Тофацитиниб-ВМ (5 мг) (Тофацитиниб)

Тофацитиниб-ВМ

Тофацитиниб

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 5 мг.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Иммуносупрессанттар. Иммуносупрессанттар селективті. Тофацитиниб.

ATX коды L04AA29

Ревматоидты артрит (РА)

Метотрексатпен біріктірілген Тофацитиниб жауабы жеткіліксіз немесе бір немесе бірнеше ауруды – модификациялайтын ревматизмге қарсы препараттардың (АМРҚП) жақпаушылығы бар ересек пациенттерде орташа және ауыр дәрежеде белсенді РА емдеу үшін көрсетілген. Тофацитинибті метотрексат жақпағанда немесе метотрексатпен емдеу жөнсіз болғанда монотерапия ретінде тағайындауға болады.

Псориаздық артрит (ПсА)

Метотрексатпен біріктірілген тофацитиниб алдыңғы АМРҚП-мен емдеумен жауабы жеткіліксіз немесе жақпаушылығы болған ересек пациенттерде белсенді ПсА емдеу үшін көрсетілген.

Анкилозды спондилит (АС)

Тофацитиниб дәстүрлі емдеуге жауап жеткіліксіз ересек пациенттерде белсенді АС емдеу үшін көрсетілген.

Ойық жаралы колит (ОК)

Тофацитиниб жауабы жеткіліксіз, жауабы болмаған немесе дәстүрлі емдеуге немесе биологиялық агентке жақпаушылығы бар орташа және ауыр дәрежелі белсенді ОК бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген.

Ювенильді идиопатиялық артрит (ЮИА)

Тофацитиниб белсенді полиартикулярлық ЮИА (оң [RF+] немесе теріс [RF-] ревматоидты факторы бар полиартрит және жайылған олигоартрит) және алдыңғы АМРҚП емдеуге жауабы жеткіліксіз болған 2 жастан асқан пациенттерде ювенильді ПсА-ты емдеу үшін көрсетілген.

Тофацитинибті метотрексатпен бірге немесе метотрексатқа жақпағанда немесе метотрексатпен емдеуді жалғастыру жөнсіз болғанда монотерапия ретінде тағайындауға болады.

Қолданудың басталуына дейін қажетті мәліметтер тізбесі

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- белсенді туберкулез, сепсис немесе оппортунистік инфекциялар сияқты ауыр инфекциялар

- бауырдың ауыр жеткіліксіздігі

- жүктілік және емізу кезеңі

Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары

Тофацитинибті емдеуге қолайлы балама болмаған жағдайда ғана қолдану керек:

• 65 жастағы және одан асқан пациенттер;

• анамнезінде атеросклероздық жүрек-қантамырлары аурулары бар немесе жүрек-қантамырлары ауруларының басқа қауіп факторлары бар пациенттер (мысалы, қазіргі уақытта немесе бұрын ұзақ уақыт темекі шеккен);

• қатерлі жаңа түзілімдердің қауіп факторлары бар пациенттер (мысалы, қазіргі уақытта немесе анамнезінде қатерлі жаңа түзілім).

65 жастағы және одан асқан пациенттерде қолдану

65 жастағы және одан асқан пациенттерде тофацитинибті қолданғанда ауыр инфекциялар, миокард инфарктісі, қатерлі жаңа түзілімдер және барлық себептерден болатын өлім қаупінің жоғарылауын ескере отырып, препаратты мұндай пациенттерде қолайлы баламалар болмағанда ғана қолдану керек.

Емдеудің басқа түрлерімен біріктірілімі

Тофацитиниб зерттелмеген; оны ІНФ антагонистері, интерлейкин (IL)-1R антагонистері, IL-6R антагонистері, CD20-ға қарсы моноклоналды антиденелер, IL-17, IL-12/IL-23 антагонистері, антиинтегриндер, селективті костимуляция модуляторлары және иммуносупрессияның күшею және инфекция қаупінің жоғарылау ықтималдығына байланысты азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин және такролимус сияқты күшті әсер ететін иммуносупрессанттарды биологиялық препараттармен бірге қабылдаудан аулақ болу керек.

РА клиникалық зерттеулерінде монотерапия ретінде тофацитинибпен салыстырғанда метотрексатты тофацитинибпен бірге қолданғанда жағымсыз реакциялар жиілігінің жоғарылауы байқалды.

Тофацитинибті фосфодиэстераза 4 тежегіштерімен біріктіріп қолдану тофацитинибтің клиникалық зерттеулерінде зерттелмеген.

Веналық тромбоэмболия (ВТЭ)

Кейбіреуі өлімге әкелетін өкпе эмболиясы (ӨЭ) мен терең вена тромбозын (ТВТ) қоса, ауыр ВТЭ тофацитиниб қабылдаған пациенттерде байқалды. Рандомизацияланған тіркеуден кейінгі қауіпсіздік зерттеуінде 50 жастағы және одан асқан және жүрек-қантамырлары ауруларының кем дегенде бір қосымша қауіп факторымен РА бар пациенттерде ІНФ тежегіштерімен салыстырғанда тофацитинибті қолданғанда ВТЭ қаупінің дозаға тәуелді жоғарылауы байқалды.

Осы зерттеудің аясында ретроспективті зерттеу талдауында белгілі ВТЭ қауіп факторлары бар пациенттер арасында ВТЭ кейінгі жағдайлары 12 ай емдеуден кейін D-димер деңгейі D-димер деңгейі<2×ҚЖШ бар пациенттермен салыстырғанда ≥ 2×ҚЖШ құраған тофацитиниб қабылдағандарда жиі байқалды; бұл ІНФ тежегіштерімен емделген пациенттерде айқын көрінбеді. Интерпретация ВТЭ жағдайларының аздаған санымен және D-димер тестінің шектеулі қол жетімділігімен лимиттеледі (тек бастапқы деңгейде, 12 айдан кейін және зерттеудің соңында бағаланды). Зерттеу кезінде ВТЭ болмаған пациенттерде D-димердің орташа деңгейі барлық емдеу топтарындағы бастапқы деңгеймен салыстырғанда 12 айдан кейін айтарлықтай төмендеді. Дегенмен, 12 айдан кейін D-димер≥2×ҚЖШ деңгейлері осы зерттеудегі D-димер тестілеуінің шектеулі спецификалығын көрсете отырып, кейіннен ВТЭ жағдайлары болмаған пациенттердің шамамен 30%-да байқалды.

Белгілі ВТЭ қауіп факторларымен, ауыр қолайсыз жүрек-қантамырлары оқиғалары және қатерлі жаңа түзілімдерімен ОК бар пациенттерге қолайлы балама емдеу мүмкін болмаған жағдайларды қоспағанда, демеуші емдеу үшін тәулігіне 2 рет 10 мг дозада тофацитиниб ұсынылмайды.

Жүрек-қантамырлары немесе қатерлі аурулардың қауіп факторлары бар пациенттерде тофацитиниб қолайлы баламалар болмаған жағдайда ғана қолданылуы керек.

Тофацитинибті жүрек-қантамырлары оқиғаларының немесе қатерлі жаңа түзілімдердің ауыр қолайсыз қаупі факторларынан басқа, ВТЭ қауіп факторлары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек. Жүрек-қантамырларының ауыр қолайсыз оқиғаларының немесе қатерлі жаңа түзілімдердің қауіп факторларынан басқа, ВТЭ қауіп факторларына алдыңғы ВТЭ, жасалған ауқымды операциялар, иммобилизация, біріктірілген гормоналды контрацептивтерді қабылдау немесе орын басатын гормональді емді қабылдау, тұқым қуалайтын қан ұюдың бұзылуы жатады. Тофацитинибпен емдеу кезінде пациенттерде ВТЭ қауіп факторларының өзгеруін мезгіл-мезгіл бағалау керек.

Белгілі ВТЭ қауіп факторларымен РА бар пациенттер үшін шамамен 12 ай емдеуден кейін D-димер деңгейін анықтау мүмкіндігін қарастыру керек. Егер D-димер тестінің нәтижесі ≥ 2×ҚЖШ болса, тофацитинибпен емдеуді жалғастыру туралы шешімді қабылдамас бұрын клиникалық пайданың қауіптен жоғары екеніне көз жеткізу керек.

ВТЭ белгілері мен симптомдары бар пациенттерді дереу тексеріп, дозасына немесе көрсетімдеріне қарамастан ВТЭ-ға күдік туындағанда тофацитиниб қабылдауды тоқтату керек.

Торқабықтың веналық тромбозы

Тофацитиниб қабылдаған пациенттерде торқабықтың веналық тромбозы туралы хабарланды. Пациенттерге торқабықтың веналық тромбозын көрсететін симптомдар пайда болған жағдайда дереу медициналық көмекке жүгінуді ұсыну керек.

Ауыр инфекциялар

Тофацитиниб қабылдаған пациенттерде бактериялық, микобактериялық, инвазивті зеңдік, вирустық немесе басқа шартты-патогенді микроорганизмдерден туындаған ауыр, кейде өлімге әкелетін инфекциялар тіркелді. Азия географиялық аймақтарда оппортунистік инфекциялардың қаупі жоғары. Кортикостероидтарды қабылдайтын РА бар пациенттер инфекцияға бейім болуы мүмкін.

Тофацитинибті жергілікті орналасқан инфекцияларды қоса, белсенді инфекциялар бар пациенттерге тағайындауға болмайды.

Тофацитиниб препаратымен емдеуді бастамас бұрын пациенттер үшін пайда мен қауіпті ескеру қажет:

• қайталанатын инфекциялар кезінде,

• анамнезінде ауыр немесе оппортунистік инфекция болғанда

• микоздар бойынша эндемиялық аймақтарда тұру немесе бару кезінде

• инфекцияларға бейім болатын қатар жүретін аурулар болған кезде.

Пациенттерді тофацитинибпен емдеу кезінде және одан кейін инфекция белгілері мен симптомдарының болуына мұқият бақылау керек. Ауыр инфекция, оппортунистік инфекция немесе сепсис дамыған кезде емдеуді тоқтату керек. Тофацитинибпен емдеу кезінде жаңа инфекция пайда болған пациенттерге иммунокомпрометирленген пациенттерге қолданылатын жедел және толық диагностикалық тексеруді жүргізіп, тиісті микробқа қарсы емдеуді бастау және мұқият бақылауды қамтамасыз етуі керек.

Егде жастағы адамдарда және қант диабеті бар пациенттерде инфекциялардың даму жиілігі жоғары болғандықтан, мұндай пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек. 65 жастағы және одан асқан пациенттерде тофацитинибті емдеуге қолайлы балама болмаған жағдайда ғана қолдану керек.

Лимфопения дәрежесінің жоғарылауымен инфекция қаупі артуы мүмкін, сондықтан пациенттің жеке инфекциялану қаупін бағалау кезінде лимфоциттер санын ескеру қажет. Қабылдауды тоқтату және лимфопенияны мониторингтеу критерийлері «Қолдану тәсілі және дозасы» бөлімінде сипатталған.

Туберкулез

Тофацитинибті қолданар алдында туберкулез қоздырғышы бар пациенттерде және туберкулезге эндемиялық аудандарда тұратын немесе сол аудандарға баратын пациенттерде емдеудің пайдасы мен қаупінің арақатынасын бағалау керек.

Пациенттер қолданыстағы ұсынымдарға сәйкес тофацитинибті қолданар алдында және қолдану кезінде жасырын немесе белсенді инфекцияға тексерілуі және тестіленуі керек.

Тест нәтижелері оң болған жасырын туберкулезі бар пациенттерге тофацитинибті тағайындамас бұрын стандартты антимикобактериялық емдеуді жүргізу керек.

Туберкулезді зерттеу нәтижесі теріс болған, бірақ анамнезінде жасырын немесе белсенді туберкулез бар пациенттерде, туберкулезге қарсы емдеудің талапқа сай курсы расталмаған кезде, сондай-ақ туберкулезге зерттеу теріс нәтижесі болған, бірақ туберкулез инфекциясының қауіп факторлары бар пациенттерде тофацитинибті қабылдауды бастамас бұрын туберкулезге қарсы емді жүргізу мүмкіндігін қарастыру қажет. Әрбір нақты пациентте туберкулезге қарсы емдеуді жүргізу қажеттілігіне қатысты шешім қабылдағанда фтизиатрмен кеңесу ұсынылады. Пациенттер емдеу басталғанға дейін жасырын туберкулезге тест нәтижесі теріс болған пациенттерді қоса, туберкулездің белгілері мен симптомдары дамуының бар-жоғына мұқият бақылануы тиіс.

Вирустық реактивация

Вирустық реактивация және герпес вирусының реактивация жағдайлары (мысалы, белдемелі герпес) тофацитиниб қабылдаған пациенттерде байқалды.

Тофацитиниб қабылдаған пациенттерде белдемелі герпестің пайда болу жиілігі келесі жағдайларда артады:

• жапон немесе корей ұлтының пациенттері,

• ЛАС деңгейі 1000 жасуша/мм3 төмен пациенттер ,

• бұрын екі немесе одан да көп биологиялық АМРҚП қабылдаған ұзақ мерзімді РА бар пациенттер,

• тәулігіне 2 рет 10 мг препарат қабылдайтын пациенттер.

Тофацитинибтің созылмалы вирустық гепатиттің реактивациясына әсері белгісіз. В немесе С гепатитіне тесті оң болған пациенттер клиникалық зерттеулерден шығарылды. Тофацитинибпен емдеуді бастамас бұрын клиникалық нұсқаулыққа сәйкес вирустық гепатиттің бар-жоғына скриниг жүргізу қажет.

Ауыр қолайсыз жүрек-қантамырлары оқиғалары (миокард инфарктісін қоса)

Тофацитиниб қабылдаған пациенттерде ауыр қолайсыз жүрек-қантамырлары оқиғалары байқалды. Рандомизацияланған тіркеуден кейінгі қауіпсіздік зерттеуінде 50 жастағы және одан асқан және жүрек-қантамырлары ауруларының кем дегенде бір қосымша қауіп факторымен РА бар пациенттерде ІНФ тежегіштерімен салыстырғанда тофацитиниб қолдану кезінде миокард инфарктісі жиілігінің жоғарылауы байқалды. 65 жастағы және одан асқан пациенттерде, қазіргі уақытта немесе бұрын ұзақ уақыт бойы темекі шегетін пациенттерде және анамнезінде атеросклероздық жүрек-қантамырлары аурулары бар немесе жүрек-қантамырлары ауруларының басқа қауіп факторлары бар пациенттерде тофацитиниб тек қолайлы баламалар болмаған жағдайда ғана қолданылуы керек.

Қатерлі жаңа түзілімдер және лимфопролиферативті аурулар

Тофацитиниб организмді қатерлі жаңа түзілімдерден қорғауға әсер етуі мүмкін. 50 жастағы және одан асқан және жүрек-қантамырлары ауруларының кем дегенде бір қосымша қауіп факторымен РА бар пациенттерде рандомизацияланған тіркеуден кейінгі қауіпсіздік зерттеуінде ІНФ тежегіштерімен салыстырғанда тофацитинибті қолданғанда қатерлі жаңа түзілімдердің, әсіресе меланомалық емес тері обыры (МЕТО), өкпе обыры және лимфома жиілігінің жоғарылауын көрсетті.

Тофацитиниб қабылдаған пациенттерде басқа клиникалық зерттеулерде және тіркеуден кейінгі практикада МЕТО, өкпе обыры және лимфома байқалды.

Тофацитиниб қабылдаған пациенттерде клиникалық зерттеулерде және тіркеуден кейінгі практикада сүт безі обыры, меланома, қуықасты безі обыры және ұйқы безі обыры сияқты басқа да қатерлі жаңа түзілімдер байқалды.

65 жастағы және одан асқан пациенттерде, қазіргі уақытта немесе бұрын ұзақ уақыт темекі шегетін пациенттерде, сондай-ақ қатерлі жаңа түзілімнің басқа қауіп факторлары бар (мысалы, сәтті емделген МЕТО қоспағанда, қазіргі уақыттағы немесе анамнезіндегі қатерлі жаңа түзілімі) пациенттерде тофацитинибті тиісті талапқа сай емдеу болмағанда ғана қолдану керек. Теріні мерзімді тексеру барлық пациенттерге, әсіресе тері обырының даму қаупі жоғары адамдарға ұсынылады.

Өкпенің интерстициялық ауруы

Сондай-ақ, анамнезінде созылмалы өкпе аурулары бар пациенттерде сақтықпен қолдану ұсынылады, себебі, олар инфекцияларға бейім болуы мүмкін. Өкпенің интерстициялық ауруының жағдайлары (кейбіреулері өліммен аяқталатын) бұл жағдайларда Янус-киназаларын (JAK) тежеудің рөлі белгісіз болса да, РА клиникалық зерттеулерінде және тіркеуден кейінгі қолдану кезінде тофацитиниб қабылдаған пациенттерде тіркелді. РА бар шығу тегі азиялық пациенттерде өкпенің интерстициялық ауруы қаупі жоғары екені белгілі, сондықтан мұндай пациенттерді емдеу кезінде сақ болу керек.

Асқазан-ішек жолының (АІЖ) тесілуі

Клиникалық зерттеулерде, бұл жағдайларда JAK тежелуінің рөлі белгісіз болса да, АІЖ тесілуі туралы хабарланды. Тофацитинибті АІЖ тесілу қаупі жоғары пациенттерде сақтықпен қолдану керек (мысалы, анамнезінде дивертикулит бар пациенттерде, кортикостероидтарды және/немесе қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде). Абдоминальді белгілері мен симптомдары алғаш пайда болған пациенттерді АІЖ тесілуін ерте анықтау үшін дереу тексеру керек.

Сынулар

Тофацитиниб қабылдаған пациенттерде сынықтар байқалды. Тофацитиниб препаратын егде жас, әйел пациенттер және көрсетілімдері мен дозасына қарамастан кортикостероидтарды қабылдайтын пациенттер сияқты сынулар қаупінің белгілі факторлары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Бауыр ферменттері

Тофацитиниб қабылдау кейбір пациенттерде бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауымен астасты. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейі жоғары пациенттерде тофацитинибпен, әсіресе метотрексат сияқты ықтимал гепатоуытты дәрілік заттармен бірге емдеуді бастау туралы мәселені мұқият қарастыру керек. Емдеу басталғаннан кейін бауыр тестілеулерінің дағдылы ағымда мониторингісін және бауырдың дәрілік зақымдануының ықтимал жағдайларын анықтау үшін бауыр ферменттері белсенділігі жоғарылауының кез-келген себептерін тез анықтау ұсынылады. Бауырдың дәрілік зақымдануына күдік болған кезде тофацитинибті енгізуді осы диагнозды жоққа шығаруға дейін тоқтату керек.

Аса жоғары сезімталдық

Тіркеуден кейінгі практикада тофацитинибті қолданумен байланысты аса жоғары сезімталдық жағдайлары туралы хабарланды. Аллергиялық реакцияларға ангионеврозық ісіну және есекжем кірді; сондай-ақ, ауыр реакциялар да орын алды. Қандайда бір ауыр аллергиялық немесе анафилаксиялық реакция пайда болған жағдайда тофацитиниб қабылдауды дереу тоқтату керек.

Зертханалық параметрлер

Лимфоциттер

Тофацитинибпен емдеу плацебомен салыстырғанда лимфопения жиілігінің жоғарылауымен байланысты болды. 750 жасушадан/мм3-тен аз лимфоциттер саны ауыр инфекциялар жиілігінің жоғарылауымен астасты. Лимфоциттер саны 750 жасуша/мм3-тен аз екендігі расталған пациенттерде тофацитинибпен емдеуді бастау немесе жалғастыру ұсынылмайды. Лимфоциттерді бастапқы деңгейде, содан кейін әр 3 ай сайын бақылау керек. Лимфоциттер санына негізделген ұсынылған модификациялар үшін «Қолдану тәсілі және дозасы» бөлімін қараңыз.

Нейтрофилдер

Тофацитинибпен емдеу плацебомен салыстырғанда нейтропения жиілігінің жоғарылауымен (2000 жасуша/мм3-тен аз) байланысты болды. НАС 1000 жасушадан/мм3 аз ересек пациенттерде және НАС 1200 жасушадан/мм3 кем балаларда тофацитинибпен емдеуді бастау ұсынылмайды. НАС бастапқы деңгейде және емдеудің 4-8 аптасынан кейін, содан кейін әр 3 айда бақылануы керек. НАС-на негізделген ұсынылған модификациялар үшін «Қолдану тәсілі және дозасы» бөлімін қараңыз.

Гемоглобин

Тофацитинибпен емдеу гемоглобин деңгейінің төмендеуімен байланысты болды. Гемоглобин деңгейі 9 г/дл-ден аз ересек пациенттерде және 10 г/дл-ден аз балаларда тофацитинибпен емдеуді бастау ұсынылмайды. Гемоглобинді бастапқы деңгейде және емдеудің 4-8 аптасынан кейін, содан кейін әр 3 айда бақылау керек. Гемоглобин деңгейіне негізделген ұсынылған модификациялар үшін «Қолдану тәсілі және дозасы» бөлімін қараңыз.

Липидтерді монитоорингтеу

Тофацитинибпен емдеу жалпы холестерин, тығыздығы төмен липопротеин (ТТЛП) холестерині және тығыздығы жоғары липопротеин (ТЖЛП) холестерині сияқты липидтер көрсеткіштерінің жоғарылауымен байланысты болды. Ең жоғары әсерлер әдетте 6 апта ішінде байқалды. Липидтер параметрлерін бағалауды тофацитинибпен емдеуді бастағаннан кейін 8 аптадан кейін жүргізу керек. Пациенттерді гиперлипидемияны емдеу бойынша клиникалық нұсқауларға сәйкес жүргізу керек. Тофацитинибпен байланысты жалпы холестерин және ТТЛП холестеринінің жоғарылауын статиндермен емдеу арқылы алдындағы емдеу деңгейіне дейін төмендетуге болады.

Қант диабетінен ем қабылдайтын пациенттердегі гипогликемия

Қант диабетінен ем қабылдайтын пациенттерде тофацитиниб қабылдауды бастағаннан кейін гипогликемия туралы хабарламалар болды. Гипогликемия дамыған жағдайда диабетке қарсы препараттардың дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Вакцинация

Тофацитинибпен емдеуді бастамас бұрын барлық пациенттерге, әсіресе полиартикулярлық ЮИА және ювенильді ПсА бар пациенттерге қазіргі иммундау нұсқауларына сәйкес барлық вакцинацияларды салу ұсынылады. Тофацитиниб препаратымен бір мезгілде тірі вакциналарды енгізу ұсынылмайды. Тофацитиниб препаратымен емдеуді бастамас бұрын тірі вакциналарды қолдану туралы шешімді қабылдау кезінде пациенттегі иммуносупрессия ескерілуі тиіс.

Белдемелі герпеске қарсы профилактикалық вакцинацияны вакцинация ұсынымдарына сәйкес қарастыру керек. Бұрын екі немесе одан да көп биологиялық АМРҚП қабылдаған ұзақ мерзімді РА бар пациенттерге ерекше назар аудару керек. Белдемелі герпеске қарсы тірі вакцинаны тек анамнезінде желшешек ауруы бар пациенттерге немесе желшешек вирусына серопозитивті пациенттерге енгізу керек. Егер анамнезінде желшешектің болуы күмәнді немесе сенімсіз болып саналса, желшешекке қарсы антиденелер тестісін жүргізу ұсынылады.

Тірі вакциналармен вакцинациялау тофацитинибті қолдану басталғанға дейін кемінде 2 апта бұрын, дұрысы, 4 апта бұрын немесе иммуномодуляциялайтын препараттарға қатысты вакцинациялау бойынша қолданыстағы ұсынымдарға сәйкес жүргізілуі тиіс. Тофацитиниб қабылдайтын пациенттерге тірі вакциналармен инфекцияның қайталама берілуі туралы деректер жоқ.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу

Басқа препараттардың тофацитиниб фармакокинетикасына ықтимал әсері

Тофацитиниб CYP3A4 әсерінен метаболизденетін болғандықтан, CYP3A4 тежейтін немесе индукциялайтын препараттармен өзара әрекеттесуі мүмкін. Тофацитиниб экспозициясы CYP3A4 күшті тежегіштерімен (мысалы, кетоконазол) немесе CYP3A4 қалыпты тежелуіне және CYP2C19 күшті тежелуіне (мысалы, флуконазол) әкелетін бір немесе одан да көп қатар жүретін препаратпен бір мезгілде қолданғанда арта түседі.

Тофацитиниб экспозициясы CYP күшті индукторларымен (мысалы, рифампицин) бір мезгілде қолданғанда төмендейді. CYP2C19 немесе P-гликопротеин тежегіштерінің тофацитиниб фармакокинетикасына маңызды әсер ету ықтималдығы аз.

Кетоконазолмен (CYP3A4 күшті тежегіші), флуконазолмен (CYP3A4 орташа тежегіші және CYP2C19 күшті тежегіші), такролимуспен (CYP3A4 әлсіз тежегіші) және циклоспоринмен (CYP3A4 орташа тежегіші) бірге қолдану тофацитинибтің жүйелік экспозициясын (AUC) арттырады, ал рифампицинмен (CYP күшті индукторы) бірге қолдану тофацитинибтің AUC төмендетеді. Тофацитинибті CYP күшті индукторларымен (мысалы, рифампицин) бірге қолдану клиникалық жауаптың жоғалуына немесе төмендеуіне әкелуі мүмкін. CYP3A4 күшті индукторларын тофацитинибпен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Кетоконазол мен флуконазолмен бірге қолдану тофацитиниб препаратының ең жоғары концентрациясын (Cmax) арттырса, ал такролимус, циклоспорин және рифампицин тофацитиниб препаратының Cmax деңгейін төмендетеді. Метотрексатты аптасына 1 рет 15-25 мг дозада бір мезгілде қабылдау РА бар пациенттерде тофацитиниб фармакокинетикасына әсер етпеді.

Кетоконазолмен бірге қолданғанда тәулігіне 2 рет 10 мг тофацитиниб дозасын тәулігіне 2 рет 5 мг дейін төмендету керек. Флуконазолмен бірге қолданғанда тәулігіне 2 рет 5 мг тофицитиниб дозасын тәулігіне 1 рет 5 мг-ге дейін төмендету керек. Рифампицинмен бірге қолданғанда тофацитиниб тиімділігі төмендеуі мүмкін. Метотрексатпен біріктірілімде қолданғанда дозаны түзету қажет емес. Тофацитиниб пен такролимусты біріктіріп қолданудан аулақ болу керек. Тофацитиниб пен циклоспоринді де біріктіріп қолдануға болмайды.

Тофацитинибтің басқа препараттардың фармакокинетикасына ықтимал әсері

Тофацитинибпен бір мезгілде қолдану дені сау әйелдерде пероральді контрацептивтердің, левоноргестрелдің және этинилэстрадиолдың фармакокинетикасына әсер етпеді.

РА бар пациенттерде тофацитиниб пен метотрексатты аптасына 1 рет 15-25 мг дозада бір мезгілде қолдану метотрексаттың AUC және Cmax тиісінше 10% және 13% төмендетті. Метотрексат экспозициясының бұл төмендеуі метотрексаттың жеке дозаларын өзгертуді қажет етпейді.

Педиатриялық популяция

Өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер тек ересектерде жүргізілді.

Арнайы ескертулер

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар

Полиартикулярлық ЮИА және ювенильді ПсА бар 2 жасқа дейінгі балаларда тофацитинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.

18 жасқа толмаған балаларда тофацитинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі басқа көрсетілімдермен (мысалы, ОК) анықталған жоқ. Деректер жоқ.

Егде жастағы пациенттер

65 жастағы және одан асқан пациенттерде дозаны түзету талап етілмейд. 75 жастағы және одан асқан пациенттер туралы шектеулі деректер бар. 65 жастан асқан пациенттерде қолдануға арналған «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз.

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

6 Кесте. Бауыр жеткіліксіздігі кезінде дозаны түзету

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

7 кесте. Бүйрек жеткіліксіздігі кезіндегі дозаны түзету

Қосымша заттар

Тофацитиниб-ВМ құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы аурулары, Лаппа лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактозаның мальабсорбциясы бар пациенттерге бұл препаратты қолдануға болмайды.

Тофацитиниб-ВМ таблеткасының құрамында 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар, яғни іс жүзінде «құрамында натрий жоқ» дерлік.

Жүктілік кезінде

Жүкті әйелдерде тофацитинибті қолдану бойынша талапқа сай және жақсы бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Тофацитиниб егеуқұйрықтар мен үй қояндарға тератогендік әсер етті және тууға және пери/постнатальды дамуға әсер етті. Сақтандыру шарасы ретінде жүктілік кезінде тофацитинибті қолдануға болмайды.

Бала тууға қабілетті әйелдер / әйелдердегі контрацепция

Бала тууға қабілетті әйелдерге тофацитинибпен емдеу кезінде және соңғы дозаны қабылдағаннан кейін кем дегенде 4 апта ішінде тиімді контрацепцияны қолдану ұсынылады.

Бала емізу

Тофацитиниб препаратының емшек сүтіне еніп-енбейтіні белгісіз. Еметін нәресте үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Тофацитиниб емізетін егеуқұйрықтарда сүтпен бөлінді. Сақтандыру шарасы ретінде емізу кезінде тофацитинибті қолдануға болмайды.

Препараттың көлік құралын немесе ықтимал қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Тофацитиниб автокөлік жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе болмашы әсер етеді.

Қолдану жөніндегі ұсынымдар

Дозалау режимі

Емдеу тофацитиниб көрсетілген жағдайларды диагностикалау және емдеу бойынша тәжірибесі бар маман дәрігерлермен басталуы және бақылануы керек.

Дозасы

Ревматоидты артрит және псориаздық артрит

Ұсынылатын доза тәулігіне 2 рет 5 мг аспауы тиіс.

Метотрексатпен бірге қолданғанда дозаны түзету қажет емес.

Үлбірлі қабықпен қапталған тофацитиниб таблеткалары мен босап шығуы ұзаққа созылатын тофацитиниб таблеткалары арасындағы ауысу туралы ақпаратты 1 Кестеден қараңыз.

1 Кесте. Үлбірлі қабықпен қапталған тофацитиниб таблеткалары мен босап шығуы ұзаққа созылатын тофацитиниб таблеткалары арасында ауысу

Анкилозды спондилит

Тофацитинибтің ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет 5 мг құрайды.

Ойық жаралы колит

Индукциялық емдеу

Ұсынылатын доза 8 апта ішінде индукциялау үшін тәулігіне 2 рет 10 мг құрайды.

8 аптаға дейін талапқа сай емдік әсерге қол жеткізбеген пациенттер үшін тәулігіне 2 рет 10 мг индукциялық доза тағы 8 аптаға (барлығы 16 апта) ұзартылуы мүмкін, содан кейін демеуші емдеу тәулігіне 2 рет 5 мг-мен жүргізіледі. Тофацитинибпен индукциялық емдеу 16-шы аптаға карай емдік әсер белгілері болмаған пациенттерде тоқтатылуы тиіс.

Демеуші емдеу

Демеуші емдеу үшін тофацитинибтің ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет 5 мг құрайды.

Тофацитиниб тәулігіне 2 рет 10 мг дозада веналық тромбоэмболия (ВТЭ), ауыр қолайсыз жүрек-қантамырлары оқиғалары және қатерлі жаңа түзілімдердің белгілі қауіп факторлармен ОК бар пациенттерге қолайлы балама емдеу болмаған жағдайдан басқа, демеуші ем ретінде ұсынылмайды.

ВТЭ, жүрек-қантамырдың ауыр қолайсыз оқиғалары және қатерлі жаңа түзілімдер қаупінің жоғарылау тобына жатпайтын ОК бар пациенттер үшін егер пациентте тәулігіне 2 рет 5 мг дозада тофацитинибке жауаптың төмендеуі және ісік некрозының факторы (ІНФ) тежегішімен емдеу сияқты ОК емдеудің балама нұсқаларына жауаптың болмауы байқалса, тәулігіне 2 рет 10 мг дозада тофацитиниб тағайындауды қарастыруға болады. Тофацитиниб препаратын тәулігіне 2 рет 10 мг дозада демеуші емдеу үшін мүмкіндігінше қысқа уақыт ішінде қолдану керек. Жауапты сақтау үшін қажет болатын ең төменгі тиімді дозаны қолдану керек.

Тофацитинибпен емдеуге жауап болған кезде кортикостероидтардың дозасын емдеу стандартына сәйкес азайтуға және/немесе оларды қабылдауды тоқтатуға болады.

ОК-ті қайта емдеу

Емдеу үзілген жағдайда тофацитинибпен емдеуді жаңғырту мүмкіндігін қарастыруға болады. Жауап жоғалған жағдайда тофацитинибті тәулігіне 2 рет 10 мг дозада қайта индукциялауды қарастыруға болады. Клиникалық зерттеулерде емдеу үзілісі кезеңі 1 жылға дейін созылды. Тиімділігі тәулігіне 2 рет 10 мг-ден емдеудің 8 аптасынан кейін қайта қалпына келуі мүмкін.

Полиартикулярлық ЮИА және ювенильді ПсА (2 жастан 18 жасқа дейінгі балалар)

Тофацитиниб препаратын монотерапия ретінде немесе метотрексатпен бірге қолдануға болады.

2 жастағы және одан асқан пациенттер үшін ұсынылатын доза келесі салмақ санаттарына негізделген:

2 Кесте. 2 жастағы және одан асқан полиартикулярлық ЮИА және ювенильді ПсА бар пациенттерде тофацитиниб дозасы

Дене салмағы ≥ 40 кг, тәулігіне 2 рет 5 мл ішуге арналған тофацитиниб ерітіндісін қабылдайтын пациенттер тәулігіне 2 рет 5 мг-ден үлбірлі қабықпен қапталған тофацитиниб таблеткаларына ауыстырылуы мүмкін. Дене салмағы < 40 кг пациенттер ішуге арналған тофацитиниб ерітіндісінен ауыстырыла алмайды.

Ересектер мен балаларда дозаны тоқтату және қабылдауды тоқтату

Пациентте ауыр инфекция болған жағдайда тофацитинибпен емдеуді инфекция бақылануға алынғанға дейін тоқтату керек.

Дозаны тоқтату лимфопения, нейтропения және анемияны қоса, зертханалық көрсетілімдердің дозаға тәуелді ауытқуларын емдеу үшін қажет болуы мүмкін. Төмендегі 3, 4 және 5 кестелерде сипатталғандай, препаратты уақытша тоқтату немесе емдеуді тұрақты тоқтату бойынша ұсыныстар зертханалық ауытқулар ауырлығына қарай беріледі.

Лимфоциттердің абсолютті саны (ЛАС) 750 жасушадан/мм3 аз пациенттерде дозалауды бастау ұсынылмайды.

3 Кесте. ЛАС төмен мәні

Нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) 1000 жасушадан/мм3 аз ересек пациенттерде дозалауды бастау ұсынылмайды. 1200 жасушадан/мм3-тен аз НАС бар балаларда дозалауды бастау ұсынылмайды.

4 Кесте. НАС төмен мәні

Гемоглобин деңгейі 9 г/ дл-ден төмен ересектерде дозалауды бастау ұсынылмайды. Гемоглобин деңгейі 10 г/дл-ден төмен балаларда дозалауды бастау ұсынылмайды.

5 Кесте. Гемоглобиннің төмен мәні

Өзара әрекеттесу

Тофацитинибтің жалпы тәуліктік дозасы P450 цитохромы (CYP) 3A4 күшті тежегіштерін (мысалы, кетоконазол) қабылдайтын пациенттерде, сондай-ақ CYP3A4 орташа тежелуін және CYP2C19 күшті тежелуін (мысалы, флуконазол) тудыратын 1 немесе бірнеше препараттарды бір уақытта қабылдайтын пациенттерде келесідей жартысына азайтылуы тиіс:

• Тофацитиниб дозасы тәулігіне 2 рет 5 мг қабылдайтын пациенттерде (ересектер мен балалар) тәулігіне 1 рет 5 мг-ге дейін төмендетілуі тиіс.

• Тофацитиниб дозасы тәулігіне 2 рет 10 мг қабылдайтын пациенттерде (ересек пациенттер) тәулігіне 2 рет 5 мг-ге дейін төмендетілуі тиіс.

Тек балаларда: қолда бар дәректер клиникалық жақсару тофацитинибпен емдеу басталғаннан кейін 18 апта ішінде байқалатынын көрсетеді. Осы уақыт аралығында клиникалық жақсаруы жоқ пациенттерде емдеуді жалғастыру мәселесін мұқият қайта қарастыру керек.

АС кезінде дозалауды тоқтату

Қолда бар дәректер АС кезінде клиникалық жақсару тофацитинибпен емдеуді бастағаннан кейін 16 апта ішінде байқалатынын көрсетеді. Осы уақыт аралығында клиникалық жақсаруы жоқ пациенттерде емдеуді жалғастыру мәселесін мұқият қайта қарастыру керек.

Енгізу әдісі мен жолы

Ішке қабылдауға арналған. Тофацитиниб тамақтануға қарамастан ішке қабылданады. Жұтып қоюмен қиындығы бар пациенттерге тофацитиниб таблеткаларын ұсақтап, сумен ішуге болады.

Артық дозаланған жағдайда қабылдануы тиіс шаралар

Артық дозаланған жағдайда жағымсыз реакциялардың белгілері мен симптомдарының дамуына пациенттің жағдайын бақылау ұсынылады. Тофацитинибтің артық дозалануында спецификалық антидот жоқ. Емдеу симптоматикалық және демеуші болуы тиіс.

Дені сау еріктілерде 100 мг-ге дейін бір реттік дозаны қабылдау кезіндегі фармакокинетикалық деректер қабылданған дозаның 95% - нан астамы 24 сағат ішінде шығарылатынын көрсетеді.

Дәрілік препараттың қолдану тәсілін нақтылау үшін медициналық қызметкерге кеңес алуға жүгіну жөніндегі ұсынымдар

Егер Сізде осы препаратты қолдануға қатысты қандай да бір қосымша сұрақтар туындаса, емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз.

ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдануы керек шаралар

Бұл препарат, барлық басқа дәрілік заттар сияқты, барлық пациенттерде болмаса да жағымсыз реакцияларды тудыруы мүмкін.

Олардың кейбіреулері ауыр болып, медициналық көмекті қажет етуі мүмкін.

Ювенильді идиопатиялық артрит пен ювенильді псориаздық артриттің полиартикулярлық ағымы бар пациенттердегі жағымсыз реакциялар кейбір инфекциялардан (тұмау, фарингит, синусит, вирустық инфекция) және асқазан-ішек немесе идиопатиялық ювенильді артриті бар балаларда жиі кездескен жалпы бұзылыстардан (іштің ауыруы, жүрек айнуы, құсу, қызба, бас ауыруы, жөтел) басқа ревматоидты артриті бар ересек пациенттерде байқалатын жағымсыз әсерлерге сәйкес келді.

Ықтимал ауыр жағымсыз реакциялар

Сирек жағдайларда инфекциялар өмірге қауіп төндіруі мүмкін.

Сондай-ақ, өкпенің обыры, лейкоз және жүрек ұстамасы туралы хабарланды.

Төменде көрсетілген ауыр жағымсыз реакциялардың кез келгені орын алған кезде Сізге бұл туралы дереу дәрігерге хабарлау керек.

Жиі

- лимфопения, анемия

- бас ауыруы

- гипертензия

- жөтел

- іштің ауыруы, құсу, диарея, жүрек айну, гастрит, диспепсия

- акне, бөртпе

- артралгия

- шеткері ісіну

- қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы

Жиі емес

- өкпенің обыры, МЕТО

- лейкопения, нейтропения

- дислипидемия, гиперлипидемия, сусыздану

- ұйқысыздық

- парестезия

- ВТЭ

- миокард инфарктісі

- ентігу, мұрын қойнауларының бітелуі

- бауыр стеатозы, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы, трансаминазалардың жоғарылауы, гамма-глутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы

- эритема, қышыну

- буындардың ісінуі, тендинит

- қызба, қажу

- қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы, қандағы холестерин деңгейінің жоғарылауы, ТТЛП деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының жоғарылауы

- байламдардың созылуы, бұлшықет кернеуі

Сирек

- лимфома

- функционалдық бауыр сынамалары нәтижелерінің өзгеруі

- қаңқа-бұлшықеттің ауыруы

Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей жүгіну керек

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК

http://www.ndda.kz

Қосымша мәліметтер

Дәрілік препараттың құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - тофацитиниб цитраты 8.078 мг (5 мг тофацитинибке баламалы),

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, лактоза моногидраты, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, Oпадри® YS-1-7027 ақ.

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Шығарылу түрі және қаптамасы

7 таблеткадан Alu/Alu үлбірінен (алюминий фольгасы) және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

8 пішінді ұяшықты қаптамадан қолдану жөніндегі қазақ және орыс тіліндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады.

3 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

Ылғалдан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Рецепт арқылы

Өндіруші туралы мәлімет

«Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.»,

15 Теммуз Мах., Джами Йолу Джад. № 50, Гюнешли, Багджылар, Стамбул, Түркия

Тел.: + 90 (212) 474 70 50

Факс: + 90 (212) 474 09 01

е-mail: info@worldmedicine.com.tr

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.»,

15 Теммуз Мах., Джами Йолу Джад. № 50, Гюнешли, Багджылар, Стамбул, Түркия

Тел.: + 90 (212) 474 70 50

Факс: + 90 (212) 474 09 01

е-mail: info@worldmedicine.com.tr

Қазақстан Республикасының аумағында тұтынушылардан дәрілік зат бойынша шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электрондық пошта)

«RIN Pharm» ЖШС (РИН Фарм), Қазақстан Республикасы, Алматы қ, Сүйінбай даңғылы, 222 Б

Тел./факс: 8 (7272) 529090

e-mail: rin_pharma@mail.ru

Қазақстан Республикасының аумағында дәрілік заттың қауіпсіздігін тіркеуден кейінгі байқауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электрондық пошта)

«RIN Pharm» ЖШС (РИН Фарм), Алматы қ, Сүйінбай даңғылы, 222 Б

Ұялы тел.: +7 701 786 33 98

e-mail: pvpharma@worldmedicine.kz