Траклир® (125 мг)

МНН: Бозентан
Производитель: Хаупт Фарма Вюльфинг ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Bosentan
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№015511
Период регистрации: 03.07.2015 - 03.07.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 12 762.39 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Траклир®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Бозентан

Дәрілік түрі

Қабықпен қапталған таблеткалар

Бір таблетканың құрамы, миллиграмда

белсенді зат - 125 мг бозентан (бозентан моногидраты түрінде) (129.082 мг),

қосымша заттар: жүгері крахмалы, желатинделген крахмал, натрий крахмалы гликолаты, повидон К90, глицерил бегенаты, магний стеараты

үлбірлі қабық құрамы: гидроксипропилметилцеллюлоза, триацетин, тальк, титанның қостотығы (Е171), темірдің (III) сары тотығы Е172, темірдің (III) қызыл тотығы Е172, этилцеллюлозаның сулы дисперсиясы (қатты бөлігі).

Сипаттамасы

Қызыл сары-ақ түсті, цилиндр пішінді, екі жағы дөңес, үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «125» өрнегі бар сопақша таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Гипотензивтік препараттар.

Гипотензивті басқа да препараттар. Гипертензияға қарсы басқа да препараттар. Бозентан

АТХ коды С02КХ01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Бозентанның фармакокинетикасы негізінен дені сау адамдарда тіркелді. Емделушілердегі шектеулі деректер ӨАГ (өкпелік артериялық гипертензия) бар ересек емделушілерде бозентанның әсері дені сау ересектерге қарағанда шамамен екі есе күштірек болатындығын көрсетеді.

Дені сау ерікті адамдардағы бозентанның фармакокинетикасы доза мен уақытқа байланысты болады. Клиренсі және таралу көлемі көктамырішілік дозаның және уақыттың артуымен төмендейді. Ішке қабылдағаннан кейін жүйелік экспозициясы 500 мг-ға дейінгі дозаға пропорционалды. Өте жоғары дозада ішке енгізген кезде дозаға байланысты қан плазмасында ең жоғары концентрацияның (Cmax) және AUC жоғарылауы пропорционалды түрде болмайды және аз қарқынмен жүреді.

Сіңуі. Ішке қабылдағаннан кейін бозентанның толық биожетімділігі шамамен 50% құрайды, ас қабылдау осы деңгейге ықпалын тигізбейді. Қан плазмасында ең жоғары концентрацияға 3–5 сағаттан соң жетеді

Таралуы. Бозентан қан плазмасы ақуыздарымен 98%-ға байланысады. Бозентан эритроциттерге енбейді.

250 мл дозаны көктамыр ішіне енгізгеннен кейін анықталған таралу көлемі 18 литрді құрады.

Биотрансформациясы және элиминациясы. Бір рет 250 мл дозаны көктамыр ішіне енгізгеннен кейінгі клиренсі сағатына – 8,2 л, жартылай шығарылу кезеңі (t1/2) – 5,4 сағатты құрайды.

Бірнеше дозаларын енгізгеннен кейін бозентанның плазмадағы концентрациясы, алғашқы дозаны енгізгеннен кейіндегіден, 50% - 65%-ға дейін біртіндеп азаяды. Бұлай төмендеу бауыр ферменті метаболизмінің автоиндукциясымен байланысты болуы мүмкін. Стационарлы жағдайға 3-5 күн ішінде жетеді.

Бозентан организмнен өт арқылы шығарылады, бауырда CYP2C9 және CYP3A4 СҮР изоферменттерінің қатысуымен метаболизденеді, өтпен бірге шығарылады, пероральді дозаның 3%-дан азы несептен табылады.

Бозентан 3 метаболит түзеді, оның біреуінің ғана фармакологиялық белсенділігі бар. Бұл метаболит негізінен өзгермеген күйінде өтпен бірге шығарылады. Ересек емделушілерде белсенді метаболиттің әсері дені сау адамдардағыдан көбірек.

Холестаз белгілері бар науқастарда, осы метаболитттің жүйелік әсері өсуі мүмкін.

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 индукторы болып табылады, сондай-ақ СYP2C19 және P-гликопротеиннің де индукторы болуы мүмкін. Бозентан гепатоциттердің in vitro өсіріндісінде өт қышқылдарын сыртқа шығаратын BSEP (Bile Salt Export Pump) транспортерлерінің тиімділігін төмендетеді.

Зертханалық деректер бозентанның CYP изоферменттік (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4) тесттеріне тиісті тежегіш әсерінің болмағанын көрсетті. Демек, бозентан плазмада изоферменттердің метаболизмін тудыратын дәрілік заттардың концентрацияларының артуына мүмкіндік бермейді.

Науқастардың ерекше тобындағы фармакокинетикасы. Ересектер популяциясында бозентанның фармакокинетикасына емделушінің жынысы, дене салмағы, нәсілі немесе жасы елеулі ықпалын тигізбейді.

Балалар. Өкпенің артериялық гипертензиясына шалдыққан балаларға доза көлемі дене салмағына байланысты енгізілген зерттеулер жүргізілді. Бозентанның экспозициясы уақыт өте келе бозентанға тән график бойынша төмендейді, өйткені заттың өзінің қасиеттері арқылы бауырдың ферменттік жүйесінің аутоиндукциясын тудыратыны белгілі. AUC орташа көрсеткіштері күніне екі рет 31.25, 62.5 және 125 доза қабылдаған балаларда тиісінше 3,496 (49), 5,428 (79) және 6,124 (27) нг• сағ. / мл болды және, өкпенің артериялық гипертензиясына шалдыққан күніне екі рет 125 мг қабылдайтын ересектерде байқалған 8,149 (47) нг• сағ. / мл мәнінен төмен болды. Стационарлық сатыда дене салмағы 10–20 кг, 20–40 кг және 40 кг-нан асатын балаларда жүйелік экспозициясы, ересектердегі жүйелік экспозиция деңгейінен, тиісінше 43%, 67% және 75%-ын құрайды.

6 жасқа дейінгі балаларға қабықпен қапталған таблеткаларды қолдану жөнінде жеткілікті фармакокинетикалық деректер жоқ.

Бұл құбылыстың гепатоуыттылықпен байланысы анықталған жоқ. Жыныс факторы және/немесе эпопростенолды көктамыр ішіне бір мезгілде енгізу бозентанның фармакокинетикасына елеулі ықпал еткен жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы. Бауыр функциясын жеңіл дәрежеде (Чайлд–Пью шкаласы бойынша А класы) білінетін бұзылулары бар науқастардың фармакокинетикасында елеулі өзгерістер байқалған жоқ. Бозентанның стационарлық сатысында AUC, белсенді метаболиттің AUC мәнінен 9%-ға жоғары болды, Ro 48-5033 бауыр функциясының жеңіл жеткіліксіздігі бар емделушілерде, сау адамдарға қарағанда 33%-ға жоғары болды. Бауыр функциясының бұзылуы орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класы) және портальді гипертензияға байланысты өкпелік артериялық гипертензиясы бар емделушілерде бозентанның стационарлық сатысында AUC, белсенді метаболиттің AUC мәнінен 4,7 есе жоғары болды, Ro 48-5033 өкпелік артериялық гипертензиясы бар және бауыр функциясы қалыпты емделушілерге қарағанда 12,4 есе жоғары болды. Бозентанның фармакокинетикасы Чайлд-Пью шкаласы бойынша С класындағы бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар науқастарда зерттелген жоқ, сондықтан Траклирді®, әдеттегідей, бауыр функциясының жеткіліксіздігі орташа және ауыр, яғни Чайлд-Пью шкаласы бойынша В және С класына жататын емделушілерге қолданбаған жөн.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының бұзылуы айқын (креатинин клиренсі минутына 15–30 мл) науқастарда бозентанның қан плазмасындағы концентрациясы шамамен 10%-ға төмендеді. Қан плазмасындағы бозентан метаболиттерінің концентрациялары, бүйрек функциясы қалыпты болған емделушілердікімен салыстырғанда, шамамен 2 есе өсті. Бүйрек функциясы бұзылған науқастарда дозаны түзетудің қажеті жоқ. Диализ тағайындалған науқастарды емдеудің арнайы клиникалық тәжірибесі жоқ. Заттардың физикалық-химиялық қасиеттерін және ақуыздармен байланысу дәрежесінің жоғары екендігін ескерсек, диализ кезінде бозентан айналымнан елеулі мөлшерде шығарылады деп күтілмейді.

Фармакодинамикасы

Бозентан А және В эндотелин (ETA және ETB) үшін ұқсастығы бар эндотелин рецепторларының (ERA) қосарлы антагонисі болып табылады. Бозентан өкпелік және жүйелік қантамырлық кернеуді азайтады, бұл жүректің жиырылу жиілігін арттырмай-ақ, жүректен қанның айдалуының артуына әкеледі. Эндотелии-1 (ЕТ-1) нейрогормоны қазіргі таңдағы белгілі вазоконтрикторлардың арасындағы өте мықтыларының бірі болып табылады, оның сондай-ақ фиброзды, жасушалық пролиферацияны, гипертрофияны және миокардтың ремоделденуін демеу қабілеті бар және қабынуға қарсы да белсенділік танытады. Қантамырлардың тегіс бұлшықеттерінің жасушаларына және эндотелийде орналасқан, ЕТА және ЕТВ рецепторларымен байланысқанда, бұл әсерлер ЕТ-1 туындайды.

ЕТ-1 концентрациялары тіндерде және қан плазмасында кейбір жүрек-қантамыр ауруларында және дәнекер тіннің патологиясында, соның ішінде өкпенің артериялық гипертензиясында, склеродермияда, жүректің жедел және созылмалы жеткіліксіздігінде, миокард ишемиясында, жүйелік гипертензияда және атеросклерозда жоғарылайды, бұл осы аурулар пайда болуындағы ЕТ-1-ң патогендік рөліне болжам жасауға мүмкіндік береді.

ӨАГ және жүрек жеткіліксіздігінде эндотелин рецепторлары антагонистерінің болмауы, ET-1 концентрацияларының артуы осы аурулардың ауырлығымен және болжамымен өзара байланысты.

Бозентан , ETB рецепторларына (Ki = 38-730 нМ) қарағанда, ETA (Ki = 4.1-43 нМ) рецепторларына жақындығы аздап жоғары болатын ETA және ETB рецепторлары сияқты басқа да ET пептидтерімен ЕТ-1 байланысқанда бәсекелеседі. Бозентан ЕТ рецепторларына қарсы әсер етеді және басқа рецепторлармен байланыспайды.

Тиімділігі

ӨАГ бар ересек емделушілердегі тиімділігі. Рандомизирленген, салыстырмалы жасырын, көп центрлі плацебо-бақыланатын екі зерттеу өкпе-артериялық гипертензиядан (алғашқы идиопатиялық немесе тұқым қуалаған), өкпелік гипертензиядан немесе склеродермияға қатысты салдарлы өкпелік гипертензиядан зардап шегіп жүрген), ДДҰ классификациясы бойынша III-IV класқа жататын 32 (AC-052-351 зерттеу) және 213 (AC-052-352 [BREATHE-1] зерттеу) ересек емделушілерге жүргізілді. Күніне екі рет 62,5 мг доза бозентанмен 4 апта емдегеннен кейін, демеуші доза AC-052-351 зерттеуде күніне екі рет 125 мг-ға дейін және AC-052-352 зерттеуде күніне екі рет 125 мг-ға және күніне екі рет 250 мг-ға дейін арттырылды.

Зерттеудің екеуінде де бозентанмен емдеу дене жүктемесінің едәуір артуына әкеп соқты. Плацебо қабылдап жүрген бақылау тобымен салыстырғанда, жүру ұзақтығының артуы бастапқы параметрлерге қарағанда, әрбір зерттеудегі емнің басталуына қатысты тиісінше 76 метрді (р = 0,02; t-тест) және 44 метрді (р = 0,0002; Mann-Whitney U тест) құрады. Күніне екі рет 125 мг және күніне екі рет 250 мг доза болатын топтар арасындағы айырмашылықтың статистикалық тұрғыдан маңызы болған жоқ, бірақ күніне екі рет 250 мг қабылдаған науқастар тобында дене жүктемесіне жақсару тенденциясы байқалды.

Жүру ұзақтығының артуы 4 апта емдегеннен кейін де, 8 апта емдегеннен кейін де айқын болды және емделушілер топ тармағында салыстырмалы жасырын емнің 28 аптасы бойы сақталды.

Инвазивтік гемодинамикалық көрсеткіштерге AC-052-351 зерттеулерде ғана баға берілді. Бозентанмен емдеу өкпе артериясындағы қысымның (РАР), өкпелік қантамырлық кернеудің (PVR), және оң жақ жүрекшедегі орташа қысымның (RAP) елеулі төмендеуімен байланысты жүрек индексінің (ЖИ) едәуір артуына әкелді.

Бозентанмен емдеген кезде ӨАГ симптомдарының азайғаны байқалады. Емделушілерде серуендеу кезінде ентігуді өлшеуге қатысты тесттер бозентанды қабылдаған кезде жақсарудың болатындығын көрсетті. BREATHE-1 зерттеулерде бастапқы деңгейде ДДҰ классификациясы бойынша 213 емделушінің 92%-да III класс және емделушілердің 8%-да IV класс болды. Бозентанмен емдеу емделушілердің 42,4%-да функциональді кластың жақсаруына әкелді (плацебо тобында 30,4%). Жалпы алғанда, екі зерттеуде де функциональді кластың өзгеруі, плацебомен салыстырғанда, бозентанды қолданып жүрген емделушілерде едәуір жақсы болды. Бозентанмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, 28-ші аптада клиникалық нашарлау қарқынының едәуір төмендеуіне әкелді (37,1%-ге қарсы 10,7%, тиісінше, р = 0,0015).

Рандомизирленген, салыстырмалы жасырын, көп центрлі плацебо-бақыланатын зерттеулерде (AC-052-364 [EARLY]), ДДҰ классификациясы бойынша ІІ функциональді класқа жататын ӨАГ бар 185 емделуші (6 минуттық жүру тестісінің бастапқы орташа деңгейі 435 метр қашықтықты құрады) 4 апта ішінде күніне екі рет 62,5 мг бозентан, содан кейін 6 ай ішінде күніне екі рет 125 мг (n = 93) немесе плацебо (n = 92) қабылдады. Зерттелетін топқа емделмеген ӨАГ бар науқастар (n = 156) немесе силденафилдің тұрақты дозасын қабылдап жүрген науқастар (n = 29) қамтылды. Екі жағдайда да есептеу нүктесі бастапқы өкпелік қантамырлық кернеумен (PVR) салыстырғандағы пайыздық өзгеру және, 6 ай ішінде плацебомен салыстырғанда, 6 минуттық жүру тестіндегі бастапқы деңгейден айырмашылығының өзгеруі болды. Төмендегі кестеде негізгі талдамалар берілген.

 

PVR (дин.сек/см5)

6-минуттық жүріс тестісі (м)

 

Плацебо (n = 88)

Бозентан (n = 80)

Плацебо (n = 91)

Бозентан (n = 86)

Бастапқы деңгей (БД); орташа (О)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

БД-дан бастап өзгеру; орташа (О)

128 (465)

69 (475)

8 (79)

11 (74)

Емдеу әсері

22.6%

19

95% БД

34, 10

4, 42

P-мәні

< 0.0001

0.0758

PVR = өкпелік қантамырлық кернеу

Клиникалық нашарлау уақытына (ӨАГ асқынуына байланысты өлім, ауруханаға жату немесе ӨАГ симптоматикалық өршуі ретінде баға беріледі) бастапқы вариант ретінде баға берілді. Бозентан қабылдап жүрген емделушілерде, плацебомен салыстырғанда клиникалық нашарлау (ең алдымен ӨАГ өршу симптомы қарастырылды) уақытының едәуір кідіргені байқалды (қауіптерге қатысы 0,2, р = 0,01). Зерттеудің басында силденафилмен емделген немесе онсыз топтағы қорытындылар бірізді болды.

Проспективті, көп центрлі, рандомизирленген, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын зерттеуде (AC 052-405 [BREATHE-5]), ДДҰ классификациясы бойынша ІІІ функциональді класқа жататын, ӨАГ бар емделушілер және жүректің іштен туа біткен ақауымен байланысты Эйзенгеймер синдромы бар емделушілер 4 апта ішінде күніне екі рет 62,5 мг бозентан қабылдады, содан кейін әрі қарайғы 12 апта ішінде күніне екі рет 125 мг-ден (n = 37) немесе плацебо (n = 17) қабылдады. Зерттеудің негізгі мақсаты бозентанның гипоксемияны нашарлатпайтынын көрсету болды. 16 аптадан кейін, оттегімен орташа қанығушылық бозентан тобында, плацебо тобымен салыстырғанда, 1,0%-ға (95% СА -0,7% -2,8%) артты, бұл бозентанның гипоксемияны нашарлатпайтынын көрсетті. Орташа өкпелік қантамырлық кернеу бозентан қабылдап жүрген (екі бағыттық жүрекішілік шунты бар емделушілер тобында байқалатын басым әсері бар) емделушілер тобында едәуір төмендеді. 16 аптадан кейін, плацебо тобымен салыстырғанда, 6 минуттық жүру тестінде қашықтықтың орташа артуы 53 метрді (р = 0,0079) құрады, бұл дене жүктемесіне төзімділіктің жақсарғанын көрсетеді.

Салыстырмалы топсыз, ашық зерттеу (AC-052-362) ӨАГ бар, ДДҰ классификациясы бойынша, АИВ жұқпасына байланысты, III функциональді класқа жататын 16 емделушіге жасалды. Емделушілер 4 апта ішінде күніне екі рет 62,5 мг бозентан, содан кейін оны әрі қарай 12 апта ішінде күніне екі рет 125 мг-ден қабылдады. 16 апта емделгеннен кейін, бастапқымен салыстырғанда, дене жүктемесінің едәуір жақсарғаны байқалды: 6 минуттық жүру тестісінде қашықтықтың орташа артуы, бастапқы орташа 332,6 метр (р <0,001) деңгейге қатысты, 91,4 метрді құрады. Препараттың антиретровирустық тиімділігіне бозентанның тигізетін зардаптарына қатысты ресми қорытындылар жоқ.

ДДҰ бойынша ІІ функциональді класқа жататын ӨАГ кезіндегі ұзақ мерзімдік деректер бақыланатын AC-052-364 (EARLY) зерттеулерде және/немесе зерттеудің қосымша ашық кезеңінде бозентанмен емделген 173 емделушінің бәрінен де алынды. Кем дегенде 3 жыл бойы қабылдаған емделушілердің 73%-да және 4 жыл бойы қабылдаған емделушілердің 62%-да бозентанмен емдеудің орташа ұзақтығы 3,6 ± 1,8 жылды (6,1 жылға дейін) құрады. Емделушілер зерттеудің қосымша ашық кезеңінің талаптарына сай ӨАГ қосымша ем қабылдай ала алды. Емделушілердің көбісінде идиопатиялық немесе тұқым қуалаған өкпелік артериялық гипертензия (61%) анықталды. Бозентанмен емдеудің бүкіл кезеңі бойы 6 минуттық жүру тестісі бойынша тест белсенділігіне баға берілді (бастапқы деңгейден емнің аяғындағы орташа өзгеріс 3,7 м құрады). Жалпы алғанда, емделушілердің 78%-ы ДДҰ бойынша ІІ және одан жоғары функциональді класқа ауысты. Тірі қалу қабілеттілігіне Каплан-Мейер бойынша баға беру емдеуді бастағаннан кейін 3 және 4-ші жылында тиісінше 90% және 85% болды. Сол уақыттық аралықтарда емделушілердің 88%-да және 79%-да ӨАГ нашарлағаны байқалған жоқ (өкпелердің трансплатациясы, жыпылықтағыш септостомия немесе простаноидты көктамыр ішіне немесе тері астына енгізу өлімнің барлық себептері ретінде анықталды).

AC-052-405 (BREATHE-5) зерттеулердің (AC-052-409) ашық зерттеулерінде ДДҰ бойынша ІІІ функциональді класқа жататын ӨАГ және жүректің іштен туа біткен ақауымен байланысты Eisenmenger синдромы бар емделушілерде, 26 емделуші 24 апталық емдеу кезеңі ішінде (орта есеппен 24,4 ± 2,0 апта) бозентанды қабылдады. Бозентанды қолданудың салыстырмалы жасырын зерттеулерінде көрсетілген әсері, әдеттегідей, ұзақ мерзім бойы сақталады (жалпы емдеу ұзақтығы 40 апта).

Склеродермиялық акропатия аясында терінің ойық жаралы зақымы бар жүйелік склероз. Рандомизирленген салыстырмалы жасырын, көп центрлі, плацебо-бақыланатын екі зерттеуде жүйелік склерозы және терінің ойық жаралы зақымдары бар 122 (AC-052-401 [RAPIDS-1] зерттеу) және 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2] зерттеу) ересек емделушіге жүргізілді (ағымдағы саусақ ойық жаралары ретінде немесе алдыңғы жылы ойық жараның болуы). AC-052-331 зерттеулерде, емделушілерде ең кемінде саусақтың өршу кезіндегі ойық жарасы болуы тиіс, және екі зерттеуден кейін емделушілердің 85%-да бастапқы кезеңде терінің тұрақты ойық жаралы зақымы болды. 62,5 мг доза бозентанды күніне екі рет 4 апта қолданғаннан кейін, және екі зерттеудің екеуінде де демеуші доза жоғарылатылды және күніне екі рет 125 мг құрады. Салыстырмалы жасырын емнің ұзақтығы AC 052-401 зерттеуде 16 аптаны және AC-052-331 зерттеуде 24 аптаны құрады.

Зерттеудің екеуінде де саусақтардағы жаңа ойық жаралардың саны бастапқы деңгейден бастап зерттеудің ақырына дейінгі алғашқы және соңғы нүкте болды. Бозентанмен емдеу, плацебомен салыстырғанда, емнің бүкіл кезеңі ішінде саусақтардағы жаңа ойық жара санының азаюына әкелді. AC-052-401 зерттеулерде, салыстырмалы жасырын емнің 16 аптасы ішінде плацебо тобындағы 2,7 жаңа ойық жаралы зақыммен салыстырғанда, бозентан тобындағы емделушілерде, саусақтарда орта есеппен 1,4 жаңа ойық жаралы зақым байқалды (р = 0,0042). AC-052-331 зерттеулерде, салыстырмалы жасырын зерттеудің 24 аптасы ішінде тиісті көрсеткіштер, тиісінше (р = 0,0351) 2,7 жаңа ойық жаралы зақыммен салыстырғанда, 1,9 құрады. Екі зерттеуде де бозентан қабылдап жүрген емделушілер бірнеше жаңа ойық жаралы зақымның пайда болуына бейімділігі төмен болды, зерттеулер кезінде, плацебо тобына қарағанда, саусақтың әрбір келесі жаңа ойық жарасының пайда болуы көп уақыт алды. Жаңа ойық жаралы зақымдар санын азайту үшін бозентанды қолданудың тиімділігі бірнеше ойық жаралы зақымы бар емделушілерде көбірек білінді.

Бозентан екі зерттеуде де саусақ ойы жарасының жазылу уақытына ықпалын тигізген жоқ.

Клиникаға дейінгі қауіпсіздігіне жүргізілген зерттеулер

Тышқандарда канцерогенділігіне жүргізілген екі жылдық зерттеулер еркектерінде, бірақ ұрғашыларында емес, гепатоцеллюлярлы аденомамен аурушаңдықтың жоғарылағаны адамдарда плазмадағы емдік дозалардан 2 - 4 есе асатын экспозицияда көрінді. Егеуқұйрықтарда, бозентанды оральді түрде енгізу, ұрғашыларында емес, еркектерінде 2 жыл ішінде қалқанша без обырымен (фолликулярлы жасуша аденомасы) аурушаңдықтың аздаған біріккен артуына әкелді. Адамдарда плазмадағы емдік дозалардан 9 - 14 есе асатын экспозицияда бозентан геноуыттылыққа теріс тест көрсетті. Бозентанмен индукцияланған егеуқұйрықтарда қалқанша без функциясының гормональді теңгерімінің аздаған бұзылуы жөнінде айғақтамалар болды. Дегенмен, адамдарда бозентанның қалқанша без функциясына (тироксинге, ТТГ) ықпал етуі жөнінде ешқандай айғақтамалар болған жоқ.

Бозентанның митохондрия қызметіне әсері белгісіз.

Бозентан адамдардың плазмасындағы емдік дозадан 1,5 есе асатын концентрацияларда егеуқұйрықтарға тератогендік әсер ететіндігін көрсетті. Тератогендік әсер, соның ішінде бас пен беттің ірі қантамырлардың дамуындағы кемістіктер, препарат дозасына байланысты болды. Даму кемістіктерінің ұқсастығы ЕТ рецепторларының басқа антагонистерінде де байқалды. Тиісті сақтық шаралары бала туа алатын жастағы әйелдер үшін қабылдануы тиіс.

Егеуқұйрықтардың еркектері мен ұрғашыларының фертильділігіне жүргізілген зерттеулерде адамдарда плазмадағы емдік дозалардан 21 - 43 есе асатын экспозицияларда препараттың сперматозоидтар санына, олардың қозғалғыштығына және тіршілік қабілетіне, немесе жұптасу немесе ұрықтандыру қабілетіне ықпалы байқалған жоқ, имплантация алды эмбриондарының дамуына немесе имплантацияға ешқандай жағымсыз әсері болмады.

Қолданылуы

  • ДДҰ жіктемесі бойынша функциональді ІІ-IV классы бар емделушілерде өкпенің артериялық гипертензиясы (ӨАГ)

  • жүйелі склерозы және белсенді саусақтық ойық жарасы бар емделушілерде жаңа ойық жара санының азаюы.

Қолдану тәсілдері және дозасы

Таблеткаларды ішке таңертең және кешке ас қабылдау уақытына қарамай-ақ қабылдаған жөн. Қабықпен қапталған таблеткалар сумен ішіп қабылдануы тиіс.

Өкпелік артериялық гипертензия

Ересек емделушілер үшін бастапқы дозасы 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг, содан кейін доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозаға дейін арттырылады.

Емдеуді тоқтату

Траклирмен® емдеуді күрт тоқтатқаннан кейінгі бақылау тәжірибесі шектеулі ғана. Осындай тоқтату нәтижесінде аурудың қатты өршуі жөнінде мәліметтер жоқ. Дегенмен, тоқтатудың болуы мүмкін әсерінен клиникалық жағдайдың нашарлауын болдырмау үшін, бір мезгілде баламалы емді бастай отырып, дозаны (3-7 күн ішінде оны жартысына азайта отырып) біртіндеп төмендету керек.

Склеродермиялық акропатия аясында терінің ойық жаралы жаңа зақымының алдын алу

Емнің бастапқы сатысындағы емді және бақылауды жүйелік склеродермияны емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс.

Ересек емделушілерде бастапқы доза 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг құрауы тиіс, содан кейін доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозаға дейін арттырылады. Осы көрсеткішті қолдану бақыланатын клиникалық сынау тәжірибесі 6 айға дейін шектеулі. Емделушінің емге жауабы және емдеуді жалғастыру қажеттілігіне баға беру ұдайы қайталануы тиіс. Бозентанның гепатуыттылығын ескеріп науқас үшін қаупі/пайдасы арақатынасын мұқият таразылаған жөн.

Бауыр функциясы бұзылған кездегі дозасы

Бауыр функциясының бұзылуы жеңіл (мысалы, Чайлд–Пью шкаласы бойынша А класы) науқастар үшін дозаны түзету талап етілмейді. Әдеттегідей, бауыр функциясының орташа немесе ауыр дәрежелі жеткіліксіздігі (мысалы, Чайлд–Пью шкаласы бойынша В және С класы) бар емделушілерде Траклирді® қолданудан аулақ болған жөн.

Бүйрек функциясы бұзылған кездегі дозасы. Бүйрек функциясы бұзылған науқастар үшін дозаны түзетудің қажеті жоқ. Диализ жүргізген кезде дозаны өзгерту қажет емес.

Егде жастағы емделушілер

Траклирдің® жағымсыз әсер етуін зерттеу бойынша деректер осы жастағы санатта жоқ.

Балалар мен жасөспірімдерге қолдану

Өкпелік артериялық гипертензия

Қолда бар деректердің негізінде бозентанның педиатриялық іс-тәжірибеде ұсынылатын мақсатты дозасы 2 мг/кг құрайды. Келесі дозалау тәртібі AC-052-356 [BREATHE-3] зерттеулерде пайдаланылды:

Дене салмағы (кг)

Бастапқы доза (4 апта)

Демеуші доза

10  20

Күніне бір рет 31,25 мг

Күніне екі рет 31,25 мг

20 < 40

Күніне екі рет 31,25 мг

Күніне екі рет 62,5 мг

> 40

Күніне екі рет 62,5 мг

Күніне екі рет 125 мг

3 жасқа дейінгі балаларға қолдану тәжірибесі жоқ.

Склеродермиялық акропатия аясында терінің ойық жаралы жаңа зақымының алдын алу

18 жасқа дейінгі емделушілерге қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелген жоқ.

Жағымсыз әсерлері

Әртүрлі емдік көрсетілімдері бойынша плацебо-бақыланатын 20 зерттеуге жалпы алғанда 100 мг-нан 2000 мг-ға дейінгі дозадағы бозентан қабылдап жүрген 2486 емделуші және плацебо қабылдап жүрген 1838 емделуші қатыстырылды. Емнің орташа ұзақтығы 45 аптаны құрады. Дәріге өте жиі жағымсыз реакциялар (бозентан қабылдап жүрген емделушілердің 1%-да есептелді, плацебо тобына қарағанда жиілігі 0,5%-нан астам), бас ауыру (9,8%-бен салыстырғанда 11,5%), ісінулер/сұйықтықтың іркілуі (10,9%-бен салыстырғанда 13,2%), бауыр сынамасы деңгейін анықтағанда бауыр функциясының бұзылуы (4,6%-бен салыстырғанда 10,9%) және анемия/гемоглобинның азаюы (4,9%-бен салыстырғанда 9,9%) болды.

Бозентанмен емдеген кезде бауырдағы аминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы және гемоглобин концентрациясының төмендеуі дозаға байланысты болды.

Плацебо-бақыланатын 20 зерттеуде бозентанды қолдануға қатысты жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігі төмендегіше топтастырылды: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, < 1/10); жиі емес (≥1/1000, ≤1/100); сирек (≥1/10.000, ≤1/1000); өте сирек (≤1/10.000).

Бозентанның жағымсыз әсерлері жөнінде төменде берілген деректерге плацебо-бақыланатын 20 зерттеудің нәтижелері және маркетингтік есептердің деректері (курсивпен белгіленген) пайдаланылды.

Жиілік категорияларында басқа факторлар, соның ішінде зерттеудің әртүрлі ұзақтығы, бұрын болған жағдайлар және емделушінің бастапқы сипаты есептелмейді. Әрбір топта жағымсыз әсерлер жиілігі ауырлығының төмендеу ретімен берілді. Деректердің жалпы жиынтығы мен бекітілген көрсетілімдер арасындағы жағымсыз әсерлерде клиникалық тұрғыдан ешқандай маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ.

Жиі

Жағымсыз реакциялар

Өте жиі

Бауыр сынамасының өзгеруі

Ісінулер, сұйықтықтың іркілуі2

Бас ауыруы3,

Жиі

Анемия, гемоглобиннің төмендеуі

Аллергиялық реакциялар (оның ішінде дерматит, қышыну және бөртпе)4

Естен тану5

Жүрек қағуы5

Қан кернеуі

Гипотония5

Гастроэзофагеальді рефлюкс, іш өту

Эритема

Жиі емес

Тромбоцитопения

Нейтропения, лейкопения

Гепатитпен және/немесе сарғаюмен байланысты аминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы

Сирек

Анафилактикалық шок және/немесе Квинке ісінуі

 

Бауыр циррозы, бауыр жеткіліксіздігі

Белгісіз1

Қан жасушаларына қан құюды талап ететін анемия немесе гемоглобиннің төмендеуі

1 Жиілігіне қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес.

2 Ісіну және сұйықтықтың іркілуі бозентан қабылдап жүрген науқастардың 13,2%-да және плацебо қабылдаған емделушілердің 10,9%-да байқалды.

3 Бозентан қабылдап жүрген науқастардың 11,5%-ы және плацебо қабылдаған емделушілердің 9,8%-ы бастың ауыруына шағымданды.

4 Аллергиялық реакциялар бозентан қабылдаған науқастардың 9,9%-да және плацебо қабылдаған емделушілердің 9,1%-да тіркелді.

5 Реакциялардың осы типі негізгі аурулармен байланысты болуы мүмкін.

Постмаркетингтік кезеңде әртүрлі қатарласқан жағдайлар аясында Траклирді® ұзақ уақыт қабылдаған және бір мезгілде басқа дәрілік препараттарды қолданған емделушілерде бауыр циррозының, сондай-ақ бауыр жеткіліксіздігінің жекелеген жағдайлары тіркелді.

ӨАГ бар педиатриялық емделушілерге жүргізілген бақыланбайтын зерттеулер (AC-052-356 [BREATHE -3]

Осы популяциядағы (BREATHE-3: n = 19, күніне екі рет 2 мг/кг бозентан, емдеу ұзақтығы 12 апта) қауіпсіздік параметрлері ӨАГ бар ересек емделушілерге жүргізілген зерттеулерде жүргізілген бақылауларға ұқсас болды. BREATHE-3 зерттеуде өте жиі жағымсыз әсерлер қан кернеулер (21%), бас ауыру және сынама жүргізгенде бауыр функциясының бұзылуы (16%) болды.

Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі

Бауыр функциясының бұзылулары

Клиникалық іс-тәжірибеде, дозаға байланысты бауыр аминотрансферазалары деңгейінің жоғарылауы әдетте емдеудің алғашқы 26 аптасы ішінде болады, әдеттегідей, біртіндеп дамиды, және негізінен симптомсыз өтеді.

Осы теріс әсердің механизмі түсініксіз күйінде қалып отыр. Аминотрансферазалары деңгейінің жоғарылауы Траклирдің® демеуші дозасымен емдеуді жалғастырғанда немесе дозаны төмендеткеннен кейін бастапқы деңгейіне өздігінен оралуы мүмкін, бірақ емдеуді үзу немесе тоқтату қажет болуы мүмкін.

Плацебо-бақыланатын интегрирленген 20 зерттеуде бауырдың аминотрансферазалары деңгейінің ҚЖШ (қалыпты жоғарғы шегінен) ≥ 3 есе артуы, плацебо қабылдаған емделушілердің 2,4%-мен салыстырғанда, бозентан қабылдаған емделушілердің 11,2%-да байқалды. ҚЖШ ≥ 8  көтерілуі бозентан қабылдаған емделушілердің 3,6%-да және плацебо қабылдаған емделушілердің 0,4%-да білінді. Аминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы бозентанмен емделгендердің 0,2%-да (5 емделуші), және плацебо тобындағылардың 0,3%-да (6 емделуші), билиарлы обструкция белгілерінсіз, билирубиннің (≥ 2  ҚЖШ) жоғарылауымен байланысты болды.

Гемоглобин

Гемоглобин концентрациясының бастапқы деңгейден 10 г/дл төмендеуі бозентан қабылдаған емделушілердің 8,0%-да және плацебо қабылдаған емделушілердің 3,9%-да білінді.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

- емдеудің алдында бауыр аминотрансфераза деңгейі жоғары болса, яғни аспартатаминотрансфераза (AST) және/немесе аланинаминотрансфераза (ALT) деңгейі қалыптан үш есеге жоғары болғанда

- А циклоспоринін және глибенкламидті бір мезгілде қабылдау

- жүктілік және лактация кезеңі

- контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын, ұрпақ өрбіте алатын жастағы әйелдер

- 3 жасқа дейінгі балалар

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы изоферменттерінің индукторы болып табылады. Зертханалық деректер де CYP2C19 индукцияны көрсетеді отыр. Сөйтіп, осы изоферменттермен метаболизденетін заттардың қан плазмасындағы концентрациялары Траклирді® бір мезгілде тағайындаған кезде төмендеуі мүмкін.

Осы изоферменттермен метаболизденетін дәрілік заттардың тиімділігінде өзгерулердің болуы мүмкін екендігін ескерген жөн. Қабылдай бастағаннан кейін осы дәрілік заттардың дозаларын түзету, сондай-ақ оларды бір мезгілде қолданған кезде Траклирдің® дозасын өзгерту немесе оны тоқтату қажет болуы мүмкін.

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерімен метаболизденеді. CYP3A4 белсенділігінің төмендеуі қан плазмасында бозентан концентрациясының жоғарылауына әкеп соғуы мүмкін (кетоконазолды қараңыз). Бозентанның концентрациясына CYP2C9 тежегіштерінің ықпалы зерттелген жоқ. Осындай біріктірілімді пайдаланған кезде сақ болған жөн.

Көбіне, негізінен, CYP2C9, сондай-ақ CYP3A4 кейбір дәрежеде флуконазолды бір мезгілде қабылдау қан плазмасындағы бозентан концентрациясын едәуір арттыруы мүмкін. Сондықтан препаратты осындай біріктірілімде қолдану ұсынылмайды. Осы себепті CYP3A4 күшті тежегіштерін (мысалы, кетоконазол, интраконазол немесе ритонавир сияқты), сондай-ақ CYP2C9 тежегішін (мысалы, вориконазол) Траклирмен® бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Гормональді контрацептивтер. Күніне екі рет 125 мг доза Траклирді® және пероральді контрацептивті бір мезгілде қолданғанда (құрамында 1 мг норэтистерон және 35 мкг этинилэстрадиол бар біріктірілген препаратты бір рет қабылдау) оның компоненттері үшін AUC (фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан) мәнінің (тиісінше 14%-ға және 31%-ға) төмендегені байқалды. Жекелеген емделушілерде норэтистерон мен этинилэстрадиол экспозициясының төмендеуі тиісінше 56%-ға және 66%-ға жетті. Осылайша, гормональді контрацепция барынша тиімді деп саналмауы мүмкін (пероральді, инъекциялық, трансдермальді немесе имплантациялық түрін қоса есептегенде).

Циклоспорин А. Траклирді® циклоспорин А бір мезгілде қолдануға болмайды. Бұл күніне екі рет 500 мг циклоспоринмен бірге енгізген кезде бозентанның қан плазмасындағы ең төмен бастапқы концентрациясының бір ғана бозентанды енгізген кезде білінген деңгеймен салыстырғанда, шамамен 30 есе жоғары болуымен байланысты; қан плазмасындағы бозентанның тепе-тең концентрациясы 3-4 есе жоғары болды. Осы өзара әрекеттесудің механизмі ең алдымен гепатоциттерге бозентанның циклоспорин арқылы тасымалдануына жауап беретін тасымалдаушы ақуыздың тежелуімен байланысты. Қандағы циклоспорин (CYP3A4 субстраты) концентрациясы шамамен 50%-ға төмен болды.

Такролимус, сиролимус. Траклирмен® бірге қолдану адамдарда зерттелген жоқ, алайда қан плазмасындағы бозентанның концентрациясы А циклоспоринмен ұқсастығына қарай артуы мүмкін деп болжам жасалады. Такролимус пен сиролимустың концентрациясы Траклирмен® бірге қолданған кезде азаюы мүмкін. Траклирді® такролимуспен немесе сиролимуспен бірге қолдануға болмайды. Осы біріктірілімді пайдалану қажет болған жағдайда емделушінің жай-күйін қадағалаған, және қан плазмасындағы такролимус пен сироролимустың концентрациясын бақылаған жөн.

Глибенкламид. 125 мг доза Траклирді® 5 күн бойы күніне екі рет бір мезгілде қолданғанда плазмадағы глибенкламид (CYP3A4 субстраты) концентрациясы 40%-ға төмендеді. Бозентанның плазмадағы концентрациясы да 29%-ға төмендеді. Бұдан басқа, аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылау жиілігінің өсу жағдайлары байқалды.

Осы контексте, бұл біріктірілім қатарласқан ем қабылдап жүрген емделушілерге пайдаланылмауы тиіс. Глибенкламид те, сондай-ақ бозентан да өт тұздарының экспортына кедергі жасайды, бұны аминотрансферазаның жоғарылауымен түсіндіруге болады. Осының салдарынан Траклирді®, аминотрансфераза деңгейінің жоғарылау қаупінің өсуіне байланысты, глибенкламидпен бір мезгілде қолданбаған жөн. Сульфонилмочевинаның басқа туындыларымен дәрілік өзара әрекеттесуі жөнінде деректер жоқ.

Варфарин. 500 мг доза бозентанды 6 күн бойы күніне екі рет бір мезгілде қолданғанда плазмадағы S-варфарин (CYP2C9 субстраты) және R-варфарин (CYP3A4 субстраты) концентрациялары тиісінше 29%-ға және 38%-ға төмендеді. ӨАГ бар емделушілерде бозентанды варфаринмен бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі халықаралық қалыптастырылған қатынасқа (ХҚҚ) сай немесе варфарин дозасының клиникалық маңызды өзгеруіне әкелмейді (емнің бас кезін және клиникалық зерттеудің соңын салыстыру). Бұдан басқа, зерттеулер кезінде ХҚҚ өзгеруімен немесе жағымсыз әсерлеріне байланысты варфарин дозасының өзгеру жиілігі бозентан қабылдап жүрген емделушілерде де, сондай-ақ плацебо қабылдаған емделушілерде де бірдей болды. Траклирмен® емдеудің бас кезінде варфариннің немесе осыған ұқсас пероральді антикоагулянттардың дозасын түзетудің қажеті жоқ, алайда, әсіресе Траклирмен® емдеудің бас кезінде және дозаны арттыру сатысында, мұны ХҚҚ сай өте қарқынды бақылау керек болады.

Симвастатин. 125 мг Траклирді® күніне екі рет бір мезгілде қолдану 5 күн ішінде плазмадағы симвастатиннің (CYP3A4 субстраты) және оның белсенді түрі – гидроксиқышқылдың концентрацияларын тиісінше 34%-ға және 46%-ға төмендетті. Симвастатинді бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы бозентан концентрацияларының деңгейіне ықпалын тигізген жоқ. Бірге қолданған кезде холестерин деңгейіне бақылау жүргізіп, әрі қарай дозаны түзету керек.

Кетоконазол. 62,5 мг Траклирді® 6 күн бойы күніне екі рет кетоконазолмен, CYP3A4 күшті тежегішімен бір мезгілде қолдану, бозентан концентрациясының шамамен 2 есе өзгеруіне әкелді. Траклирдің® дозасын түзетудің қажеті жоқ.

Зертханалық зерттеулерде CYP3A4 басқа күшті тежегіштерімен (мысалы, итраконазолмен) біріктіріп қолданғанда плазмадағы бозентан концентрациясының осыған ұқсас артатыны анықталды. CYP2C9 метаболизмі төмен емделушілерде CYP3A4 тежегіштерінің қатысуымен қан плазмасындағы бозентан концентрациясының арту қаупі пайда болады.

Дигоксин нимодипин және лозартан. 500 мг Траклирді® 7 күн бойы күніне екі рет дигоксинмен бір мезгілде қолдану дигоксиннің AUC, Cmax және Cmin мәндерін тиісінше на 12%-ға, 9%-ға және 23%-ға төмендетті. Осы өзара әрекеттесудің механизмі гликопротеин Р индукциясымен байланысты болуы мүмкін.

Нимодипинді немесе лозартанды бір мезгілде енгізгенде бозентанның плазмалық деңгейіне елеулі әсер етпейді.

Эпопростенол. Бозентан мен эпопростенол біріктірілімі мына екі зерттеуде зерттелді: AC 052-355 (BREATHE-2) және AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 мультицентрлі, рандомизирленген, салыстырмалы жасырын зерттеу бозентаннан паралельді топтағылармен, эпопростенолмен қатарластыра ем қабылдаған, ауыр ӨАГ бар 33 емделушімен салыстырылып, қатарластыра жүргізілді. AC 052 356 ашық, бақыланбайтын зерттеу болды, 12 апталық зерттеу кезінде 19 педиатриялық емделушінің 10-ында бозентан мен эпопростенол біріктіріп қолданылды. Біріктірілімнің қауіпсіздігі бейінінің әрбір компоненттен күтілгеннен айырмашылығы болған жоқ және біріктірілген ем балаларда және ересектерде жағымды болды. Біріктірілімнің клиникалық әсері көрсетілген жоқ.

Рифампицин. 7 күн бойы күніне екі рет 125 мг доза Траклирді® және рифампицинді (CYP2C9 және CYP3A4 күшті индукторы) бір мезгілде қолданғанда дені сау еріктілерде бозенттанның плазмадағы концентрациясы 58%-ға азайды, ал жекелеген жағдайларда 90%-ға жетті. Егер рифампицинмен бірге енгізсе, нәтижесінде Траклирдің® әсерінің едәуір төмендегені білінеді. CYP3A4 басқа индукторларымен (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, құрамына шайқурай кіретін препараттар) бірге қолдануы жөнінде деректер жеткіліксіз, дегенмен, біріктіріп қолданғанда Траклирмен® емдеу тиімділігінің клиникалық тұрғыдан елеулі төмендейтінін жоққа шығаруға болмайды деп шамалаған жөн.

Силденафил. Күніне екі рет 125 мг доза Траклирді® (тепе-тең концентрация) және күніне үш рет 80 мг силденафилді бір мезгілде қолданғанда 6 күн ішінде дені сау еріктілерде силденафилдің AUC мәнінің 63%-ға төмендегені және бозентанның AUC мәнінің 50%-ға жоғарылағаны білінді. Қан плазмасындағы концентрациялардың өзгеруі клиникалық тұрғыдан маңызды деп есептелмейді және дозаны түзету қажет емес. Нимодипинді немесе лозартанды бір мезгілде қолдану бозентанның плазмалық деңгейіне елеулі ықпалын тигізбейді.

Лопинавир/ритонавир (және басқа да ритонавир күшейтуші - протеаза тежегіштері). Күніне екі рет 125 мг доза Траклирді® және күніне екі рет 400/100 мг лопинавир/ритонавир біріктірілімін бір мезгілде қолданғанда 9,5 күн ішінде дені сау субъектілерде қан плазмасындағы бозентанның ең төмен бастапқы концентрациясы тек жалғыз бозентанды енгізген кезде білінген деңгеймен салыстырғанда, шамамен 48 есе жоғары болды; 9-шы күні қан плазмасындағы бозентан концентрациясы, Траклирдің® тек жалғыз өзі ғана енгізілген емделушілерге қарағанда, 5 есе жоғары болды. Қан плазмасында бозентан концентрациясының жоғарылауына өте ықтимал себептер ритонавирдің гепатоциттерге және CYP3A4 тасымалдануының тежелуі, протеин анықталу сезімталдығы болып табылады, бұл өз кезегінде бозентанның шығарылуын азайтады. Лопинавир + ритонавирмен немесе басқа ритонавир күшейтетін протеаза тежегіштерімен бір мезгілде қабылдағанда Траклирдің® емделушілерге жағымдылығы тексерілуі тиіс. Траклирмен® бір мезгілде қолданғаннан кейін 9,5 күн ішінде лопинавир мен ритонавирдің жүйелік экспозициясы аздаған клиникалық дәрежеге дейін (шамамен, тиісінше 14%-ға және 17%-ға) азайды.

АИВ жұқпасы барларға Траклирмен® емдеген кезде тиісті бақылаулар жүргізу керек.

Басқа да антиретровирустық препараттар. Деректердің болмауына байланысты бұрыннан бар антиретровирустық препараттарға қатысты нақты нұсқаулар жоқ. Невирапинде гепатоуыттылық білінетін болғандықтан, ол бозентанның да гепатоуыттылығын арттыруы мүмкін, бұл біріктірілімді қолдану ұсынылмайды.

Айрықша нұсқаулар

ДДҰ жіктемесі бойынша функциональді І класымен артериялық гипертензиясы бар емделушілерде пайда/қауіп арақатынасы әлі де зерттелмеген (“Фармакологиялық қасиеттері” бөлімін қараңыз). Траклирмен® емдеу, егер систолалық қан қысымы 85 мм.сын.бағ. жоғары болған жағдайда ғана тағайындалуы мүмкін.

Траклирмен® емдеу ойық жара бар болғанда ем тиімсіз болып шықты.

Траклирдің® склеродермиялық акропатия аясында терінің бұрыннан бар ойық жарасының жазылуына әсер етпейтіні анықталды.

Сұйықтықтың іркілуі. Шеткергі ісінулер ӨАГ және ӨАГ асқынуларының белгілі клиникалық салдары, сондай-ақ эндотелин рецепторының басқа антагонистерінің белгілі әсері болып табылады. ӨАГ клиникалық көрсетілімдері бар және жүйелік склеродермия кезінде ойық жаралы зақымдары бар плацебо-бақыланатын клиникалық 20 зерттеуде ісіну немесе сұйықтықтың іркілуі бозентан қабылдаған науқастардың 13,2%-да және плацебо қабылдаған емделушілердің 10,9%-да байқалды.

Бұдан басқа, Траклирмен® емдеуді бастағаннан кейін бірнеше апта ішінде болатын өкпелік гипертензиясы бар емделушілерде сұйықтықтың іркілуі жөнінде көптеген пост-маркетингтік мәлімдемелер болды. Емделушілерге несеп айдағыш ем тағайындау, сұйықтық көлемін бақылау, немесе жүрек жеткіліксіздігінің декомпенсациясына байланысты ауруханаға жату қажет болды.

Егер салмақтың қатарласа артуымен немесе онсыз сұйықтықтың клиникалық тұрғыдан маңызды іркілуі пайда болса, әрі қарай баға беру Траклирмен® емдеу немесе негізгі себебі жүрек жеткіліксіздігі болып табылатынына сияқты себептерін анықтау мақсатында жүргізілуі тиіс және Траклир® препаратымен емдеу немесе оны тоқтату қажеттілігі қарастырылады.

Бауыр функциясы

Клиникалық тәжірибеде, бауыр аминотрансферазалары деңгейінің дозаға тәуелді артуы әдетте, емдеудің алғашқы 26 аптасында орын алады, әдетте біртіндеп дамиды және негізінен симптомсыз жүреді. Аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы Траклирдің демеуші дозасымен емдеуді жалғастырғанда немесе дозасын төмендеткеннен кейін бастапқы деңгейлеріне өздігінен келуі мүмкін, бірақ емдеуді үзе тұру немесе тоқтату қажет болуы мүмкін. Бозентанды өт тұздарының экспортына кедергі келтіретін рифампицин, глибенкламид және циклоспорин А сияқты басқа тежегіштермен бір мезгілде қолданғанда, бауыр бұзылуларының қаупі арта түседі. Алайда, бұл туралы қолжетімді ақпараттар шектеулі.

Бауыр аминотрансферазасының деңгейі емдеу басталғанға дейін өлшенуі тиіс және әрі қарай Траклирмен® емдеу кезінде ай сайын өлшенуі тиіс.

АЛТ/AСТ артқан жағдайдағы ұсынымдар

АЛТ/AСТ деңгейі

Бақылауға нұсқаулар және түсіндіру

> 3 және  5  ҚЖШ (қалыптың жоғары шегі)

Басқа бауырлық тестпен дәлелдеу қажет; егер артқаны дәлелденсе, Траклирмен® емдеуді жалғастыру жөнінде шешім жекелей негізде болуы тиіс, аз дозада қолдану мүмкіндігі қарастырылады, немесе Траклирді® қолдануды тоқтату қажет. Аминотрансфераза деңгейін, кемінде, әр 2 апта сайын бақылау жалғастырылады. Егер аминотрансфераза деңгейі бастапқы деңгейіне оралса, Траклирді® қолдануды төменде сипатталған шарттарға сай жалғастыру немесе қайта бастау мәселесі қарастырылады.

> 5 және  8  ҚЖШ

Бауырдың басқа тестілерімен дәлелдеу қажет; егер артқаны дәлелденсе, емдеуді тоқтату және, кемінде, әрбір 2 апта сайын аминотрансфераза деңгейіне бақылау жүргізу керек. Егер аминотрансфераза деңгейі бастапқы деңгейіне оралса, Траклирді® қолдануды төменде сипатталған шарттарға сай қайта бастау мәселесі қарастырылады.

> 8  ҚЖШ

Ем тоқтатылуы тиіс және Траклирді® қолдануды қайтадан бастау қарастырылмайды.

Бауыр зақымының клиникалық симптомдары пайда болған жағдайда, яғни жүректің айнуы, құсу, қызба, іштің ауыруы, сарғаю, әдеттен тыс летаргия немесе шаршау, тұмауға ұқсас синдром (артралгия, миалгия және қызба) пайда болғанда, емдеу тоқтатылуы тиіс және Траклирді® қолдануды қайтадан бастау қарастырылмайды.

Ем құрамына қайтадан енгізілуі

Қолдану тәсілі және дозалары

ULN = қалыптың жоғарғы шегі

Гемоглобиннің концентрациясы

Бозентанмен емдеген кезде гемоглобин концентрациясының азаюы дозаға тікелей байланысты болды. Плацебо-бақыланатын зерттеулерде бозентанмен байланысты гемоглобин концентрациясының азаюы үдеген жоқ және емнің алғашқы 4–12 аптасынан кейін тұрақталды. Гемоглобиннің концентрациясын 1 және 3 ай емдегеннен кейін, ал әрі қарай квартал сайын тексеру керек. Егер гемоглобин концентрациясы клиникалық тұрғыдан тиісінше азайса, әрі қарай баға берілуі және себептері және белгілі бір емнің қажеттілігі анықталуы тиіс.

Өкпенің веноокклюзиялық ауруы

Егер өкпенің ісіну белгілері ӨАГ бар емделушілерде Траклир® препаратымен емдеуден кейін үдесе, қатарлас веноокклюзиялық аурудың болуы мүмкіндігін қарастыру керек.

АИВ жұқпасымен байланысты өкпенің артериялық гипертензиясы

Траклирдің® АИВ жұқпасымен байланысты ӨАГ бар, антиретровирусты препараттармен ем қабылдаған емделушілерде қолданылуының клиникалық тәжірибесі шектеулі. Бозентан мен лопинавир + ритонавир (Калетра ™) арасындағы өзара әрекеттестікті зерттеу дені сау субъектілерде ов выявило плазмадағы бозентан концентрациясының емдеудің алғашқы 4 күні ішінде ең жоғарғы деңгейге артқанын анықтады. Траклирмен® емін ритонавир-күшейткіш протеаза тежегіштерімен бір мезгілде қабылдау емделушілерде бастамаланатын болса, емделушіге Траклир® жағымдылығын мұқият бақылау керек, бұл арада гипотензияның және бауыр функциясының қаупіне ұласатын фаза басында ерекше назар аудару керек. Бозентан антиретровирусты дәрілік заттармен үйлестіріліп пайдаланылған кезде, гепатоуыттылық қаупі мен гематологиялық жағымсыз әсерлердің ұзаққа созылу қаупінің артуы жоққа шығарылмауы мүмкін. Р450 цитохром (CYP) ферменттерге бозентанның индукциялағыш әсер беру мүмкіндігіне байланысты, ол антиретровирусты емнің тиімділігіне әсер етуі мүмкін, бұл емделушілер сондай-ақ АИВ жұқпасына қатысты мұқият бақылауда болуы тиіс.

Педиатрияда қолданылуы

3 жасқа толмаған балаларға қолдану тәжірибесі жоқ.

ӨАГ бар 19 педиатриялық емделушіге жүргізілген бақыланбайтын ашық зерттеулерде Бозентанды қолдану (AC-052-356 [BREAHE 3]: алғашқы өкпелік гипертензия 10 емделушіде, жүректің іштен туа біткен кемістігімен байланысты ӨАГ бар 9 емделушіде байқалды). Бұл зерттеу, бәрінен бұрын, препараттың фармакокинетикасына баға беру үшін жүргізілді. Емделушілер салмағы бойынша 3 градацияға сәйкес келетін дозаны 12 апта бойы қабылдады. Көктамыр ішіне эпопростенол қабылдаған әрбір топтағы емделушілердің жартысы зерттеудің соңына дейін тұрақты түрде осы дозада қалады. Жасқа байланысты диапазоны 3-15 жасты құрайды. Емделушілерде зерттеудің бас кезінде ДДҰ бойынша ІІ функциональді класс (n = 15 емделуші, 79%) және III класс (n = 4 емделуші, 21%) байқалды.

Гемодинамика 17 емделушіде өлшенді. Бастапқы жүрек индексімен салыстырғанда орташа жоғарылау 0,5 л/мин/м2 құрады, өкпе артериясында орташа қысымның орташа төмендеуі 8 мм, ал PVR орташа төмендеуі 389 дин•сек•см-5 болды. Бастапқы деректермен салыстырғанда бұл гемодинамикалық жақсару эпопростенол қолданылғанмен немесе онсыз ұқсас болды. 12-ші аптадағы жүктеме тесттердің параметрлеріндегі өзгерулер бастапқымен салыстырғанда алуан түрлі болды және ешбіреуі де маңызды болған жоқ.

Жүктілік және лактация

Жануарларға қолданғанда бозентанның тератогендік және эмбриоуыттық әсері болды, сондықтан жүктілік кезінде қолданылмауы тиіс.

Траклирмен® емдеуді бастар алдында жүктіліктің жоқтығын айғақтайтын тексерулер жүргізген жөн.

Бала көтере алатын жастағы әйелдер Траклирмен® емделу кезінде және емдеуді аяқтағаннан кейін кемінде 3 ай бойы контрацепцияның сенімді заттарын пайдалануы тиіс.

Траклир® гормональді контрацептивтік дәрілердің тиімділігін төмендетуі мүмкін. Осы себепті, бала туа алатын жастағы әйелдер гормональді контрацепция әдісін жалғыз ғана амал ретінде пайдаланбауы тиіс; сенімді контрацепцияның қосымша немесе балама әдісін (жатырішілік құрылғы, бөгегіш әдістер) қолдануы қажет. Контрацепцияның сенімді әдісін жекелей таңдау үшін гинекологқа қаралған жөн. Гормональді контрацепция тиімділігінің төмендігін, және жүктіліктің ауру барысына жағымсыз әсер етуі мүмкін екендігін ескеріп, Траклирмен® емдеу кезінде жүктілікке ай сайын тест жүргізу керек.

Бозентанның ана сүтіне өтетін-өтпейтіндігі анықталған жоқ. Траклирмен® емдеу кезінде емшек емізуді тоқтату керек.

Өкпелік артериялық гипертензиясы (ӨАГ) бар еркек жынысты емделушілердегі сперматогенездің ерекшеліктері. Бозентанды ұзақ қолданғанда аталық бездерге жүйелік ықпалына жеткілікті айғақтамалар жоқ, бозентан үшін уытты көрсеткіштерге сәйкес келетін ғана деректер бар.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Траклирдің® автомобильді басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпалы жөнінде ешқандай зерттеу жүргізілген жоқ. Траклир® бас айналуды туындатуы мүмкін, бұл автомобильді басқару немесе механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпалын тигізуі мүмкін.

Артық дозалануы

Бозентанды дені сау еріктілер 2400 мг дейінгі дозада және емделушілерде өкпе гипертензиясынан өзгешілігі бар аурулармен 2 ай бойы күніне 2000 мг дейінгі дозада қабылдаған. Жеңілден орташа қарқынға дейінгі бас ауыруы анағұрлым кең таралған жағымсыз әсер болды. Ауыр артық дозалану, белсенді кардиоваскулярлық медициналық араласуды талап ететін айқын артериялық гипотонияға алып келуі мүмкін. Пост-маркетингтік кезеңде жасөспірім ер баланың бозентанмен артық дозаланғаны туралы хабар түскен, оның организмінде 10000 мг болған. Онда жүрек айнуы, құсу, гипотензия, бас айналуы, тершеңдік және көрудің нашарлауы сияқты симптомдар пайда болған. Қан қысымын ұстап тұрғанда 24 сағатта қалпына келеді. Бозентан организмнен гемодиализ арқылы шығарылмайды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

ПВХ/ПЭ/ПВДХ үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 14 таблеткадан.

4 пішінді ұяшықты қаптамадан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Жарамдылық мерзімі

5 жыл

Сақтау шарттары

30°С-ден аспайтын температурада, балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Патеон Инк.,

2100 Синтекс Корт L5N7K9 Миссиссауга,

Онтарио, Канада.

Хаупт Фарма Вюльфинг ГмбХ,

Бетельнер Ландштрассе 18,

Д-31028 Гронау, Германия.

Шығарылу сапасын бақылау

Актелион Фармасьютикалз Лтд., Гевербештрассе 16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария

Тіркеу куәлігінің иесі

Актелион Фармасьютикалз Лтд., Гевербештрассе 16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария.

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөнінде шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«SwissKazMed» (СвисКазМед) ЖШС

ҚАЗАҚСТАН РЕСПУБЛИКАСЫ, 010000, Астана қ., Достық к-сі 5, ВП-93.

Телефон нөмірі: 8-(717-2) 47-53-94, 8-(717-2) 75-50-05.

Факс нөмірі: 8-(717-2) 47-53-94.

Электронды поштасы: swisskazmed@mail.ru

Прикрепленные файлы

058617321477976385_ru.doc 173.5 кб
846216991477977641_kz.doc 235 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники