Тивикай®

МНН: Долутегравир
Производитель: Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед (Глаксо Вэллком Оперэйшенс)
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Долутегравир
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021169
Период регистрации: 04.02.2015 - 04.02.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 2 440.13 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Тивикай®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Долутегравир

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 50 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат 52,6 мг натрий долутегравирі (50 мг долутегравирге шаққанда)

қосымша заттар: D-маннитол, микрокристалды целлюлоза, повидон К29/32, натрий крахмалының гликоляты, тазартылған су, натрий стеарилфумараты

қабықтың құрамы: Опадрай® II сары 85F92461 (жартылай гидролизденген поливинилді спирт, титанның қостотығы (Е171), макрогол, тальк, темірдің сары тотығы (Е172))

Сипаттамасы

Сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, дөңгелек, бір жақ бетінде «SV 572» өрнегі және басқа жақ бетінде «50» өрнегі бар таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Вирустарға қарсы тікелей әсер ететін препараттар. Вирустарға қарсы тағы басқа да препараттар. Долутегравир

АТХ коды J05AX12

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Долутегравирдің фармакокинетикасы дені сау еріктілерде және АИТВ жұқтырған пациенттерде бірдей. Долутегравирдің фармакокинетикасының ауытқушылығы төменнен орташаға дейін білінеді. Дені сау еріктілердің қатысуымен І Фазаға жүргізілген зерттеулерде қатысушылар арасында AUC («концентрация – уақыт» фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан) және Cmax (ең жоғары концентрация) үшін ауытқу коэффициенті (CVb%) ~ 20%-дан 40%-ға дейін, ал C — 30%-дан 65%-ға дейін ауытқыды. Қатысушылар арасында долутегравирдің фармакокинетикасындағы ауытқушылық АИТВ жұқтырған пациенттерде дені сау еріктілерге қарағанда жоғары болды. Фармакокинетикасындағы көрсеткіштердің жекелей ауытқушылығы (CVw%) жеке адамдар арасындағы ауытқушылықтан төмен болды.

Сіңуі

Долутегравир ішке қабылдағаннан кейін тез сіңіріледі, Tmax медианаға (ең жоғары концентрацияға жету уақыты) таблетканы қабылдағаннан кейін 2–3 сағаттан соң жетеді. Долутегравирдің фармакокинетикасы дозаға және дәрілік түрге байланысты. Долутегравир препаратының таблеткасын ішке қабылдағаннан кейін препарат, жалпы алғанда плазмалық экспозицияның дозаға байланысты 2-ден 100 мг-ге дейін жоғарылауына қарағанда, азырақ дозаға байланысты емес фармакокинетикада болатындығын көрсетті, алайда долутегравирдің экспозициясы 25 мг-ден 50 мг-ге дейінгі аралықта дозаға пропорционалды түрде жоғарылады.

Долутегравирді тамақ ішуге қарамай-ақ қабылдай беруге болады. Тағам долутегравирдің сіңірілу дәрежесін арттырады және жылдамдығын баяулатады. Долутегравирдің биожетімділігі тамақтың құрамына байланысты: май мөлшері төмен, орташа және жоғары болатын тамақты ішкен кезде долутегравирдің AUC(0-) мәні, сәйкесінше, 34%-ға, 41%-ға және 66%-ға жоғарылады, Cmax мәні, сәйкесінше, 46%-ға, 52%-ға және 67%-ға төмедеді, ал Tmax мәні ашқарынға қабылдаған кездегі 2 сағатпен салыстырғанда, сәйкесінше, 3, 4 және 5 сағатқа дейін ұзарды. Бұл жоғарылаулардың клиникалық маңызы жоқ.

Долутегравирдің абсолюттік биожетімділігі анықталған жоқ.

Таралуы

Іn vitro алынған деректерге сай, долутегравир адамның қан плазмасы ақуыздарымен едәуір дәрежеде (шамамен 99,3%) байланысады. Таралу көлемі (суспензияны ішке қабылдағаннан кейін, Vd/F) шамамен 12,5 л құрайды. Долутегравирдің қан пламасы ақуыздарымен байланысуы концентрацияға байланысты болған жоқ. Радиоактивті таңбаланған препараттың жалпы концентрациясының қандағы және плазмадағы арақатынасы 0,441–0,535 шегінде болды, бұл радиоактивті таңбаланған препараттың қанның жасушалық компонентімен байланысының өте төмендігін көрсетеді. Қан плазмасында долутегравирдің бос фракциясы дені сау еріктілерде шамамен 0,2–1,1%, бауыр функциясының орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде 0,4–0,5%, бауыр функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде 0,8–1,0% және АИТВ-1 жұқтырған пациенттерде 0,5% құрайды.

Долутегравир жұлын-ми сұйықтығына (ЖМС) өтеді. Бұрын ем қабылдамаған, долутегравир және абакавир + ламивудин сызбасын 16 апта бойы қабылдаған 12 пациентте долутегравирдің ЖМС-тегі орташа концентрациясы 2-ші аптада 15,4 нг/мл-ді және 16-шы аптада 12,6 нг/мл-ді, аралығы 3,7-ден 23,2 нг/мл-ге дейінді құрады (плазмадағы байланыспаған концентрациямен ұқсас). Долутегравирдің ЖМС-тегі концентрациясының қан плазмасына арақатынасы 0,11-ден 2,04%-ға дейін ауытқыды. ЖМС-те долутегравирдің концентрациясы IC50 артық болды, ол ЖМС-тегі АИТВ-1 РНҚ концентрациясының орташа мәнінің 2 апта емдегеннен кейінгі бастапқы 2,2 log деңгеймен және 16 апталық емнен кейінгі 3,4 log деңгеймен салыстырғанда төмендейтінін айғақтайды («Фармакодинамикасын» қараңыз).

Долутегравир еркектің және әйелдің жыныс жолдарынан табылады. Цервико-вагинальді сұйықтықта, цервикальді және вагинальді тіндерде AUC мәні тепе-тең жағдайда қан плазмасындағы осындайдың 6–10%-ын құрайды. Тұқым сұйықтығындағы AUC 7%-ды, ал тік ішек тіндерінде тепе-тең концентрацияда қан плазмасындағы осындайдың 17%-ын құрайды.

Метаболизмі

Долутегравир негізінен CYP3A изоферментінің аздаған компонентімен бірге UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкоронозилтрансфераза) метаболизденеді. Долутегравир қан плазмасында айналымда болатын негізгі қосылыс болып табылады. Долутегравир өзгермеген күйінде (дозаның < 1%-ы) бүйрек арқылы аздап шығарылады. Ішке қабылданған жалпы дозаның 53%-ы өзгермеген күйінде ішек арқылы шығарылады. Мұны дәрілік препараттың толық немесе ішінара сіңуімен немесе ішек кеңістігінде ары қарай ұқсас қосылыстардың түзілуіне дейін ыдырайтын глюкуронидті конъюгаттың өтпен бірге шығарылуымен түсіндірілетін-түсіндірілмейтіндігі белгісіз. Ішке қабылданған жалпы дозаның 31%-ы долутегравир глюкуронидінің эфирі (жалпы дозаның 18,9%-ы), N-деалкилденген метаболит (жалпы дозаның 3,6%-ы) және бензил көміртегінің тотығуы арқылы түзілген метаболит (жалпы дозаның 3,0%-ы) түрінде бүйрек арқылы шығарылады.

Шығарылуы

Долутегравирдің ақырғы жартылай шығарылу кезеңі 14 сағатқа жуықты құрайды, ал көзге көрінетін клиренсі (CL/F) — 0,56 л/сағ.

Пациенттердің ерекше топтары Балалар

АИТВ-1 жұқтырған, бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған, 12-ден 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер қамтылған зерттеуде долутегравир фармакокинетикасының деректері долутегравирдің тәуліктік 50 мг дозасы долутегравирді тәулігіне бір рет 50 мг қабылдаған ересектердегідей долутегравир экспозициясына әкелді.

Балалардағы фармакокинетикалық параметрлері (n=10)

Жасы / салмағы

Тивикай®

препаратының дозасы

Долутегравирдің фармакокинетикалық параметрлерін бағалау орташа геометриялық (CV%)

AUC(0-24) мкг∙сағ./мл

Cmax мкг/мл

C24 мкг/мл

12-ден < 18 жасқа дейін, салмағы  40 кг1

50 мг тәулігіне бір рет 1

46 (43)

3,49 (38)

0,90 (59)

1 Салмағы 37 кг бір пациент тәулігіне бір рет 35 мг долутегравир қабылдады.

Егде жастағы пациенттер

АИТВ-1 жұқтырған ересектерден алынған деректерді пайдаланып долутегравирге топтық фармакокинетикалық талдау жүргізу долутегравир фармакокинетикасының параметрлеріне жастың клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалының жоқ екендігін көрсетті.

Долутегравир фармакокинетикасының деректері 65 жастан асқан пациенттерде шектеулі.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Өзгермеген дәрілік препараттың бүйректік клиренсі долутегравирдің қосымша жолмен шығарылуы болып табылады. Бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (CrCl < 30 мл/мин) пациенттерде долутегравирдің фармакокинетикасына зерттеу жүргізілді. Бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (CrCl < 30 мл/мин) пациенттер мен дені сау еріктілердің арасында клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық айырмашылықтар байқалған жоқ. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Долутегравир диализде жүрген пациенттер тобында зерттелген жоқ, дегенмен фармакокинетикасында айырмашылықтар болады деп күтілмейді.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер

Долутегравир негізінен бауыр арқылы метаболизденеді және шығарылады. Бауыр функциясының орташа жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В класс) бар 8 пациентте және дені сау ересек 8 еріктіде жүргізілген салыстырмалы зерттеулерде 50 мг долутегравирдің бір реттік дозасының әсері екі топта да бірдей болды. Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациеттерде дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігінің долутегравирдің фармакокинетикасына ықпалы зерттелген жоқ.

Дәрілік препараттарды метаболиздейтін ферменттердің полиморфизмі

Дәрілік препараттарды метаболиздейтін ферменттердің жиі кездесетін полиморфизмі долутегравирдің фармакокинетикасын клиникалық тұрғыдан маңызды дәрежеде өзгертетініне айғақтамалар жоқ. Дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерден алынған фармакогеномдық үлгілер пайдаланылған метаталдамада UGT1A1 генотиптері (n = 7) бар, долутегравир метаболизмінің әлсіздігі білінген пациенттерде, UGT1A1 арқылы қалыпты метаболизммен астасқан генотипі бар пациенттермен (n = 41) салыстырғанда, долутегравир клиренсі 32%-ға төмендеді, ал AUC мәні 46%-ға жоғары болды. CYP3A4, CYP3A5 және NR1I2 изоферментердің полиморфизмі долутегравирдің фармакокинетикасындағы айырмашылықпен байланысты болған жоқ.

Жынысы

Дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген зерттеулерден алынған деректер негізінде долутегравирдің әсері еркектерге қарағанда әйелдерде біршама (шамамен 20%-ға) жоғары екендігі анықталды. Ересек пациенттердің қатысуымен IIb Фазаға және III Фазаға жүргізілген клиникалық зерттеулерден алынған топтық фармакокинетикалық талдауға қолданылған жиынтық фармакокинетикалық деректер долутегравир фармакокинетикасына жыныстың клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын көрсеткен жоқ.

Нәсілі

Ересек пациенттердің қатысуымен IIb Фазаға және III Фазаға жүргізілген клиникалық зерттеулерден алынған топтық фармакокинетикалық талдауға қолданылған жиынтық фармакокинетикалық деректер долутегравир әсер етуіне нәсілдің клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын көрсеткен жоқ. Жапония өкілдері бір реттік қабылдағаннан кейін долутегравирдің фармакокинетикасы батыс тұрғындарындағы (АҚШ өкілдері) фармакокинетикаға ұқсас болатыны дәлелденді.

АИТВ бар және В және/немесе С гепатиті вирусы қатар жүретін пациенттер

Топтық фармакокинетикалық талдау С гепатиті вирусының қатар жүретін инфекциясы долутегравирдің әсер етуіне клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізбейтінін көрсетті. В гепатиті қатар жүретін пациенттер жөнінде деректер шектеулі.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Долутегравир интегразаның белсенді аймағымен байланыса және АИТВ репликациясының циклі үшін қажетті ретровирусты дезоксирибонуклеин қышқылының (ДНҚ) интеграциясы кезінде тізбектердің ауысу кезеңін бөгей отырып, АИТВ интегразаны тежейді. In vitro долутегравир жабайы типті ДНҚ-интеграза кешенінің белсенді аймағынан баяу ажырайды (Т ½ 71 сағ.).

Фармакодинамикалық әсерлері

Долутегравирмен монотерапия қабылдаған, АИТВ-1 жұқтырған пациенттерде оңтайлы дозаны анықтау мақсатында жүргізілген рандомизацияланған зерттеуде вирусқа қарсы тез және дозаға байланысты әсер байқалды. АИТВ-1 РНҚ орташа мәндері 11-ші күні, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, тәулігіне бір рет 2 мг, 10 мг және 50 мг долутегравир үшін, сәйкесінше, 1,5, 2,0 және 2,5 log10 төмендеді. Вирусқа қарсы осы жауап 50 мг долутегравир қабылдаған пациенттер тобында соңғы дозаны қабылдаған сәттен бастап 3-4 күн бойы сақталды.

Жасушалық өсіріндідегі вирустарға қарсы белсенділігі

АИТВ-1 BaL штаммын немесе АИТВ-1 NL432 штаммын жұқтырған шеткергі қанның мононуклеарлы жасушаларында (ШҚМЖ) долутегравир үшін IC50 (репликацияны 50%-ға тежейтін концентрация), сәйкесінше, 0,51 нМ және 0,53 нМ алынды. АИТВ-1 IIIB штаммын жұқтырған және долутегравирмен 4 немесе 5 күн ішінде инкубацияланған MT-4 жасушаларда IC50, сәйкесінше, 0,71 және 2,1 нМ алынды. Тазартылған АИТВ-1 интегразаны және алдын ала өңделген ДНҚ субстратын пайдаланып, ДНҚ тізбегін in vitro тасымалдаумен биохимиялық екі тестіде 2,7 нМ және 12,6 нМ IC50 алынды.

Клиникалық тұрғыдан айырмашылықтары бар В субтипті 13 изоляттан интегразаның кодталған жерін пайдаланып вирустық интегразаның сезімталдығына жасалған талдауда долутегравир, орташа IC50 0,52 нМ болатын зертханалық штаммдарға қатысты белсенділігімен ұқсас, вирусқа қарсы белсенділік көрсетті. АИТВ-1 клиникалық 24 изолятынан тұратын [М тобы (A, B, C, D, E, F және G субтиптері) және O тобы], сондай-ақ АИТВ-2 клиникалық 3 изоляттан тұратын ШҚМЖ панелінде жүргізілген талдауда АИТВ-1 үшін орташа геометриялық IC50 0,20 нМ құрады, ал IC50 мәндері 0,02-ден 2,14 нМ дейін ауытқыды, сол уақытта АИТВ-2 изоляттары үшін орташа геометриялық IC50 0,18 нМ құрады, ал IC50 мәндері 0,09-дан 0,61 нМ дейін ауытқыды.

Вирустарға қарсы басқа препараттармен біріктірілімінің вирустарға қарсы белсенділігі

АИТВ-ге қатысты вирустарға қарсы белсенділік тән болатын дәрілік препараттардың бірде-біреуі де долутегравирге антагонизм танытқан жоқ (in vitro бағалау шахматтық ретпен таңдап алынған ставудинмен, абакавирмен, эфавирензбен, невирапинмен, лопинавирмен, ампренавирмен, энфувиртидпен, маравирокпен, адефовирмен және ралтегравирмен біріктіріп жүргізілді). Бұдан басқа, АИТВ-ге қатысты өзіне тән белсенділігі жоқ вирустарға қарсы препараттар (рибавирин) долутегравирдің белсенділігіне көзге көрінердей әсерін тигізген жоқ.

Адам қанының сарысуына және қан сарысуының ақуыздарына ықпалы

Іn vitro зерттеулер адам қанының сарысуының 100% болуымен долутегравирдің IC50 75 есе өзгеретінін (экстраполяция әдісімен), ал (PA-IC90) ақуыздармен байланысуын есепке алып түзетілген IC90 ШҚМЖ-де 64 нг/мл құрайтынын айғақтады. Бұрын интеграза тежегіштерін қабылдамаған пациенттерде 50 мг бір реттік дозаны қолданғаннан кейін долутегравирдің тұрақты концентрациясы 1,20 мкг/мл құрады және, осылайша, белгіленген PA-IC90 мәнінен 19 есе жоғары болды.

Іn vitro төзімділік

АИТВ-1 жабайы типінің изоляттары: IIIB штаммының 112 күндік пассажы ішінде долутегравирге төзімділігі жоғары вирустар байқалған жоқ, мутациялар баяу дамыды, ген позицияларында S153Y және S153F алмастырылған төзімді вирустар тобының пассаждарында алынғандарда ең жоғары дегенде 4 есе өзгеру (ӨР) байқалды.

Долутегравирдің қатысуымен АИТВ-1 жабайы типінің NL-432 штаммының пассажы 56-шы күні E92Q (ӨР = 3,1 тең себілетін вирус тобы) және G193E (ӨР = 3,2 тең себілетін вирус тобы) алмастырылған селекциясына әкелді. Долутегравирдің қатысуымен вирустың жабайы типінің В, С және A/G субтиптеріне қосымша пассаж R263K, G118R және S153T селекциясына әкелді.

Төзімді штаммдарға қатысты вирустарға қарсы белсенділік: кері транскриптазаның тежегіштеріне (КТТ) және протеаза тежегіштеріне (ПТ) төзімді штаммдарға: долутегравир нуклеозидтік емес (НЕ)-КТТ-тұрақты 2, нуклеозидтік (Н)-КТТ-тұрақты 3 және ПТ-тұрақты 2 мутантты АИТВ-1 клондарына (үш есе резистенттілігімен 1 және алты есемен 1) қарсы, жабайы штаммдармен салыстырғанда, бірдей белсенділік көрсетті.

Интеграза тежегіштеріне төзімді АИТВ-1 штаммдары: интеграза тежегіштеріне төзімді АИТВ-1 мутантты алпыс изолят (бір алмастырылуы бар 28 және 2 немесе одан көп алмастырылуы бар 32) NL-432 жабайы типті вирустан бағытты мутагенез жолымен алынды. Долутегравир бір рет алмастырылуы бар интеграза тежегіштеріне (ИТ) соның ішінде T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R Q148H/K/R және N155H төзімді 28 мутантты вирустың 27-не қатысты ӨР < 5 АИТВ-ге қарсы вирусқа қарсы белсенділік (сезімталдық) көрсетті, сол уақытта ралтегравир және элвитегравир үшін ол, сәйкесінше, 17/28 және 11/21 тестіленетін мутантты вирустарға қатысты ӨР < 5 көрсетті. Бұдан басқа, ралтегравир үшін 32-ден 4-уі үшін ӨР < 5 шамасымен және элвитегравир үшін тестіленген вирустардың 25-нен 2-уі үшін ӨР < 5 шамасымен салыстырғанда, 2 немесе одан көп алмастырылған интеграза тежегіштеріне төзімді 32 мутантты вирустардың 32-сінен 23-і долутегравир үшін ӨР < 5 көрсетті.

Интеграза тежегіштеріне төзімді АИТВ-2 штаммдары: вирустар ралтегравирмен емдеу аясында вирусологиялық тұрғыдан тиімді болмаған, АИТВ-2 жұқтырған пациенттерде бөліп алынған АИТВ-2 изоляттарының бағытталған мутагенезі жолымен алынды. Жалпы алғанда, АИТВ-2-дегі ӨР мутацияның осыған ұқсас жинағында байқалған АИТВ-1-дегі ӨР-мен ұқсас болды. Долутегравирдің ӨР АИТВ-2-нің 4 вирусы (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G және E92Q/T97A/N155H/S163D) үшін < 5 құрады; E92Q/N155H үшін долутегравирдің ӨР 8,5 құрады, ал G140S/Q148R үшін долутегравирдің ӨР 17 құрады. Долутегравир, ралтегравир және элвитегравир S163D-ге бағытталған мутациясы бар АИТВ-2-ге қарсы бірдей белсенділік танытты, қалған АИТВ-2 мутантты вирустары үшін ралтегравирдің ӨР ауқымы 6,4–420 құрады, ал элвитегравирдің ӨР ауқымы 22–640 құрады.

Ралтегравирмен емдеу аясында вирусологиялық тұрғыдан тиімді болмаған пациенттердегі клиникалық изоляттар: ралтегравирге генотиптік және фенотиптік төзімділігі бар отыз клиникалық изоляттың (ӨР медианасы > 81) долутегравирге (ӨР медианасы 1,5) сезімталдығы Monogram Biosciences PhenoSense жәрдемімен талдау жүргізу арқылы зерттелді. G140S + Q148H локустарындағы мутациясы бар изоляттар үшін долутегравирдің ӨР медианасы - 3,75; G140S + Q148R— 13,3; T97A + Y143R — 1,05 және N155H үшін - 1,37 құрады.

Ралтегравир қабылдаған пациенттерден алынған ралтегравирге төзімді жеті жүз бес изоляттың Monogram Biosciences PhenoSense жәрдемімен талдау арқылы долутегравирге сезімталдығы талданды. Долутегравир 705 клиникалық изоляттардың 93,9%-на қатысты ӨР < 10 танытты.

Іn vivo төзімділігі: интеграза тежегіштерін қабылдамаған пациенттер

Бұрын ем қабылдамаған, 50 мг долутегравирді тәулігіне бір рет қабылдаған пациенттерде интеграза тежегіштеріне резистенттілігі немесе КТНТ-ті (кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштерін) емдеуге төзімділігі бар мутациялар байқалған жоқ (SPRING-1, SPRING-2 және SINGLE зерттеулер). Тивикай® препаратымен емдеумен байланысты, бұрын интеграза тежегіштерін қабылдамаған пациенттерге жүргізілген SAILING зерттеулерде интеграза тежегіштеріне төзімділік вирусологиялық тиімділігі жоқ 17 пациенттің 4-уінде 48 аптада байқалды. 4 пациенттің 2-уінде ең жоғары ӨР 1,93 болатын АИТВ-2 интеграза генінің R263K локусында бірегей мутация байқалды, 1 пациентте ең жоғары ӨР 0,92 болатын V151V/I интегразада полиморфты алмасу байқалды, ал екінші пациентте интеграза мутациясы бұрыннан болған және, болжам жасалғандай, ол бұрын интеграза тежегіштерін қабылдаған немесе интеграза тежегіштеріне төзімді вирусты жұқтырған.

Іn vivo төзімділігі: интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттер

VIKING-3 зерттеулерде интеграза тежегіштеріне төзімділігі бар пациенттерде Тивикай® препараты (плюс оңтайландырылған базалық ем) зерттелді. 24 аптаға дейін 183 пациенттің 36-да хаттамамен анықталған вирусологиялық тиімді еместік (ХАВТЕ) байқалды. Олардың ішінде, 31 пациентте талдау жасау үшін бастапқы төзімділігі және ХАВТЕ-төзімділігі бойынша деректер жұбы болды, ал 16-да (52%) емдеумен байланысты мутациялар білінді. Емдеумен байланысты келесі мутациялар немесе біріккен мутациялар байқалды: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 8), E138K/A (n = 7), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) және E157E/Q (n = 1). Емдеумен байланысты вирус мутациялары бар 16 пациенттің 14-уінде бастапқыда немесе сыртартқысында Q148 мутация болды.

ЭКГ көрсеткіштеріне ықпалы

Рандомизацияланған айқаспалы плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерде дені сау еріктілер кездейсоқ ретпен плацебоның, 250 мг долутегравир (әсер етуі тепе-тең жағдайда тәулігіне бір рет 50 мг дозаның әсерінен шамамен 3 есе артық болады) және моксифлоксацин (400 мг, белсенді бақылау) суспензияларының бір реттік дозасын қабылдады. Долутегравир препаратты қабылдағаннан кейін 24 сағат ішінде QT аралықтың ұзаруын туындатқан жоқ. ЭКГ бастапқы көрсеткіштері және плацебо қабылдау бойынша түзетуден кейін Fridericia (QTcF) формула бойынша түзетуге негізделген QT ең жоғары орташа өзгеруі 1,99 мс құрады (1-жақтағы жоғары шекарасы 95% СА - 4,53 мс).

Бүйрек функциясына ықпалы

Долутегравирдің CrCl-не (қан сарысуының креатинин клиренсіне), йогексолмен сынамасында шумақтық сүзілу жылдамдығына және парааминогиппуратпен (ПАГ) сынамасында бүйректің тиімді плазма ағынына (ERPF) ықпалы 50 мг Тивикай® препаратын 14 күн бойы тәулігіне бір рет қабылдаған (n = 12), тәулігіне екі рет 50 мг қабылдаған (n = 13) немесе тәулігіне бір рет плацебо қабылдаған (n = 12) дені сау 37 еріктіде бағаланды. Долутегравирді қолданғанда емдеудің алғашқы аптасы ішінде, клиникалық зерттеулерде байқалған төмендеуге сәйкес келетін, CrCl орташа төмендеуі білінді. Екі дозада да қабылдаған кезде долутегравир шумақтық сүзілуге және ERPF елеулі ықпалын тигізген жоқ. Бұл деректер клиникалық зерттеулерде байқалатын креатининнің аздаған жоғарылауы проксимальді бүйрек өзекшелерінде органикалық катиондар 2 (OCT2) тасымалдаушыларының патологиялық емес тежелуінен туындаған деп болжам жасауға мүмкіндік беретін in vitro зерттеулерде айғақталды.

Қолданылуы

- ересектерде және 12 жастан асқан жасөспірімдерде АИТВ инфекцияны емдеу үшін біріктірілген антиретровирустық ем құрамында

Қолдану тәсілі және дозалары

Тивикай® препаратымен емдеуді АИТВ инфекциясына ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігер жүзеге асыруы тиіс.

Тивикай® препаратын тамақ ішуге қарамай-ақ қабылдай беруге болады.

Интеграза класына төзімділік болған жағдайда, әсер ету деңгейін арттыру үшін Тивикайды® тамақ ішу кезінде қабылдаған дұрыс (атап айтқанда, Q148 мутациялары бар пациенттер үшін).

Ішуді өткізіп алған дозалар

Егер пациент Тивикай® препаратының дозасын ішуді өткізіп алса, ол Тивикайды®, мүмкіндігінше, тезірек қабылдауы қажет, келесі доза 4 сағаттан кейін қабылданады. Егер кезекті доза 4 сағат ішінде қабылданатын болса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамауы тиіс, кейінгі дозаны әдеттегідей кесте бойынша қайта жалғастыруы қажет.

Ересектер

Интеграза тежегіштеріне резистентті емес, АИТВ-1 жұқтырған пациенттер. Тивикай® препаратының ұсынылған дозасы тәулігіне бір рет 50 мг құрайды.

Пациенттердің осы тобы Тивикай® препаратын кейбір дәрілік заттармен (мысалы, эфавиренз, невирапин, типранавир / ритонавир, немесе рифампицин) бірге қолданғанда күніне екі рет қабылдауы қажет. 

Интеграза тежегіштеріне резистентті (құжатталған немесе клиникалық тұрғыдан күмәнді), АИТВ-1 жұқтырған пациенттер. Тивикай® препаратының ұсынылған дозасы тәулігіне екі рет 50 мг құрайды. Мұндай пациенттерде Тивикай® препаратын қолдану жөніндегі шешім интеграза тежегіштеріне дәрінің төзімділігін ескеріп қабылдануы тиіс.

Құжатты түрде айғақталған, G140A/C/S, E138A/K/T, L74I салдарлық Q148 +  2 мутацияларды қамтитын төзімділік бар болған жағдайда, модельдеу, бірнеше кластың төзімділігінің күшеюіне байланысты, емдеу нұсқалары шектелген (белсенді 2 агенттен аз) пациенттер үшін дозаны арттыру қарастырылуы мүмкін деп жорамалдайды.

Жасөспірімдер

Бұрын интеграза тежегіштерімен ем қабылдамаған (12-ден бастап 18 жасқа дейінгі және салмағы 40-тан бастап және одан көп кг болатын) пациенттер үшін Тивикай® препаратының ұсынылған дозасы тәулігіне бір рет 50 мг құрайды.

Тивикай® препаратының дозасын интеграза тежегіштеріне резистентті 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге ұсыну үшін деректер жеткіліксіз.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар

Тивикай® препаратын 12 жасқа толмаған немесе салмағы 40 кг-ден аз балаларға ұсыну үшін қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер жеткіліксіз.

Егде жастағы пациенттер

Тивикай® препаратын қолдану жөнінде деректер 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде шектеулі. Алайда, егде пациенттерде дозаны түзету қажеттілігі жөнінде деректер жоқ («Фармакокинетикасын» қараңыз).

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі (CrCl) < 30 мл/мин, диализде емес) пациенттер дозаны түзетуді қажет етпейді. Диализде жүрген пациенттер үшін деректер жоқ, бірақ осы популяциядағы фармакокинетикасында айырмашылықтар болады деп күтілмейді («Фармакокинетикасын» қараңыз).

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А немесе В көрсеткіш) пациенттерде дозаны түзеу қажет емес. Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С дәрежесі) пациенттерге қатысты деректер жоқ («Фармакокинетикасы» — «Пациенттердің ерекше топтарын» қараңыз).

Жағымсыз әсерлері

Төменде көрсетілген жағымсыз құбылыстар ағзалардың және ағзалар жүйесінің зақымдануына және кездесу жиілігіне сәйкес берілген. Кездесу жиілігі былайша белгіленеді: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 және < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 және < 1/100), сирек (≥ 1/10 000 және < 1/1 000), өте сирек (< 1/10 000, жекелеген жағдайларды қоса). Жиілік категориялары препараттың клиникалық зерттеулерінің негізінде қалыптасқан.

Өте жиі

- бас ауыру

- жүректің айнуы, диарея

Жиі

- ұйқысыздық, ұйқының бұзылуы

- бас айналу

- депрессия

- құсу, метеоризм, іштің жоғарғы бөлімінің ауыруы, іш тұсының ауыруы, іш аймағындағы жайсыздық

- бөртпе, терінің қышуы

- қажығыштық

- аланинаминотрансфераза (ALT) және/немесе аспартатаминотрансфераза (AST) деңгейлерінің артуы

- креатининфосфокиназа (CPK) деңгейінің артуы

Жиі емес («Айрықша нұсқауларды» қараңыз)

- суицидтік ойлар, суицидтік әрекеттер (әсіресе депрессиясы немесе психика бұзылыстары сыртартқысында бар пациенттерде)

Сирек

- аса жоғары сезімталдық реакциялары, иммунитет реактивациясы синдромы

- гепатит

Бұрын ем қабылдамаған пациенттер, немесе ем қабылдаған (және интеграза тежегіштерін қабылдамаған) пациенттер және интеграза тежегіштеріне төзімді пациенттер популяцияларында қауіпсіздік бейіні бірдей болды.

Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі

Тивикай® препаратымен емдеудің алғашқы аптасы ішінде қан сарысуындағы креатинин деңгейінің жоғарылағаны байқалды, ол 48 апта бойы сақталды. Бұрын ем қабылдамаған пациенттерді емдеген кезде бастапқы деңгеймен (ауқымы: -53 мкмоль/л-ден 54,8 мкмоль/л-ге дейін) салыстырғанда орташа 9,96 мкмоль/л өзгеру емдеуді бастағаннан кейін 48 аптадан соң байқалды. Креатинин деңгейінің жоғарылауы негізгі КТНТ қолданған кезде байқалатын деңгеймен ұқсас болды. Осы өзгеріс клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналмайды, өйткені ол шумақтық сүзілу жылдамдығының өзгерулерін көрсетпейді («Фармакодинамикасын» қараңыз).

Долутегравир және ралтегравир топтарында препаратты зерттеу жөніндегі бағдарламада жалпы билирубин деңгейінің (клиникалық сарғаюынсыз) аздаған жоғарылауы байқалды. Осы өзгерулер клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналмайды, өйткені олар, сірә, UGT1A1 арқылы долутегравирдің және конъюгацияланбаған билирубиннің бәсекелес клиренсін көрсетеді («Фармакокинетикасын» қараңыз).

Сондай-ақ долутегравирмен емдеу кезінде креатинфосфокиназа (КФК) деңгейінің асимптоматикалық жоғарылауы тіркелді.

Балаларда қолданылуы

Балалар мен жасөспірімдерде (12-ден бастап 18 жасқа дейінгі) шектеулі деректер негізінде ересектерде байқалған жағымсыз әсерлерден басқа, жағымсыз құбылыстардың басқа типтерінің жоқтығы жөнінде қорытынды жасауға болады.

АИТВ және қатар жүретін В және/немесе С гепатиті

III фазаға жүргізілген зерттеулерге бауыр функциясының бастапқы зертханалық көрсеткіштерінің нәтижелері қалыптың жоғарғы шегінен (ҚЖШ) 5 есе аспайтын жағдайда, В және/немесе С гепатиті қатар жүретін пациенттер қамтылды. Жалпы алғанда, АСТ (аспартатаминотрансфераза) және АЛТ (аланинамино-трансфераза) деңгейлерінің ауытқу жиілігі барлық емдеу тобындағы В және/немесе С гепатиті бар пациенттер тобының тармақтарында жоғары екендігіне қарамастан, В және/немесе С гепатиті қатар жүретін пациенттердегі қауіпсіздік бейіні В немесе С гепатиті қатар жүрмейтін пациенттердегідей болды. Иммунитеттің қалпына келу синдромына сәйкес келетін бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы, Тивикай® препаратымен емдеудің бас кезінде В және/ немесе С гепатиті қатар жүрген, әсіресе В гепатитін емдеу тоқтатылған бірнеше пациенттерде байқалды («Айрықша нұсқауларды» қараңыз).

Тіркеуден кейінгі деректер

Деректер жоқ.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- дофетилидпен немесе пилсикаинидпен бір мезгілде қолдану

- долутегравирге немесе препарат компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық

- 12 жасқа дейінгі және дене салмағы 40 кг-ден төмен болатын балаларға.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Басқа препараттардың фармакокинетикасына долутегравирдің ықпалы

In vitro долутегравир P450 цитохромы жүйесінің CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A изоферменттерінің, (UGT)1A1 немесе UGT2B7 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазаның, немесе Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 немесе MRP2 тасымалдаушылардың (IC50 > 50µМ) тікелей тежелуінің немесе баяу тежелуінің жоқтығын көрсетті. In vitro долутегравир CYP1A2, CYP2B6 немесе CYP3A4 изоферменттерді индукцияланған жоқ. In vivo долутегравир мидазоламға, CYP3A4 көрсеткішіне ықпалын тигізген жоқ. Осы деректердің негізінде, Тивикай® препараты осы ферменттердің немесе тасымалдаушылардың субстраттары болып табылатын дәрілік препараттардың (мысалы, кері транскриптаза тежегіштері немесе протеаза тежегіштері, абакавир, зидовудин, маравирок, апиындық анальгетиктер, антидепрессанттар, статиндер, азольді фунгицидтер, протонды помпа тежегіштері, эректильді дисфункцияны емдеуге арнаған препараттар, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир) фармакокинетикасына ықпалын тигізуі мүмкін деп күтілмейді.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеулерде долутегравир келесі препараттардың фармакокинетикасына клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізген жоқ: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, телапревир және құрамында норэлгестромин мен этинилэстрадиол бар пероральді контрацептивтер.

In vitro долутегравир дәрілік заттардың және уыттардың экструзиясы ақуыздарының органикалық катиондары 2 (OCT2) бүйректік тасымалдаушысын тежеді. Табиғи жағдайларда пациенттерде креатинин клиренсінің 10-14%-ға төмендегені байқалды (секреторлы фракция  OCT2 және MATE -1 тасымалдаушыларына байланысты).  Осы бақылаулардың негізінде долутегравир қан плазмасында дәрілік заттардың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін деген қорытынды жасалды, олардың шығарылуы OCT2-ге (дофетилид, пилсикаинид, метформин) байланысты (1 кестені қараңыз).

In vitro долутегравир бүйректік тасымалдаушының, (OAT1) және OAT3 аниондарының органикалық тасымалдаушыларының сіңуін тежейді. Тенофовирдің фармакокинетикасына ОАТ субстратының in vivo әсерінің жоқтығының негізінде OAT1 in vivo тежелуі екіталай. OAT3  in vivo тежелуі зерттелген жоқ. Долутегравир қан плазмасында дәрілік препараттардың концентрацияларын арттыруы мүмкін, ондағы шығарылуы OAT3-ке байланысты болады.

Долутегравирдің фармакокинетикасына басқа препараттардың ықпалы

Долутегравир, негізінен, UGT1A1 метаболизмі арқылы шығарылады. Долутегравир сондай-ақ UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp және BCRP субстраты болып табылады; сондықтан осы ферменттерді индукциялайтын дәрілік препараттар қан плазмасында теориялық тұрғыдан долутегравирдің концентрациясын төмендетуі және Тивикай® препаратының емдік әсерін азайтуы мүмкін.

Тивикай® препаратын және UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 және/немесе Pgp тежейтін басқа да дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын арттыруы мүмкін (1 кестені қараңыз).

Эфавиренз, невирапин, рифампицин және типранавир ритонавирмен біріккенде қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын едәуір төмендетті және, сондықтан Тивикай® препаратының дозасын тәулігіне екі рет қабылданатын 50 мг-ге түзету қажет. Этравирин де қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын төмендетті, бірақ этравириннің әсері CYP3A4 лопинавирдің/ритонавирдің, дарунавирдің/ритонавирдің CYP3A4 тежегіштерін бр мезгілде қолданумен бәсеңдеді, және ол атазанавирмен/ритонавирмен бәсеңдейді деп күтіледі. Осылайша, долутегравирді этравиринмен және лопинавирмен/ритонавирмен, дарунавирмен/ритонавирмен, немесе атазанавирмен/ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда долутегравирдің дозасын түзету қажет емес.

Басқа индуктор – фосампренавир – ритонавирмен біріктірілгенде қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын, Тивикай® препаратының дозасын түзетуді қажет етпейтіндей төмендетті. Интеграза тежегіштеріне төзімді пациенттерге осы біріктірілімді тағайындаған кезде сақтық қажет және клиникалық бақылауды жүзеге асыру қажет (1 кестені қараңыз). UGT1A1 тежегішімен, атазанавирмен өзара әрекеттесуін зерттеу қан плазмасында долутегравир концентрациясының клиникалық тұрғыдан маңызды жоғарылауын көрсеткен жоқ. Тенофовир, ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин және омепразол долутегравирдің фармакокинетикасына ешқандай әсерін тигізген жоқ немесе өте азғантай әсерін тигізді, сондықтан осы дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда Тивикай® препаратының дозасын түзету қажет емес.

Басқа дәрілік заттармен бірқатар өзара әрекеттесулері 1 кестеде берілген. Нұсқаулар басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеулерге, немесе өзара әрекеттесудің күтілетін амплитудасы және күрделі жағымсыз құбылыстардың дамуы мүмкін болғандықтан немесе тиімділігі жоғалатындықтан болжамды өзара әрекеттесулерге негізделген.

1 кесте. Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі (жоғарылауы– «↑», төмендеуі – «↓», өзгерулердің жоқтығы – «↔», уақыт қисығымен салыстырғанда қисық астындағы аудан – «AUC», байқалатын ең жоғары концентрация – «Cmax», дозалау аралығының соңындағы концентрациялар – «С» таңбаланады).

Қатар жүретін дәрілік препарат класы: дәрілік препараттың атауы

Долутегравирдің немесе қатар жүретін дәрілік препараттың концентрациясына ықпалы

Түсіндірмелер

АИТВ-1 емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар

Кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіші:этравирин (ETV)

Долутегравир  AUC  71 % Cmax  52 % C  88 %

(ETV) 

Этравирин қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын төмендетеді, ол вирусолгиялық жауаптың жоғалуына және долутегравирге ықтимал төзімділікке әкелуі мүмкін.

Тивикай® препаратын этравиринмен бірге дарунавир+ритонавир немесе лопинавир/ритонавир біріктірілімдерінсіз қабылдамаған жөн.

Лопинавир / ритонавир + этравирин

Долутегравир      AUC  11%     С макс  7%  Сх  28%  LPV   RTV 

Лопинавир / ритонавир және этравирин қан плазмасында долутегравирдің концентрациясына клиникалық тұрғыдан маңызды дәрежеде ықпал етпейді.

Дозаны реттеу қажет емес.

Дарунавир / ритонавир + этравирин

Долутегравир     AUC  25%     С макс  12%     Сх 36%  DRV   RTV 

Лопинавир / ритонавир және этравирин қан плазмасында долутегравирдің концентрациясына клиникалық тұрғыдан маңызды дәрежеде ықпал етпейді.

Дозаны реттеу қажет емес.

Кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіші:эфавиренз (EFV)

Долутегравир  AUC  57 % Cmax  39 % C  75 %

(EFV) 

Эфавиренз қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын төмендетеді. Эфавирензбен бір мезгілде қолданғанда Тивикай® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет қабылданатын 50 мг құрайды. Мүмкіндігіне қарай, интеграза тежегіштеріне (ИТ) төзімділігі бар пациенттерге құрамына эфавиренз енбейтін баламалы біріктірілімдерді қолданған жөн.

невирапин

Долутегравир 

Невирапинмен бір мезгілде қолдану зерттелген жоқ және, ферменттің индукциясына байланысты, қан плазмасында долутегравирдің концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Долутегравирдің экспозициясына невирапиннің ықпалы осындай болуы немесе эфавиренздің ықпалынан аз болуы мүмкін. Невирапинмен бір мезгілде қолданғанда Тивикай® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет қабылданатын 50 мг құрайды. Мүмкіндігіне қарай, интеграза тежегіштеріне (ИТ) төзімділігі бар пациенттерге құрамына невирапин енбейтін баламалы біріктірілімдерді қолданған жөн.

Рилпивирин

Долутегравир     AUC  12%

   С макс  13%

   Сх  22%

Рилпивирин 

Дозаны түзету қажет емес.

Кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштері:

Тенофовир

Долутгеравир      AUC  1%

   С макс  3%

   С τ    8%

Тенофовир 

Дозаны түзету қажет емес.

Протеаза тежегіштері: атазанавир (ATV)

Долутегравир  AUC  91 % Cmax  49 % C  180 % (ATV)

Атазанавир қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын арттырады.

Дозаны түзету қажет емес.

Протеаза тежегіштері: атазанавир+рито-навир (ATV+RTV)

Долутегравир  AUC  62 % Cmax  34 % C  121%

(ATV)  ритонавир 

Атазанавир+ритонавир қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын арттырады.

Дозаны түзету қажет емес.

Протеаза тежегіштері: типранавир+рито-навир (TPV+RTV)

Долутегравир  AUC  59 % Cmax  47 % C  76 %TPV 

ритонавир 

Типранавир + ритонавир долутегравирдің концентрациясын төмендетеді. Типранавирмен + ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда Тивикай® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне екі рет қабылданатын 50 мг құрайды. Мүмкіндігіне қарай, ИТ-ке төзімді пациенттерге құрамына типранавир+ритонавир енбейтін баламалы біріктірілімдерді қолданған жөн.

Протеаза тежегіші: фосампренавир+ритонавир (FPV+RTV)

Долутегравир  AUC  35 % Cmax  24 % C  49 %FPV 

ритонавир 

Фосампренавир+ритонавир долутегравирдің концентрациясын төмендетеді, бірақ органикалық деректерге негіздесек, III фазаға жүргізілген зерттеулерде тиімділіктің төмендеуіне әкеп соққан жоқ. Бұрын ИТ қабылдамаған пациенттер үшін дозаны түзетудің қажеті жоқ. Мүмкіндігіне қарай, ИТ-ке төзімді пациенттерге құрамына фосампренавир +ритонавир енбейтін баламалы біріктірілімдерді қолданған жөн.

Протеаза тежегіші: нелфинавир

Долутегравир 

Осы өзара әрекеттесу зерттелген жоқ. Оның CYP3A4 тежегіші болып табылмайтынына қарамастан, басқа тежегіштер үшін алынған деректерге негіздесек, жоғарылауы күтілмейді. Дозаны түзету қажет емес.

Протеаза тежегіші: лопинавир/ритонавир (LPV/r)

DTGAUC  4%Cmax 0%C  6%

LPV  ритонавир 

Лопинавир/ритонавир қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын клиникалық тұрғыдан маңызды дәрежеде өзгерткен жоқ. Дозаны түзету қажет емес.

Протеаза тежегіші: дарунавир+ритонавир

Долутегравир  AUC  22 % Cmax  11 % C  38 %

Дарунавир +ритонавир қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын клиникалық тұрғыдан маңызды дәрежеде өзгерткен жоқ. Дозаны түзету қажет емес.

Вирусқа қарсы басқа дәрілер

Телапревир

Долутегравир      AUC  25%

   С макс  19%

   С τ  37%

Телапревир 

(тарихи басқару)

(CYP3A ферментінің тежелуі)

Дозаны түзету қажет емес.

Боцепревир

Долутегравир      AUC  7%

   С макс  5%

   С τ  8%

Боцепревир 

(тарихи басқару)

 

Дозаны түзету қажет емес.

Даклатасвир

Долутегравир  AUC  33% Cmax  29%C  45%

Даклатосвир 

Даклатасвир қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын клиникалық тұрғыдан маңызды дәрежеде өзгертпейді. Долутегравир қан плазмасында даклатосвирдің концентрациясын өзгертпейді. Дозаны түзету қажет емес.

Басқа дәрілер

Аритмияға қарсы препараттар

Дофетилид

Дофетилид 

Долутегравирмен бр мезгілде қолдану OCT2 тсымалдаушыны тежеу арқылы қан плазмасында дофетилид концентрациясын арттыруы мүмкін; бір мезгілде қолдану зертттелген жоқ. Долутегравирді және дофетилидті бір мезгілде дофетилидтің жоғары концентрациясының әсерінен туындаған, адам өмірі үшін қауіпті уыттылыққа байланысты қолдануға болмайды.

Шілтерлі шайқурай препараттары

Долутегравир 

Долутегравирдің ұсынылатын дозасы шайқурай препараттарымен бірге қолданған кезде күніне екі рет қабылданатын 50 мг құрайды.  INI-резистентті пациенттер құрамына шайқурай енбейтін баламалы біріктірілімдерді пайдаланғаны жөн.

Құрысуға қарсы препараттар Карбамазепин 

Долутегравир      AUC  49%     С макс  33%     С   73%

Долутегравирдің ұсынылатын дозасы карбамазепинмен бірге қолданған кезде күніне екі рет қабылданатын 50 мг құрайды.  INI-резистентті пациенттер, егер мүмкіндік болса, карбамазепинге баламалы препараттарды пайдаланғаны жөн.

Окскарбазепин  Фенитоин  Фенобарбитал 

Долутегравир 

Долутегравирдің ұсынылатын дозасы осы метаболизмдік индукторлармен бірге қолданғанда күніне екі рет қабылданатын 50 мг құрайды. INI-резистентті пациенттер, мүмкіндік болған кезде, аталған метаболизмдік индукторларды қамтымайтын баламалы біріктірілімдерді қабылдағаны жөн.

Зерттелген жоқ, төмендету UGT1A1 және CYP3A ферменттер индукциясы есебінен күтіледі, карбамазепинді қолданған кезде де әсер етуінің осыған ұқсас төмендеуі күтіледі.

Зеңге қарсы азольді дәрілер

Кетоконазол

Флуконазол

Итраконазол

Позаконазол

Вориконазол

Долутегравир 

(Зерттелген жоқ)

Дозаны түзету қажет емес. Басқа CYP3A4 тежегіштері бойынша алынған деректер негізінде айтарлықтай арттыру күтілмейді.

Антацидтер және тағамдық қоспалар

Құрамында поливалентты катиондар (мысалы, Mg, Al) бар антацидтер

Долутегравир  AUC  74 % Cmax  72 % C24  74 %

(Поливалентті иондармен байланысатын кешен)

Құрамында поливалентті катиондар бар антацидтерді бір мезгілде қолдану қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын төмендетуі мүмкін. Тивикай® препаратын құрамында поливалентті катиондары бар антацидтік препараттарды қабылдаудан 2 сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін 6 сағаттан соң қолдану ұсынылады.

Кальций препараттары

Долутегравир  AUC  39% Cmax  37% C24  39%

(Поливалентті иондармен байланысатын кешен)

Долутегравирді құрамында кальций бар препараттарды қабылдаудан 2 сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін 6 сағаттан соң қабылдау ұсынылады. Тамақпен бірге қабылдағанда долутегравирді кальций препараттарымен бір мезгілде қабылдауға болады.

Темір препараттары

Долутегравир  AUC  54% Cmax  57% C24  56%

(Поливалентті иондармен байланысатын кешен)

Долутегравирді құрамында темір бар препараттарды қабылдаудан 2 сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін 6 сағаттан соң қабылдау ұсынылады. Тамақпен бірге қабылдағанда долутегравирді темір препараттарымен бір мезгілде қабылдауға болады.

Поливитаминдер

Долутегравир 

AUC  33%

С макс  35%

С 24  32%

(Поливалентті иондармен байланысатын кешен)

Құрамында кальций бар тағамдық қоспаларды, құрамында поливитаминдер бар тағамдық қоспаларды долутегравирді қолдану уақытынан басқа уақытта (қолданғаннан кейін ең кемінде 2 сағаттан соң, немесе долутегравирді қолданудан 6 сағат бұрын) қабылдау қажет.

Кортикостероидтар Преднизон

Долутегравир     AUC  11%

   С макс  6%

   Сх  17%

Дозаны реттеу қажет емес.

Диабетке қарсы дәрілер

Метформин

Метформин 

Метформин 

Күніне бір рет 50 мг долутегравирмен бірге қолданғанда:

Метформин     AUC  79%     С макс  66%

Күніне бір рет 50 мг долутегравирмен бірге қолданғанда:

Метформин     AUC на 145%      С макс  111%

Гликемиялық бақылауды сақтау үшін долутегравирді метформинмен бірге қолдануға түрткі болғанда немесе тоқтатқанда метформиннің дозасын түзету керектігін ескерген жөн. Бүйрек функциясының орташа жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін метформин концентрациясының жоғарылауына байланысты бүйрек функциясының орташа бұзылуы бар пациенттерде лактоацидоз қаупінің жоғары болуы себепті, долутегравирмен бірге қолданғанда метформиннің дозасын түзету керектігін ескерген жөн (4.4 бөлім).

Туберкулёзге қарсы препараттар Рифампицин

Долутегравир AUC  54 % Cmax  43 % C  72 %

Рифампицин қан плазмасында долутегравирдің концентрациясын төмендетеді. Рифампицинмен бір мезгілде қолданғанда Тивикай® препаратының ұсынылатын дозасы, интеграза класының кедергісі болмаған жағдайда, тәулігіне екі рет қабылданатын 50 мг құрайды.

Интеграза класының кедергісі бар болған кезде осы біріктірілімге жол бермеген жөн.

ИТ төзімді пациенттерге мүмкіндігінше рифампицинге баламалы препараттарды қолданған жөн.

Рифабутин

Долутегравир      AUC  5%     С макс  16%     Сх  30%

(UGT1A1 және CYP3A ферменттер индукциясы)

Дозаны реттеу қажет емес.

Пероральді контрацептивтер

(этинилэстрадиол (EE) және норгестромин (NGMN)

Долутегравир әсері:

EE  AUC  3 % Cmax  1 % C  2 %

Долутегравир әсері:

NGMN  AUC  2 % Cmax  11 % C  7 %

Долутегравир қан плазмасында этинилэстрадиолдың және норгестроминнің концентрацияларын клиникалық тұрғыдан маңызды дәрежеде өзгертпейді. Тивикай® препаратымен бір мезгілде қолданғанда пероральді контрацептивтердің дозасын түзету қажет емес.

Метадон

Долутегравир әсері:

Метадон  AUC  2 % Cmax  0 % C  1%

Кез келген осындай дәрілерге қатысты дозаны реттеу қажет емес.

Қысқарту:  — жоғарылауы;  — төмендеуі;  — айтарлықтай өзгерістер жоқ; Cmax — байқалған ең жоғары концентрация, C —дәрілік препаратты қабылдау арасындағы аралық соңындағы концентрация.

Айрықша нұсқаулар

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

Интеграза тежегіштерін, соның ішінде Тивикай® препаратын қолданған кезде аса жоғары сезімталдық реакциялары тіркелді, олар бөртпемен, жүйелік көрсеткіштердің бұзылуымен және, кейде, ағзалар функцияларынң бұзылуымен, соның ішінде бауырдың зақымдануымен сипатталды. Аса жоғары сезімталдық белгілері немесе симптомдары (ауыр дәрежедегі бөртпені немесе температураның көтерілуімен қатар жүретін бөртпені, жалпы дімкәстікті, қажығыштықты, бұлшықеттердің немесе буындардың ауыруын, буллезді зақымдарды, ауыз қуысының шырышты қабығының зақымдануларын, конъюнктивитті, беттің ісінуін, гепатитті, эозинофилияны, ангионевроздық ісінуді қоса, бірақ мұнымен шектелмейді) пайда болғанда Тивикай® препаратын және осындай реакцияларды туындатуы мүмкін басқа да дәрілік препараттарды қолдануды дереу тоқтату қажет. Клиникалық жағдайды, соның ішінде бауыр аминотрансферазасының көрсеткіштерін бақылау және тиісті ем жүргізу қажет. Аса жоғары сезімталдық дамығаннан кейін Тивикай® препаратымен немесе осындай реакцияларды туындата алатын басқа да дәрілік препараттармен емдеуді тоқтатуды баяулату өмір үшін қауіпті жағдайға әкеп соғуы мүмкін.

Иммунитет реактивациясы синдромы

Иммунтапшылығы ауыр болатын, АИТВ инфекциясын жұқтырған пациенттерде антиретровирустық емді (АРЕ) бастаған кезде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакциясы пайда болуы мүмкін, ол күрделі клиникалық жағдайды немесе симптомдардың өршуін туындатуы мүмкін. Әдеттегідей, мұндай реакциялар алғашқы АРЕ-ні бастағаннан кейін бірнеше апта немесе ай ішінде байқалды. Осындай жағдайларға тән мысалдар цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақты микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jiroveci (P. carinii) әсерінен туындаған пневмония болып табылады. Кез келген қабыну симптомдарын кідіртпей бағалау және қажет болғанда емдеуді бастау керек. Аутоиммундық аурулар (Грейвс ауруы, полимиозит және Гийен-Барре синдромы сияқты) иммунитет реактивациясы аясында байқалды, алайда алғашқы біліністер ауытқып отырды, және ауру емдеуді бастағаннан кейін көп айдан соң көрініс беруі және атипиялық түрде өтуі мүмкін.

Тивикай® препаратымен емдеуді бастаған кезде В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар кейбір пациенттерде иммунитет реактивациясы синдромының нәтижесінде бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылағаны байқалды. В және/немесе С гепатитінің коинфекциясы бар пациенттерде бауыр ферменттерінің деңгейін бақылау ұсынылады. Әсіресе В гепатитінің коинфекциясы бар пациенттерде немесе долутегравирді қолдануды бастаған кезде вирустарға қарсы демеуші ем кезінде (қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес) бақылау қажет («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Оппортунистік инфекциялар

Тивикай® препаратын немесе басқа антиретровирустық ем қабылдап жүрген пациенттерде оппортунистік инфекциялар немесе АИТВ инфекцияның басқа да асқынулары дамуы мүмкін. Сөйтіп, пациенттер АИТВ-мен байланысты ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігердің мұқият клиникалық бақылауында болуы тиіс.

Шартты-патогенді организмдерден туындайтын инфекциялар

Долутегравирді қолданып емдеу немесе кез келген басқа антиретровирустық ем АИТВ инфекцияны емдей алмайтындығынан пациентті хабардар еткен жөн, шартты-патогенді организмдерден туындайтын инфекциялар және басқа да АИТВ инфекциялардың асқынулары бұрынғыдай дамуы мүмкін. Сондықтан, пациенттер АИТВ ауруларды емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің мұқият клиникалық бақылауында болуы тиіс.

Инфекцияның жұғуы

Қазіргі таңда қол жетімді антиретровирустық ем, соның ішінде Тивикай® препаратымен емдеу жыныстық жолмен немесе қан арқылы басқа адамдарға жұғу қаупінің алдын ала алмайтындығын пациенттерге айту қажет. Алдын ала сақтандырудың қажетті шараларын жалғастыру қажет.

Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Тивикай® препаратының әсер етуін өзгертуі мүмкін дәрілік препараттармен (рецептуралық және рецептурасыз) бір мезгілде қолданғанда немесе әсер етуі Тивикай® препаратының әсерімен өзгеруі мүмкін дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту қажет («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуін» қараңыз»).

Егер пациент атазанавир+ритонавир (ATV+RTV), лопинавир/ритонавир (LPV/r) немесе дарунавир+ритонавир (DRV+RTV) бір мезгілде қабылдамаса, Тивикай® препаратын және этравиринді (ETV) бір мезгілде қолдану ұсынылмайды («Дәрілермен өзара әрекеттесуін» қараңыз).

Тивикай® препаратының ұсынылған дозасы эфавирензбен, невирапинмен, типранавирмен+ритонавирмен немесе рифампицинмен бір мезгілде қолданғанда тәулігіне екі рет қабылданатын 50 мг құрайды («Дәрілермен өзара әрекеттесуін» қараңыз).

Тивикай® препаратын құрамында поливалентті катиондары бар антацидтермен бірге тағайындамаған жөн. Тивикай® препаратын осы дәрілерді қолданудан 2 сағат бұрын немесе қолданғаннан кейін 6 сағаттан соң қолдану ұсынылады («Дәрілермен өзара әрекеттесуін» қараңыз).

Тивикай® препараты метформиннің концентрациясын арттыруы мүмкін. Емдеу кезінде пациенттерді бақылауды жүзеге асыру қажет, және метформиннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін («Дәрілермен өзара әрекеттесуін» қараңыз). Метформин бүйрек арқылы шығарылады және, осылайша, долутегравирмен бірге қолданған кезде бүйрек функциясына мониторинг жасау маңызды мәнге ие. Бұл біріктірілім бүйрек функциясының орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (3а сатысындағы креатинин клиренсі (CrCl) 45- 59 мл / мин) пациенттерде лактоацидоз қаупі ұлғаюы мүмкін, аса сақтықпен әрекет жасау ұсынылады. Дозаны төмендетуге ерекше көңіл бөлінуі тиіс.

Остеонекроз

Көп факторлы этиологиясына қарамастан (кортикостероидтарды, бифосфонаттарды, алкоголь пайдалануды, ауыр иммуносупрессияны, дене салмағының жоғары индексін қоса), остеонекроз жағдайлары АИТВ ауруының кеш сатыларындағы пациенттерде және/немесе БАРЕ (біріктірілген антиретровирустық ем) ұзақ әсер еткен кезде тіркелді. Егер буындары ауырса, буындары кимылсыз болса немесе қозғалу кезінде қиындық көрсе, пациенттің дәрігерге қаралуына кеңес беріледі.

Фертильділік

Жануарларға жүргізілген зерттеулер еркек немесе ұрғашы жануардың ұрықтану қабілетіне долутегравирдің ықпалы болмайтындығын көрсетті. Еркектерде немесе әйелдерде фертильділікке Тивикай® препаратының әсер етуі жөнінде деректер жоқ.

Жүктілік

Жүкті әйелдердің қатысуымен Тивикай® препаратына тиісті және бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Тивикай® препаратының әйелдердің жүктілігіне ықпалы белгісіз. Жануарлардың тұқым өрбітуге уыттылығына жүргізілген зерттеулерде долутегравирдің плацента арқылы өтетіндігі көрсетілген. Тивикай® препаратын жүктілік кезінде тек ана үшін күтілетін пайдасы ұрық үшін потенциалды қаупінен басым болған жағдайда ғана қолдануға рұқсат етіледі.

Лактация кезеңі

АИТВ жұқтырған әйелдердің препаратпен емделу кезеңінде, АИТВ жұғуына жол бермеу үшін, балаға емшек емізуді тоқтата тұруына кеңес беріледі. Антиретровирустық ем кезінде емшек емізу жөніндегі мәселені қарастырғанда, баламалы жасанды қоректендіру мүмкін болмаған кезде, емшек емізу және емдеу жөнінде жергілікті нұсқауларды орындағаны жөн.

Долутегравирдің әйелдерде емшек сүтімен бірге бөлініп шығатын-шықпайтыны белгісіз. Клиникаға дейінгі деректер жануарларда долутегравирдің емшек сүтімен бірге бөлініп шығатынын айғақтайды.

Көлік құралын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Тивикай® препаратының көлік құралын басқару, механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпал етуіне зерттеулер жүргізілген жоқ. Пациенттің жүргізу немесе механизмдерді басқару қабілетін қарастырғанда пациенттің клиникалық жағдайын және Тивикай® препаратының жағымсыз құбылыстарының бейінін ескеру қажет.

Артық дозалануы

Симптомдары: Тивикай® препаратының артық дозалануы жөнінде мәліметтер шектеулі.

Бір реттік өте жоғары дозаларда (дені сау еріктілерде 250 мг-ге дейін) қолданудың шектеулі тәжірибесінде «Жағымсыз әсерлері» бөлімінде сипатталғаннан басқа ешқандай ерекше симптомдар мен белгілер байқалған жоқ.

Емі: клиникалық көрсетілімдеріне немесе, қолдануға қатысты ұлттық токсикологиялық орталықтардың нұсқауларына сәйкес жүргізілуі тиіс.

Тивикай® препаратымен артық дозаланудың спецификалық емі жоқ. Артық дозаланған жағдайда демеуші ем және тиісінше бақылау жүргізу қажет. Долутегравир қан плазмасының ақуыздарымен жақсы байланысатын болғандықтан, оның диализ жәрдемімен едәуір мөлшерде шығарылуы мүмкін екендігі екіталай.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Полиэтиленді термодәнекерленген үлбірмен және бұралатын қақпақпен бекітілген тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған құтыға 30 таблеткадан салынған.

1 құтыдан медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін препаратты қабылдауға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Глаксо Оперэйшенс Ұлыбритания Лимитед (Глаксо Вэллком

Оперэйшенс), Ұлыбритания

(Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, UK)

Қаптаушы

Глаксо Вэллком С.А., Испания

(Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain)

Тіркеу куәлігінің иесі

ViiV Healthcare UK Limited, Ұлыбритания

(980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, UK)

Тивикай «ГлаксоСмитКляйн» компаниясы тобының тіркелген саудалық белгісі болып табылады.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

Қазақстандағы ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд өкілдігі

050059, Алматы қ., Фурманов к-сі, 273

Телефон нөмірі: +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Факс нөмірі: + 7 727 258 28 90

Электронды поштасы: kaz.med@gsk.com

Медициналық қолдану жөніндегі бекітілген нұсқаулықты www.dari.kz сайтынан да қараңыз

Прикрепленные файлы

392786711477976541_ru.doc 240 кб
868740551477977697_kz.doc 311.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники