Усента 125®

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Усента 125®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Бозентан

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 125 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында:

белсенді зат: 125 мг бозентан(129.0820 мг бозентан моногидраты түрінде)

қосымша заттар: натрий кроскармеллозасы, желатинделген крахмал, повидон, коллойдты кремнийдің қостотығы, микрокристалды целлюлоза, натрий стеарилфумараты, глицерилбегенат, ақ опадрай, темірдің (III) сары тотығы (Е172), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172)

Сипаттамасы

Үлбірлі қабықпен қапталған екі беті дөңес, сопақша пішінді, екі жағында сызығы бар ашық-қызғылт түсті таблеткалар

Фармакотерапиялық тобы

Гипертензияға қарсы басқа да препараттар. Бозентан.

АТХ коды С02КХ01

Фармакологиялық қасиеті

Фармакокинетикасы

Дені сау еріктілердегі бозентанның фармакокинетикасы препараттың дозасы мен қабылданған уақытына байланысты. Бозентанды көктамыр ішіне енгізгеннен кейін оның таралу көлемі мен клиренсі дозаның артуымен төмендейді және уақыт өтуімен жоғарылайды. Ішке қабылдағаннан кейін жүйелі экспозициясы 500 мг дейінгі дозаларда пропорционал болады. Бозентанның едәуір жоғары дозаларын ішке қабылдаған кезде қан плазмасында ең жоғарғы концентрациясы (Cmax) мен AUC ( «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы) артуы қабылданған дозаға қатысты пропорционал емес және аз жылдамдықпен жетеді.

Сіңуі: ішке қабылдаудан кейін бозентанның абсолютті биожетімділігі шамамен 50% құрайды, тамақтану биожетімділігіне әсер етпейді. Қан плазмасындағы Cmax препаратты ішке қабылдаудан кейін 3-5 сағаттың ішінде жетеді.

Таралуы, метаболизмі мен шығарылуы: бозентан қан плазмасының ақуыздарымен, негізінен альбуминмен жоғары (98% астам) дәрежеде байланысады. Бозентан эритроциттерге енбейді. 250 мг дозада көктамыр ішіне бір рет енгізгеннен кейін таралу көлемі 18 л, клиренсі - – 8,2 л/сағ, жартылай шығарылу кезеңі (t1/2) – 5,4 сағ құрады. Қайталап қолданғанда бозентанның қан плазмасындағы концентрациясы бір рет қолдану кезінде белгіленген концентрациясынан біртіндеп 50-65 % дейін төмендейді. Бұл төмендеу, бауыр ферменттерінің аутоиндукциясымен байланысты болуы ықтимал. Тепе-тең күйіне 3-5 күннің ішінде жетеді.

Бозентан бауырдағы метаболизмі аяқталғаннан кейін Р450 – CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы изоферменттерінің қатысумен ішек арқылы өтпен бөлініп шығады. Ішке қабылданған дозаның 3% азы бүйрекпен шығарылады.

Бозентан үш метаболитті түзеді және олардың тек біреуі ғана фармакологиялық белсенділікке ие болады. Бұл метаболит негізінен өтпен шығарылады. Холестаз белгілері бар емделушілерде белсенді метаболиттің жүйелі әсер етуі артуы мүмкін.

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің, сондай-ақ CYP2C19 изоферменті мен Р-гликопротеиннің индукторы болып табылады. In vitro бозентан гепатоциттер өсірінділерінде өт қышқылдары тұздарын экспорттау сорғысын тежейді.

In vitro зерттеулерде алынған деректер безонтанның бірқатар CYP изоферменттерге: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 және 3A4-ке елеулі тежегіш әсер етпейтінін көрсетеді. Осыған орай, осы изоферменттер көмегімен метаболизденетін дәрілік заттардың қан плазмасындағы концентрациясының жоғарылауы күтілмейді.

Емделушілердің айрықша топтарындағы фармакокинетикасы

Ересек адамдарда емделушінің жынысы, дене салмағы, нәсілі немесе жасы сияқты факторлар бозентанның фармакокинетикасына елеулі әсер етпейді.

Балалар

Өкпенің артериялық гипертензиясынан (ӨАГ) зардап шегетін балаларда зерттеулер мөлшері дене салмағына байланысты болатын дозаларды енгізгенде жүргізілді. Бозентанның экспозициясы уақыт өте бозентанға тән график бойынша төмендеген, өйткені бұл зат бауырдың ферменттік жүйелерінің аутоиндукциясын туындату қасиетімен белгілі. Балаларда AUC орташа көрсеткіштері өкпенің артериялық гипертензиясынан зардап шегетін ересектерге қарағанда төмен болды. Стационарлық фазада дене салмағы 10-20 кг, 20-40 кг және 40 кг-дан асатын балаларда жүйелі экспозиция тиісінше ересектердегі жүйелі экспозиция деңгейінің 43%, 67% және 75% құрады.

Мұндай айырмашылықтың себептері анықталмаған және ол бауырдағы едәуір белсенді метаболизмге және экскрецияға байланысты болуы мүмкін. Фармакокинетикалық параметрлері ӨАГ бар ересек емделушілермен салыстырғанда жүйелі экспозициясының төмендеуін көрсетеді, бұған тиімділігінің төмендеуі себеп болуы мүмкін. Жоғары дозаларды балаларға қолдану қауіпсіздігі анықталмаған.

Бұл құбылыстың гепатоуыттылықпен байланысы анықталмаған. Жынысы мен эпопростенолды көктамыр ішіне бір мезгілде енгізу факторлары бозентанның фармакокинетикасына елеулі әсер етпеген.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр фунциясының жеңіл дәрежеде бұзылған (Чайлд-Пью бойынша А класы) емделушілерде препарат фармакокинетикасының нақты өзгерістері байқалмаған. Дені сау еріктілерге қарағанда бозентанның тепе-тең AUC 9%-ға, ал белсенді метаболиттің AUC, Ro 48-5033 33% жоғары болған.

Бозентанның фармакокинетикасы бауырының функциясы Чайлд-Пью бойынша В немесе С класты бұзылуы бар емделушілер арасында зерттелмеген және бұл емделушілерде бозентанды қолдануға болмайды.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек фунциясының айқын бұзылуы бар (креатинин клиренсі (КК) 15-30 мл/мин) емделушілердің қан плазмасындағы бозентанның концентрациясы шамамен 10% төмендеген. Бұл емделушілердің қан плазмасындағы безонтан метаболиттерінің концентрациясы бүйрек фунциясы сақталған емделушілерге қарағандап шамамен 2 есе артқан. Бүйрек фунциясы бұзылған емделушілерде препарат дозасының түзетілуі қажет емес.

Препаратты гемодиализ тағайындалған емделушілерге қоллданудың спецификалық клиникалық тәжірибесі жоқ .Химиялық-физикалық қасиеттері мен безонтанның қан плазмасы ақуыздарымен жоғары дәрежеде байланысуын негізге ала отырып, гемодиализ кезінде безонтанның тамыр арнасынан елеулі шығарылуы күтілмейді.

Фармакодинамикасы

Усента 125® ETД және ETB. типіндегі эндотелинді рецепторлардың селективті емес антагонисі болып табылады. Эндотелин-1 (ET-1) нейрогормоны осы сәтте белгілі вазоконстрикторлар арасында ең қуаттыларының бірі болып табылады, сонымен бірге оның фиброзды, жасуша прлиферациясын, гипертрофияны және миокардтың ремодульденуін индукциялау қабілеті бар және сондай-ақ қабынуға қарсы белсенділік танытады. Бұл әсерлерді ETД және ETB рецепторларымен байланысқан кезде эндотелии мен тамырлар тегіс бұлшық еттерінің жасушаларында орналасқан эндотелин туындатады.

Кейбір жүрек-қан тамыр аурулары мен дәнекер тіндер патологиясында, соның ішінде ӨАГ кезінде, склеродермияда, жедел және созылмалы жүрек жеткілікісіздігінде, миокард ишемиясында, жүйелі гипертензия мен атеросклерозда тіндер мен қан плазмасындағы ET-1 концентрациясы жоғарылайды, бұл осы аурулардың дамуында ET-1-дің патогендік рөліне мүмкіндік береді.

ӨАГ-пен жүрек жеткіліксіздігінде ЕТ-ға рецепторлар антагонизмі болмағанда ET-1 концентрациясының жоғарылауы көрсетілген сырқаттар ауырлығы және болжамымен қатаң түрде байланысты болады.

Усента 125® ET рецепторларын бәсекелестікпен бөгейді және басқа рецепторлармен байланыспайды, жүйелік және өкпе тамырларының қарсыластығын төмендетеді, бұл жүрек жиырылуының жиілігін (ЖЖЖ) арттырмастан жүректің лықсыту көлемінің артуын туындатады.

Қолданылуы

Өкпенің артериялық гипертензиясында, соның ішінде:

• өкпенің бастапқы артериялық гипертензиясында

• өкпенің елеулі интерстициальді зақымдануы болмауында склеродермия аясында болатын өкпенің екіншілік артериялық гипертензиясында

• Эйзенгеймер синдромы типі бойынша гемодинамика бұзылулары бар жүректің іштен туа біткен ақауы салдарынан болатын өкпенің артериялық гипертензиясында

• склеродермиялық акропатия аясындағы терінің жаңа ойық жаралы зақымдануларының алдын алғанда

Қолдану тәсілі мен дозалары

Таблеткаларды тамақтануға қарамастан таңертең және кешке ішке қабылдау керек.

Өкпенің артериялық гипертензиясы

Бастапқы сатысында емдеуді және қадағалауды тек өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс.

Ересек емделушілер үшін бозентанның бастапқы дозасы 4 апта бойы күніне екі реттен 62,5 мг, одан кейін доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозаға дейін арттырылады.

Усента 125®препаратын кемінде 8 апта бойы (солардың 4 аптадан кем емесін ұсынылған дозада) қолдануға қарамастан клиникалық нашарлау жағдайында (мысалы, 6 минуттық тест кезінде емдеуді бастауға дейін анықталған бастапқы көрсеткіштермен салыстырғанда жүру аралығының кемінде 10% төмендеуінде) баламалы емдеу тәсілдерін қарастыру керек. Усента 125®препаратын 8 апта қабылдаудан кейін де емдік жауап болмаған емделушілердің бір бөлігінде 4-8 апта қосымша емнен кейін барып тиімді әсер байқалуы мүмкін. Егер Усента 125®препаратын тоқтату жөнінде шешім қабылданатын болса, онда оны біртіндеп, баламалы ем жүргізумен бір мезгілде істеу керек.

Емдеуді бастағаннан кейін бірнеше ай өткенде клиникалық нашарлау басталғанда Усента 125®препаратын қолдану тиімділігін қайта бағалау керек. Усента 125®препаратының 125 мг дозасын күніне екі рет қабылдағанда жағымды тиімділігі байқалмаған науқастардың бір бөлігінде дозаны күніне екі рет 250 мг-ға дейін арттырғанда дене жүктемесіне төзімділік жақсаруы мүмкін. Препараттың гепатоуыттылығы дозаға байланысты екенін ескере отырып, науқас үшін пайда/қауіп арақатынасын мұқият таразылау керек.

Емдеуді тоқтату

Усента 125® препаратымен емдеуді шұғыл тоқтатудан кейін қадағалаудың шектеулі тәжірибесі ғана бар. Мұндай тоқтатудан кейін аурудың елеулі асқынуы туралы деректер жоқ. Дегенмен, тоқтату әсерінен болуы ықтимал клиникалық жай-күйдің нашарлау қаупін болғызбау үшін, баламалы емдеуді бір мезгілде бастап (3-7 күн ішінде оны жартысына дейін азайта отырып) дозаны біртіндеп төмендету керек. Емдеуді тоқтату кезінде науқастың жай-күйіне қарқынды мониторинг жүргізу ұсынылады.

Склеродермиялық акропатия аясында терінің жаңа ойық жаралық зақымдануларының алдын алу

Бастапқы сатысында емдеу мен қадағалауды тек өкпенің жүйелі склеродермиясын емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс.

Ересек емделушілерде бастапқы доза 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг, одан кейін доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозаға дейін арттырылады.

Аталған көрсетілім бойынша препаратты қолдану ұзақтығы клиникалық зерттеулерде 6 аймен шектелген. Препараттың гепатоуыттылығын ескере отырып, науқас үшін пайда/қауіп арақатынасын мұқият таразылау керек.

Бауыр функциясының бұзылуындағы доза

Бауыр функциясының жеңіл бұзылулары бар науқастар үшін дозаны түзету қажет емес. Усента 125® препаратын бауыр фунциясы орташа және ауыр дәрежеде бұзылған науқастар үшін қолдануға болмайды.

Бүйрек функциясының бұзылуындағы доза

Бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілер үшін дозаны түзету қажет емес. Диализ жүргізгенде дозаны түзету қажет емес.

Дене салмағы төмен науқастар

Дене салмағы 40 кг-дан аз науқастарға ем жүргізу тәжірибесі шектеулі.

Егде емделушілер

65 жастан асқан емделушілер үшін дозаны түзету қажет емес.

Өкпенің артериялық гипертензиясы

12 жасқа дейінгі балаларды емдеу тиімділігі мен қауіпсіздігіне қатысты құжаттармен расталған деректер жоқ. Препаратты кестеде көрсетілген нұсқауларға сәйкес тағайындау керек:

Фармакокинетикалық параметрлері өкпесінің гипертензиясы бар ересек емделушілермен салыстырғанда жүйелі экспозициясының төмендеуін көрсетеді, бұл тиімділігінің төмендеуіне себеп болуы мүмкін. Балаларға жоғары дозаларды қолданудың қауіпсіздігі анықталмаған.

Склеродермиялық акропатия аясында терінің жаңа ойық жаралы зақымдануларының алдын алу

18 жасқа толмаған емделушілерге қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.

Дене салмағы 40 кг дейінгі емделушілерге препаратты қолдану жөніндегі деректер шектеулі. Мұндай науқастарға дозаны таңдау үшін ӨАГ бар балаларға дозаларды таңдау кестесінде көрсетілген ақпаратты пайдаланыңыз.

Жағымсыз әсері

Бозентанмен емдеу бауыр трансаминазалары белсенділігінің дозаға тәуелді жоғарылауымен және гемоглабиннің төмендеуімен астасқан.

20 плацебо-бақыланатын зерттеулердегі жағымсыз реакциялар/қолайсыз әсерлер пайда болу жиілігіне сәйкес келесідегідей топтастырылған: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100 – <1/10); жиі емес (≥1/1000 – <1/100); сирек (≥ 1/10000 – < 1/1000); өте сирек (<1/10000).

Қан ағымы мен лимфа жүйесі тарапынан

Жиі:

-анемия, гемоглобиннің төмендеуі

Белгісіз1

-анемия немесе гемотрансфузияны қажет еткен гемоглобиннің төмендеуі

Жиі емес

-тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Иммундық жүйе тарапынан болатын бұзылулар

Жиі

-аса жоғары сезімталдық реакциялары (дерматитті, терінің қышуы мен бөртуін қоса)2.

Сирек

- анафилаксия және/немесе ангионевротикалық ісіну

Жүйке жүйесі тарапынан болатын бұзылулар

Өте жиі

-бас ауыруы3

Жиі

-естен тану4.

Жүрек бұзылулары

Жиі

- жүректің соғуы4

Тамыр бұзылулары

Жиі

-ысынулар

-АҚ4 төмендеуі

Ас қорыту жүйесі тарапынан болатын бұзылулар

Жиі

-гастроэзофагальді рефлюксті ауру

- диарея

Гепатобилиарлы бұзылулар

Өте жиі

-бауыр функциясы зертханалық көрсеткіштерінің ауытқулары

Сирек

- трансаминазалар деңгейінің гепатитпен және/немесе сарғаюмен астасқан жоғарылауы

Жиі емес

-бауыр циррозы, бауыр жеткіліксіздігі

Тері мен тері асты тіндері тарапынан болатын бұзылулар

Жиі

-эритема

Енгізілген жердегі жалпы зақымданулар мен бұзылулар

Өте жиі

-ісінулер, сұйықтықтың іркілуі 5

1Қолда бар деректерге қарағанда жиілігін анықтау мүмкін емес.

2Аса жоғары сезімталдық реакциялары бозентан қабылдаған емделушілердің 9,9% және плацебо қабылдаған емделушілердің 9,1% байқалған.

3Бас ауыруы бозентан қабылдаған емделушілердің 11,5% және плацебо қабылдаған емделушілердің 9,8% байқалған.

4 Реакциялардың бұл типтері негізгі аурумен байланысты болуы мүмкін.

5 Ісінулер немесе сұйықтықтың іркілуі бозентан қабылдаған емделушілердің 13,2% және плацебо қабылдаған емделушілердің 10,9% байқалған.

Маркетингтен кейінгі кезеңде басқа дәрілік препараттарды қатар қолданғанда көптеген ілеспе аурулары бар емделушілерді бозентанмен ұзақ емдегеннен кейін түсіндірілуі мүмкін емес бауыр циррозының сирек жағдайлары байқалған. Сондай-ақ бауыр жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары да байқалған. Бұл жағдайлар бозентанмен ұзақ емдегенде бауыр функциясын ай сайын мониторингілеу қажеттігіне баса назар аудару қажеттігін көрсетеді.

Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі

«Бауыр» трансаминазалары белсенділігінің өзгеруі

Клиникалық бағдарламада бауыр трансаминазаларының дозаға тәуелді жоғарылауы әдетте емдеудің бастапқы 26 аптасында байқалған, біртіндеп дамыған, симптомсыз өткен және барлық жағдайларда өздігінен немесе енгізілген дозаны төмендетуден/тоқтатудан кейін бастапқы деңгейлеріне салдарсыз қайта келген. Бұл жағымсыз құбылыстың пайда болу механизмі белгісіз. Трансаминазалар белсенділігі бозентан дозасын өзгертпестен емдеуді жалғастырғанда немесе оны төмендеткенде өздігінен төмендеуі мүмкін, бірақ емдеуді тоқтату немесе қысқа уақыттық үзіліс қажет болуы мүмкін.

Бозентан қабылдаған емделушілердің 0,2% (5 емделушіде) және плацебо алған емделушілердің 3% (6 емделушіде ) бауыр трансаминазалары белсенділігінің жоғарылауы билирубин деңгейінің (ҚЖШ-нен 2 есе және одан жоғары) билиарлық обструкция белгілерінсіз жоғарылауымен астасқан.

Гемоглобин

Бастапқы мәнімен салыстырғанда гемоглобиннің10 г/дл-ден төмен түсуі бозентан қабылдаған емделушілердің 8,0% және плацебо алған емделушілердің 3,9% байқалған.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• бозентанға немесе препараттың кез-келген компонентіне жоғары сезімталдық

• бауыр функциясының орташа дәрежеде немесе ауыр (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы) бұзылулары

• бауыр трансаминазалары белсенділігінің: аспартаттрансаминазаның (АСТ) және/немесе аланинтрансаминазаның (АЛТ, норманың жоғары шегінен (НЖШ) 3 еседен астам жоғарылауы;

• А циклоспоринін бір мезгілде қолдану

• жүктілік пен лактация кезеңі

• контрацепцияның сенімді тәсілін пайдаланбайтын бала туатын жастағы әйел.

Сақтықпен:

• Ауыр ӨАГ бар емделушілерде бозентанның тиімділігі анықталмаған. Егер жүйелі систолалық артериялық қысым (АҚ) 85 мм с.б. асатын жағдай да ғана, бозентанмен емдеуді бастауға болады. Клиникалық жай-күй нашарлаған жағдайда аурудың ауыр сатысында ұсынылған басқа дәрілік заттарға (мысалы, эпопростенолға) көшудің тиімділігін қарастыру керек. БДҰ жіктемесі бойынша өкпе артериясы гипертензиясының І функциональді класы бар емделушілер үшін бозентанға арналған пайда/қауіп арақатынасы анықталмаған.

• Саусақта болатын ойық жараның жазылуына бозентанның жағымды әсері байқалмаған.

Дәрілермен өзара әрекеттестігі

Бозентан CYP цитохромы мен оның CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттері қатысуымен метаболизмге ұшырайды. CYP3A4 изоферментінің тежелуі бозентанның қан плазмасында концентрациясын жоғарылатады (кетоконазолды қараңыз). CYP2C9 изоферменті тежелу әсерінің қан плазмасындағы бозентан концентрациясына ықпалы зерттелмеген. Біріктірілім сақтықпен пайдаланылуы тиіс. Негізінен CYP2C9-ды, бірақ белгілі бір дәрежеде CYP3A4-ті де тежейтін флуконазолмен, де бір мезгілде тағайындау бозентанның қан плазмасындағы концентрациясының елеулі жоғарылауын туындатуы мүмкін. Мұндай біріктірілім ұсынылмайды. Осы себептен CYP3A4 изоферментінің (кетоконазол, итраконазол немесе ритонавир сияқты) қуатты тежегішін және CYP2C9 изоферментінің (вариконазол сияқты) тежегішін және бозентанды бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды.

Бозентан P450 (CYP )цитохромы изоферменттері мен оның CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттері индукторы болып табылады. In vitro алынған деректер де CYP2C19 изоферментінің индукциясын болжауға негіз береді. Осыған орай оларды бозентанмен біріктіріп пайдаланғанда, осы изоферменттермен метаболизденетін заттардың қандағы концентрациясы төмендейді. Осы изоферменттермен метаболизденетін дәрілік заттардың тиімділігі төмендейтінін де есепке алу керек. Осы препрараттардың дозалануы қолдануды бастаудан, дозалануын өзгертуден немесе бозентанмен емдеуді тоқтатудан кейін түзетілуі тиіс.

Циклоспорин A: бозентанды және А циклоспоринін (кальциневрин тежегішін) бір мезгілде тағайындауға болмайды. Дегенмен біріктіріп пайдаланғанда қан плазмасындағы бозентан концентрациясы тек бозентанның өзін ғана қолданғандағы осындай көрсеткіштен шамамен 30 есе асып кеткен. Қан плазмасындағы бозентанның тепе-тең концентрациясы 3-4 есе жоғары болған. Осы өзара әрекеттесудің механизмі бозентанды гепатоциттерге қармайтын тасымалдау ақуызы түрткі болған циклосприн тежелуімен байланысты болуы ықтимал. Қандағы А циклоспориннің (CYP3A4 субстратының) концентрациясы шамамен 50% төмендеген. Бұл ең алдымен CYP3A4 изоферментін бозентанның индукциялауымен байланысты болуы ықтимал.

Такролимус, сиролимус: такролимусты немесе сиролимусты және бозентанды біріктіріп қолдануға зерттеу жүргізілмеген, бірақ мұндай біріктіріп қолдану безонтанды А циклоспринімен қолданғандағы сияқты қан плазмасындағы бозентан концентрациясының жоғарылауын туындатуы мүмкін. Бозентанды бір мезгілде қолдану такролимус пен сиролимустың қан плазмасындағы концентрациясын азайтуы мүмкін. Сондықтан бозентанды және такролимусты немесе сиролимусты бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Бұл біріктірілімді пайдалану қажет болған жағдайда емделушінің жай күйі мен такролимус пен сиролимустың қан плазмасындағы концентрациясын мұқият бақылау керек.

Глибенкламид: 125 мг дозадағы бозентанды 5 күн бойы тәулігіне екі рет бір мезгілде тағайындау қан плазмасындағы глибенкламидтің (CYP3A4 изоферменті субстратының) концентрациясын 40% төмендеткен, бұл глибенкламидтің гипогликемиялық тиімділігін елеулі төмендеумен қатар жүруі мүмкін. Сондай-ақ қан плазмасындағы бозентанның концентрациясы да 29% төмендеген. Біріктірілген ем қабылдап жүрген емделушілерде бауыр трансаминазалары деңгейінің жоғарылау жиілігі де қосымша байқалған. Глибенкламид сияқты, бозентан да өт қышқылдары тұздарын экспорттау сорғысын тежейді, бұл трансаминазалар деңгейінің жоғарылауымен түсіндірілуі мүмкін. Осыған байланысты бозентан мен глибенкламид біріктірілім пайдаланылмауы тиіс. Сульфенилмочевинаның басқа препараттарымен дәрілік өзара әрекеттесуі жөніндегі деректер жоқ.

Гормональді контрацептивтер: бозентанды125 мг дозада тәулігіне екі рет және құрамында 1 мг норэтистерон мен 35 мг этинилэстрадиол бар бір рет қабылданатын ішілетін контрацептивтерді бір мезгілде тағайындау норэтистерон мен этинилэстрадиолдың AUC-ын тиісінше 14% және 31% төмендетті. Бұл орайда жекелеген емделуші әйелдерде норэтистерон мен этинилэстрадиол экспозицияларының төмендеуі тиісінше 56% және 66%-ға жетті. Осылайша, препаратты – ішке, инъекциялық, трансдермальді немесе импланттар түрінде енгізілу жолына қарамастан гормональді контрацепция контрацепцияның сенімді тәсілі болып есептелмейді.

Варфарин: бозентанды 500 мг дозада 6 күн бойы тәулігіне екі рет тағайындау S-варфариннің де (CYP2C9 изоферменті субстратының да), R-варфариннің де (CYP3A4 изоферменті субстратының да) қан плазмасындағы концентрациясын тиісінше 29% және 38% төмендетті. ӨАГ бар емделушілерде бозентан мен варфаринді бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі Халықаралық қалыптастырылған қатынастың (ХҚҚ) немесе варфарин дозасының (бастапқы мәндерімен салыстырғанда зерттеуді аяқтау сәтіндегі) клиникалық тұрғыдағы мәнді өзгерістерімен қатар жүрмеген. Бұдан бөлек, зерттеу кезінде ХҚҚ өзгерістеріне немесе жағымсыз әсерлеріне байланысты варфарин дозасын түзету жиілігі бозентан қабылдаған немесе плацебо алған емделушілерден айырмашылықта болмаған. Бозентанмен емдеудің басында варфариннің немесе басқа ішілетін антикоагулянттардың дозаларын түзету қажет емес, алайда әсіресе емдеудің басында және дозаларды арттыру сатыларында ХҚҚ-ын мұқият бақылау ұсынылады.

Симвастатин: 125 мг дозадағы бозентанды 5 күн бойы бір мезгілде тәулігіне екі рет тағайындау симвастатиннің (CYP3A4 изоферменті субстратының) және оның белсенді β-гидроқышқылды метаболитінің қан плазмасындағы концентрациясын тиісінше 34% және 46% төмендетті. Симвастатинді бір мезгілде қабылдағанда бозентанның қан плазмасындағы концентрациясы өзгермеген. Бозентан мен симвастатинді біріктіріп қолданғанда артынан симвастатин дозасын түзете отырып, холестерин деңгейін бақылау ұсынылады.

Кетоконазол: 6 күн бойы 62,5 мг дозадағы бозентанды тәулігіне екі рет және CYP3A4 изоферментінің қуатты тежегіші кетоконазолды бір мезгілде тағайындағанда бозентанның қан плазмасындағы концентрациясын шамамен 2 есе арттырған. Бұл жағдайда бозентан дозасына түзету жүргізілмейді. In vivo зерттеулерде қан плазмасындағы бозентан концентрациясының осыған ұқсас жоғарылауы көрсетілмесе де, CYP3A4 изоферментінің (итраконазол немесе ритонавир сияқты) басқа да қуатты тежегіштерімен біріктіріп пайдаланғанда мұндайды күтуге болады. Дегенмен бозентанды CYP3A4 изоферментінің тежегішімен біріктіргенде CYP2C9 изоферменті метаболизмінің деңгейі төмен емделушілер қан плазмасындағы бозентан концентрациясының едәуір жоғары мәндеріне дейін жоғарылау қаупіне ұшырайды, бұл әлеуетті қаупі жоғары жағымсыз құбылыстарға әкеп соғуы мүмкін.

Рифампицин: 125 мг дозадағы бозентан тәулігіне екі рет және CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерінің қуатты индукторы рифампицинді дені сау 9 еріктіге бір мезгілде7 күн бойы тағайындау бозентан концентрациясын 58% төмендеткен, бір жағдайда бұл төмендеу іс жүзінде 90%-ға жеткен. Нәтижесінде оны рифампицинмен біріктіріп пайдаланғанда бозентан тиімділігінің елеулі төмендеуін күтуге болады. CYP3A4 изоферментінің басқа да индукторлары (мысалы, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, шілтерлі шайқурай) туралы деректер жоқ, бірақ оларды бір мезгілде тағайындау күтілгендегідей бозентанның жүйелі әсері төмендеуін туындатады. Тиімділіктің клиникалық тұрғыда мәнді төмендеуі жоққа шығарылмайды.

Эпопростенол: бозентан мен эпопростенолды біріктіріп қабылдаған 10 бала қатысқан зерттеулерден алынған шектеулі деректер бұл препараттарды бір рет және қайталап қабылдаудан кейін бозентан үшін Cmax пен AUC мәндері эпопростенолды көктамыр ішіне ұзақ уақыт қабылдау арқылы алған немесе алмаған емделушілердегімен ұқсас болатынын көрсетті.

Силденафил: дені сау еріктілерге 125 мг дозадағы бозентанды тәулігіне екі рет (тепе-тең күйінде) және 80 мг дозадағы силденафилді (тепе-тең күйінде) тәулігіне үш рет 6 күн бойы бір мезгілде тағайындау силденафил AUC-ның 63% төмендеуін және бознтан AUC-ның 50% жоғарылауын туындатты. Бұл прерараттарды бір мезгілде қолданғанда абай болу қажет.

Дигоксин, нимодипин, лозартан: 500 мг дозадағы бозентанды тәулігіне екі рет дигоксинмен 7 күн бойы бір мезгілде тағайындау дигоксиннің AUC-ын, Cmax және Cmin (қан плазмасындағы ең аз концентрацияларын) тиісінше 12%, 9% және 23% төмендеткен. Бұл өзара әрекеттесудің механизмі P-гликопротеиннің индукциясы болуы мүмкін. Мұндай өзара әрекеттесудің клиникалық мәнділігі елеулі болып есептелмейді. Нимодипинді немесе лозартанды бір мезгілде қолдану бозентанның экспозициясына әсер етпейді.

Лопинавир/ритонавир (және белсенділігі жоғары басқа да протеаза тежегіштері): 125 мг дозадағы бозентанды және 400+100 мг дозадағы лопинавир+ритонавир біріктірілімі тәулігіне екі рет дені сау еріктілерге 9,5 бойы бір мезгілде тағайындау, қан плазмасындағы бознтан концентрациясының бозентанның бір өзін тағайындаған кездегі осы көрсеткішке қарағанда шамамен 48 есе жоғарылауын туындатады. 9-шы күнге қарай бозентанның қан плазмасындағы концентрациясы бозентанның бір өзін тағайындағанға қарағанда шамамен 5 есе жоғары болған. Бозентанның гепатоциттерге және CYP3A4 изоферментінің тасымалдануы үшін жауап беретін тасымалдағыш ақуызды ритонавирдің тежеуі бозентанның клиренсін төмендетеді және бұл осы өзара әрекеттесудің себебі болуы мүмкін. Лопинавир мен ритонавирді немесе белсенділігі жоғары басқа да протеаза тежегіштерін бір мезгілде тағайындағанда емделушілердің бозентанды көтере алушылығына мониторинг жүргізу керек.

Бозентанды 9,5 күн бойы бір мезгілде тағайындаудан кейін лопинавир мен ритонавирдің әсері клиникалық тұрғыда елеусіз (шамамен тиісінше 14% және 17%) деңгейге дейін төмендеген. Әлбетте бозентанның толық индукциялауына қол жеткізілмеді және протеаза тежегіштері тиімділігінің бұдан әрі қарай төмендеуі жоққа шығарылмауы мүмкін. АИВ-ке жүргізілетін емнің тиімділігін бақылау ұсынылады. Басқа да белсенділігі жоғары протеаза тежегіштерін пайдаланғанда осыған ұқсас әсерлерін күтуге болады.

Ретровирусқа қарсы басқа да препараттар: деректердің болмауына байланысты ретровирустарға қарсы басқа қол жетімді препараттарға қатысты спецификалық ұсыныстар беру мүмкін емес. Бозентанның гепатоуыттылығымен қосылуы мүмкін невирапиннің айқын гепатоуыттылығына байланысты препараттардың осылайша біріктірілуі ұсынылмайды.

Айрықша нұсқаулар

Усента 125® препаратының өкпесінің ауыр артериялық гипертензиясы бар емделушілер үшін тиімділігі анықталмаған. Клиникалық жай-күй нашарлаған жағдайда аурудың ауыр сатыларында ұсынылатын басқа дәрілерге (мысалы, эпопростенолға) көшу тиімділігін қарастыру керек.

БДҰ жіктемесі бойынша өкпесінің I немесе II функционалды класының артериялық гипертензиясы бар науқастарға пайда/қауіп арақатынасы анықталмаған. Дәнекер тіндермен байланысты болатына ауруларға (негізінен склеродермияға) қарағанда басқа себептердан туындаған өкпенің қайталанған артериялық гипертензиясына зерттеу жүргізілмеген.

Усента 125® препаратын тек, егер жүйелі систолалық артериялық қысым 85 мм с.б. жоғары болғанда ғана тағайындауға болады.

Сол жақ қарыншасы функциясының жеткіліксіздігі қатар жүретін өкпенің артериялық гипертензиясы бар науқастар.

Әсіресе, егер мұндай науқастар ауыр түрдегі қатар жүретін систолалық дисфункциядан зардап шексе, науқастарда сұйықтықтың іркілу (мысалы дене салмағының арту) белгілері болуына мониторинг жүргізу ұсынылады. Мұндай жағдайларда бастапқы сатыда диуретиктерді қолдану немесе қолданылып жүрген диуретикалық дәрілердің дозасын арттыру ұсынылады. Усента 125® препаратымен емдеу жүргізудің алдында сұйықтықтың іркілу белгілері бар науқастарға диуретиктердің тағайындалу ықтималдығын ескеру керек.

Бауыр функциясының бұзылуымен, мысалы жүрек айнуымен, құсумен, қызбамен, іштің ауыруымен, сарғаюмен, әдеттен тыс летаргиямен немесе қажумен, тұмау тәрізді симптомдармен (бауындардың ауыруымен, бұлшық еттің ауыруымен, қызбамен) астасқан клиникалық симптомдар жағдайында емдеуді тоқтату керек, бозентанды қолдануды жаңғырту қарастырылмайды.

Емдеуді қайта жаңғырту

Егер осы препаратпен емдеудің ықтимал пайдасы ықтимал қауіптен асса, егер бауыр трансаминазаларының деңегейі емдеуге дейінгі мәндерге сәйкес келетін болса ғана бозентанмен емдеуді қайта жаңғыртуды қарастыру керек. Гепатологтың кеңесін алу ұсынылады. Емдеуді қайта жаңғырту «Қолдану тәсілі мен дозалары» бөлімінде жазылған ұсыныстарға сәйкес болуы қажет.

Бозентанмен емдеу кезінде ұрықтануға қарсы гормональді дәрілер контрацептивтік әсерінің төмендеу ықтималдығына байланысты, сондай-ақ жүктілік кезінде ӨАГ ағымының шұғыл нашарлауын назарға ала отырып, жүктілікті ерте анықтау үшін бозентанды қабылдаудың тұтастай кезеңі ішінде ай сайын жүктілікке тест жүргізу ұсынылады.

Өкпенің көктамырлық окклюзия ауруы

Өкпесінің көктамырлық окклюзиясы бар емделушілерге вазодилататорларды (негізінен простациклиндерді) пайдаланғанда өкпе ісінуінің даму жағдайлары жазылған. Осыған орай, егер өкпенің ісіну белгілері ӨАГ бар емделушілерде пайда болса, өкпенің астасқан көктамырлық окклюзиясы ауруының даму ықтималдығын назарға алу керек. Маркетингтен кейінгі кезеңде бозентан алған және өкпесінің көктамырлық окклюзия ауруының ұзақ уақыттан бері қойылған диагнозы бар емделушілер арасында өкпенің ісінуі туралы есептер сирек жазылған.

Өкпенің созылмалы обструкциялық ауруы (ӨСОА) салдарынан болатын ӨАГ

Бозентанның қауіпсіздігі мен көтерімділігі (GOLD жіктемесі бойынша ІІІ сатыдағы) ӨСОА бар 11 емделушіге 12 апталық сынамалық бақыланбайтын зерттеуде тексерілген. Минуттық желдетілудің артуы және оттегімен қанығудың төмендеуі байқалған, едәуір жиілеген жағымсыз құбылыстары бозентанды тоқтатудан кейін жойылатын диспноэ болған.

Басқа дәрілік препаратттармен бір мезгілде қолдану

Глибенкламид: бауыр трансаминазалары белсенділігінің жоғарылау қаупіне байланысты бозентан глибенкламидпен бір мезгілде тағайындалмауы тиіс. Егер емделушілерге диабетке қарсы ем көрсетілімде болса, диабетке қарсы баламалы дәрілік препарат пайдаланылуы тиіс.

Флуконазол: бозентан мен флуконазолды бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Зерттеу жүргізілмегенімен де мұндай біріктіру қан плазмасындағы бозентан концентрациясының елеулі жоғарылауын туындатуы мүмкін.

Рифампицин: бозентан мен рифампицинді бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. CYP3A4 және CYP2C9 изоферменттерінің тежегіштері мен бозентанды бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек.

Автокөлікті басқару немесе назар аударудың жоғары болуын қажет ететін жұмысты атқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Усента 125® препаратының автокөлікті басқару немесе назар аударудың жоғары болуын қажет ететін механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуі зерттелмеген. Усента 125® препараты ұйқышылдықты туындатуы мүмкін, бұл автокөлікті немесе механзмдерді басқару қабілетіне әсер етуі мүмкін.

Артық дозалануы

Симптомдары: жеңіл немесе орташа қарқындылықтағы бас ауыруы.

Артық дозалануы медициналық араласуды қажет ететін айқын артериялық гипертензияны туындатуы мүмкін. 10000 мг қабылдаудан кейін жүрек айнуы, құсу, гипотензия, бас айналуы, тершеңдік, көру айқындығының бұзылуы байқалған. Жай-күй 24 сағаттың ішінде толықтай қалпына келген, бұл орайда гипотензияны түзету қажет болған.

Бозентан организмнен гемодиализдің көмегімен шығарылмайды.

Шығарылу түрі мен қаптамасы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. Пішінді ұяшықты қаптамада 10 таблеткадан. Картон пәшкеде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықпен бірге 3 немесе 6 пішінді ұяшықты қаптамадан.

Сақтау шарттары

30 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды!

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Монте Верде С.А., Аргентина

Мекенжайы: 5427 Аргентина Республикасы, Сан Хуан провинциясы, Вилла Аберастаин Посито, Рута Насиональ № 40, 7 және 8 өткел

Тіркеу куәлігінің иесі

Толмар, Корп., Панама

Қазақстан Республикасының аумағында тұтынушылардан өнімнің сапасы жөніндегі шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Стофарм» ЖШС, 110007, Костанай қ-сы, Орал к-сі, 14

Тел./факс 8 (7142) 28-01-80

secretariat@stopharm.kz