Триномия® (100 мг/20 мг/10 мг)

Триномия®

Жоқ

100 мг/20 мг/2.5 мг, 100 мг/20 мг/5 мг және 100 мг/20 мг/10 мг капсулалар

Бір капсуланың құрамында

қосымша заттар: әрбір таблетканың құрамын қараңыз

Ацетилсалицил қышқылының таблеткасы

белсенді заттар: 50.0 мг ацетилсалицил қышқылы

қосымша заттар:: микрокристалды целлюлоза 101, А типті натрий крахмалы гликоляты, тальк

қабықтың құрамы: Opadry АМВ ақ OY-B-289201, тазартылған су;

Аторвастатиннің таблеткасы

белсенді заттар: 10.0 мг аторвастатин (10.845 мг аторвастатин кальций тригидратына баламалы)

қосымша заттар: лактоза моногидраты, желатинделген крахмал 1500, кальций карбонаты, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, А типті кросповидон, сусыз коллоидты кремний, магний стеараты

қабықтың құрамы: Opadry жасыл 06О218812, тазартылған су;

Рамиприлдің таблеткасы

белсенді заттар: 2.5мг, 5 мг және 10 мг рамиприл

қосымша заттар: гипромеллоза 2910, микрокристалды целлюлоза 200, натрий стеарилфумараты

қабықтың құрамы: Opadry АМВ сары3, тазартылған су.

Белгіленген 100/20/2.5мг біріктірілім үшін желатинді капсуласы: желатин, титанның қостотығы (Е171), темірдің қара тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), қара сия4

Белгіленген 100/20/5мг біріктірілім үшін желатинді капсуласы: желатин, титанның қостотығы (Е171), темірдің қара тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), қара сия4

Белгіленген 100/20/10мг біріктірілім үшін желатинді капсуласы: желатин, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), қара сия4

1 Opadry АВМ ақ OY-B-28920 бояғышының құрамы: поливинил спирті ЕФ*/АҚШФ*, титанның қостотығы (Е171) ЕФ*/АҚШФ*, тальк ЕФ*/АҚШФ*, лецитин ҰФ*, ксантан шайыры ЕФ*/НФ*.

2 Opadry жасыл 06О21881 бояғышының құрамы: титанның қостотығы (Е171) ЕФ*/ АҚШФ*, тальк ЕФ*/ АҚШФ*, темірдің сары тотығы (Е172) НФ*, гипромеллоза 6 сР ЕФ*/ АҚШФ*, гипромеллоза 15 сР ЕФ*/ АҚШФ*, триэтилцитрат ЕФ*/ АҚШФ*, повидон ЕФ*/ АҚШФ*, темірдің қара тотығы (Е172) JPE**.

3 Opadry АВМ сары бояғышының құрамы: поливинил спирті ЕФ*/ АҚШФ*, титанның қос тотығы (Е171) ЕФ*/ АҚШФ*, тальк ЕФ*/ АҚШФ*, темірдің сары тотығы (Е172) ҰФ*, лецитин ҰФ*, ксантан шайыры ЕФ*/ҰФ.

4 Қара сия бояғышының құрамы: Shellac-Глазурь-45% (20% Этерификацияланған) этанолдағы ЕФ*/ АҚШФ*, темірдің қара тотығы (Е172) JPE, пропиленгликоль ЕФ*/ АҚШФ*, аммоний гидроксиді 28 % ЕФ*/ҰФ*.

Ақшыл-сұр түсті корпустан және қақпақшадан тұратын, өлшемі 0, қақпағында «AAR 100/20/2.5» таңбасы бар қатты желатинді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі – екі таблетка 50 мг ацетилсалицил қышқылы, екі таблетка 10 мг аторвастатин және бір таблетка 2.5 мг рамиприл (белгіленген 100/20/2.5 біріктірілімі үшін).

Ақшыл-қызғылт түсті корпустан және қақпақшадан тұратын, өлшемі 0, қақпағында «AAR 100/20/5» таңбасы бар қатты желатинді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі – екі таблетка 50 мг ацетилсалицил қышқылы, екі таблетка 10 мг аторвастатин және бір таблетка 5 мг рамиприл (белгіленген 100/20/5 біріктірілімі үшін).

Ақшыл-қызғылт түсті корпустан және қақпақшадан тұратын, өлшемі 0, қақпағында «AAR 100/20/10» таңбасы бар қатты желатинді капсулалар. Капсуланың ішіндегісі – екі таблетка 50 мг ацетилсалицил қышқылы, екі таблетка 10 мг аторвастатин және бір таблетка 10 мг рамиприл (белгіленген 100/20/10 біріктірілімі үшін).

Гиполипидемиялық препараттар. Біріктірілген гиполипидемиялық дәрілер. ГМГ КоА-редуктаза тежегіштері, тағы басқа да біріктірілімдер. Аторвастатин, ацетилсалицил қышқылы және рамиприл.

АТХ коды C10BX06

Фармакокинетикасы

Ацетилсалицил қышқылы

Ацетилсалицил қышқылы сіңгенге дейін, сіңу кезінде және сіңгеннен кейін өзінің негізгі белсенді метаболиті – салицил қышқылына дейін метаболизденеді. Метаболиттері негізінен бүйрек арқылы шығарылады. Салицил қышқылына қосымша, ацетилсалицил қышқылының негізгі метаболиті салицил қышқылының глицинді конъюгаты (салицилнесеп қышқылы), салицил қышқылының эфирлі және күрделі эфирлі глюкурониді (салицилфенол және салицилацил глюкурониді), сондай-ақ салицил қышқылының және оның глицинді конъюгаты арқылы түзілетін гентизин қышқылы болып табылады.

Пероральді қабылдаудан кейін ацетилсалицил қышқылының сіңуі тез және толық, сондай-ақ галенді түрге байланысты жүреді. Ацетилсалицил қышқылының ацетилді қалдығының шын мәнісінде кейбір дәрежеге дейінгі гидролизі асқазан-ішек жолының (АІЖ) шырышты қабығы арқылы өту кезінде жүреді. Қан плазмасында ең жоғары деңгейге 10-20 минуттан кейін (ацетилсалицил қышқылы) және 0,3-2 сағаттан кейін (жалпы салицилат) жетеді. Салицил қышқылының кинетикасы дозасына елеулі дәрежеде байланысты – жартылай шығарылу кезеңі 2-ден 30 сағатқа дейінгі ауқымда ауытқып отырады.

Ацетилсалицил қышқылының жартылай шығарылу кезеңі небары бірнеше минутты құрайды; салицил қышқылының жартылай шығарылу кезеңі – 0,5 г ацетилсалицил қышқылын қабылдағаннан кейін 2 сағат, 1 г дозасын қабылдағаннан кейін 4 сағат, және ол бір реттік 5 г дозадан соң 20 сағатқа дейін артады.

Плазма ақуыздарымен байланысуы концентрацияға байланысты; 49%-дан 70%-дан астамға дейінгі (ацетилсалицил қышқылы) 66%-дан 98%-ға дейінгі (салицил қышқылы) шектегі мәндері тіркелді. Ацетилсалицил қышқылын қабылдағаннан кейін салицил қышқылы организм сұйықтықтарынан, соның ішінде синовиальді сұйықтықтан табылады.

Аторвастатин

Аторвастатин пероральді қабылдаудан кейін тез сіңеді; плазмада ең жоғары концентрацияға (Cmax) 1-2 сағаттан соң жетеді. Сіңу дәрежесі аторвастатиннің дозасына пропорционалды түрде жоғарылайды. Пероральді қабылдаудан кейін үлбірлі қабықпен қапталған таблетка түріндегі аторвастатиннің биожетімділігі, пероральді түрде қолданылатын ерітіндісімен салыстырғанда, 95%-99% құрайды. Аторвастатиннің абсолютті биожетімділігі шамамен 12%-ды, ал гидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) тежелуіне қатысты белсенділігінің жүйелік жетімділігі шамамен 30%-ды құрайды.

Аторвастатиннің орташа таралу көлемі шамамен 381 л құрайды. Аторвастатиннің плазма ақуыздарымен байланысуы ≥ 98% құрайды.

Аторвастатин P450 3A4 цитохромы арқылы орто- және парагидроксилденген туындыларға және бета-тотығудың әртүрлі өнімдеріне дейін метаболизденеді. Метаболизмнің осы жолдарынан басқа, бұл өнімдер глюкурондану арқылы әрі қарай метаболизденеді. ГМГ-КоА-редуктазаны тежеуге бағытталған айналымдағы белсенділіктің 70%-ға жуығы белсенді метаболиттердің үлесіне тиеді.

Негізінен, аторвастатин бауырлық және/немесе бауырдан тыс метаболизмнен кейін өтпен бірге шығарылады. Алайда аторвастатин елеулі ішек-бауырлық кері айналымға түспейді. Аторвастатиннің плазмадан орташа жартылай шығарылу кезеңі шамамен 14 сағатты құрайды. ГМГ-КоА-редуктазаның тежелуіне бағытталған белсенділігінің жартылай шығарылу кезеңі белсенді метаболиттердің әсер етуі салдарынан шамамен 20-30 сағатты құрайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жас

Аторвастатиннің және оның белсенді метаболиттерінің плазмадағы концентрациялары, ересек жас адамдардағыға қарағанда, егде жастағы дені сау адамдарда жоғары. Мұндайда осы топтардағы липидтік әсерлер ұқсас болады.

Бала пациенттер

Дене салмағы бойынша аллометриялық анықтаулар негізінде пероральді түрде қабылдаудан кейін балаларда аторвастатиннің клиренсі ересектердегі сияқты болды. Тығыздығы төмен липопротеиндер (ТТЛП) және жалпы холестерин (ЖХ) деңгейлерінің тұрақты төмендеуі байқалды.

Жынысы

Әйелдердегі аторвастатин және оның белсенді метаболиттері концентрацияларының еркектердегіден айырмашылықтары бар. Әйелдерде, еркектерге қарағанда, Cmax шамамен 20%-ға жоғары, ал қисық астындағы аудан (AUC) 10%-ға төмен. Бұл айырмашылықтың клиникалық маңызы жоқ және еркектер мен әйелдерде липидтерге ықпалы бойынша маңызды айырмашылықтары болмайды.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Аторвастатиннің және оның белсенді метаболиттерінің плазмадағы Сmax және AUC мәндері бауырдың созылмалы алкогольдік аурулары (Чайльд-Пью шкаласы бойынша В класс) бар пациенттерде, сәйкесінше, шамамен 16 және 11 есеге артады.

SLOC1B1 полиморфизмі

Аторвастатинді қоса, ГМГ-КоА-редуктазаның барлық тежегіштерінің бауырға сіңуі тасымалдаушы OATP1B1 ақуызының қатысуымен жүреді. Тасымалдаушы SLCO1B1 ақуызының полиморфизмі бар пациенттер организмде аторвастатин мөлшерінің жоғарылау қаупіне ұшыраған, бұл рабдомиолиздің даму қаупін ұлғайтуы мүмкін. OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) ақуызын кодтайтын ген полиморфизмі, осы генотип болмайтын адамдардағы тиісті көрсеткіштермен (c.521TT) салыстырғанда, аторвастатиннің AUC мәнінің 2,4 есеге артуымен астасады. Мұндай пациенттерде сондай-ақ аторвастатиннің бауырда сіңу үдерісінің бұзылуы генетикалық тұрғыдан болуы мүмкін. Емдеу тиімділігі үшін осы құбылыстардың ықтимал зардаптары белгісіз.

Рамиприл

Ішке қабылдағаннан кейін рамиприл АІЖ-дан тез сіңеді: рамиприл плазмада ең жоғары концентрациясына бір сағат ішінде жетеді. Несеппен шығарылуын ескерсек, сіңірілуі ең кемінде 56% құрайды және тамақ ішуге байланысты емес. 2,5 мг және 5 мг рамиприлді ішке қабылдағаннан кейін рамиприлаттың белсенді метаболитінің биожетімділігі 45% құрайды.

Рамиприлдің жалғыз белсенді метаболиті рамиприлат ең жоғары концентрациясына рамиприлді қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң жетеді. Тәулігіне бір рет рамиприлдің әдеттегі дозасын қабылдаудан кейін плазмада рамиприлат тұрақты концентрациясына емдеудің шамамен төртінші күні жетеді.

Рамиприлдің қан сарысуы ақуыздарымен байланысуы 73%-ға жуықты, ал рамиприлатта шамамен 56%-ды құрайды.

Рамиприл рамиприлатқа, дикетопиперазинді эфирге, дикетопиперазин қышқылына және глюкуронидтерге, рамиприл мен рамиприлат глюкуронидтеріне толық дерлік метаболизденеді.

Бүйрек арқылы көбіне метаболиттер түрінде шығарылады.

Плазмадағы рамиприлаттың концентрациялары полифазалы түрде төмендейді. Ангиотензинөзгертуші ферментімен (АӨФ) өзінің күшті қанығып байланысуының және ферментпен әлсіз диссоциациясының арқасында рамиприлат плазмадағы препараттың концентрациясы өте төмен болғанда элиминациясының ұзаққа созылатынын көрсетеді.

Рамиприлді күніне бір рет көп реттік қабылдаудан кейін рамиприлаттың жартылай шығарылу кезеңі 5-10 мг дозада 13-17 сағатты құрады, аз дозаларда (1.25-2.5 мг) кезеңі ұзарды.

Рамиприлаттың бүйректік экскрециясы бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде төмендейді, ал рамиприлаттың бүйректік клиренсі креатинин клиренсімен пропорционалды түрде байланысқан. Бұл плазмада рамиприлат концентрациясының жоғарылауына әкеледі, олар бүйрек функциясы қалыпты болатын пациенттерге қарағанда, баяуырақ азаяды.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде рамиприлдің рамиприлатқа метаболизмі бауыр эстеразалары белсенділігінің төмендеуі салдарынан баяулайды, ал осы пациенттерде рамиприлдің плазмалық деңгейлері жоғарылайды. Осы пациенттерде рамиприлат концентрацияларының ең жоғары мәндерінің бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі ұқсас көрсеткіштерден айырмашылықтары жоқ.

Фармакодинамикасы

Ацетилсалицил қышқылы

Ацетилсалицил қышқылы тромбоциттердің агрегациясын циклооксигеназаның ацетилденуі есебінен қайтымды тежейді, бұл тромбоциттерде A2 тромбоксан (тромбоциттер агрегациясын және вазоконстрикцияны стимуляциялайтын простагландин) синтезінің басылуына әкеледі. Бұл әсер тұрақты және тромбоцит өмірінің небары 8 сағаттық цикліне созылады.

Парадоксальді түрде, ацетилсалицил қышқылы сондай-ақ қантамырлардың эндотелиальді жасушаларында простациклин (тромбоциттер агрегациясын тежейтін, бірақ қантамырларды кеңейтетін әсер беретін простагландин) синтезін де тежейді. Бірақ бұл әсер уақытша. Ацетилсалицил қышқылы қаннан шығу бойына, эндотелийдің ядросы бар жасушалары простациклинді қайтадан синтездей бастайды. Осының салдарынан ацетилсалицил қышқылының тәуліктік төмен (тәулігіне < 100 мг) бір дозасын қолдану, простациклин синтезіне елеулі әсерінсіз, тромбоциттерде A2 тромбоксанның тежелуіне әкеледі.

Ацетилсалицил қышқылы сондай-ақ анальгезиялық, ыстықты түсіретін және қабынуға қарсы әсері бар қабынуға қарсы қышқыл түзетін стероидты емес дәрілер тобына да жатады. Осы әсерлердің механизмі простагландиндер синтезіне қатысатын циклооксигеназа ферменттерінің қайтымды тежелуінен тұрады.

Аторвастатин

ГМГ-КоА-редуктазаның селективті бәсекелес тежегіші – 3-гидрокси-3-метилглютарил- А коферментін, холестеринді қоса, стеролдардың ізбасары болып табылатын мевалон қышқылына айналдыратын фермент.

Аторвастатин плазмада холестерин және липопротеиндер деңгейлерін ГМГ-КоА-редуктазаны, бауырда холестерин синтезін бәсеңдету және жасушалар бетінде ТТЛП «бауырлық» рецепторларының санын арттыру есебінен азайтады, бұл ТТЛП қармалуының және катаболизмінің күшеюіне әкеледі. Ол сондай-ақ ТТЛП түзілуінің және ТТЛП бөлшектері санының азаюына әкеледі. Аторвастатин айналымдағы қан ағысында болатын ТТЛП бөлшектерінің оң өзгерулерімен біріккен ТТЛП рецепторлары белсенділігінің айқын және тұрақты жоғарылауын туындатады. Әдетте гиполипидемиялық дәрілік заттармен емдеуге келмейтін гомозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиясы бар науқастарда ТТЛП деңгейін төмендетеді.

Аторвастатин жалпы холестериннің деңгейін 30-46%-ға, ТТЛП-ні 41-61%-ға, В аполипопротеинді 34-50%-ға және ТГ 14-33%-ға төмендетеді; ТЖЛП холестерині және А1 аполипопротеин деңгейлерінің жоғарылауын туындатады.

Рамиприл

Әсер ету механизмі

Рамиприлат (рамиприл ізашарының белсенді метаболиті) І дипептидилкарбоксипептидаза (АӨФ немесе ІІ киназа) ферментін тежейді. Плазмада және тіндерде бұл фермент ангиотензин I-нің қантамырларды тарылтатын белсенді затқа – ангиотензин II-ге айналуын катализдейді, сондай-ақ қантамырларды кеңейтетін заттың – брадикининнің белсенділігін жояды. Ангиотензин II түзілуінің азаюы және брадикининның ыдырауының тежелуі вазодилатацияға әкеледі. Рамиприлат сондай-ақ альдостеронның секрециясын басады.

Рамиприлді қабылдау шеткері артерияларда кедергіні айқын төмендетеді. Бүйректік плазма ағысында және шумақтық фильтрация жылдамдығында елеулі өзгерулер байқалмайды. Рамиприлдің жүректің жиырылу жиілігінің (ЖЖЖ) компенсаторлы артуынсыз (пациенттің «жатқан» және «түрегеліп тұрған» күйінде) гипотензиялық әсері бар.

Пациенттердің көбісінде бір дозаны ішке қабылдағаннан кейін гипертензияға қарсы әсері 1-2 сағаттан соң басталады, ал ең жоғары әсеріне 3-6 сағаттан соң жетеді. Гипертензияға қарсы әсері 24 сағатқа созылады.

Рамиприлмен ұзақ үзіліссіз емдегенде гипертензияға қарсы ең жоғары әсері 3-4 аптадан кейін көрініс береді.

Рамиприл қабылдауды күрт тоқтату артериялық қысымның тез және шамадан тыс жоғарылауына әкелген жоқ.

Рамиприл жүрек гемодинамикасына оң ықпалын тигізеді (сол жақ және оң жақ қарыншалардың толу қысымын азайтады, қантамырлардың жалпы шеткері кедергісін азайтады, жүректің лықсуын арттырады және жүрек индексін жақсартады). Рамиприл сондай-ақ нейроэндокриндік белсенділікті төмендетеді.

Адекватты бақыланатын ересек пациенттерде бұрыннан баламалы емдік дозалардағы монокомпоненттермен (ацетилсалицил қышқылы, аторвастатин, рамиприл) біріктірілген емнің орнын басу ретінде Триномия® препаратын ересек пациенттерде жүрек-қантамыр оқиғаларына екінші қайтара профилактика жүргізу үшін қолданады.

Қолдану тәсілі

Триномия® препаратының қатты капсулалары пероральді түрде қолдануға арналған.

Триномия® препаратын тәулігіне бір капсуладан, дұрысы – тамақтан кейін қабылдау қажет. Препаратты сұйықтықпен ішіп, тұтастай жұту керек. Қабылдар алдында шайнауға немесе ұсақтауға болмайды. Капсуланы ашуға болмайды. Грейпфрут шырынын Триномия® препаратымен бірге қабылдауға жол бермеу қажет.

Дозасы

Ересек пациенттер

Пациенттерді ацетилсалицил қышқылының, аторвастатиннің және рамиприлдің бақыланатын баламалы емдік дозаларынан Триномия® капсулаларына ауыстыруға болады.

Емдеуді медициналық бақылаумен бастаған жөн.

Жүрек-қантамырлық профилактика үшін рамиприлдің мақсатты демеуші дозасы тәулігіне бір рет 10 мг құрайды.

18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Триномия® препаратын 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолдануға болмайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерде тәуліктік доза креатинин клиренсіне негізделуі тиіс:

• егер креатинин клиренсі ≥ 60 мл/мин құраса, онда рамиприлдің ең жоғары тәуліктік дозасы 10 мг құрайды;

• егер креатинин клиренсі 30-60 мл/мин ауқымында болса, онда рамиприлдің ең жоғары тәуліктік дозасы – 5 мг;

Триномия® препаратын гемодиализде жүрген және/немесе бүйректің ауыр зақымы бар (креатинин клиренсі < 30 мл/мин) пациенттерге қолдануға болмайды.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясы бұзылған жағдайда Триномия® препаратын сақтықпен тағайындау керек. Емдеуді бастағанға дейін, сондай-ақ емдеу барысында мезгіл-мезгіл бауыр сынамасын жүргізу қажет. Бауырдың зақымданғанын көрсететін кез келген симптомдар немесе белгілер дамыған пациенттерде бауыр сынамасына талдамалар тапсыру қажет. Трансаминаза мөлшері жоғарылаған пациенттерде ауытқулар қалыпқа келгенше бақылау жасау керек. Егер қалыпты мәннің жоғары шегінен (ҚМЖШ) 3 есе артық болатын трансаминазаның тұрақты жоғарылауы байқалса, онда Триномия® препаратын қабылдауды тоқтату ұсынылады. Осы пациенттерде рамиприлдің ең жоғары тәуліктік дозасы 2,5 мг құрайды.

Егде және қартаң жастағы пациенттер

Мұндай пациенттерде, жағымсыз әсерлердің пайда болу ықтималдылығы өте жоғары болатындықтан, емдеуді абайлап бастау қажет.

Триномия® препаратымен емдеу барысында төменде берілген жағымсыз реакциялар байқалуы мүмкін. Мұндай реакциялардың жиілігі былайша жіктеледі: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100, <1/10), жиі емес (≥1/1 000, <1/100), сирек (≥1/10 000, <1/1 000), өте сирек (<1/10 000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беруге келмейді).

Өте жиі (≥1/10):

• қыжыл, жүректің айнуы, асқазанның ауыруы және диарея сияқты асқазан-ішектік шағымдар; АІЖ-жен микроқан кетулер

Жиі (≥1/100, <1/10):

• бронхтың пароксизмальді түйілуі, ауыр ентігу, ринит, мұрынның бітелуі; назофарингит; өнімсіз "жыбырлататын" жөтел, бронхит, синусит, ентігу; аллергиялық реакциялар; гипергликемия; фаринголарингеальді ауыру, эпистаксис; АІЖ қабынуы, ас қорытудың бұзылулары, іш тұсының жайсыздығы, құсу, іш қатулар, метеоризм, диспепсия, жүректің айнуы, диарея; миалгия, артралгия, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшық ет құрысулары, буындардың ісінуі, белдің ауыруы; бауыр сынамаларының ауытқулары, қандағы креатинкиназаның артуы; бас ауыру, бас айналу; бөртпе, атап айтқанда, макулопапулезді; қанда калийдің жоғарылауы; артериялық гипотензия, ортостатикалық гипотензия, естен тану; кеуденің ауыруы, қажығыштық

Жиі емес (≥1/1 000, <1/100):

• асқазан-ішектік ойық жаралар; асқазан-ішектік қан кетулер; ұзақ қолданудан кейін АІЖ-ден жасырын қан жоғалту салдарынан теміртапшылықты анемия; тері реакциялары; гипогликемия, дене салмағының артуы, анорексия; шым-шытырық түстер көру, ұйқысыздық; бас айналу, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; құлақтың шуылдауы; көру жітілігінің төмендеуі; гепатит; есекжем, тері бөртпесі, қышыну, алопеция; мойынның ауыруы, бұлшық еттің қажушылығы; дімкәстік, астения, кеуденің ауыруы, шеткері ісіну, қажығыштық, пирексия; несеп лейкоциттеріне оң нәтиже; миокард ишемиясы, стенокардияны немесе миокард инфарктісін, тахикардияны, аритмияны қоса, жүрек қағуының жиілеуі, шеткері ісіну; эозинофилия; бас айналу (вертиго), парестезия, агевзия, дисгевзия; көрудің бұзылуы, анық көрмеуді қоса; демікпенің өршуін қоса, бронхтың түйілуі, панкреатит (АӨФ тежегіштерін қолданғанда өте төтенше жағдайларда өліммен аяқталу жағдайлары байқалды), ұйқы безінің ферменттері деңгейінің жоғарылауы, жіңішке ішектің ангионевроздық ісінуі, гастритті, кекіруді, іш қатуды қоса, іштің ауыруы – жоғарғы және төменгі бөліктерінде, ауыздың кеберсуі; бүйрек функциясының жеткіліксіздігін қоса, бүйрек функциясының бұзылуы, диурездің ұлғаюы, бұған дейінгі протеинурияның нашарлауы, қан мочевинасы деңгейінің артуы, қан креатиніні деңгейінің артуы; ангионевроздық ісіну; өте төтенше жағдайларда – ангионевроздық ісіну нәтижесінде тыныс жолдары өткізгіштігінің бұзылуы, ол өліммен аяқталуы мүмкін; қышыну, гипергидроз; артралгия; анорексия, тәбеттің төмендеуі; қан кернеулер; пирексия; бауыр ферменттерінің және/немесе конъюгацияланған билирубиннің жоғарылауы; уақытша эректильді импотенция, либидоның нашарлауы; басыңқы көңіл-күй, үрейлену/мазасыздық, күйгелектік, қозу, ұйқының бұзылуы, ұйқышылдықты қоса

Сирек (≥1/10 000, <1/1 000):

• тері, тыныс жолдары, АІЖ және жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан, әсіресе демікпесі бар науқастарда, аса жоғары сезімталдық реакциялары (ықтимал: артериялық қысымның төмендеуі, ентігу, ринит, мұрынның бітелуі, анафилаксиялық шок, Квинке ісінуі симптомдары бар); тромбоцитопения; шеткері нейропатия; көрудің бұзылуы; холестаз; ангионевроздық ісіну, буллезді дерматит, көп формалы эритеманы, Стивенс-Джонсон синдромын және уытты эпидермальді некролизді қоса; миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, кейде асқынып үзілетін; гинекомастия; лейкоциттер санының азаюы (нейтропенияны немесе агранулоцитозды қоса), эритроциттер санының азаюы, гемоглобиннің төмендеуі, тромбоциттер санының азаюы (тромбоцитопения); тремор, тепе-теңдіктің бұзылуы; конъюнктивит; естудің нашарлауы, құлақтың шуылдауы; глоссит; эксфолиативті дерматит, есекжем, онихолизис;  қантамырлар стенозы, жеткіліксіз перфузия, васкулит;  астения; анафилаксиялық немесе анафилактоидтық реакциялар, антинуклеарлы антиденелердің жоғарылауы; холестаздық сарғаю, гепатоцеллюлярлық зақымданулар; сананың шатасуы; ауыр қан кетулер, олар кейбір жағдайларда өмір үшін қауіп төндіруі мүмкін. Мысалы, миға қан құйылу, әсіресе бақыланбайтын артериялық гипертензиясы бар және/немесе бір мезгілде антикоагулянттарды қабылдайтын; қан кетулер, мысалы, мұрыннан қан кету, қызылиектің қанағыштығы, терілік қан кетулер және несеп-жыныс жолдарынан қан кетулер сияқты, қанның ұю уақытының ықтимал ұзаруы. Бұл әсер ету препаратты қабылдағаннан кейін 4-8 күн бойы жалғасуы мүмкін.

Өте сирек (<1/10 000):

• асқазан-ішек ойық жараларының тесілуі, көп формалы эритема, бауыр сынамалары мәндерінің артуы; бүйрек функциясының бұзылуы; анафилаксия; естудің жоғалуы; бауыр функциясының жеткіліксіздігі; гинекомастия; фотосезімталдық реакциялары. Ацетилсалицил қышқылы төмен дозаларда несеп қышқылының экскрециясын азайтады. Бейімделгіш пациенттерде бұл подагра ұстамаларын туындатуы мүмкін.

Белгісіз:

• сүйек кемігі функциясының жеткіліксіздігі, панцитопения, гемолиздік анемия; церебральді ишемия, ишемиялық инсультті және транзиторлы ишемиялық шабуылдарды қоса, психомоторлы дағдылардың бұзылуы, күйдіру сезімі, паросмия; афтозды стоматит; уытты эпидермальді некролиз, пемфигус, псориаздың өршуі, псориаз формалы дерматит, пемфигоидты немесе теміреткіге ұқсас экзантема немесе энантема, алопеция; қанда натрий деңгейінің азаюы; Рейно феномені; бауыр функциясының жедел жеткіліксіздігі, холестаздық немесе цитолиздік гепатит (өте сирек жағдайларда өліммен аяқталу байқалды); зейіннің бұзылуы.

Егер сізде қара нәжіс немесе құсықтың құрамында қан (асқазанның ауыр қан кетулер белгілері) пайда болса, мұны өзіңіздің емдеуші дәрігерге дереу мәлімдеңіз.

ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштері сияқты, аторвастатинді қабылдаған кезде сарысулық трансаминазалардың жоғарылауы байқалды. Бұл өзгерулер әдетте жеңіл және өзінің сипатына қарай уақытша болды және емдеуді тоқтатуды қажет еткен жоқ. Сарысулық трансаминазалардың клиникалық тұрғыдан маңызды (ҚМЖШ-ден 3 есе жоғары деңгейлер) жоғарылауы аторвастатин қабылдап жүрген пациенттердің 0,8%-да байқалды. Бұл жоғарылаулар барлық пациенттерде дозаға байланысты және қайтымды болды.

Сарысулық креатинкиназаның (КК) ҚМЖШ-ден 3 еседен жоғарыға артуы аторвастатин қабылдап жүрген пациенттердің 2,5%-да байқалды, бұл ГМГ-КоА-редуктазаның басқа тежегіштерімен ұқсас. ҚМЖШ-ден 10 еседен астам деңгейлері аторвастатин қабылдаған пациенттердің 0,4%-да байқалды.

Кейбір статиндерді қолданған кезде келесі жағымсыз құбылыстар байқалды:

• сексуальді дисфункция

• депрессия

• өкпенің интерстициальді ауруы (аса сирек жағдайларда) әсіресе ұзақ емдеген кезде

• қант диабеті. Қант диабетінің жиілігі қауіп факторларының болуына немесе болмауына байланысты (ашқарында қандағы глюкоза ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30кг/м2, триглицеридтердің жоғары мөлшері, артериялық гипертензияның анамнезде болуы).

Рамиприлдің қауіпсіздігі бейінінде тұрақты құрғақ жөтел және гипотензиялық реакциялар атап өтіледі. Күрделі жағымсыз реакциялар өзіне ангионевроздық ісінуді, гиперкалиемияны, бүйрек немесе бауыр функциясының бұзылуларын, панкреатитті, ауыр тері реакцияларын және нейтропенияны/агранулоцитозды қамтиды.

Бас ауыру, бас айналу, естудің бұзылуы немесе құлақтың шуылдауы және сананың шатасуы артық дозалану симптомдары болуы мүмкін.

Күдік тудыратын жағымсыз әсерлері туралы мәлімдеме

Дәрілік препаратқа тіркеу куәлігін бергеннен кейін күдік тудыратын жағымсыз әсерлер жөнінде мәлімдеу өте маңызды. Ол дәрілік препараттың пайда/қаупі арақатынасын бақылауға мүмкіндік береді.

• белсенді және қосымша заттарға, басқа салицилаттарға, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілерге (ҚҚСД), АӨФ басқа тежегіштеріне немесе тартразинге жоғары сезімталдық

• сояға немесе арахиске жоғары сезімталдық

• салицил қышқылын немесе басқа да қабынуға қарсы стероидты емес/анальгезиялық дәрілерді қабылдаудан кейін демікпе ұстамалары немесе басқа да аллергиялық реакциялардың анамнезде болуы

• асқазанның және ішектің жедел ойық жаралары

• гемофилия және қанның ұюының басқа да бұзылулары

• бүйрек және бауыр функцияларының ауыр дәрежедегі бұзылулары

• гемодиализде жүрген пациенттер

• жүрек функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі

• аптасына 15 мг және одан көбірек дозаларда метотрексатты бір мезгілде қабылдау

• ацетилсалицил қышқылынан туындаған немесе өршіген демікпемен астасқан мұрын полиптері бар пациенттер

• белсенді формадағы бауыр аурулары немесе қалыпты мән шегінен 3 есе асып кететін сарысулық трансаминазалардың тұрақты жоғарылауы

• жүктілік, бала емізу кезеңі және контрацепцияның қажетті шараларын қолданбайтын бала туа алатын жастағы әйелдерде

• рабдомиолиздің даму қаупіне байланысты типранавирді немесе ритонавирді бір мезгілде қабылдау

• рабдомиолиздің даму қаупіне байланысты циклоспоринді бір мезгілде қабылдау

• ангионевроздық ісіну (анамнезде тұқым қуалайтын, идиопатиялық немесе АӨФ басқа тежегіштерін немесе ангиотензин II рецепторларының антагонистерін (АIIРА) бір мезгілде қолданғанда)

• теріс зарядталған беткейлері бар қан жанасуына әкелетін экстракорпоральді емдеу әдістері

• бүйрек артерияларының екі жақты елеулі стенозы немесе, егер тек бір бүйрек қана функциясын атқарып тұрса, бүйрек артериясының стенозы

• артериялық гипотензия немесе гемодинамикалық тұрғыдан тұрақсыз жағдайлар

• 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер. Қызбасы, тұмауы немесе желшешегі бар 16 жасқа толмаған балаларға қолданған жағдайда Рейе синдромының даму қаупі бар.

• галактозаның жақпаушылығымен, Lapp-лактаза ферментінің тапшылығымен немесе глюкозо-галактоза мальабсорбциясымен байланысты тұқым қуалайтын аурулар.

• созылмалы обструкциялық бронхит, бронх демікпесі

Дәрілермен өзара әрекетесуі

Ацетилсалицил қышқылы

Антикоагулянттар және тромболитикалық ем

Ацетилсалицил қышқылы антикоагулянттық және тромболитикалық емге дейін немесе олармен бір мезгілде қабылдаған кезде қан кету қаупін арттыруы мүмкін. Сондықтан антикоагулянттарды және тромболитикалық емді қажет ететін пациенттерде сыртқы немесе ішкі қан кетулер белгілерін анықтау үшін оларға бақылау жүргізу қажет.

Тромбоциттер агрегациясының басқа тежегіштері

Тромбоциттер агрегациясының тиклопидин және клопидогрел сияқты тежегіштері қанның ұю уақытының ұзаруына әкелуі мүмкін.

Стероидты емес басқа анальгезиялық/қабынуға қарсы және ревматизмге қарсы дәрілер

Бұл препараттар асқазан-ішектік қан кетулер және ойық жаралар қаупін арттырады.

Жүйелік глюкокортикоидтар (Аддисон ауруында орнын басу емі ретінде қолданылатын гидрокортизонды қоспағанда)

Жүйелік глюкокортикоидтар асқазан-ішектік ойық жаралар мен қан кетулер қаупін арттырады.

Алкоголь

Алкоголь асқазан-ішектік ойық жаралар мен қан кетулер қаупін арттырады.

Дигоксин

ҚҚСД қан плазмасында дигоксиннің концентрациясын арттырады. Триномия препаратымен бір мезгілде емдегенде немесе оны қабылдауды тоқтатқан кезде плазмадағы дигоксин концентрациясына мониторинг жүргізу ұсынылады.

Инсулинді қоса, диабетке қарсы дәрілер

Триномия® препараты мен, инсулинді қоса, диабетке қарсы дәрілерді бір мезгілде қолдану осы дәрілік заттардың гипогликемиялық әсерін арттырады. Қан глюкозасына мониторинг жүгізу ұсынылады.

Метотрексат

Салицилаттар плазма ақуыздарымен байланысқан жерінен метотрексатты ығыстыруы және оның бүйректік клиренсін азайтуы мүмкін, бұл плазмада метотрексаттың уытты концентрацияларының пайда болуына әкеледі. Егер метотрексаттың дозасы аптасына 15 мг-ден төмен болса, әсіресе емді бастаған кезде бүйрек функциясына және гемограммаға мониторинг жүргізу қажет.

Вальпрой қышқылы

Салицилаттар вальпрой қышқылын плазма ақуыздарымен байланысқан жерінен ығыстыруы және оның метаболизмін азайтуы мүмкін, бұл плазмада вальпрой қышқылы концентрациясының жоғарылауына әкеледі.

Серотонинді кері қармап қалатын селективті тежегіштер (СКҚСТ)

СКҚСТ қан кетулер, атап айтқанда олардың синергиялық әсер етуі салдарынан асқазан-ішектік қан кетулер қаупін арттырады.

Диуретиктер

ҚҚСД әсіресе сусызданған пациенттерде бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігіне себеп болуы мүмкін. Триномия® препараты мен диуретиктерді бір мезгілде қолданған жағдайда пациенттерге тиісінше гидратация жүргізу ұсынылады.

Несеп қышқылының шығарылуына мүмкіндік беретін дәрілер (урикозуриялық дәрілер)

Триномия® препаратымен бір мезгілде емдеу урикозуриялық дәрілердің әсерін басады және плазмадағы ацетилсалицил қышқылының концентрациясын оның экскрециясын төмендету арқылы арттырады.

Ацетилсалицил қышқылы АӨФ тежегіштерінің тиімділігін қантамырларды кеңейтетін простагландиндердің синтезін азайту арқылы басуы мүмкін, дегенмен бірнеше зерттеулерде ацетилсалицил қышқылының төмен дозаларын (яғни ≤ 100 мг емес) емес, ацетилсалицил қышқылының жоғары дозаларын (яғни ≥ 325 мг) қолданған кезде АӨФ тежегіштерімен мұндай жағымсыз өзара әрекеттесу болады.

Ибупрофен

Ұзақ қолданылатын ибупрофен мен ацетилсалицил қышқылының потенциалды өзара әрекеттесулеріне ақырғы айғақтамалар алынған жоқ. Дегенмен кейбір эксперименттік деректер тромбоциттердің агрегациясына әсерінің азайғанын көрсетеді.

Циклоспорин

ҚҚСД бүйректік простагландиндер арқылы әсер етуі салдарынан циклоспориннің нефроуыттылығын арттыруы мүмкін. Әсіресе егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясына мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады.

Ванкомицин

Ацетилсалицил қышқылы ванкомициннің отоуыттылығы қаупін арттыруы мүмкін.

Альфа интерферон

Ацетилсалицил қышқылы альфа интерферонның белсенділігін азайтады.

Литий

ҚҚСД литийдің элиминациясын азайтады, бұл оның плазмадағы концентрациясын арттырады, олар уыттық мәнге дейін жетуі мүмкін. Литий мен ҚҚСД бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер осы біріктірілімді қолдану қажет болса, емнің басында, дозаларды түзеткенде және емдеуді тоқтатқан кезде плазмадағы литийдің концентрациясына мұқият мониторинг жүргізу керек.

Антацидтер

Антацидтер несепті сілтілендіру арқылы салицилаттардың бүйректік шығарылуын арттыруы мүмкін.

Барбитураттар

Ацетилсалицил қышқылы плазмадағы барбитураттардың концентрациясын арттырады.

Зидовудин

Ацетилсалицил қышқылы плазмадағы зидовудиннің концентрациясын арттыруы мүмкін, өйткені ол глюкурондалуды бәсекелес тежейді немесе бауырлық микросомальді метаболизмді тікелей тежейді.

Фенитоин

Ацетилсалицил қышқылы плазмада фенитоиннің концентрацияларын арттыруы мүмкін.

Зертханалық талдаулар

Ацетилсалицил қышқылы келесі талдамалардың нәтижелерін өзгертуі мүмкін:

• қан: трансаминазалардың (АЛТ және АСТ), сілтілік фосфатазалардың, аммиактың, билирубиннің, холестериннің, креатинкиназаның, дигоксиннің, бос тироксиннің, лактатдегидрогеназаның (ЛДГ), тироксинмен байланысатын глобулиннің, триглицеридтердің, несеп қышқылының және вальпрой қышқылының (биологиялық) артуы; глюкозаның, парацетамолдың және жалпы ақуыздың артуы (талдамалық интерференция); бос тироксиннің, глюкозаның, фенитоиннің, тиреотроптық гормонның (ТТГ), тиреотропин-рилизинг-гормонның, тироксиннің, триглицеридтердің, трийодтирониннің, несеп қышқылының және креатинин клиренсінің (биологиялық) азаюы; трансаминазалардың (АЛТ), альбуминнің, сілтілік фосфатазаның, холестериннің, креатинкиназаның, лактатдегидрогеназаның (ЛДГ) және жалпы ақуыздың азаюы (талдамалық интерференция).

• несеп: эстриолдың (биологиялық) төмендеуі; 5-гидроксииндолсірке қышқылының, 4-гидрокси-3-метоксиминдаль қышқылының, жалпы эстрогеннің және глюкозаның төмендеуі (талдамалық интерференция).

Аторвастатин

Басқа дәрілік заттардың аторвастатинге ықпалы

CYP3A4 тежегіштері болып табылатын дәрілік заттарды немесе тасымалдаушы ақуыздарды бір мезгілде қолдану плазмадағы аторвастатин концентрацияларының жоғарылауына және миопатияның жоғары қаупіне әкелуі мүмкін. Бұл қауіп сондай-ақ аторвастатинді және миопатияны туындатуы мүмкін фиброй қышқылының туындылары және эзетимиб сияқты басқа да дәрілік заттарды бір мезгілде қолданған кезде ұлғаюы мүмкін.

CYP3A4 тежегіштері

Күшті әсер ететін CYP3A4 тежегіштері аторвастатин концентрациясының айқын жоғарылауына әкелетінін көрсетті. Егер мүмкін болса, күшті әсер ететін CYP3A4 тежегіштерін (мысалы, циклоспоринді, телитромицинді, кларитромицинді, делавирдинді, стирипентолды, кетоконазолды, вориконазолды, итраконазолды, посаконазолды және АИТВ протеаза тежегіштерін, мысалы, ритонавирді, лопинавирді, атазанавирді, индинавирді, дарунавирді және т.б. қоса) бір мезгілде қолдануға жол бермеген жөн. Осы дәрілік заттарды аторвастатинмен бір мезгілде қолдануға болмаса, пациенттерге тиісті клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.

Орташа әсер ететін CYP3A4 тежегіштері (мысалы, эритромицин, дилтиазем, верапамил және флуконазол) плазмадағы аторвастатин концентрациясын арттыруы мүмкін. Эритромицинді статиндермен біріктіріп қолданғанда миопатияның жоғары қаупі байқалды. Амиодаронның немесе верапамилдің аторвастатинге әсер етуіне баға беруге қатысты өзара әрекеттесулерге зерттеулер жүргізілген жоқ. Амиодарон да, сонымен қатар верапамил де CYP3A4-тің белсенділігін тежейтіні белгілі, және оларды аторвастатинмен бір мезгілде қолдану аторвастатин ықпалының артуына әкелуі мүмкін. Сондықтан препаратты орташа әсер ететін CYP3A4 тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда пациентке тиісті клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады. Тиісті клиникалық мониторингті осындай тежегіштердің дозаларын қолдануды бастағаннан кейін және дозаларын түзеткеннен кейін жүргізу ұсынылады.

CYP3A4 стимуляторлары

Аторвастатинді P450 3A цитохромының стимуляторларымен (мысалы, эфавиренз, рифампин, шайқурай) бір мезгілде қолдану плазмада аторвастатин концентрациясының өткінші төмендеуіне әкелуі мүмкін. Рифампиннің өзара әрекеттесуінің қос механизмінің (P450 3A цитохромының стимуляциялануы және OATP1B1 бауырлық тасымалдаушысының тежелуі) арқасында аторвастатин мен рифампинді бір мезгілде қолдану ұсынылады, өйткені рифампиннен кейін аторвастатинді қабылдаудың уақыт бойынша кейінге қалдырылуы қан плазмасындағы аторвастатин концентрациясының едәуір төмендеуімен астасады. Алайда рифампиннің бауыр жасушаларында аторвастатиннің концентрациясына ықпалы белгісіз және бір мезгілде қабылдауға жол бермеуге мүмкін болмаса, пациентті емдеудің тиімділігін мұқият бақылаған жөн.

Тасымалдаушы ақуыздардың тежегіштері

Тасымалдаушы ақуыздардың тежегіштері (мысалы, циклоспорин) аторвастатиннің жүйелік әсерін арттыруы мүмкін. Бауырлық тасымалдаушылардың бауыр жасушаларындағы аторвастатиннің концентрацияларын тежеу әсері белгісіз. Егер бір мезгілде қабылдауға жол бермеу мүмкін болмаса, емдеудің тиімділігіне клиникалық бақылау жүргізу ұсынылады.

Гемфиброзил / фиброй қышқылыны туындылары

Фибраттарды монотерапия түрінде қолдану анда-санда рабдомиолизді қоса, бұлшық ет тарапынан асқынулармен астасты. Осы асқынулар қаупі фиброй қышқылының туындылары мен аторвастатинді бір мезгілде қолданғанда ұлғаюы мүмкін. Егер осы заттарды бір мезгілде қолдануға жол бермеу мүмкін болмаса, пациенттерге тиісті мониторинг жүргізу қажет.

Эзетимиб

Эзетимибті монотерапия түрінде қолдану рабдомиолизді қоса, бұлшық ет тарапынан асқынулармен астасты. Осы асқынулар қаупі эзетимиб пен аторвастатинді бір мезгілде қолданғанда жоғарылауы мүмкін. Мұндай пациенттерде тиісті клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.

Колестипол

Колестиполды және аторвастатинді бір мезгілде қолданғанда плазмадағы аторвастатиннің және оның белсенді метаболиттерінің концентрациялары (шамамен 25%-ға) төмен болды. Алайда липидтерге ықпалы аторвастатинді және колестиполды бір мезгілде қолданғанда, осы дәрілердің кез келгенін монотерапия түрінде қолданумен салыстырғанда, жоғары болды.

Фузидий қышқылы

Аторвастатиннің және фузидий қышқылының өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілген жоқ. Аторвастатинді және фузидий қышқылын бір мезгілде қолданғанда басқа да статиндермен болған жағдайдағы сияқты, постмаркетингтік кезеңде, рабдомиолизді қоса, бұлшық еттер тарапынан асқынулар білінді. Осы өзара әрекеттесудің механизмі белгісіз. Пациенттерге мұқият мониторинг жүргізу қажет, және аторвастатинмен емдеуді уақытқа тоқтата тұрған орынды болуы мүмкін.

Аторвастатиннің дәрілік заттарға ықпалы

Дигоксин

Дигоксиннің және 10 мг аторвастатиннің көп реттік дозаларын бір мезгілде қолданған кезде дигоксин концентрациясының аздап артқаны байқалды. Дигоксин қабылдап жүрген пациенттерге тиісінше мониторинг жүргізу қажет.

Пероральді контрацептивтер

Аторвастатинді пероральді контрацептивтермен бір мезгілде қолдану қан плазмасында норэтиндрон мен этинилэстрадиол концентрацияларының жоғарылауына әкелді.

Варфарин

Варфаринмен ұзақ ем қабылдаған пациенттерге жүргізілген клиникалық зерттеулерде тәулігіне 80 мг аторвастатинді варфаринмен бірге бір мезгілде қабылдау емдеудің алғашқы 4 күнінде протромбин уақытының аздап азаюын (шамамен 1,7 секундқа) туындатты, ол содан кейін аторвастатинмен емдеудің 15 күні ішінде қалыпты мәндеріне дейін оралды. Антикоагулянттармен клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесуге қарамастан, бұл өте сирек жағдайларда ғана байқалды, кумаринді антикоагулянттарды қабылдап жүрген пациенттерде аторвастатинді қолдануды бастағанға дейін протромбин уақытын анықтау қажет және протромбин уақытында елеулі өзгерулердің жоқтығына қатысты ерте емдеу кезеңін барынша жиі анықтау керек. Протромбин уақытының тұрақты мәндері айғақталу бойына, әрі қарай мониторингті кумаринді антикоагулянттарды қабылдап жүрген пациенттерге ұсынылатын уақыт аралығынан кейін жүзеге асыруға болады. Триномия® препаратын қолдануды тоқтатқан жағдайда бұл процедураны қайталау қажет. Аторвастатинмен емдеу қан кетумен немесе антикоагулянттар қабылдаған пациенттерде протромбин уақытының өзгерулерімен астасқан жоқ.

Аторвастатиннің фармакокинетикасына дәрілік заттардың ықпалы

& Х-есе өзгерулер түрінде берілген деректер аторвастатинді бір мезгілде қолданудың аторвастатинмен монотерапияға жай қатынасы болып табылады (яғни, егер 1-есе = өзгерістер жоқ). %-дық өзгерулер түрінде берілген деректер аторвастатинмен монотерапияға қатысы бойынша %-дық айырмашылығы болып табылады (яғни, егер 0% = өзгерістер жоқ).

* CYP3A4 тежейтін және CYP3A4 арқылы метаболизденетін дәрілік заттардың плазмалық концентрацияларын арттыруы мүмкін бір немесе одан көбірек компоненттер бар. Бір стакан (240-мл) грейпфрут шырынын қолдану да белсенді ортогидрокси-метаболиттің қисық астындағы ауданының (AUC) 20,4%-ға азаюына әкелді. Грейпфрут шырынының көп мөлшерін (5 күн бойы күніне 1,2 л-ден астам) қабылдағанда аторвастатиннің AUC мәні 2,5 есеге артты, сондай-ақ AUC белсенді заттардың (аторвастатиннің және метаболиттерінің) AUC мәні де артты.

^ Жалпы аторвастатиннің баламалы белсенділігі.

Артуы “↑” түрінде, азаюы “↓” түрінде белгіленген.

Аторвастатинның бір мезгілде қабылданатын дәрілік заттардың фармакокинетикасына ықпалы

& %-дық өзгерулер түрінде берілген деректе аторвастатинмен монотерапияға қатысты %-дық айырмашылықтар болып табылады (яғни, егер 0% = өзгерістер жоқ).

* Аторвастатин мен феназонның көп реттік дозаларын бір мезгілде қолдану феназонның клиренсіне аздаған немесе білінбейтіндей әсеріне әкелді.

Артуы “↑” түрінде, азаюы “↓” түрінде белгіленген.

Рамиприл:

Қолдануға болмайтын біріктірілімдер

Нәтижесінде қанның теріс зарядталған бетпен жанасуы жүретін диализ немесе ағыны жоғары қарқынды белгілі бір жарғақшалар (мысалы, полиакрилонитрил жарғақшалары) пайдаланылатын гемофильтрация және декстран сульфаты қолданылатын ТТЛП аферезі сияқты экстракорпоральді емдеу әдістерін, ауыр анафилактоидтық реакциялардың даму қаупін ескерер болсақ, қолдануға болмайды. Егер мұндай емдеу қажет болса, басқа диализ жарғақшаларын пайдалану немесе гипертензияға қарсы дәрілердің басқа класын қолдану жөніндегі мәселені қарастырған жөн.

Қолдануға қатысты сақтандырулар

Калий тұздары, гепарин, калий жинақтайтын диуретиктер және қан плазмасында калий деңгейін арттыратын басқа да белсенді заттар (ангиотензин II антагонистерін, триметопримді, такролимусты қоса)

Гиперкалиемия пайда болуы мүмкін, сондықтан қан плазмасындағы калий деңгейін бақылау қажет.

Гипертензияға қарсы дәрілік заттар (мысалы, диуретиктер) және АҚ-ны төмендетуге қабілетті басқа да заттар (мысалы, нитраттар, үшциклді антидепрессанттар, анестетиктер, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

Артериялық гипотензияның пайда болу қаупінің ұлғаюы күтіледі.

Вазопрессорлы симпатомиметиктер және рамиприлдің гипертензияға қарсы әсерін төмендетуі мүмкін басқа да дәрілер (мысалы, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин)

АҚ-ны мұқият бақылау ұсынылады.

Аллопуринол, иммунодепрессанттар, кортикостероидтар, прокаинамид, цитостатиктер және қан құрамының өзгеруін туындатуы мүмкін басқа да дәрілік заттар.

Гематологиялық реакциялардың пайда болу ықтималдылығы жоғары.

Литий тұздары

АӨФ тежегіштері литийдің экскрециясын азайтуы мүмкін, ол литийдің уыттылығының артуына әкеп соғуы мүмкін. Литий деңгейін мұқият бақылау қажет.

Инсулинді қоса, диабетке қарсы дәрілер

Гипогликемия пайда болуы мүмкін. Қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылау ұсынылады.

Триномия® препаратын баламалы емдік дозаларда қолданылатын монокомпоненттерді қолдану арқылы жеткілікті бақылауға қол жеткізген пациенттерде орнын басу емі ретінде ғана қолдану қажет.

Пациенттердің ерекше топтары үшін ескертулер

Келесі жағдайларда ерекше мұқият медициналық бақылау қажет болады:

• басқа жансыздандыратын / қабынуға қарсы / ыстықты түсіретін / ревматизмге қарсы дәрілерге немесе басқа да аллергендерге жоғары сезімталдық

• аллергияның басқа да белгілі түрлері (мысалы, тері реакциялары, қышыну, есекжем), бронх демікпесі, пішен қызбасы, мұрын қуысының шырышты қабығының ісінуі (аденоидты гиперплазия) және басқа да созылмалы респираторлық аурулар

• анамнезінде асқазанның немесе ішектің ойық жарасы, немесе асқазан-ішектік қан кетулер бар пациенттер

• бауыр және/немесе бүйрек функциясы төмендеген пациенттер

• артериялық гипотензияның ерекше қаупі бар пациенттер: күшті белсендірілген ренин-ангиотензин-альдостеронды жүйесі, миокард инфарктісін бастан кешкеннен кейін жүрек функциясының уақытша немесе тұрақты жеткіліксіздігі бар пациенттер, жүректік немесе церебральді ишемия қаупі бар пациенттер. Жедел артериялық гипотензия жағдайында қан қысымының жедел айқын түсіп кету және АӨФ тежелуі салдарынан бүйрек функциясының нашарлау қаупін төмендету үшін, қан қысымына мониторингті қоса, медициналық бақылау жүргізу қажет.

• жүрек-қантамыр айналымының нашарлауы (реноваскулярлы аурулар, жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі, организмде сұйықтық көлемінің азаюы, ауқымды хирургиялық араласым, сепсис немесе күрделі геморрагиялық жағдайлар)

• глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа тапшы болатын пациенттер

• несеп қышқылы мөлшерінің жоғарылау қаупі бар пациенттер

• алкогольдің едәуір мөлшерін пайдаланатын және/немесе анамнезінде бауыр аурулары бар пациенттер

• жүктілік диагностикаланғанда препаратпен емдеуді дереу тоқтату қажет және, егер орынды болса, альтернативті ем жүргізуді бастау керек

• АӨФ тежегіштері қара нәсілді пациенттерде, қара терілілі емес пациенттермен салыстырғанда, ангионевроздық ісінудің өте жоғары жиілігін туындатады.

Емдеу кезеңінде мониторинг жүргізу келесі жағдайларда қажет болады:

• ҚҚСП, кортикостероидтармен, СКҚСТ, антитромбоцитарлы дәрілермен, антикоагулянттармен бір мезгілде емдеуде

• ибупрофенмен бір мезгілде емдеуде

• бауырдың зақымданғанын көрсететін кез келген симптомдар немесе белгілер дамыған пациенттерде

Хирургиялық операциялар:

Триномия® препаратымен емдеуді жоспарлы ауқымды хирургиялық араласымнан бірнеше күн бұрын және кез келген елеулі медициналық немесе хирургиялық жағдай дамыған жағдайда уақытша тоқтата тұру қажет. Тісті жұлу сияқты аздаған хирургиялық араласымдар жағдайында Триномия® препараты қан кету уақытының созылуын туындатуы мүмкін.

• бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде ерекше мұқият мониторинг қажет болады, өйткені, атап айтқанда, жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі бар немесе бүйрегі трансплантацияланған пациенттерде бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар.

• гиперкалиемияның даму қаупі бар, яғни бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде, 70 жастан асқандарда, бақыланбайтын қант диабетінде, сусызданғанда, жүрек функциясының орны толтырылмағанда, метаболизмдік ацидозда, немесе калий тұздарын, калий жинақтаушы диуретиктерді және плазмадағы калий мөлшерін арттыратын басқа да белсенді заттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде сарысулық калийге жүйелі мониторинг жүргізу ұсынылады.

Жағымсыз әсерлердің жекелеген түрлері бойынша ескертулер:

Бауырға ықпалы

Бауырлық сынамалар мезгіл-мезгіл жүргізілуі тиіс.

Қаңқа бұлшық еттеріне ықпалы

Аторвастатин, ГМГ-КоА-редуктазаның басқа да тежегіштері сияқты, сирек жағдайларда қаңқа бұлшық еттеріне ықпалын тигізуі және рабдомиолизге дейін өршуі мүмкін миалгияны, миозитті және миопатияны туындатады. Осы патология КК мөлшерінің айқын жоғарылауымен (ҚМЖШ-ден 10 есе жоғары), миоглобинемиямен және миоглобинуриямен сипатталатын, өмірге потенциалды қауіп төндіретін жағдай болып табылады, ол бүйрек функциясының жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін. Егер бастапқы деңгейде КК едәуір жоғарылауы (ҚМЖШ-ден 5 есе жоғары) байқалса, онда Триномия® препаратымен емдеуді бастауға болмайды. Егер КК клиникалық тұрғыдан маңызды жоғарылаған (ҚМЖШ-ден 10 есе жоғары) болса, немесе егер рабдомиолиз диагностикаланған немесе оған күдік бар болса, Триномия® препаратын қолдануды тоқтату қажет.

Егер бастапқы деңгейде КК елеулі жоғарылауы (ҚМЖШ-ден 5 есе жоғары) байқалса, онда нәтижелерін айғақтау мақсатында оның мөлшерін 5-7 күннен кейін қайталап анықтау қажет.

Емдеу кезеңінде:

• Пациенттерден, әсіресе дімкәстікпен немесе қызбамен қатар жүретін бұлшық еттердің ауыруы, құрысулар немесе әлсіздік пайда болған жағдайда оны дереу мәлімдеу керектігін өтіну қажет.

• Егер мұндай симптомдар пациент аторвастатинді қабылдап жүрген кезеңде пайда болса, онда КК мөлшерін анықтау қажет. Егер КК мөлшері едәуір жоғары (ҚМЖШ-ден 5 есе жоғары) болса, онда емдеуді тоқтата тұру қажет.

• Егер симптомдар ауыр және күнделікті жайсыздықты туындататын болса, онда тіпті КК ҚМЖШ-ден 5 есе жоғарылаған жағдайда, емдеуді тоқтата тұру мүмкіндігін қарастыру қажет.

• Егер симптомдар кетсе және КК мөлшері қалыпты мәніне оралса, онда аторвастатинді қолдануды қайта жаңғырту немесе альтернативті статинді қолдануды бастау мүмкіндігін қарастыруға болады, бірақ пациентті мұқият қадағалау қажет.

• Триномия® препаратын қолдануды КК клиникалық тұрғыдан маңызды жоғарылауы (ҚМЖШ-ден 10 есе жоғары) пайда болған жағдайда, немесе рабдомиолиз диасгностикаланса немесе оған күдік бар болса, тоқтата тұру қажет.

Интерстициальді өкпе ауруы

Төтенше жағдайларда, кейбір статиндерді қолданғанда, әсіресе ұзақ емделгенде, өкпенің интерстициальді ауруы байқалды. Егер пациентте өкпенің интерстициальді ауруының дамуына күдіктер бар болса, статиндермен емдеуді тоқтата тұру қажет.

Қант диабеті

Диабет қаупі бар (ашқарынға глюкоза 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, триглицеридтер мөлшерінің жоғарылауы, артериялық гипертензия) пациенттерде қант диабетіне қатысты ұлттық нұсқауларға сәйкес клиникалық та, сонымен қатар биохимиялық та мониторинг жүргізу қажет.

Ангионевроздық ісіну

Ангионевроздық ісіну дамыған жағдайда Триномия® препаратын қолдануды тоқтату, сондай-ақ шұғыл емдеуді дереу бастау қажет. Пациент ең кемінде 12-24 сағат бойы медициналық бақылауда болуы тиіс, ал тиісті симптомдар толық жойылғаннан кейін ғана олар босатылады.

Рамиприлді қоса АӨФ тежегіштерін қабылдаған кезде интестинальді ангионевроздық ісінудің даму жағдайлары байқалды. Осы пациенттерде ол іштің ауыруы түрінде (жүректің айнуымен немесе құсумен, немесе оларсыз) көрініс береді.

Десенсибилизация кезіндегі анафилаксиялық реакциялар

АӨФ тежелген кезде жәндіктердің шағуына/уына және басқа да аллергендерге анафилаксиялық және анафилактоидтық реакциялардың ықтималдылығы және ауырлығы жоғарылайды. Десенсибилизация алдында Триномия® препаратын қолдануды уақытша тоқтата тұру мүмкіндігін қарастыру қажет.

Нейтропения/агранулоцитоз

Триномия® препаратын қабылдаған кезде анда-санда нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения және анемия байқалды, сондай-ақ сүйек кемігі қызметінің басылуы да білінді. Сондықтан Триномия® препаратымен емдеген кезде лейкоциттерге мониторинг жүргізу ұсынылады. Бәрінен бұрын, бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде, қатар жүретін коллагенді аурулары (эритематозды жегі немесе склеродермия) бар пациенттерде, және қан көрінісінде өзгерулерді туындататын басқа дәрілік заттармен емделіп жүрген пациенттерді емдеу кезінде оған жиірек мониторинг жүргізу ұсынылады.

Жөтел

АӨФ тежегіштерін қабылдаған кезде жөтел байқалуы мүмкін. Өнімсіз, тұрақты жөтел тән және ол емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтады. АӨФ тежегіштеріннен туындаған жөтелді оны нақтылайтын диагнозда ескеру қажет.

Жүктілік және лактация

Триномия® препаратын жүктілік кезінде қолдануға болмайды.

Простагландиндер синтезінің тежелуі жүктілікке және/немесе эмбрионның/ұрықтың дамуына жағымсыз ықпалын тигізуі мүмкін. Эпидемиологиялық зерттеу деректері жүктіліктің ерте кезеңдерінде простагландиндер синтезінің тежегіштерін қабылдағаннан кейін ұрықтың өлу қаупінің жоғарылығын, сондай-ақ жүрек тарапынан кемістіктерді және гастрошизис қаупін көрсетеді. Осы қауіп дозаның артуымен және емдеудің ұзаруымен ұлғаяды деп жорамалданады.

Триномия® препаратын жүкті әйелдерге, жүкті болғысы келетін әйелдерге, немесе жүкті болып қалғанына күдіктенген әйелдерге қолдануға болмайды. Триномия® препаратымен емдеуді жүктіліктің барлық кезеңі бойы немесе әйелдің жүкті еместігі анықталғанға дейін тоқтата тұру қажет.

Лактация

Ацетилсалицил қышқылының және оның метаболиттерінің аздаған мөлшері емшек сүтіне енеді. Адамда аторвастатиннің немесе оның метаболиттерінің емшек сүтіне өтуі мүмкін екендігі белгісіз.

Рамиприлді бір реттік қабылдаудан кейін рамиприлдің және оның метаболиттерінің емшек сүтінде болу белгілері анықталған жоқ. Алайда препарат дозаларын көп реттік енгізген кезде рамиприлдің емшек сүтіне ықпалы түсініксіз күйінде қалып отыр. Емшек емізу кезінде рамиприлді қолдану жөнінде ақпараттар саны жеткіліксіз.

Көптеген дәрілік заттар емшек сүтіне өтетін болғандықтан және күрделі жағымсыз реакциялардың дамуының мүмкін болуы салдарынан Триномия® препаратын қабылдап жүрген әйелдер емшек емізбеуі тиіс.

Ұрпақ өрбіту функциясы

Бала туа алатын жастағы әйелдер Триномия® препаратымен емделу кезеңінде контрацепцияның тиімді заттарын пайдалануы тиіс.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Триномия® препаратын қолдану кезінде бірнеше сағат бойы автомобильді басқармау немесе машинамен және механизмдермен жұмыс жасамау ұсынылады.

Ацетилсалицил қышқылы

Симптомдары: ацетилсалицил қышқылымен созылмалы артық дозалануда орталық жүйке жүйесі тарапынан ұйқышылдық, бас айналу, сананың шатасуы немесе жүректің айнуы (салицилизм) сияқты симптомдар басым болады. Ацетилсалицил қышқылымен жедел уыттану, бір жағынан, қышқыл-негіз тепе-теңдігінің ауыр бұзылуы болып табылады. Емдік дозаларды қолданғанның өзінде тыныс алу жиілігінің жоғарылауы қанның рН қалыпты мәндерін демеу үшін гидрокарбонаттың жоғары бүйректік экскрециясымен орны толтырылатын респираторлы алкалозға әкеледі. Уытты дозаларда осылай орнын толтыру жеткіліксіз болып табылады, және рН мәндерінің басылуы, сондай-ақ гидрокарбонат концентрациялануы жүреді. Уақыты келгенде плазмада pCO2 мәндері қалыпты болуы мүмкін. Бұл жағдай, ол респираторлы және метаболизмдік ацидоздың біріктірілімі болып табылса да, метаболизмдік ацидоз ретінде көрініс береді. Оның себептері мыналар: уытты дозалардың әсер етуімен тыныстың шектелуі, бүйрек арқылы шығарылуының төмендеуі салдарынан және көмірсулар метаболизмінің ауыр бұзылулары салдарынан ішінара қышқылдардың (күкірт және фосфор қышқылдары, сондай-ақ салицил қышқылы, сүт қышқылы, ацетсірке қышқылы және басқалар) жиналуы. Осыған қосымша электролиттер теңгерімінің бұзылуы және калийдің едәуір жоғалуы байқалады.

Жедел уыттану симптомдары

Қышқыл-негіз теңгерімінің бұзылуына қосымша, электролиттер деңгейінің бұзылуы (мысалы, калийдің жоғалуы), гипогликемия, тері бөртпесі және асқазан-ішектік қан кетулер, сондай-ақ гипервентиляция, құлақтың шуылдауы, жүректің айнуы, құсу, көру мен естудің нашарлауы, бас ауыру, бас айналу және бағыттан адасу сияқты симптомдар байқалады. Ауыр уыттану (400 мкг/мл-ден жоғары) делирийге, треморға, тыныстың бәсеңдеуіне (респираторлы дистреске), терлеуге, сусыздануға, гипертермияға және комаға әкелуі мүмкін. Өлімге әкелетін уыттануларда өлімге себеп әдетте респираторлы жеткіліксіздік болып табылады.

Емі: ацетилсалицил қышқылымен уланғанда емдеу ауқымы уыттанудың ауырлығымен, сатыларымен және клиникалық симптомдарымен анықталады. Ол заттардың сіңуін азайту, гидратация мен электролиттерді теңдестіру үшін стандартты процедуралар, сондай-ақ бұзылған термиялық реттелуді және тыныс алу функциясын бақылау болып табылады. Емдеу үшін организмнен шығарылуын тездететін және қышқыл-негіз және электролиттік теңгерімді қалыпқа келтіретін емдеу түрлері дұрысырақ. Натрий бикарбонаты және калий хлориді инфузияларына қосымша диуретиктерді қолдануға болады. Несептің pH мәні салицил қышқылының иондалу дәрежесі жоғарылауының негізгі көрсеткіші болуы және, осының нәтижесі ретінде, өзекшелік кері сіңудің төмендеуі болуы тиіс. Қанның химиялық көрсеткіштерін (pH, pCO2 мәні, бикарбонат, калий және т.б.) бақылауды табанды түрде жүзеге асыру ұсынылады. Ауыр жағдайларда гемодиализ қажет етілуі мүмкін.

Артық дозалануға күдіктенген жағдайда пациентке 24 сағат ішінде бақылау жүргізу қажет, өйткені тиісті симптомдар және плазмадағы салицилаттардың концентрациялары бірнеше сағат ішінде пайда болуы мүмкін.

Аторвастатин

Аторвастатиннің артық дозалануы кезінде жүргізілетін спецификалық ем жоқ. Артық дозаланғанда симптоматикалық емдеуді бастау қажет. Бауыр сынамаларын жүргізу және плазмадағы КК концентрацияларына мониторинг жүргізу қажет. Аторвастатин плазма ақуыздарымен елеулі байланысатын болғандықтан, гемодиализ аторвастатиннің шығарылуын/клиренсін едәуір арттыруы мүмкін деп күтілмейді.

Рамиприл

АӨФ тежегіштерімен артық дозаланудан астасқан симптомдар шамадан тыс шеткері вазодилатация (айқын артериялық гипотензиямен, шокпен), брадикардия, электролиттер теңгерімінің бұзылуы және бүйрек функциясының жеткіліксіздігі болуы мүмкін. Пациенттерге мұқият бақылау жүргізу қажет, ал емдеу симптоматикалық және демеуші болуы тиіс.

Емі: алғашқы уытсыздандыру (асқазанды шаю, адсорбенттерді қолдану) және альфа-1-адренергиялық агонистерді немесе ангиотензин II (ангиотензинамид) қолдануды қоса, гемодинамикалық тұрақтылықты қалпына келтіру шаралары. Рамиприлат (рамиприлдің белсенді метаболиті) гемодиализ арқылы жалпы қан ағысынан нашар шығарылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 7 капсуладан салынған.

Пішінді 4 қаптама медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

25оС-ден аспайтын температурада сақтау керек

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Феррер Интернасьональ С.А., Барселона, Испания

Joan Buscalla 1-9, 08173 Sant Cugat-del-Valles, Barcelona, Spain/

Хуан Бускалла 1-9, 08173 Сант Кугат-дель-Валлес, Барселона, Испания

Феррер Интернасьональ С.А., Испания

Gran Via Carlos III, 94, 08028 Barcelona, Spain/

Гран Виа Карлос III, 94, 08028 Барселона, Испания

Тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Такеда Қазақстан» ЖШС

Алматы қ., Шашкин к-сі 44

Телефон нөмірі (727) 2444004

Факс нөмірі (727) 2444005

Электронды поштасы DSO-KZ@takeda.com