Трастузумаб (440 мг, ЗАО Биокад)

Инфузияға арналған ерітінді дайындау үшін концентрат дайындауға арналған лиофилизат

150 мг 1 құтының ішінде:

әсер етуші зат: трастузумаб 150,0 мг,

қосымша заттар: гистидин гидрохлориді моногидраты 3,4 мг, гистидин 2,2 мг, трегалоза дигидраты 330,0 мг, полисорбат-20 0,6 мг.

440 мг 1 құтының ішінде:

әсер етуші зат: трастузумаб 440,0 мг,

қосымша заттар: гистидин гидрохлориді моногидраты 9,9 мг, гистидин 6,4 мг, трегалоза дигидраты 968,0 мг, полисорбат-20 1,8 мг.

Трастузумаб препаратына арналған еріткіш: инъекцияға арналған бактериостатикалық су (440 мг дозада препаратпен жиынтықта ұсынылады), 1 мл құрамы: бензил спирті 11,0 мг, инъекцияға арналған су 1,0 мл. дейін

Ақтан ашық-сары түске дейінгі ұнтақ немесе кеуекті масса.

Қалпына келтірілген ерітінді: түссізден ашық-сары түске дейінгі мөлдір немесе cәл бозаңданатын сұйықтық.

Трастузумаб препаратына арналған еріткіш (инъекцияға арналған бактериостатикалық су) — мөлдір түссіз немесе аздаған сарылау реңді сұйықтық.

Ісікке қарсы препараттар. Басқа да ісікке қарсы препараттар. Моноклональді антиденелер. Трастузумаб

АТХ коды: L01XC03

Фармакокинетикасы

Трастузумаб фармакокинетикасы популяциялық орталық камерадан параллельді линиялық және линиялық емес шығарылуымен екі камералы моделін пайдалану арқылы фармакокинетикалық талдау негізінде бағаланды. Линиялық емес шығарылуының арқасында препарат концентрациясының төмендеуі жалпы клиренстің ұлғаюымен қатар жүрді. Линиялық клиренс сүт безінің обыры (сүт безінің метастаздық обыры (мРМЖ) және сүт безінің ерте обыры (рРМЖ)) бар пациенттерде күніне 0,127 л және таралған асқазан обыры бар пациенттерде күніне 0,176 л құрады. Линиялық емес шығарылу параметрлерінің мәндері (Vmax) және Михаэлис-Ментен (Km) константтары үшін 8,92 мг/л. Орталық камерада таралу көлемі СБО бар пациенттерде 2,62 л және таралған асқазан обыры бар пациенттерде 3,63 л құрайды.

Популяциялық талдау көмегімен есептелген препарат экспозициясының мәндері (5ші-95ші перцентили) және клиникалық тұрғыдан маңызды концентрациялар (ең төменгі концентрациясы (Cmax) кезіндегі фармакокинетикалық параметрлер және СБО бар пациенттерде және таралған асқазан обыры бар пациенттерде препаратты күнделікті немесе әрбір 3 аптада қолданғандағы (КТАО) ең төменгі концентрация (Cmin) 1 және 2 кестелерде (тепе-тең күйде) ұсынылған.

1-кесте. Есептелген мәндері СБО және КТАО (5ші-95ші перцентили) бар пациенттерде вена ішіне енгізу кезінде 1-циклде экспозицияның популяциялық фармакокинетикалық көрсеткіштері.

*AUC – “концентрация-уақыт” қисық астындағы ауданы

2-кесте. СБО және КТАО (5й-95й перцентили) бар пациенттерде вена ішіне енгізу кезінде тепе-тең күйде экспозицияның популяциялық фармакокинетикалық көрсеткіштері

Вена ішіне енгізгеннен кейінгі трастузумабты жуу кезеңі (washout time period) популяциялық фармакокинетикалық модельдеу көмегімен бағаланды. Кем дегенде, 95% пациентте трастузумабтың қандағы концентрациясы <1 мкг/мл мәндеріне (бұл тепе-тең күйдегі есептелген ең төменгі концентрацияның (Cmin, ss) шамамен 3% құрайды немесе препараттың 97% шығарылуына) 7 айдан соң жетеді.

Айналымдағы жасушадан тыс HER2 – рецептордың домені (жасушадан “түсетін” антиген)

Пациенттер тобында ғана ақпарат негізінде ковариантқа жүргізілген іздеу анализінің нәтижесі жасушадан “түсетін” антигеннің (HER2-ECD антигені) жоғарырақ концентрациясы бар пациенттерде линиялық емес клиренс жылдам жүрді (төменірек Km көрсеткіші) (P<0,001) деп болжамдайды. Жасушадан “түсетін” антиген мен аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділігінің арасындағы өзара байланыс байқалды; жасушадан “түсетін” антигеннің клиренске ықпалының бір бөлігі АЛТ/АСТ белсенділігімен түсіндірілуі мүмкін.

Асқазан обыры бар пациенттердің сарысуындағы HER2-рецептордың (жасушадан “түсетін” антиген) айналымдағы жасушадан тыс доменінің деңгейі туралы дерекер жоқ.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетика

Егде жастағы пациенттерде және бүйрек немесе бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде жеке фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілмеді.

Егде жас

Жас шамасы трастузумабтың таралуына ықпал етпейді.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Популяциялық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша бүйрек жеткіліксіздігі трастузумабтың фармакокинетикалық параметрлеріне (клиренс) ықпал етпейді.

Фармакодинамикасы

Трастузумаб препараты биосимиляр болып табылады. Трастузумаб рекомбинантты ДНҚ-туынды гуманизацияланған моноклональді антиденелер түрінде келеді, олар 2 типті адам өсуінің эпидермальді факторы рецепторларының жасушадан тыс доменімен іріктеп әрекеттеседі (HER2). Бұл антиденелер адам аймақтарынан (ауыр тізбектердің константты аумақтары) тұратын және HER2-ге р185 HER2 антиденесінің тышқан аймақтарының комплементарлығын анықтайтын IgG1 болып табылады.

Прото-онкоген HER2 немесе c-erB2 молекулярлық массасы 185 кДа жарғақшааралық рецепторға ұқсас ақуызды кодтайды, ол құрылымдық жағынан эпидермальді өсу факторы рецепторларының басқа тұқымдас мүшелеріне ұқсас. HER2 гиперэкспрессиясы 15-20% науқаста бастапқы сүт безінің обыры (СБО) тінінде анықталады.

Пациенттердің скринингінде кең таралған асқазан обырының тініндегі HER2-оң статусты жалпы анықтау жиілігі 15% құрады ИГХ (иммундық-гистохимиялық реакция тәсілі) 3+ және ИГХ2+ / FISH+ (гибридизация тәсілі in situ) немесе 22,1% ИГХ3+ немесе FISH+ кеңірек анықталуын қолдану кезінде. HER2 генін амплификациялау ісік жасушасының жарғақшасындағы HER2 ақуызының гиперэкспрессиясына әкеледі, бұл өз кезегінде HER2 рецепторының тұрақты активациясын туындатады. Рецептордың жасушадан тыс домені (ECD, p105) қан ағысына келіп түсуі («түсуі») мүмкін және қан сарысуының үлгілерінде анықталады.

Зерттеулер амплификация немесе ісік тінінде HER2 гиперэкспрессиясы белгіленген сүт безінің обыры бар науқастар амплификациясы немесе ісік тінінде HER2 гиперэкспрессиясы жоқ науқастармен салыстырғанда ауру белгілерінсіз төмен өміршеңдіке ие екендігін көрсетті.

Трастузумаб HER2 in vivo және in vitro гиперэкспрессия бар адамның ісік жасушаларын пролиферациясын бөгейді. Трастузумабтың in vitro антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттылығы негізінен HER2 гиперэкспрессиясымен ісік жасушаларына бағытталған.

Иммуногенділігі

КТСБО неоадъювантты-адъювантты емдеуде трастузумабты вена ішіне қабылдаған 71% пациентте трастузумабқа антиденелер өндірілді (антиденелер бастапқы болуына байланысты емес).

Бұл антиденелердің клиникалық маңыздылығы белгісіз. Алайда бұл антиденелер, вена ішіне енгізгенде трастузумабтың фармакокинетикасына, тиімділігіне (толық патологиялық жауап бойынша анықталатын) немесе қауіпсіздігіне (препаратты енгізумен астасқан жағымсыз реакциялардың даму жиілігі бойынша анықталатын) жағымсыз әсер көрсетпейтін сияқты. Асқазан обырын емдеу үшін трастузумаб препаратын қолданғанда иммуногенділігі бойынша деректер жоқ.

Сүт безінің обыры

Ісіктік HER2 гиперэкспрессиясы бар метастаздық сүт безінің обыры:

- монотерапия түрінде, негізгі ауру себебімен химиотерапияның бір немесе одан көп сызбасынан кейін. Химиотерапияның алдыңғы курстарына мұндай ем көрсетілімде емес жағдайларды қоспағанда антрациклиндер мен таксандар кіруі тиіс. Трастузумаб мұндай ем көрсетілімде емес жағдайларды қоспағанда гормональді рецепторлары оң пациенттерді сәтсіз гормональді емнен кейін қолданылады.

- негізгі ауру себебімен бұрын химиотерапия алмаған пациенттерді, сондай-ақ антрациклиндермен ем көрсетілімде емес пациенттерді емдеу үшін паклитакселмен біріктірілімде

-  негізгі ауру себебімен бұрын химиотерапия алмаған пациенттерді емдеу үшін доцетакселмен біріктірілімде

- бұрын трастузумабмен емделмеген постменопаузадағы әйелдерде оң гормональді рецепторлар (эстрогенді және/немесе прогестеронді) кезінде ароматаза тежегіштерімен біріктірілімде

Ісіктік HER2 гиперэкспрессиясы бар сүт безі обырының ерте сатылары:

- хирургиялық операциядан, химиотерапиядан (неоадъювантты немесе адъювантты) және сәулемен емдеуден (егер қолданылса) кейін;

- доцетакселмен немесе паклитакселмен біріктірілімде доксорубицин және циклофосфамид пайдаланумен адъювантты химиотерапиядан кейін;

- доцетакселмен немесе карбоплатинмен біріктірілімде адъювантты химиотерапия құрамында;

- артынан жергілікті таралған (қабынған түрін қоса) сүт безі обыры үшін Трастузумабпен адъювантты монотерапия жүретін неоадъювантты химиотерапия құрамында немесе ісік көлемі диаметрі бойынша 2 см-ден асып кеткен жағдайларда.

Трастузумабты метастаздық немесе ісіктік HER2 гиперэкспрессиясы бар сүт безі обырының ерте сатылары немесе валидацияланған диагностика тәсілдермен расталған HER2 ген амплификациясы бар пациенттерге ғана тағайындау керек.

Таралған асқазан обыры

Асқазанның немесе ісіктік HER2 гиперэкспрессиясымен өңеш-асқазаннан өту жолының таралған аденокарциномасы:

- негізгі ауру себебімен бұрын ісікке қарсы ем алмаған асқазан немесе гастроэзофагеальді қосылыстың таралған обыры бар пациенттерді емдеу үшін капецитабинмен немесе 5-фторурацилмен және платина препараттарымен біріктірілімде. Ісіктік HER2 гиперэкспрессиясы иммуногистохимиялық зерттеу ИГХ 2+ нәтижелері және FISH оң нәтижесі немесе иммуногистохимиялық зерттеу ИГХ 3+ нәтижелері негізінде анықталуы тиіс.

Трастузумаб препаратымен емді бастағанға дейін ісіктік HER2 гиперэкспрессиясын тестілеу міндетті болып табылады.

Препаратты тағайындау және енгізу білікті және тәжірибелі толық көлемде реанимациялық шаралар жүргізу үшін қажетті жағдайлар болған кезде химиотерапевт дәрігердің қадағалауымен жүргізілуі тиіс.

Препаратты медициналық персонал енгізуі тиіс, пациентті қалтырау және қызба сияқты инфузиялық асқынулардың туындауына қатысты қадағалайды. Бұл симптомдарды басу үшін инфузияны тоқтата тұруға болады. Симптомтардың жойылуына қарай инфузияны жаңартуға болады.

Инфузияға арналған ерітінді дайындау үшін концентрат дайындауға арналған лиофилизат дәрілік түріндегі Трастузумабты тек вена ішіне тамшылатып енгізеді! Препаратты вена ішіне сорғалатып немесе болюсті енгізуге болмайды! 

Назар аударыңыз!

Трастузумаб ақуыз агрегациясы мүмкіндігіне байланысты 5% декстроза ерітіндісімен үйлеспейді.

Трастузумабты басқа дәрілік препараттармен араластыруға немесе бірге сұйылтуға болмайды.

Трастузумаб ерітіндісі поливинилхлоридтен, полиэтиленнен және полипропиленнен дайындалған инфузиялық пакеттермен сыйымды.

Препаратты енгізуге дайындау асептикалық жағдайларда жүргізілуі тиіс.

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентратты дайындау жөніндегі нұсқаулық

440 мг Трастузумаб препараты салынған құтыны препаратпен бірге жеткізілетін құрамында микробқа қарсы консервант ретінде 1,1% бензил спирті бар 20 мл инъекцияға арналған бактериостатикалық суда ерітеді. Нәтижесінде құрамында 1 мл-дегі 21 мг трастузумаб және рН 6.0 бар көп рет пайдалану үшін жарамды концентрат алынады.

150 мг Трастузумаб препараты салынған құтыны 7,2 мл инъекцияға арналған стерильді суда ерітеді.

Еріту уақытында препаратты мұқият қолдану керек. Еріту кезінде артық көпіршік түзілуінен аулақ болу керек, соңғысы препараттың құтыдан керекті дозасын алуды қиындатуы мүмкін.

Препаратты еріту кезінде аздаған көпіршік мөлшері түзілетіні сирек емес. Осыны болдырмау үшін шамамен 5 минут тұра тұруы қажет. Дайындалған концентрат мөлдір және түссіз болуы немесе бозаң-сары түсті болуы тиіс.

Инъекцияға арналған бактериостатикалық суда дайындалған Трастузумаб препараты ерітіндісінің концентраты 2-8°С температурада 28 күн бойы тұрақты. Дайындалған концентраттың құрамында консервант бар және сондықтан көп рет пайдалануға болады. 28 күннен соң концентраттың пайдаланылмаған қалдығын жою керек. Мұздатып қатыруға болмайды!

440 мг Трастузумаб препаратының еріткіші ретінде инъекцияға арналған стерильді суды (консервантсыз) пайдалануға жол беріледі. Екі еріткішті қолданудан аулақ болыңыз. Инъекцияға арналған стерильді судың еріткіші ретінде пайдаланған жағдайда концентрат 2-8°С температурада 24 сағат бойы ғана физикалық және химиялық тұрғыдан тұрақты және осы уақыт өткенде жойылуы тиіс. Мұздатып қатыруға болмайды!

Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау жөніндегі нұсқаулық

Ерітінді көлемін анықтау:

- дене салмағының 4 мг/кг тең трастузумабтың жүктеме дозасын немесе 2 мг/кг тең демеуші дозаны енгізу үшін қажетті, келесі формула бойынша анықталады:

- дене салмағы 8 мг/кг тең трастузумабтың жүктеме дозасын немесе әрбір 3 апта 6 мг/кг тең демеуші дозаны енгізу үшін қажетті, келесі формула бойынша анықталады:

Дайындалған концентрат бар құтыдан тиісті көлемді алу және оны 250 мл 0,9% натрий хлоридінің ерітіндісі бар инфузиялық пакетке енгізу керек. Сосын инфузиялық пакетті көпіршік түзілуін болдырмай ерітіндіні араластыру үшін абайлап төңкеру керек. Енгізу алдында ерітіндіні механикалық қоспалардың жоқтығын және түсінің өзгеруін тексеру (көзбен) керек. Инфузияға арналған ерітіндіні оны қолданғаннан кейін бірден енгізеді.

Ерекше жағдайларда, егер концентратты сұйылту және инфузия үшін ерітінді дайындау бақыланған және валидацияланған асептикалық жағдайда жүргізілген болса инфузия үшін дайындалған ерітіндіні 2-8°С температурада 24 сағ асырмай сақтауға болады. Бұл ретте сақтау шарттары (сақтау қағидалары және ұзақтығы) үшін ерітіндіні дайындаған маман жуап береді. Дайындалған ерітіндіні мұздап қатыруға болмайды.

Пайдаланылмаған немесе жарамдылық мерзімі өткен препаратты жою жөніндегі нұсқаулық

Дәрілік препараттың қоршаған ортаға түсуіне барынша жол бермеу керек. Препаратты ағын сумен немесе тұрмыстық қалдықтармен бірге жоюға болмайды. Мүмкіндігінше дәрілік препараттарды жою үшін арнайы жүйелер пайдалану қажет.

Стандартты дозалау режимі

Трастузумаб препаратын әрбір енгізу кезінде қалтырау, қызба және басқа да инфузиялық реакциялардың пайда болуына (алғашқы инфузия басталғаннан кейін 6 сағат ішінде және келесі инфузиялар басталғаннан кейін 2 сағат ішінде) қатысты пациентті мұқият қадағалау қажет. Шұғыл көмек көрсетуге арналған жинақ қолжетімді болуы тиіс, ал инфузияны анафилаксияны емдеуде тәжірибелі медицина маманы жүргізуі тиіс.

Инфузиялық реакциялар пайда болғанда инфузияны тоқтатады. Инфузиялық реакциялардың NCI-CTC (АҚШ-тағы Ұлттық обыр институты жалпы уыттылық критерийлері) сәйкес ауырлықтың жеңіл және орташа дәрежедегі симптомдары жоғалғаннан кейін инфузияны жаңартуға болады. Ауыр өмірге қауіп төндіретін инфузиялық реакциялар дамыған жағдайда Трастузумаб препаратымен әрі қарайғы емді тоқтату туралы мәселені қарастыру керек.

Метастаздық сүт безінің обыры

Күнделікті енгізу

Жүктеме доза: 90-минуттық вена ішіне тамшылатып инфузия түрінде дене салмағының 4 мг/кг.

Демеуші доза: аптасына бір рет дене салмағының 2 мг/кг. Демеуші доза жүктеме дозадан кейін 1 аптадан соң енгізіледі. Егер алдыңғы жүктеме доза жағатын болса препаратты 30-минуттық тамшылатып инфузия түрінде енгізуге болады.

Альтернативті енгізу – 3 аптадан соң

Жүктеме доза: 90-минуттық вена ішіне тамшылатып инфузия түрінде дене салмағының 8 мг/кг.

Демеуші доза: әрбір 3 аптада дене салмағының 6 мг/кг. Демеуші доза жүктеме дозадан кейін 3 аптадан соң енгізіледі. Егер алдыңғы жүктеме доза жағатын болса препаратты 30-минуттық тамшылатып инфузия түрінде енгізуге болады.

Паклитакселмен немесе доцетакселмен біріктірілімде қолдану

Паклитакселді немесе доцетакселді Трастузумаб препаратын (доза бойынша ұсынымдарды Трастузумабтың тиісті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарынан қара) енгізгеннен кейін келесі күні немесе алдыңғы енгізу кезінде Трастузумаб препараты жаққан болса Трастузумаб препаратын енгізгеннен кейін бірден енгізуге болады.

Ароматаза тежегішімен біріктірілімде қолдану

Трастузумаб мен анастрозолды 1-күнде енгізуге болады. Трастузумаб пен анастрозолды енгізу уақыты бойынша шектеулер болмады (доза бойынша ұсынымдарды анастрозолдың немесе басқа ароматаза тежегіштерінің тиісті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарынан қара).

Сүт безі обырының ерте кезеңдері

Күнделікті енгізу

Күнделікті енгізгенде Трастузумаб дене салмағының 4 мг/кг жүктеме дозасында енгізіледі, әрі қарай демеуші дозада аптасын бір рет дене салмағының 2 мг/кг. Демеуші доза жүктеме дозадан 1 аптадан соң енгізіледі. Жүктеме доза вена ішіне 90-минуттық тамшылатып инфузия түрінде енгізіледі. Егер алдыңғы жүктеме доза жағатын болса препаратты 30-минуттық тамшылатып инфузия түрінде енгізуге болады.

3 аптадан соң енгізу

3 аптадан соң енгізгенде жүктеме доза: дене салмағының 8 мг/кг (вена ішіне 90-минуттық тамшылатып инфузия түрінде).

Демеуші доза: әрбір 3 аптада дене салмағының 6 мг/кг. Демеуші доза жүктеме дозадан кейін 3 аптадан соң енгізіледі. Егер алдыңғы жүктеме доза жағатын болса препаратты 30-минуттық тамшылатып инфузия түрінде енгізуге болады.

Трастузумабты сүт безі обырының ерте кезеңдерінде қолдану төменде сипатталған сызбаларға сәйкес химиотерапиямен біріктірілімде зерттелген:

Доксорубицинмен және циклофосфамидпен химиотерапиядан кейін паклитакселмен немесе доцетакселмен біріктірілімде қолдану

Паклитаксел:

80 мг/м2 ұзақ вена ішіне инфузия түрінде, күнделікті, 12 апта ішінде немесе в/і 175 мг/м2 ұзақ инфузия түрінде, 4 цикл (1 әрбір циклдың 1-күні) бойы әрбір 3 аптада;

Доцетаксел:

100 мг/м2 1 сағ бойы в/і инфузия түрінде, 4 цикл бойы әрбір 3 аптада (5 циклда 2-күннен бастап, әрі қарай әрбір келесі циклға 1-күнге);

Трастузумаб:

Паклитакселдің немесе доцетакселдің бірінші дозасынан бастап трастузумаб химиотерапия уақытында күнделікті сызбаға сәйкес енгізіледі (жүктеме доза 4 мг/кг, әрі қарай әрбір аптада 2 мг/кг демеуші дозада). Әрі қарай трастузумабпен монотерапия күнделікті сызбаға сәйкес немесе 3 аптадан соң енгізуге сәйкес жүргзілуі мүмкін. Алғашқы енгізген сәттен трастузумабпен жалпы емдеу ұзақтығы алынған немесе жіберіп алған дозалардың мөлшеріне қарамастан 1 жылды құрайды.

Егер паклитаксел, доцетаксел және трастузумаб бір күнде енгізілуі тиіс болса, онда паклитаксел, доцетаксел, әдетте, бірінші енгізіледі.

Доцетакселмен және карбоплатинмен біріктірілімде қолдану.

Доцетаксел/Карбоплатин (6 цикл бойы әрбір 3 аптада, бірінші циклдың 2-күнінен бастап, әрі қарай келесі циклдың 1-күні):

Доцетаксел мақсатты AUC жету үшін дозада карбоплатин жүретін 1 сағат бойы в/і инфузия түрінде 75 мг/м2 дозада – 6 мг/мл/мин, 30-60 мин бойы в/і инфузия түрінде;

Трастузумаб химиотерапиямен бірге апта сайынғы сызбаға (жүктеме доза 4 мг/кг, әрі қарай әрбір аптада 2 мг/кг демеуші дозада) сәйкес енгізіледі. Химиотерапиядан кейін трастузумабпен монотерапиямен 3 аптадан соң енгізуге сәйкес жалғасады. Егер доцетаксел, карбоплатин және трастузумаб бір күнде енгізілуі тиіс болса, онда бірінші доцетаксел енгізіледі, одан кейін карбоплатин, әрі қарай трастузумаб жүреді.

Химиопрепараттардың қолдану тәсілі мен дозаларын тиісті препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтардан және сүт безінің обырын емдеу бойынша практикалық ұсынымдардан қараңыз.

Неоадъювантты - адъювантты терапия

Трастузумаб режимге сәйкес неоадъювантты химиотерапиямен біріктірілімде әрбір 3 апта (10 цикл) енгізіледі:

доксорубицин 60 мг/м2 және паклитаксел 150 мг/м2, әрбір 3 аптада, 3 цикл ішінде;

әрі қарай паклитаксел 175 мг/м2, әрбір 3 аптада, 4 цикл ішінде;

әрі қарай циклофосфамид, 1 және 8-күні метотрексат және фторурацил, әрбір 4 аптада, 3 цикл ішінде.

Операциялық араласым жүргізгеннен кейін трастузумабпен адъювантты монотерапия әрбір 3 аптада режиміне сәйкес жалғасады. Трастузумабпен емнің жалпы ұзақтығы 1 жылды құрайды.

Таралған асқазан обыры

3 аптадан соң енгізу

Жүктеме доза: дене салмағының 8 мг/кг 90-минуттық вена ішіне тамшылатып инфузия түрінде.

Демеуші доза: әрбір 3 апта дене салмағының 6 мг/кг. Демеуші доза жүктеме дозадан кейін 3 аптадан соң енгізіледі. Егер алдыңғы жүктеме доза жағатын болса препаратты 30-минуттық тамшылатып инфузия түрінде енгізуге болады.

Метастаздық СБО және таралған асқазан обырының ерте сатылары

Емдеу ұзақтығы

Метастаздық СБО немесе таралған асқазан обыры бар пациенттерді Трастузумабпен емдеу аурудың үдеуіне дейін жүргізіледі. СБО ерте сатыларымен пациенттер трастузумабпен емді 1 жыл бойы немесе аурудың қайталануына дейін алуы тиіс (қайсысы жылдам болатынына байланысты). СБО ерте сатыларымен пациенттерді бір жылдан артық трастузумабпен емдеу ұсынылмайды.

Жоспарлық енгізуді жіберіп алу

Егер Трастузумабтың жоспарлық енгізілуін жіберіп алу 7 күн немесе одан аз болса келесі жоспарлық енгізуді күтпей препаратты барынша тездетіп әдеттегі демеуші дозада (күнделікті режим: дене салмағының 2 мг/кг; әрбір 3 апталық режим: дене салмағының 6 мг/кг) енгізу керек. Әрі қарай препаратты демеуші дозада (күнделікті режим: дене салмағының 2 мг/кг; әрбір 3 апталық режим: бұрын белгіленген графикке сәйкес дене салмағының 6 мг/кг) енгізу керек.

Егер препарат енгізудегі үзіліс 7 күннен артық болса, 90-минуттық вена ішіне тамшылатып инфузия түріндегі Трастузумаб препаратының жүктеме дозасын (күнделікті режим: дене салмағының 4 мг/кг; әрбір 3 апталық режим: дене салмағының 8 мг/кг) қайта енгізу қажет. Сосын препаратты демеуші дозада (күнделікті режим: дене салмағының 2 мг/кг; әрбір 3 апталық режим: дене салмағының 6 мг/кг) енгізуді жалғастырады.

Дозалау режимін түзету

Трастузумаб дозасын төмендету ұсынылмаған. Химиотерапиядан туындаған қайтымды миелосупрессия туындаған кезеңде Трастузумабпен емдеу курсы нейтропениямен шартталған асқынуларды мұқият бақылау жағдайында химиотерапия дозасын төмендеткеннен кейін немесе оны уақытша тоқтатқаннан кейін жалғастырылуы мүмкін. Цитостатиктер дозасын төмендету бойынша нұсқаулықты сақтау қажет.

Сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы (СҚЛФ) бастапқыдан ≥10 бірлікке төмендегенде және 50% мәннен төмен болғанда ем тоқтатылуы тиіс. СҚЛФ қайта бағалау шаммамен 3 аптадан соң жүргізілуі тиіс. СҚЛФ көрсеткішінің жақсаруы болмаған кезде немесе оның әрі қарай төмендеуінде немесе созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (СЖЖ) симптомдары пайда болғанда тек нақты бір пациент үшін пайда қауіптерден басым болмаса Трастузумаб препаратымен емді тоқтату туралы мәселені қарастыру қажет. Барлық осы пациенттер тексерістен өту үшін кардиологқа жіберілуі және қадағалауда болуы тиіс.

Пациенттердің ерекше топтарында қолдану

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы науқастарда Трастузумаб препаратының дозасын төмендету талап етілмейді.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Жеңіл және орташа дәрежедегі бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде Трастузумаб препаратының дозасын өзгерту талап етілмейді. Деректердің шектеулілігіне байланысты препаратты бүйрек функциясы ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерде дозалау бойынша ұсынымдар беру мүмкін болмай отыр.

Бауыр жеткілдіксіздігі бар пациенттер

Деректердің жоқтығына байланысты препаратты бауыр функциясы бұзылған пациенттерде дозалау бойынша ұсынымдар беру мүмкін болмай отыр.

Балалар

Препаратты балаларда қолдануға болмайды.

Жағымсыз әсері

Қазіргі уақытта трастузумабты пайдаланғанда хабарланған ең және/немесе жиі жағымсыз реакциялар мыналар: жүрек дисфункциясы, инфузиялық реакциялар, гематоуыттылық (атап айтқанда нейтропения), инфекциялар мен өкпе тарапынан болатын бұзылыстар.

Жағымсыз реакциялардың жиілігін сипаттау үшін аталған бөлімде келесі жіктеу пайдаланылады: өте жиі ( 1/10), жиі ( 1/100, бірақ <1/10), жиі емес (≥1/1000, бірақ <1/100), сирек (≥1/10000, бірақ <1/1000), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде есептеу мүмкін емес). Әрбір топ шеңберінде жағымсыз реакциялар күрделілігінің төмендеуіне сәйкес ұсынылған.

Төменде трастузумабты монотерапия ретінде де, сондай-ақ базалық клиникалық зерттеулерде және постмаркетингтік пайдалану кезінде химиотерапиямен біріктірілімде қолданғанда хабарланған жағымсыз реакциялар ұсынылған.

Жиілігі базалық клиникалық зерттеулерде көп кездесетіндерге сәйкес көрсетілген.

Инфекциялық және паразиттік аурулар: өте жиі – инфекциялар, назофарингит; жиі – фарингит, нейтропениялық сепсис, цистит, Herpes zoster, тұмау, синусит, тері инфекциясы, ринит, жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары, несеп шығару жолдарының инфекциялары, тілме, флегмона; жиі емес – сепсис.

Қатерсіз, қатерлі және нақтыланбаған жаңа түзілімдер (киста мен полиптерді қоса): белгісіз – қатерлі жаңа түзілімнің үдеуі, жаңа түзілімнің үдеуі;

Қан және лимфа жүйесі тарапынан болатын бұзылыстар: өте жиі – фебрильді нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; белгісіз – гипопротромбинемия, иммундық тромбоцитопения

Иммундық жүйе тарапынан болатын бұзылыстар: жиі – аса жоғары сезімталдық реакциялары; белгісіз – анафилаксиялық реакциялар†, анафилаксиялық шок†.

Зат алмасу тарапынан болатын бұзылыстар: өте жиі – дене салмағының түсуі, анорексия; белгісіз – гиперкалиемия.

Психика бұзылыстары: өте жиі – ұйқысыздық; жиі –үрей, депрессия, ойлаудың бұзылуы.

Жүйке жүйесі тарапынан болатын бұзылыстар: өте жиі – парестезиялар, дисгевзия (дәм сезудің бұрмалануы); тремор1, бас айналуы, бас ауыруы; жиі – шеткері нейропатия, бұлшықеттік гипертонус, ұйқышылдық, атаксия; сирек – парез; белгісіз – ми ісігі.

Көру мүшелері тарапынан болатын бұзылыстар: өте жиі – конъюнктивит, қатты жас ағу; жиі – көздің құрғақтығы; белгісіз – көру жүйкесі дискісінің ісінуі, торлы қабыққа қан құйылу.

Есту мүшесі тарапынан болатын бұзылыстар және лабиринттік бұзылыстар: жиі емес – кереңдік.

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан болатын бұзылыстар: өте жиі – артериялық қысымның (АҚ)1 төмендеу және жоғарылауы, жүрек ырғағының бұзылуы1, жүрек қағуы1, жыпылықтау (жүрекшелер немесе қарыншалар)1, сол жақ қарыншадан лықсу фракциясының төмендеуі*, «қан құйылулар»; жиі – жүрек жеткіліксіздігі (созылмалы)†, суправентрикулярлық тахиаритмия†1, кардиомиопатия, артериялық гипотензия†1, вазодилатация; жиі емес – перикардиальді жалқық; белгісіз – кардиогенді шок, перикардит, брадикардия, «ат шабысы» ырғағы.

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы мүшелері және көкірек ортасы ағзалары тарапынан болатын бұзылыстар: өте жиі – сырыл†1, ентігу† , жөтел, мұрыннан қан кету, ринорея; жиі – пневмония†, бронх демікпесі, өкпе функциясының бұзылуы, плевралық жалқық†; сирек – пневмонит; белгісіз – интерстициальді өкпе ауруы, өкпе фиброзы†, тыныс алу жеткіліксіздігі †, өкпе инфильтрациясы†, өкпенің жедел ісінуі†, жедел респираторлық дистресс-синдром†, бронх түйлуі†, гипоксия†, гемоглобиннің оттегімен қанығуының төмендеуі†, көмейдің ісінуі, ортопноэ, өкпе ісінуі.

Асқазан-ішек жолы тарапынан болатын бұзылыстар: өте жиі – стоматит, диарея, құсу, жүрек айнуы, еріннің ісінуі1, іш ауыруы, диспепсия, іш қатуы; жиі – панкреатит, геморрой, ауыздың құрғауы.

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан болатын бұзылыстар: жиі – гепатит, бауыр аумағының аурушаңдығы, гепатоцеллюлярлық зақымдану; сирек – сарғаю; белгісіз – бауыр жеткіліксіздігі.

Тері және тері асты тіндері тарапынан болатын бұзылыстар: өте жиі – алақан-табан синдромы, эритема, бөртпе, беттің ісінуі1, алопеция, тырнақ құрылымының бұзылуы; жиі – акне, тері құрғақтығы, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулездік бөртпе, қышыну, онихоклазия, дерматит, есекжем; белгісіз – ангионевроздық ісіну.

Сүйек-бұлшықет және дәнекер тіндері тарапынан болатын бұзылыстар: өте жиі – артралгия, бұлшықет сіресуі1, миалгия; жиі – артрит, арқа ауыруы, оссалгия, бұлшықет түйілуі, мойын аумағының ауыруы, аяқ-қолдың ауыруы.

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан болатын бұзылыстар: жиі – бүйрек ауыруы; белгісіз – жарғақшалық гломерулонефрит, гломерулонефропатия, бүйрек жеткіліксіздігі.

Жүктілік ағымына ықпалы, босанудан кейінгі және перинатальді жай-күйлер: белгісіз – олигогидрамнион, фатальді өкпе гипоплазиясы және гипоплазия және/немесе шаранадағы бүйрек функциясының бұзылуы.

Жыныс мүшелері және сүт безі тарапынан болатын бұзылыстар: жиі – сүт безінің қабынуы/мастит.

Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылыстар: өте жиі – шеткері ісіну, астения, кеуденің ауыруы, қалтырау, әлсіздік, тұмауға ұқсас синдром, инфузиялық реакциялар, ауыру, қызба, мукозит; жиі – дімкәстік, ауырулар.

Жарақаттар, интоксикациялар және манипуляция асқынулары: жиі - жаралану.

†  – хабарламаларда өліммен аяқталған жағдайға астасқан жағымсыз реакциялар.

1 – негізінен инфузиялық реакциялармен астасып хабарланған жағымсыз реакциялар. Дәл пайыздық мөлшері анықталмаған.

* – антрациклиндерден кейін біріктірілген емде және таксандармен біріктірілмде байқалған жағымсыз реакциялар.

Төменде жекелеген жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат ұсынылған.

Жүрек дисфункциясы

NYHA (Нью-Йорк Кардиологтар Қауымдастығының жіктеуі) бойынша II-IV функционалдық кластағы созылмалы жүрек жеткіліксіздігі трастузумабты қолданғандағы жиі жағымсыз реакция болып табылады және фатальді жағдаймен астасқан. Трастузумаб қабылдаған пациенттерде жүрек функциясы бұзылуының келесі белгілері мен симптомдары байқалды: ентігу, ортопноэ, жөтелдің күшеюі, өкпе ісінуі, «шабыс» ырғағы немесе сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының төмендеуі.

Трастузумабты адъювантты химиотерапиямен біріктіріп қолданылған 3 базалық клиникалық зерттеуде 3/4 дәрежеде жүрек дисфункциясының жиілігінің (атап айтқанда, симптоматикалық созылмалы жүрек жеткіліксіздігі) химиотерапия ғана (яғни трастузумабсыз) алатын пациенттердегі және таксандар мен трастузумабты бірінен соң бірін қабылдайтын пациенттердегі (0,3-0,4%) осындайлармен салыстырғанда айырмашылық болмады. Трастузумабты таксандармен бірге қабылдаған пациенттерде жоғары жиілікте болды (2,0%).

Трастузумабты антрациклиндердің төмен дозалы режимдерімен біріктірілімде неоадъювантты терапияда пайдалану тәжірибесі шектеулі.

Трастузумабты адъювантты химиотерапия аяқталған соң бір жыл ішінде қолданғанда NYHA бойынша III-IV функционалдық кластағы созылмалы жүрек жеткіліксіздігі 12 ай қадағалау медианында 0,6% пациентте және 8 жыл қадағалау медианында 0,8% пациентте байқалған. Сол жақ қарыншаның жеңіл симптоматикалық және симптомсыз дисфункциясының жиілігі 4,6% құрады. Ауыр СЖЖ 71,4% жағдайда қайтымды болған (қайтымдылығы пайда болғаннан кейін СҚЛФ ≥50% көрсеткішінің кемінде екі рет артынша жоғарылауы анықталды). Сол жақ қарыншаның жеңіл симптоматикалық және симптомсыз дисфункциясы 79,5% жағдайда қайтымды болған. Жүрек дисфункциясымен байланысты шамамен 17% құбылыс трастузумабпен ем аяқталған соң туындаған.

Метастаздық СБО кезіндегі базалық клиникалық зерттеулерде трастузумабты паклитакселмен біріктіріп вена ішіне енгізгенде жүрек дисфункциясының жиілігі паклитакселмен монотерапия үшін 1%-4%-бен салыстырғанда 9%-дан 12%-ға дейін ауытқыды. Трастузумаб монотерапиясы үшін жиілігі 6%-9% құрады. Жүрек дисфункциясының ең үлкен жиілігі трастузумабты антрациклиндермен/циклофосфамидпен (27%) бір уақытта қабылдаған пациенттерде байқалды, бұл антрациклиндермен/циклофосфамидпен (7%-10%) емге қарағанда едәуір жоғары. Жүрек функциясының проспективті мониторингін зерттеуде симптоматикалық СЖЖ трастузумаб мен доцетаксел қабылдаған пациенттерде жиілігі доцетакселмен монотерапия қабылдаған пациенттердің 0% салыстырғанда 2,2% құрады. Жүрек дисфункциясы бар пациенттердің көбінде (79%) СЖЖ стандартты ем алғаннан кейінгі жағдайдың жақсаруы байқалды.

Инфузиялық реакциялар және аса жоғары сезімталдық реакциялары

Трастузумаб қабылдайтын шамамен 40% пациенттер белгілі бір формада инфузиялық реакцияларды сезінеді деп есептелген. Алайда инфузиялық реакциялардың көбі ауырлық дәрежесі бойынша жеңіл және орташа болып табылады (NCI-CTC сәйкес) және емнің басында туындау үрдісіне ие, яғни 1, 2 және 3-ші инфузия уақытында, келесі енгізулер кезінде сирек туындайды. Реакцияларға келесі симптомдар кіреді: қалтырау, қызба, ентігу, артериялық гипотензия, өкпедегі қорыл, бронх түйілуі, тахикардия, гемоглобиннің оттегімен қануғуының төмендеуі, респираторлық дистресс-синдром, бөртпе, жүрек айнуы, құсу және бас ауыруы.

Ауырлықтың барлық дәрежесіндегі инфузиялық реакциялардың жиілігі ауытқиды және қолданылуына, ақпарат жинақ әдіснамасына байланысты, сондай-ақ трастузумаб химиотерапиямен бірге енгізілді ме немесе монотерапияда қолданылды ма соған байланысты.

Шұғыл қосымша медициналық араласуды талап ететін ауыр анафилаксиялық реакция+лар көбінесе өлім жағдаймен астасқан реакциялар сияқты трастузумабтың бірінші немесе екінші инфузиясы кезінде туындауы мүмкін.

Жекелеген жағдайларда анафилактоидтық реакциялар байқалған.

Гематологиялық уыттылық

Фебрильді нейтропения және лейкопения өте жиі туындаған. Жиі туындайтын жағымсыз реакцияларға анемия, лейкопения, тромбоцитопения және нейтропения кіреді. Гипопротромбинемияның туындау жиілігі белгісіз. Нейтропения қаупі трастузумабты антрациклиндік қатардағы препараттармен емдеуден кейін доцетакселмен біріктірілімде қолдану кезінде біраз жоғары болуы мүмкін.

Өкпе тарапынан болатын бұзылыстар

Трастузумабты қолдану өкпе тарапынан болатын ауыр жағымсыз (оның ішінде өліммен аяқталатын) құбылыстармен астасады. Аталған реакцияларға мыналар кіреді (бірақ мұнымен шектелмейді): өкпедегі инфильтраттар, жедел респираторлық дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевралық жалқық, өкпенің жедел ісінуі және тыныс алу жеткіліксіздігі.

- трастузумабқа, препараттың кез келген компонентіне, оның ішінде әрбір көп дозалы 440 мг құтыға немесе тышқан ақуызына қоса берілетін инъекцияға арналған бактериостатикалық суда консервант ретінде болатын бензил спиртіне жоғары сезімталдық.

-жүктілік және емшек емізу кезеңі.

-18 жасқа дейінгі балалар (балаларда қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған).

- өкпедегі метастаздар туындатқан тыныштықтағы немесе оттегімен демеуші емді талап ететін ауыр ентігу.

- анамнезінде миокард инфарктісі, емді талап ететін стенокардиясы, созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (NYHA бойынша II-IV функционалдық класы), СҚЛФ ˂55%, кардиомиопатиясы, аритмиясы, клиникалық тұрғыдан маңызды жүрек ақауы, бақыланбайтын артериялық гипертензиясы, гемодинамикалық тұрғыдан маңызды перикардиальді жалқығы бар СБО ерте кезеңдеріндегі науқастар (пациенттердің аталған тобындағы препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген).

- СБО ерте кезеңдері бар пациенттерде препаратты адъювантты ем құрамында антрациклиндермен бір уақытта қолдану

Сақтықпен

- жүректің ишемиялық ауруы, артериялық гипертензия, жүрек жеткіліксіздігі

- қатар жүретін өкпе аурулары немесе өкпедегі метастаздар

- алдында жүретін кардиоуытты дәрілік заттармен ем, оның ішінде антрациклиндермен/ циклофосфамидпен, сол жақ қарыншалық лықсыту фракциясы (СҚЛФ) ˂50%

- егде жаста.

Трастузумабтың дәрілермен өзара әрекеттесуі бойынша арнайы зерттеулер жүргізілмеді. Популяциялық фармакокинетикалық талдау деректері негізінде басқа дәрілік заттармен клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулер байқалмады.

Трастузумабтың басқа ісікке қарсы дәрілердің фармакокинетикасына ықпалы

HER2-оң МСБО бар әйелдерде ВО15935 және М77004 зерттеулері барысында алынған фармакокинетикалық деректер трастузумаб (артынша дозаны тиісінше 3 аптада 1 рет 6 мг/кг немесе аптсына бір рет 2 мг/кг дейін өзгертумен вена ішіне 8 мг/кг немесе 4 мг/кг жүктеме дозасында) паклитаксел мен доксорубициннің таралуына ықпал етпейді деп қорытындылауға болады. Алайда трастузумаб доксорубицин метаболиттерінің (7-деокси-13-дигидродоксорубицинон, D7D) бірінің жалпы таралу көлемін ұлғайтуы мүмкін. D7D биологиялық белсенділігі және оның таралу көлемінің өзгеруінің клиникалық мәні анық емес.

JP16003 (артынша дозаның аптасына 1 рет 2 мг/кг дейін өзгеруімен және доцетакселдің HER2-оң МСБО бар жапондық әйелдерде вена ішіне 60 мг/м2 дозада өзгеруімен трастузумабты 4 мг/кг жүктеме дозасында салыстырылмайтын зерттеу) зерттеулері барысында алынған деректер трастузумабты бір уақытта тағайындау доцетаксел фармакокинетикасына ықпал етпейді деп қорытындылауға болады.

JP19959 зерттеу капецитабин мен цисплатиннің фармакокинетикасын жекелей немесе трастузумабпен біріктірілмде зерттеу мақсатында таралған асқазан обыры бар жапондық еркектер мен әйелдерге жүргізілген ВО18255 (ToGA) зерттеуінің бір бөлігі болды. Аталған кіші зерттеудің нәтижелері цисплатинді бір уақытта тағайындау немесе цисплатинді трастузумабпен біріктірілімде қолдану капецитабиннің биологиялық тұрғыдан белсенді метаболиттерінің таралу көлеміне ықпал етпейді деп қорытындылауға болады. Алайда трастузумабпен бір уақытта тағайындау кезінде капецитабиннің едәуір жоғары концентрациялары және біршама ұзақ жартылай шығарылу кезеңі байқалады. Осы деректер капецитабинді бір уақытта тағайындау немесе капецитабиннің трастузумабпен біріктірілімі цисплатин фармакокинетикасына ықпал етпейді деп қорытындылауға болады.

Метастаздық немесе жергілікті-таралған операцияға жатпайтын HER2-позитивті обыры бар пациенттерді H4613g/GO01305 зерттеуде алынған фармакокинетикалық деректер трастузумаб карбоплатин фармакокинетикасына ықпал етпейді деп болжамдайды.

Басқа ісікке қарсы дәрілердің трастузумаб фармакокинетиксына ықпалы

Трастузумабтың қан сарысуындағы концентрациясы (артынша дозаның аптасына 1 рет вена ішіне 2 мг/кг дейін өзгеруімен монотерапияда 4 мг/кг жүктеме дозасында) мен HER2-оң МСБО (JP16003 зерттеуі) бар жапондық әйелдердегі трастузумаб концентрацияларын салыстырғанда доцетакселмен біріктіру аясында трастузумабтың фармакокинетикалық параметрлерінің өзгеруі анықталмады.

Трастузумабпен және паклитакселмен біріктірілген ем қабылдаған II фазаның 2 зерттеуінің (ВО15935 және М77004) және III фазаның бір зерттеуінің (H0648g) және HER2-оң МСБО бар әйелдер трастузумабты монотерапияда қабылдаған II фазаның 2 зерттеуінің (W016229 және MO16982) фармакокинетикалық параметрлерін салыстыру Трастузумабтың дербес және орта концентрациялары зерттеуге байланысты ауытқыды деп қорытындылауға болады, алайда, паклитакселді бір уақытта тағайындау трастузумаб фармакокинетикасына анық ықпалы анықталмады.

Монотерапияда немесе комбинацияда M77004, H0649g, H0648g зерттеулерінде трастузумабтың фармакокинетикалық параметрлерін салыстыру антрациклиндердің, циклофосфамидтің немесе паклитакселдің трастузумаб фармакокинетикасына ықпал етпеді.

Бір мезгілде карбоплатин (H4613g/GO01305) мен анастрозол қолдану трастузумаб фармакокинетикасына ықпал етпейді.

Циклофосфамид, доксорубицин және эпирубицин кардиоуытты әсерлердің даму қаупін арттырады.

Трастузумаб, ақуыз агрегациясының болуы мүмкін екендіктен, 5% декстроза ерітіндісімен үйлесімсіз.

Трастузумабты басқа дәрілік препараттармен бірге араластыруға немесе ерітуге болмайды.

Гертикад® препаратының ерітіндісі мен поливинилхлорид, полиэтилен немесе полипропиленнен жасалған инфузиялық пакеттер арасындағы үйлеспеушілік белгілері байқалмаған.

Науқастың медициналық құжаттамасында препараттың саудалық атауын және серия нөмірін атап көрсету ұсынылады.

HER2 тестісінен өткізу тестілеу рәсімінің сапасын бақылауды қамтамасыз ете алатын мамандандырылған зертханада жүргізілуі тиіс.

Трастузумаб метастаздық СБО бар немесе СБО ерте сатыларындағы пациент әйелдерде иммуно-гистохимиялық реакция әдісімен (ИГХ) анақталған HER2 ісік гиперэкспрессиясы немесе in situ гибридтендіру әдісімен (FISH немесе CISH) анықталған HER2 гені амплификациясы болғанда ғана пайдаланылуы тиіс. Нақты және валидацияланған анықтау әдістерін пайдалану керек.

Трастузумаб метастаздық асқазан обыры бар пациенттерде ИГХ2+ сияқты ИГХ әдісімен анықталған және SISH немесе FISH немесе ИГХ3+ нәтижелерімен расталған HER2 ісік гиперэкспрессиясы болғанда ғана пайдаланылуы тиіс. Нақты және валидацияланған анықтау әдістерін пайдалану керек.

Қазіргі уақытта адъювантты ем қоладнудан кейін қайтадан трастузумаб қабылдаған пациенттер туралы клиникалық зерттеулерден алынған деректер жоқ.

Жүрек дисфункциясы

Жалпы нұсқаулар

Трастузумабты монотерапия ретінде немесе таксандармен (мысалы, паклитаксел) біріктіріп, әсіресе, құрамында антрациклиндер (доксорубицин немесе эпирубицин) қамтылған химиялық емнен кейін қабылдайтын пациенттерде созылмалы жүрек жеткіліксіздігінің (СЖЖ) жоғары даму қаупі (NYHA бойынша II-IV функционалдық класс) немесе жүрек функциясының симптомсыз бұзылулары болады. Осы құбылыстардың ауырлығы орташадан ауыр дәрежеге дейін өзгеріп отыруы мүмкін. Бұл құбылыстар өліммен аяқталуға алып келуі мүмкін. Бұдан бөлек, жүрек-қантамырлық қаупі жоғары пациенттерді емдегенде, мысалы, құжатты расталған ишемиялық жүрек ауруы, созылмалы жүрек жеткіліксіздігі, сол жақ қарыншаны лықсыту фракциясы (СҚЛФ) <55%, артериялық гипертензиясы бар егде жастағы пациенттерде сақ болу қажет.

Трастузумаб препаратын тағайындау жоспарланатын, әсіресе, олардың ішінде бұрын антрациклин қатарының препараттары мен циклофосфамид қабылдаған науқастар басында анамнез жинауды, дене бойын тексеруді, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография және/немесе радиоизотопты вентрикулография (MUGA) немесе магнитті-резонансты томографияны (МРТ) қамтитын мұқият кардиологиялық тексеруден өтуі тиіс.

Мониторинг жүрек функциясының бұзылулары туындаған пациенттерді анықтауға мүмкіндік береді. Бастапқы өткізілген кардиологиялық тексеру ем кезінде әр 3 ай сайын және ол аяқталған соң әр 6 ай сайын препараттың соңғы дозасын енгізген сәттен 24 сағат ішінде қайталануы тиіс.

Трастузумаб препаратымен емдеу басталғанша оны қолданудан болуы мүмкін пайда мен қауіпті мұқият салыстыру қажет.

Трастузумабтың жартылай шығарылу кезеңі 28-38 күнге жуық құрайтындықтан, препарат ем аяқталған соң 27 аптаға дейін қанда болуы мүмкін. Трастузумаб препаратымен ем аяқталған соң антрациклиндер қабылдайтын пациенттерде жүрек дисфункциясының қаупі жоғарылауы мүмкін. Мүмкіндігінше, дәрігерлер Трастузумаб препаратымен ем аяқталған соң 27 апта ішінде антрациклиндер негізіндегі химиялық емді тағайындамауы тиіс. Антрациклин қатарының препараттарын қолданғанда жүрек функциясына мұқият мониторинг өткізу керек.

Жүрек-қантамыр ауруларына күдігі бар пациенттерде стандартты кардиологиялық тексеру өткізу қажеттілігін бағалау керек.

Пациенттердің бәрінде емделу кезінде жүрек функциясына мониторинг өткізу керек (мысалы, әр 12 аптада). Мониторинг нәтижесінде жүрек функциясының бұзылуы дамыған пациенттерді анықтауға болады.

Жүрек функциясының симптомсыз бұзылуы бар пациенттерде жиірек мониторинг өткізу (мысалы, әр 6-8 апта сайын) пайдалы болуы мүмкін. Симптоматикалық көрініс бермеген, сол жақ қарынша функциясының нашарлауы ұзаққа созылғанда, егер оны қолданудың клиникалық пайдасы болмаса, препаратты тоқтату мәселесін қарастыру мақсатқа сай болады.

Жүрек функциясының бұзылуы дамыған пациенттерде трастузумабпен емді жалғастыру немесе жаңғырту қауіпсіздігі зерттелмеген. Сол жақ қарыншаны лықсыту фракциясы (СҚЛФ) бастапқысынан ≥10 бірлікке және 50% мәнінен төмен азайғанда, емдеу тоқтатылуы тиіс. СҚЛФ қайта бағалау шамамен 3 аптадан соң өткізілуі тиіс. СҚЛФ көрсеткішінің жақсаруы болмаса немесе ол әрі қарай төмендегенде немесе созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (СЖЖ) симптомдары білінгенде, егер тек нақты пациент үшін пайдасы қауіптерден басым болмаса ғана, Трастузумаб препаратымен емдеуді тоқтату мәселесін қарастыру қажет. Осы пациенттердің бәрі тексеруден өту және қадағалауда болу үшін кардиологқа жолдануы тиіс.

Егер Трастузумаб препаратымен ем аясында симптоматикалық жүрек жеткіліксіздігі дамыса, СЖЖ тиісті стандартты дәрі-дәрмектік емін жүргізу қажет.

СЖЖ немесе жүректің симптомсыз дисфункциясы бар пациенттердің көпшілігінде базалық зерттеулерде СЖЖ стандартты дәрі-дәрмектік емінің: ангиотензин өзгертуші фермент тежегіштері немесе ангиотензин рецепторлары блокаторлары және бета-адреноблокаторлар аясында жай-күйдің жақсаруы байқалған. Трастузумаб қолданудың клиникалық пайдасы болғанда жүрек тарапынан жағымсыз реакциялары бар пациенттердің көпшілігі емді жүрек тарапынан қосымша клиникалық мәнді реакцияларының көрінісінсіз жалғастырды.

Сүт безінің метастаздық обыры

Трастузумабты сүт безінің метастаздық обырын емдеу үшін антрациклинмен біріктірілімде бірге қолдану ұсынылмайды.

Сүт безінің метастаздық обырына шалдыққан пациенттерде жүрек дисфункциясының даму қаупі антрациклиндермен алдыңғы ем кезінде жоғары, алайда ол антрациклиндер мен трастузумабты бір мезгілде қолдану кезіндегі осындаймен салыстырғанда төмен.

Сүт безі обырының ерте сатылары

Сүт безі обырының ерте сатылары бар пациенттерді емдеуді бастар алдында, ем кезінде әр 3 ай сайын және ол аяқталған соң әр 6 ай сайын препараттың соңғы дозасы енгізілген сәттен бастап 24 ай ішінде кардиологиялық тексеруден өткізу керек. Трастузумаб препаратымен антрациклиндермен біріктіріп емдеуден кейін Трастузумаб препаратының соңғы дозасын енгізген сәттен бастап 5 жыл бойы жылына 1 рет немесе егер СҚЛФ тұрақты төмендеуі байқалса, әріқарай тексеру жиілігімен ұзағырақ мониторинг өткізу ұсынылады.

Трастузумаб препаратымен емдеу СБО ерте сатыларындағы (адъювантты және неоадъювантты ем): анамнезінде миокард инфарктісі; емдеуді талап ететін стенокардиясы; анамнезіндегі немесе қазіргі уақыттағы СЖЖ (NYHA бойынша II-IV функционалдық класс); 55% төмен СҚЛФ; басқа кардиомиопатиялары;  емдеуді талап ететін аритмиялары; клиникалық мәнді жүрек ақаулары; стандартты дәрі-дәрмектік емге берілетін артериялық гипертензияны қоспағанда, нашар бақыланатын артериялық гипертензиясы; гемодинамикалық мәнді перикардиальді жалқығы бар науқастарға ұсынылмайды, өйткені ондай пациентитерде препаратты қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.

Адъювантты ем

Адъювантты ем құрамында антрациклиндермен біріктіріп Трастузумабты бірге қолдану ұсынылмайды. Антрациклиндер негізіндегі химия қабылдаған СБО ерте сатыларындағы пациенттерде доцетакселмен және карбоплатинмен химиялық ем алған осындайлармен салыстырғанда (антрациклинді қатардағы препараттар болмайтын режимдер), жүрек тарапынан симптоматикалық және симптомсыз жағымсыз құбылыстар жиілігінің жоғарылауы байқалды. Осы айырмашылық, бірізді пайдалануға қарағанда, трастузумаб пен таксандар бірге қолданылған жағдайларда көбірек болды.

Пайдаланылған режимге байланыссыз, симптоматикалық кардиальді құбылыстардың көпшілігі алғашқы 18 ай емделу кезінде туындады. Жүргізілген 3 базалық зерттеудің бірінде (5.5 жыл соңғы қадағалау кезеңі медианасымен); антрациклиндермен емнен кейін таксандармен бірге трастузумаб қабылдаған пациенттердің 2.37%-да, салыстыру топтарындағы пациенттердің 1%-мен салыстырғанда (антрациклиндермен және циклофосфамидпен, әріқарай таксандармен ем тобында және таксандармен, карбоплатин мен трастузумабпен емдеу тобында) симптоматикалық кардиальді құбылыстар немесе СҚЛФ төмендеуімен байланысты құбылыстардың жинақталу жиілігінің ұзаққа созылуы байқалды.

Трастузумабпен адъювантты ем кезінде жағымсыз құбылыстарды дамытатын сәйкестендірілген қауіп факторлары: >50 жас, паклитакселмен емдеуді бастар алдында және одан кейін бастапқы төмен СҚЛФ (<55%), СҚЛФ 10-15 бірлік төмендеуі, осының алдында немесе қатарлас гипертензияға қарсы препараттарды қабылдау. Адъювантты химиялық ем аяқталған соң трастузумаб қабылдаған пациенттерде жүрек функциясының бұзылу қаупі трастузумабпен емді бастар алдында антрациклиндердің едәуір жоғары жиынтық дозасымен және >25 кг/м2 дене салмағы индексімен (ДСИ) астасқан.

Неоадъювантты-адъювантты ем

Неоадъювантты-адъювантты ем тағаындалуы мүмкін СБО ерте сатыларындағы пациенттер үшін Трастузумаб препаратын антрациклиндермен бірге қолдану, егер ол бұрын химиялық ем алмаған жағдайда және тек антрациклиндермен емдеудің төмен дозалық режимдерін пайдаланғанда (180 мг/м2 доксорубицин немесе 360 мг/м2 эпирубициннің ең жоғары жиынтық дозасы) ғана ұсынылған.

Неоадъювантты ем құрамында Трастузумаб пен төмен дозалық антрациклиндердің толық курсын алған пациенттерде хирургиялық араласу жасалған соң қосымша цитоуытты химиялық ем жүргізу ұсынылмайды. Басқа жағдайлардың бәрінде қосымша цитоуытты химиялық ем қажеттілігі туралы шешім әркімдегі жеке факторлар негізінде қабылданады. Трастузумабты антрациклиндермен емдеудің төмен дозалық режимдерімен бірге қолдану тәжірибесі екі зерттеумен шектелген. Трастузумаб антрациклиндермен неоадъювантты емнің үштен төрт циклына дейін қамтитын неоадъювантты химиялық еммен бірге қолданылғанда (180 мг/м2 доксорубициннің немесе 300 мг/м2 эпирубициннің жиынтық дозасы), жүрек функциясының симптоматикалық бұзылуының жиынтық жиілігі төмен болды (1,7%).

65 жастан асқан пациенттерде клиникалық қолдану тәжірибесі шектеулі.

Инфузиялық реакциялар және аса жоғары сезімталдық реакциялары

Трастузумаб енгізілгенде күрделі инфузиялық жағымсыз реакциялар туындады: ентігу, артериялық гипотензия, өкпедегі сырылдар, артериялық гипертензия, бронх түйілуі, суправентрикулярлы тахиаритмия, гемоглобиннің оттегіге қанығуымының төмендеуі, анафилаксия, респираторлық дистресс-синдром, есекжем және ангионевроздық ісіну. Осы құбылыстардың туындау қаупін төмендету үшін премедикация пайдалануға болады. Бұл реакциялардың көпшілігі инфузия кезінде немесе алғаш енгізу басталғаннан 2.5 сағат ішінде ішінде туындады. Инфузиялық реакциялар туындағанда енгізуді тоқтатып, барлық симптомдар жойылғанға дейін пациентті мұқият бақылау қажет. Бұл симптомдарды бәсеңдету үшін парацетамол сияқты анальгетиктер/антипиретиктер, немесе дифенгидрамин сияқты антигистаминдік препараттар қолданылуы мүмкін. Инфузиялық реакциялар симптомдары басылғаннан кейін көптеген пациенттер трастузумабпен емді жаластыра алған.

Күрделі реакциялардың тиімді емі бета-адреностимуляторларды, глюкокортикостероидтарды, оттегімен ингаляция қолдануды қамтиды. Ауыр және өмірге қауіп төндіретін инфузиялық реакциялар дамуы жағдайында одан әрі Трастузумаб препаратымен емдеуді тоқтату туралы мәселені қарастыру керек.

Сирек жағдайларда мұндай реакциялар өліммен аяқталумен астасады. Өліммен аяқталатын инфузиялық реакциялардың даму қаупі метастазамен немесе қатар жүретін аурулармен туындаған тыныштықтағы ентігуі бар пациенттерде жоғары, сондықтан мұндай науқастарға трастузумаб препаратымен ем жүргізбеген жөн.

Бастапқы жақсарудан кейін жағдайдың нашарлауы байқалған оқиғалар, сондай-ақ жағдайдың кешеуілдеп қарқынды нашарлаған оқиғалары хабарланған. Өліммен аяқталу инфузиядан кейін сағаттар немесе бір апта ішінде туындаған. Өте сирек жағдайларда пациенттерде инфузиялық реакциялар немесе өкпе симптомдары (трастузумаб енгізу басталғаннан кейін 6 сағаттан асқаннан кейін) пайда болған. Пациенттерге бұл симптомдардың кешеуілдеп даму мүмкіндігі және олар туындаған жағдайда емдеуші дәрігермен дереу байланысу қажеттігі туралы ескертілуі керек.

Өкпе тарпынан бұзылулар

Тіркеуден кейінгі кезеңде трастузумаб қолданғанда өкпе тарапынан кейде өліммен аяқталуы қатар жүрген ауыр құбылыстар тіркелген. Сонымен қатар, өкпе инфильтраттары, жедел респираторлық дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевралық жалқық, жедел өкпе ісінуі және тыныс аулы жеткіліксіздігін қоса, интерстициальді өкпе аурулары (ИӨА) жағдайлары байқалған. ИӨА астасқан қауіп факторлары мыналарды қамтиды: ИӨА байланысты екендігі белгілі болған ісікке қарсы басқа препараттармен бұрын жүргізілген немесе қатар жүретін ем (таксандар, гемцитабин, винорельбин және сәулемен емдеу). Мұндай құбылыстар инфузиялық реакциялардың білінуі ретінде де, кешеуілдеп те туындауы мүмкін. Өкпе тарапынан ауыр реакциялар қаупі тыныштықта ентігумен қатар жүретін өкпенің метастаздық зақымдануы бар пациенттерде жоғары болады. Сондықтан мұндай пациенттер трастузумаб қабылдамауы тиіс. Таксандармен қатар емделіп жүрген пациенттерде пневмонит дамуына байланысты аса сақтық таныту керек.

Әрбір көп дозалы 440 мг құтыға қоса берілетін, инъекцияға арналған бактериостатикалық судың құрамында консервант ретінде болатын бензил спиртінің жаңа туған нәрестелерге және 3 жасқа дейінгі балаларға уытты әсері бар.

Бензил спиртіне аса жоғары сезімталдығы бар науқастарға Трастузумаб қолданғанда препаратты инъекцияға арналған сумен сұйылту керек, әрі әрбір көпдозалы құтыдан тек бір доза алуға болады. Қалған препаратты тастау керек (утилизация жөніндегі нұсқаулықты жоғарыдан қараңыз).

150 мг препараты бар құтыны ерітуге қолданылатын инъекцияға арналған стерильді судың құрамында бензил спирті жоқ.

Жүктілік және бала емізу кезеңінде қолдану

Жүктілік

Бала туатын жастағы әйелдерге Трастузумаб препаратымен емдеу кезінде, емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде 7 ай ішінде сенімді контрацепция әдістерін қолдану қажет.

Жүктілік басталған жағдайда шаранаға зиянды әсер ету мүмкіндігі туралы әйелге ескертілуі тиіс. Егер жүкті әйел Трастузумаб препаратымен ем қабылдауды жалғастыратын болса, ол әртүрлі саладағы дәрігерлердің мұқият бақылауында болуы тиіс (сондай-ақ «Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз).

Трастузумаб әйелдердің ұрпақ өрбіту қабілетіне әсер ететіні белгісіз. Жүкті әйелдер трастузумаб қолданған кездегі постмаркетинг кезеңінде су аздығымен қосылып өсудегі бұзылыстар және/немесе шарананың бүйрек функциясының бұзылуы тіркелген, олардың кейбіреуі шарананың фатальді өкпе гипоплазиясымен байланысты болған.

Бала емізу кезеңі

Емдеу кезінде, Трастузумаб препаратыцмен емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде 7 ай ішінде бала емізуге болмайды (сондай-ақ «Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз). Әрбір көп дозалы 440 мг құтыға қоса берілетін, инъекцияға арналған бактериостатикалық судың құрамында консервант ретінде болатын бензил спиртінің жаңа туған нәрестелерге және 3 жасқа дейінгі балаларға уытты әсері бар.

Препараттың автокөлікті немесе қозғалыстағы механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препараттың автомобиль басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуіне зерттеулер жүргізілмеген. Инфузиялық реакциялар симптомдары туындаған жағдайда симптомдар толық кеткенше пациенттердің автомобиль басқаруына және механизмдермен жұмыс істеуіне болмайды.

Симптомдары: уыттылықтың, бірінші кезекте кардиоуыттылық құбылыстарының күшеюі.

Емі: симптоматикалық. Гемодиализ тиімділігі туралы деректер жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Инфузияға арналған ерітінді дайындау үшін концентрат дайындауға арналған 150 немесе 440 мг лиофилизат.

150 немесе 440 мг трастузумабтан пластик қақпағы бар алюминий калпақшамен қаусырылған, резеңке тығынмен тығындалған I гидролитикалық класты түссіз бейтарап шыны құтыларда. Әрбір құтыға өздігінен желімделетін заттаңба жапсырылады.

20 мл инъекцияға арналған бактериостатикалық су пластик қақпағы бар алюминий калпақшамен қаусырылған, резеңке тығынмен тығындалған I гидролитикалық класты түссіз бейтарап шыны құтылада.

Препараты бар 1 құты (440 мг дозада) және инъекцияға арналған бактериостатикалық суы бар1 құты ПВХ үлбірден жасалған пішінді ұяшықты қаптамада. 1 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен картон қорапшаға салынады.

Препараты бар 1 құты (150 мг дозада) медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен картон қорапшаға салынады.

Жарықтан қорғалған жерде, 2°С -ден 25 °С-ге дейінгі температурада сақтау керек.

Мұздатып қатыруға болмайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

4 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы босатылады.

Өндіруші

«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей, 198515, Санкт-Петербург қ., Петродворцовый ауданы, Стрельна ауылы, Связь к-сі, 34 үй, литер А.

Өндірілді:

«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей, 143422, Мәскеу обл., Красногор ауданы, Петрово-Дальнее а.

Телефон: +7 (495) 992 66 28, факс: + 7 (495) 992 82 98; e-mail: biocad@biocad.ru

Қаптаушы

«Қарағанда фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы, 100009, Қарағанда қ,, Газалиев к-сі, 16 құр.

«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей, 198515, Санкт-Петербург қ., Петродворцовый ауданы, Стрельна ауылы, Связь к-сі, 34 үй, литер А.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Қарағанда фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикасы

100009, Қарағанды қ., Газалиев к-сі, 16 құр.

Тел/факс (7212)90-80-51, e-mail kphk@kphk.kz. info@kphk.kz Сайт: www.kphk.kz

С. 1