг в день).

Фармакокинетика у отдельных групп пациенток. В исследованиях, проведенных у 16 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется.

В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печении (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой “концентрация-время” (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. В сравнительном исследовании фармакокинетики летрозола после приема однократной дозы у 8 пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд- Пью) уровень AUC и период полувыведения увеличился на 95 и 187% соответственно, по сравнению с уровнем тех же показателей у 8 здоровых добровольцев. Терапия рака молочной железы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требует большего уровня летрозола чем у пациентов без тяжелых нарушений функции печени. Однако, поскольку у пациентов получавших дозу 5 или 10 мг в сутки, не наблюдалось увеличение токсичности, снижение дозы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не было оправдано. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением.

Как дополнение, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20 - 50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Фармакодинамика

Летрозол – активное вещество препарата Фемара® является высоко специфическим нестероидным ингибитором активности ароматазы.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При использовании препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях.

У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, трийодтиронина (T4) и тироксина (T3).

Показания к применению

  • адъювантная терапия рака молочной железы у женщин в постменопаузе, с гормоно-позитивным ранним инвазивным раком молочной железы

  • продолжение адъювантной терапии у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивным ранним инвазивным раком молочной железы, предварительно получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном в течение 5 лет

  • терапия первой линии у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивным раком молочной железы

  • распространенный рак молочной железы после рецидива или прогрессирования у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами

  • неоадьювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивным, HER-2 негативным раком молочной железы, когда химиотерапия не является подходящей терапией и немедленное оперативное вмешательство не показано

Способ применения и дозы

Внутрь. Препарат Фемара® можно принимать с едой или без еды, т.к. пища не влияет на всасывание препарата. Не рекомендуется превышать суточную дозу препарата 2,5 мг.

Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Фемара® составляет 2,5 мг один раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Фемара® должно продолжаться на протяжении 5 лет или до момента наступления рецидива. У пациенток с метастазами терапию препаратом Фемара® продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания.

При неоадъювантной (предоперационной) терапии препарат Фемара® рекомендуется назначать в течение 4- 8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. В случае если данная терапия неэффективна, рекомендуется отмена препарата, назначение оперативного вмешательства и/или обсуждение дальнейшего лечения с пациентом.

Пациентки с нарушением функции печени. У пациенток с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Недостаточно данных относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, но пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью класса С по шкале Чайлд-Пью должны находится под тщательным наблюдением врача.

Пациентки с нарушением функции почек. У пациенток с почечной недостаточностью (клиренс креатинина  10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Недостаточно данных относительно пациентов с клиренсом креатинина <10 мл/мин.

Применение в педиатрии. Не рекомендуется применение препарата у детей и подростков. Безопасность и эффективность препарата Фемара® у детей и подростков в возрасте до 17 лет не установлены.

Лица пожилого возраста. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы препарата Фемара®.

Побочные действия

При оценке частоты возникновения разных побочных эффектов использовались такие градации: очень часто (≥10%), часто (≥ 1% до < 10%), иногда

(≥ 0.1% до < 1%), редко (≥ 0.01% до < 0.1%), очень редко (< 0.01%), частота неизвестна (не может быть рассчитана из имеющихся данных)

Очень часто

  • гиперхолестеринемия

  • боль в суставах

  • приливы крови

  • усиленное потоотделение

  • повышенная утомляемость (в том числе, астения и недомогание)

Часто

  • артериальная гипертензия

  • тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, абдоминальная боль

  • анорексия, увеличение аппетита, увеличение массы тела

  • головная боль, головокружение

  • алопеция, сухость кожи, сыпь (в том числе, эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазоподобная и везикулярная сыпь)

  • миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей

  • депрессия

  • периферические отеки

  • вагинальные кровотечения

Иногда

  • лейкопения

  • сердцебиение (пациенты с метастазами), тахикардия, ишемические сердечно-сосудистые осложнения (в том числе, появление или обострение приступов стенокардии, стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве, инфаркт миокарда, ишемия миокарда)

  • тромбофлебит (в том числе, поверхностных и глубоких вен)

  • боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами)

  • беспокойство (в том числе, нервозность), раздражительность

  • сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе, парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, острое нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала

  • артриты

  • одышка, кашель

  • стоматит, сухость во рту

  • повышение уровня печеночных ферментов

  • инфекции мочевой системы, частое мочеиспускание

  • вагинальные выделения, сухость влагалища, боль в молочных железах

  • катаракта, раздражение глаз, затуманенное зрение

  • зуд, крапивница

  • генерализованные отеки, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда

  • потеря веса

Редко

  • легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт

Очень редко

  • гепатит

Частота неизвестна

  • анафилактические реакции

  • ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема

  • триггерный палец

При адъювантной терапии, когда пациенты принимали препарат Фемара® и тамоксифен в среднем в течение 5 лет, соответственно были отмечены такие побочные реакции как: стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве (1.0% в сравнении с 1.0%), сердечная недостаточность (1.1% в сравнении с 0.6%), артериальная гипертензия (5.6% в сравнении с 5.7%), ишемический инсульт/транзи-

торные нарушения мозгового кровообращения (2.1% в сравнении с 1.9%).

При расширенной адъювантной терапии препаратом Фемара® в среднем в течение 5 лет и плацебо в течение 3 лет, были отмечены такие побочные реакции как: стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве (0.8% в сравнении с 0.6%), впервые диагностированная стенокардия или ухудшение ее течения (1.4% в сравнении с 1.0%), инфаркт миокарда (1.0% в сравнении с 0.7%), тромбоэмболические нарушения (0.9% в сравнении с 0.3%), ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения (1.5% в сравнении с 0.8%).

При расширенной адъювантной терапии у пациентов, получавших препарат Фемара®, в большей степени наблюдались переломы костей и остеопороз (переломы костей у 10.4%, остеопороз у 12.2% пациентов), чем у пациентов, получавших плацебо (5.8% и 6.4% соответственно). Средняя продолжительность терапии препаратом Фемара® составила 5 лет, в сравнении с терапией плацебо 3 года.

Противопоказания

  • известная повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу

  • пременопаузальный эндокринный статус

  • беременность и период лактации

  • детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Летрозол в основном метаболизируется в печени под влиянием ферментов цитохрома P450 - CYP3A4 и CYP2A6 в метаболит летрозола. Таким образом, системное выведение летрозола зависит от лекарственных препаратов, влияющих на изоферменты CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, увеличивающие уровень летрозола в сыворотке крови.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 приводят к снижению метаболизма летрозола, тем самым повышая его концентрацию в плазме крови. Одновременное применение препарата Фемара® с препаратами, подавляющими активность изоферментов (CYP3A4- кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромици; CYP2A6- метоксален) могут усиливать действие летрозола. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении данных препаратов с препаратом Фемара®.

Лекарственные препараты, подавляющие уровень летрозола в сыворотке крови.Индукторы изофермента CYP3A4 усиливают метаболизм летрозола, тем самым уменьшая его концентрацию в плазме крови. Одновременное применение препаратов, активизирующих изофермент CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может приводить к снижению фармакологического эффекта летрозола. Это следует учитывать при совместном назначении данных препаратов с препаратом Фемара®.

Нет данных о каком-либо известном индукторе изофермента CYP2A6.Совместное назначение препарата Фемара® 2,5 мг с тамоксифеном 20 мг в сутки снижает уровень летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт применения во второй линии терапии исследованиях рака молочной железы показывает, что при применении препарата Фемара® сразу после тамоксифена терапевтический эффект препарата Фемара® остается прежним и каких-либо побочных реакций не наблюдалось. Механизм данного взаимодействия неизвестен.

Лекарственные препараты, системные плазменные концентрации которых подвергаются изменениям посредством летрозола.

In vivo, летрозол угнетает активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2A6 и CYP2C19 (последнего умеренно). Это необходимо учитывать при одновременном назначении летрозола с лекарственными средствами, выведение которых в основном зависит от изофермента CYP2C19 и терапевтический индекс, которых ограничен (например, фенитоин, клопидогрел). Нет данных о лекарственных веществах с ограниченным терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6.

Клинические исследования взаимодействия летрозола с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (субстрат для чувствительной CYP2C9 с узким терапевтическим окном, широко используемый в комбинированной терапии в целевой группе летрозола) показали, что совместное применение препарата Фемара® с этими лекарственными средствами не приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям.

Особые указания

Нет данных о применении препарата Фемара® у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата Фемара® таким пациенткам следует тщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класса С по шкале Чайлд-Пью) время полувыведения летрозола приблизительно в два раза дольше, чем у здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения врача.

Рекомендуется мониторинг общего состояния здоровья костного аппарата во время лечения препаратом Фемара®, поскольку были зарегистрированы случаи возникновения остеопороза и/или переломов костей.

У пациентов, чье состояние менопаузы остается неясным, перед началом лечения препаратом Фемара® следует установить уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или уровня эстрадиола. Препарат Фемара® может назначаться только женщинам в постменопаузе.

Совместное назначение препарата Фемара® с тамоксифеном или другими антиэстрогенами или эстроген-содержащими препаратами не рекомендуется, поскольку эти вещества могут ослабить фармакологическое действие летрозола. Механизм данного взаимодействия неизвестен.

Беременность и период лактации

Препарат Фемара® противопоказан для применения в период беременности и кормления грудью.

Зарегистрированы единичные случаи врожденных пороков развития (заячья губа, патологии развития гениталий) при применении препарата Фемара® у беременных женщин.

В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях спонтанных выкидышей и врожденных аномалиях у новорожденных, чьи матери принимали препарат Фемара®.

Врачу следует обсудить необходимость применения соответствующей контрацепции с женщинами репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальном периоде или женщин, которые вступили в постменопаузальный период недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.

В виду того, что в состав препарата входит лактоза, препарат нельзя применять при наследственной непереносимости лактозы, галактозы, недостаточности Лапп-лактазы и мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение выработки эстрогена путем ингибирования ароматазы. В пременопаузе, ингибирование синтеза эстрогенов приводит к увеличению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в крови. Повышенный уровень ФСГ в свою очередь, стимулируют рост фолликулов, и может вызывать овуляцию.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Поскольку при лечении препаратом наблюдались общая усталость, слабость, головокружение, сонливость следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Сведений о передозировке препаратом Фемара® к настоящему времени не имеется.

Симптомы: в случае передозировки возможно усиление побочных эффектов препарата.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 C в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

5 лет

Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ,

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан

претензии от потребителя по качеству продукта (товара)

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

2012-PSB/GLC-0596-s от 18.01.2013

Прикрепленные файлы

370689761477976421_ru.doc 118 кб
971990691477977622_kz.doc 133.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники