Тенофовира дизопроксила фумарат, Ламивудин и Эфавиренз

МНН: Ламивудин, Тенофовир, Эфавиренз
Производитель: Mylan Laboratories Limited
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Комбинации противовирусных препаратов, активных в отношении ВИЧ
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020763
Информация о регистрации в РК: 02.09.2014 - 02.09.2019

Инструкция

Саудалық атауы

Тенофовир дизопроксилінің фумараты, Ламивудин және Эфавиренз

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 300 мг/300 мг/600 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат: тенофовир дизопроксилінің фумараты, 100%

сусыз затқа шаққанда, 300 мг,

ламивудин, 100% сусыз затқа шаққанда, 300 мг,

эфавиренз, 100% сусыз затқа шаққанда, 600 мг,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза , натрий кроскармеллозасы, гидроксипропилцеллюлоза, натрий лаурилсульфаты, натрий хлориді, магний стеараты, лактоза моногидраты,

қабығының құрамы - Опадри II ақ 85F18422 (ішінара гидролизденген поливинил спирті 40 %, титанның қостотығы (Е171), макрогол/ полиэтиленгликоль 3350, тальк (Е553b)).

Сипаттамасы

Бір жағында «М152» ойылып жазылған және екінші жағы тегіс, капсула пішінді, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

АИВ жұқпасын емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар, біріктірілімдер.

АТХ коды J05AR

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің фармакокинетикасын анықтау үшін АИВ жұқтырған емделушілермен жекелей қабылданатын осы белсенді заттардың жекелей дәрілік түрлері қолданылды.

Сіңуі.

Тенофовир дизопроксил фумараты – тенофовирдің суда еритін диэфирі. Оны аш қарынға ішке қабылдағанда тенофовирдің биожетімділігі шамамен 25% құрайды. АИВ-1 жұқтырған емделушілер оның 300 мг бір реттік дозасын аш қарынға ішке қабылдағаннан кейін қандағы ең жоғары концентрациясына (Cmax) 1,0  0,4 сағаттан кейін жетеді. Cmax және AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) мәндері сәйкесінше 296  90 нг/мл және 2287  685 нг·сағат/мл құрады. Тенофовир дизопроксил фумаратының фармакокинетикасы 75-тен 600 мг дейінгі шамаларда дозаға пропорциональді; препаратты қайталап енгізу фармакокинетикасына әсер етпейді.

Ламивудин асқазан ішек жолынан (АІЖ) жақсы сіңеді. Ламивудиннің биожетімділігі ересектерде ішке қабылдағаннан кейін әдетте 80-85% құрайды. Ламивудиннің қан сарысуындағы ең жоғары концентрациясына (TC max) жету уақыты 1 сағатқа жуықты құрайды. Ламивудинді емдік дозаларда (12 сағат аралықпен 2 қабылдауға 4 мг/кг/тәулік) тағайындағанда Cmax 1-1.9 мкг/мл құрайды. Дозалардың емдік диапазонында ламивудин дозаға байланысты фармакокинетика иеленген.

АИВ жұқтырған емделушілерде эфавиренз плазмадағы ең жоғары концентрациясына 5 сағаттан кейін жетті, ал тұрақты концентрациясы 6-7 күнге қарай анықталды. Эфавирензді тәулігіне 600 мг қабылдаған 35 емделушіде Cmax 12.9 ± 3.7 µМ (29%) құрады және ең төмен концентрациясы (Cmin) 5.6 ±3.2µМ (57%) құрады, AUC 184 ± 73 µМ*h (40%) болды.

Тағамның ішке қабылдаған кезде сіңуіне әсері.

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасына тағамның әсері бағаланбаған. Құрамында майдың жоғары мөлшерімен тағаммен қабылдау аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда эфавиренздің AUC және Cmax орташа мәндерін сәйкесінше 28% және 79% жоғарылатады.

Тенофовир дизопроксил фумаратын құрамында майдың жоғары мөлшерімен тағамды (~ от 700 до 1000 Ккал, майдың құрамы 40 – 50 %) қабылдағаннан кейін қабылдау AUC0‑ және Cmax деңгейін сәйкесінше бір мезгілде шамамен 40% және 14% жоғарылатумен пероральді биожетімділігін жоғарылатады.

Әйтсе де Тенофовир дизопроксил фумаратын төмен калориялы тағаммен қабылдау аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда, тенофовирдің фармакокинетикасына айтарлықтай әсер етпейді.

Ас қабылдау тенофовирдің Cmax жетуін шамамен 1 сағатқа баяулатады. Тағамның құрамы бақыланбаған жағдайда 300 мг Тенофовир дизопроксил фумаратының дозасын тағамнан кейін күніне бір рет қайталап енгізгеннен кейін, (Cmax) ең жоғары концентрациясы және тенофовирдің сіңу (AUC) деңгейі сәйкесінше 0,33  0,12 мкг/ мл және 3,32  1,37 мкг·сағат/мл құрайды.

Ламивудинді тағаммен қабылдау TCmax жоғарылатады және Cmax 47%-ға дейін төмендетеді, әйтсе де, сіңудің жалпы дәрежесіне әсер етпейді, сондықтан ламивудинді аспен бірге қабылдағанда дозасын түзету қажет етілмейді.

Осылайша, Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін аш қарынға қабылдау керек, өйткені тағам эфавиренздің экспозициясын жоғарылатуы және жағымсыз реакциялар жиілігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін.

Таралуы. Тенофовирдің плазмамен немесе сарысулық ақуыздармен In vitro байланысуы тенофовирдің 0,01 - 25 мкг/мл концентрациясы шегінде сәйкесінше, 0,7 және 7,2% төменді құрайды. 1,0 мг/кг және 3,0 мг/кг тенофовирді көктамыр ішіне енгізгеннен кейін тепе-теңдік жағдайында таралу көлемі сәйкесінше 1,3  0,6 л/кг және 1,2  0,4 л/кг, құрайды.

Ламивудин төмен дәрежеде плазма ақуыздарымен байланысады (35%). Ламивудин орталық жүйке жүйесіне (ОЖЖ) және жұлын сұйықтығына (ЖС) өтеді. Ішке қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң ламивудиннің ликвордағы концентрациясының оның қансарысуындағы концентрациясына арақатынасы шамамен 1: 8 құрайды.

Эфавиренз қан плазмасының ақуыздарымен (шамамен 99,5 – 99,75%), негізінен альбуминдермен күшті байланысады. Эфавирензді 200-ден 600 мг дейінгі дозаларда тәулігіне бір рет кем дегенде бір айдың ішінде қабылдаған, АИВ‑1 жұқтырған емделушілерде жұлын сұйықтығындағы концентрациялары оның қан плазмасындағы сәйкес концентрациясынан 0,26-дан 1,19 % дейінді (орташа - 0,69%) құрады. Бұл пайыздық көрсеткіш эфавиренздің қан плазмасында ақуыздармен (бос) байланыспаған фракциясының көрсеткішінен шамамен 3 есе жоғары.

Метаболизмі және шығарылуы. in vitro зерттеулер көрсеткендей, тенофовир дизопроксил фумараты да, тенофовир де CYP ферменттерінің субстраты болып табылмайды. Препарат дозасын бір рет пероральді қабылдағаннан кейін тенофовирдің жартылай шығарылуының терминальді кезеңі шамамен 17 сағат құрайды. Тенофовир дизопроксил фумаратының күніне бір рет 300 мг дозасын (ас қабылдағаннан кейін) қайталап қабылдағаннан кейін қабылданған дозаның 32  10 % 24 сағат ішінде несепте анықталады. Тенофовир шумақтық сүзіліс және белсенді өзекшелік сөлініс жолымен шығарылады. Тенофовир мен бүйрекпен шығарылатын басқа да заттар арасында бәсекелестік жүруі мүмкін.

Ламивудиннің басқа дәрілік заттармен метаболикалық өзара әрекеттесу мүмкіндігі бауырдағы метаболизмінің аз дәрежесіне (5-10%) және плазма ақуыздарымен төмен байланысуына байланысты төмен. Ламивудин белсенді өзекшелік сөлініс жолымен, негізінен бүйректермен (70% астам), сондай-ақ бауырдағы метаболизмі арқылы, өтпен (10% кемі) шығарылады. Ламивудиннің белсенді түрі – жасушаішілік ламивудин трифосфаты оның плазмадан - 5-7 сағ. T1/2 салыстырғанда, жасушалардан- 16-19 сағ, ұзағырақ жартылай шығарылу кезеңін (T1/2) иеленген.

Эфавиренз негізінен P450 цитохром жүйесімен гидроксилденген метаболиттерді түзумен және олардың глюкурон қышқылымен келесі конъюгациялануымен метаболизденеді. Бұл метаболиттер іс жүзінде АИВ-1-ге қарсы белсенді емес.

CYP3A4 және CYP2B6 эфавиренздің метаболизміне жауап беретін негізгі изоферменттер болып табылады. Эфавиренз сондай-ақ Р450 – 2C9, 2C19, және 3A4 изоферменттерін тежейді. Эфавиренз in vivo зерттеулерде CYP2E1 тежеген жоқ, клиникалық тәжірибеде қолданылатын концентрациялардан айтарлықтай жоғары концентрацияларда ғана CYP2D6 мен CYP1A2 тежеді. CYP2B6 изоферментінің, G516T гомозиготалы түрімен емделушілерде препараттың қан плазмасынан шығарылу ұзақтығы ұзаруы мүмкін. Эфавиренз P450 ферменттерін индукциялайды, ол ақырында оның өз метаболизмінің жеделдеуіне әкеледі. Жұқпа жұқтырмаған емделушілерде 10 күн ішінде тәулігіне 200 ‑ 400 мг-ден бірнеше реттік дозасын қабылдау бір реттік дозаны қабылдаумен салыстырғанда болжанғанға қарағанда төмен жинақталуына ( 22-42 %-ға төмен) және эфавиренздің жартылай ыдырауының (Т ½) терминальді кезеңінің 40-55 сағатқа дейін қысқаруына әкелді. Несеппен эфавиренздің радиоактивті-таңбаланған дозасының 14 – 34 % жуығы және эфавиренздің 1 %-дан аз дозасы өзгермеген түрінде шығарылады.

Бауыр жеткіліксіздігімен емделушілердегі фармакокинетикасы

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасы бауырдың зақымдануымен АИВ жұқтырған емделушілерде зерттелмеген.

Тенофовирдің фармакокинетикасы орташадан ауыр дәрежеге дейінгі бауыр функциясының бұзылуымен АИВ жұқтырмаған емделушілерде 300 мг бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін зерттелді. Тенофовирдің фармакокинетикасында бауыр функциясының бұзылуымен емделушілерде осындай бұзылыстарсыз емделушілермен салыстырғанда айтарлықтай өзгерістер жоқ. Бауыр функциясының бұзылуымен емделушілерде дозасын өзгертудің қажеті жоқ.

Орташа және ауыр бауыр жеткіліксіздігімен емделушілерде ламивудинді қолдануға қатысты деректер көрсеткендей, бауыр функциясының бұзылуы ламивудиннің фармакокинетикасына айтарлықтай әсер етпейді.

Көп рет қабылданатын дозаларды қолданумен зерттеулер жеңіл дәрежедегі ауырлықтағы (Чайлд-Пью бойынша А класы) бауыр функциясының бұзылуымен емделушілерде бақылау тобымен салыстырғанда эфавиренздің фармакокинетикасына айтарлықтай әсерінің жоғын көрсетті. Бауыр функциясының орташа және ауыр формадағы (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы) фармакокинетикасына эфавиренздің әсерін анықтау үшін деректер жеткіліксіз.

Әйтсе де жеңіл дәрежедегі аурлықпен бауыр функциясының бұзылуымен емделушілерде Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін қабылдағанда сақтық шараларын сақтау керек. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін бауырдың ауыр ауруларымен емделушілерге тағайындауға болмайды.

Бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілердегі фармакокинетикасы

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасы бүйрек жеткіліксіздігімен АИВ жұқтырған емделушілерде зерттелген жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуымен емделушілерде тенофовирдің фармакокинетикасы өзгереді. Креатинин клиренсі 50 мл/минуттан төмен немесе диализ жүргізуді қажет ететін бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы емделушілерде, тенофовирдің Cmax және AUC0- жоғарылайды. Креатинин клиренсі 50 мл/минуттан төмен немесе диализ жүргізуді қажет ететін бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы емделушілер үшін, препарат дозаларын енгізу аралығын реттеу ұсынылады.

Креатинин клиренсі <10 мл/мин гемодиализ жүргізілмейтін және диализдің перитонеальді немесе басқа түрлерін қабылдайтын емделушілерде тенофовир дизопроксилінің фумараты фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуымен емделушілерде ламивудиннің плазмадағы концентрациясы жоғары, өйткені оның организмнен шығарылуы баяулатылған. Креатинин клиренсі 50 мл/мин төмен науқастарға ламивудиннің дозасын төмендету керек.

Бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерде эфавиренздің фармакокинетикасы зерттелген жоқ, әйтсе де эфавиренздің 1% -дан кемі өзгермеген түрінде несеппен шығарылатындықтан, бүйрек жеткіліксіздігінің эфавиренздің шығарылуына әсері төмен болуы керек.

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін орташа немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен (креатинин клиренсі (КК) < 50 мл/мин) емделушілерге қолдануға болмайды.

Тенофовир дизопроксил фумараты және ламивудиннің дозасын орташа немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерде түзету керек, оған бекітілген біріктірілімді қолданғанда қол жеткізу мүмкін емес. Креатинин клиренсі 50-80 мл/мин деңгейдегі емделушілер үшін дозаны түзетудің қажеті жоқ. Осы емделушілерде қан сарысуында креатинин клиренсі мен фосфаттар деңгейін үнемі бақылау керек.

Егде жастағы емделушілер: егде жастағы емделушілердің қатысуымен фармакокинетикасына зерттеулер жүргізілген жоқ.

Фармакодинамикасы

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімі АИВ-1 және АИВ-2 репликацияларын жоғары тиімділікпен таңдап тежейтін вирусқа қарсы препарат болып табылады.

Әсер ету механизмі

Тенофовир дизопроксил фумараты фумар қышқылының және бис-изопропоксикарбонилоксиметилдің күрделі эфирінің тұзы тенофовирдің туындысы болып табылады. Тенофовир дизопроксил фумараты In vivo циклдік емес фосфонатты нуклеозид (нуклеотид) – аденозин 5’-монофосфаттың аналогы тенофовирге айналады. Тенофовир дизопроксил фумараты АИВ-1-дің кері транскриптазасына тежеуші әсер етеді. Тенофовир дизопроксил фумараты тенофовирге айналу үшін алдымен диэфирлік гидролизге және кейіннен тенофовир дифосфаты түзілгенге дейін жасушалық ферменттермен фосфорлануға ұшырайды. Тенофовир дифосфаты табиғи субстрат деоксиаденозин 5'-трифосфатпен бәсекелесіп және ДНҚ молекуласына тіркелгеннен кейін оның тізбегінің үзілуін туындатып, АИВ-1-дің кері транскриптазасының белсенділігін тежейді. Тенофовир дифосфаты адамның ДНҚ-полимеразасына қарағанда > 200 есе жоғары (Кj) тежелуінің кинетикалық константтарымен жасушалық полимеразалардың әлсіз тежегіші болып табылады.

Ламивудин біртіндеп жасушаішілік киназалармен 5М'-трифосфатқа (ТФ) дейін метаболизденеді. Ламивудин-ТФ АИВ-ның кері транскриптазасының субстраты және осы ферменттің бәсекелес тежегіші болып табылады. Препараттың вирусқа қарсы белсенділігі оның монофосфатты түрінің вирустық ДНҚ тізбегіне қосылуына байланысты, осының нәтижесінде тізбектің үзілуі жүреді. Ламивудин трифосфаты адам жасушаларының ДНҚ-полимеразасына айтарлықтай төмен ұқсастық иеленген.

Тенофовир дизопроксилінің фумараты және ламивудин ретровирустар мен гепаднавирустарға қатысты in vitro вирусқа қарсы белсенділікке ие.

Эфавиренз - 1типті адам иммунитет тапшылығы вирусының (АИВ-1) кері транскриптазасының нуклеозидті емес тежегіші (КТНЕТ). Эфавиренздің белсенділігі негізінен (АИВ-1) адам иммунтапшылығы вирусының кері транскриптазасының ферментін тікелей бөгеуіне байланысты.

Эфавиренз 2-ші типтегі (АИВ-2) адам иммунтапшылығы вирусының кері транскиптазасына (КТ) және адамның ДНҚ-полимеразасына (α, β, γ немесе δ) айтарлықтай тежегіш әсер көрсетпейді.

Төзімділік. Жасушалар өсіріндісінен тенофовирге төмен сезімталдықпен АИВ-1 штамдары бөлініп алынған. Бұл вирустар кері транскриптазада K65R орын басуын иеленген және тенофовирге сезімталдықтың 2-4 есе азаюын білдірген.

Кейбір кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасында айқаспалы төзімділік анықталған. Тенофовирді қабылдағаннан кейін дамыған K65R орын алмастыруы сондай-ақ абакавир, диданозин немесе зальцитабинді қабылдаған кейбір АИВ-1 жұқтырған емделушілерде дамыған. Осы орын басумен АИВ-1 штамдары эмтрицитабинге және ламивудинге сезімталдықтың төмендеуін білдірген. Осылайша К65R орын басумен, вирус жұқтырған емделушілерде осы препараттарға айқаспалы төзімділік пайда болуы мүмкін

АИВ-1 штамының T69S локусында қосарлы орын басумен мультинуклеозидті төзімділігі тенофовир дизопроксил фумаратына (IC50 > 10 есе) сезімталдықты төмендетеді.

АИВ-1-дің ламивудинге резистенттілігінің дамуының себептерінің біреуі—вирустық геном сайтында M184V-да өзгерістердің пайда болуы, ол АИВ кері транскриптазасының белсенді сайтымен тығыз байланысты. M184V мутацияларымен АИВ штаммдары ламивудинді қамтитын біріктірілген антиретровирусты ем қабылдайтын науқастарда пайда болуы мүмкін. Вирустың осындай штаммдары ламивудинге төмен сезімталдықпен және репликацияға деген әлсіз қабілетімен сипатталады. Зидовудинге төзімді АИВ штамдары ламивудинге резистенттілік бір мезгілде дамыған жағдайда, оған сезімталдыққа ие болуы мүмкін. Осы құбылыстың клиникалық мәні анықталған жоқ.

M184V сайтындағы мутация тек кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері (КТНТ) тобындағы препараттарға ғана АИВ айқаспалы сезімталдықтың пайда болуына әкеледі. Ламивудин ламивудинге резистентті М184V мутациясын иеленген АИВ штаммдарына қатысты антиретровирусты белсенділікті сақтайды. M184V мутациялармен АИВ штаммдарында диданозинге және залцитабинге сезімталдықтың 4 еседен аспайтын төмендеуі анықталады. Ламивудинді қамтитын біріктірілген антиретровирусты емнің M184V локусында мутациялармен АИВ штаммдарына қатысты тиімді екені көрсетілген.

Жасушалық өсіріндіде Эфавирензге ең жоғары төзімділікке әкелетін жалғыз алмастырулар 100 (L101I, 17–22- реттік төзімділік) қалыптағы лейцинді изолейцинге және 103 (K103N, 18–33- реттік төзімділік) қалыпта лизинді аспарагинге алмастыруға сәйкес келеді. Кері транскриптазада аминқышқылдарын басқа алмастырудан өзге K103N экспрессиялаған АИВ нұсқаларында100-еселіктен аса сезімталдықты жоғалту байқалған.

K103N эфавирензді индинавирмен немесе зидовудин+ламивудинмен біріктірілімде клиникалық зерттеулер барысында нәтижесіз ем белгілері (вирусты жүктеме «нәтижесі») бар науқастардан вирус изоляттарында кері транскриптазада жиі бақыланатын мутация болып табылады.

98, 100, 101, 108, 138, 188 , 190 немесе 225 қалыптағы кері транскриптазада төмен жиілікте және K103N біріктірілімінде ғана жиі ауыстырулар байқалған. Эфавирензбен емдегенге дейін науқастардан алынған үлгілерде K103N алмастырулар байқалған жоқ. Кері транскриптазада аминқышқылдарын алмастыру типтері, эфавирензбен біріктірілімде қолданылатын басқа антивирусты препараттарға байланыссыз, эфавирензге төзімділікпен жүреді.

Тенофовир дизопроксил фумараты және ламивудиннің біріктірілімі K103N немесе Y181C мутациялармен АИВ штаммдары төзімді кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштеріне (КТНЕТ) қатысты синергиялық белсенділік білдіреді. Аталған біріктірілімді К65R мутациясымен штаммдар алынған ұзақ уақыт антиретровирусты терапия (АРТ) қабылдаған емделушілерді емдеуде қолданбаған жөн.Тенофовир дизопроксилі фумараты және ламивудиннің біріктірілімінің клиникалық тиімділігі В гепатиті вирусын жұқтырған емделушілерде зерттелген жоқ.

Кері транскриптазаның белгілі нуклеозидті тежегіштеріне айқаспалы резистенттілік анықталған. M184V/I және/немесе K65R орын басу жақын арада ламивудинмен немесе эмтрицитабинмен, сондай-ақ абакавирмен немесе диданозинмен біріктірілімде тенофовирмен емделген емделушілерден алынған АИВ-1 штаммдарында байқалған. Осылайша, осы препараттар арасындағы айқаспалы резистенттілік құрамында бір немесе екі аминқышқылды орын басу бар вирустарды жұқтырған емделушілерде байқалуы мүмкін. K65R және M184V/I мутациясының екі типі де эфавирензге сезімтал болып қалады.

Қолданылуы

- үш айдан астам уақыт біріктірілген антиретровирусты терапия (БАРТ) қабылдаған, АИВ РНҚ <50 копий/мл вирусологиялық супрессиясымен ересектерде АИВ-1 жұқпасын емдеу үшін

Препаратты тағайындамас бұрын, емделушілерде бұрын кез келген алдыңғы БАРТ-ға сәтсіз вирусологиялық жауаптың байқалмағанына,

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімінің құрамында бар үш компонентінің біреуіне айқын резистенттілікпен жүретін мутацияның болмағанына көз жеткізу керек.

 

Қолдану тәсілі мен дозалары

Ересектер

Емді АИВ жұқпасын емдеуде тәжірибесі бар дәрігермен жүргізілуі керек.

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімінің ұсынылған дозасы 300мг/300мг/600мг құрайды, судың жеткілікті мөлшерімен іше отырып, ішке 1 таблеткадан күніне 1 рет.

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін, тағам эфавиренздің экспозициясын жоғарылатуы және жағымсыз әсерлерінің жиілігінің жоғарлауына әкелуі мүмкін болғандықтан, аш қарынға қабылдау ұсынылады. Препаратты эфавирензді қолданудың нәтижесінде жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлердің дамуына төзімділікті жоғарылату үшін, ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады.

18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің таблеткаларын балалар мен жасөспірімдерге, 18 жасқа дейінгі емделушілерде қауіпсіздігі мен тиімділігіне қатысты жаңа деректер пайда болғанша тағайындауға болмайды. Сондықтан 300мг/300мг/600мг Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің 600 мг біріктірілімі 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге ұсынылмайды.

Егде жастағылар

65 жастан асқан емделушілер үшін дозаларын түзетуге қатысты нақты деректер жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімі орташа немесе ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен (креатинин клиренсі (КК) < 50 мл/мин) емделушілерге ұсынылмайды.

Орташа және ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерде бекітілген біріктірілімді қолданғанда қол жеткізу мүмкін болмайтын, тенофовир дизопроксил фумараты және ламивудиннің дозасын түзету қажет етіледі.

Креатинин клиренсі 50-80 мл/минут деңгейдегі емделушілер үшін дозасын реттеудің қажеті жоқ. Осы емделушілерде креатинин клиренсіне және қансарысуында фосфаттар деңгейіне үнемі бақылау жүргізіп отыру керек.

Бауыр жеткіліксіздігі

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасы бауыр жеткіліксіздігімен емделушілерде зерттелген жоқ. Бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл дәрежедегі ауырлығымен (Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) бойынша А класы) емделушілерге Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімінің әдеттегі ұсынылған дозасын тағайындауға болады.

Егер АИВ және В гепатиті вирусының (ВГВ) ко жұқпасымен емделушілер Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін қабылдауды тоқтатса, оларды гепатиттің асқыну симптомдарын анықтау үшін мұқият бақылау ұсынылады.

Әсіресе эфавиренздің, дозаға байланысты жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлерін анықтау үшін емделушілерді мұқият бақылау ұсынылады.

Дозаны өткізіп алғанда, үзілгенде немесе емді тоқтатқандағы ұсынымдар

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін қабылдауды жіберіп алмай, дозаны қабылдау режимін сақтай отырып, мезгілінде қабылдаудың маңызы зор.

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін қабылдауды ұмытып кеткен жағдайда, өткізіп алған дозаны келесі күндік дозаны қабылдауға дейінгі аралық 12 сағаттан кем болмаған жағдайда өткізіп алған дозаны дереу қабылдау керектігін ескерту керек. Емделушілерді 12 сағаттан кем болған жағдайда өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайтыны және келесі дозаны әдеттегі уақытында қабылдау туралы ескерту керек.

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімімен емді тоқтату, немесе дозасын түзету керек болса, эфавиренз, ламивудин және тенофовир дизопроксил фумаратын жекелей қабылдауға болады. Осы препараттардың медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулығына жүгіну керек.

Егер Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімінің компоненттерінің біреуімен емдеуді тоқтату қажет болса, эфавиренздің жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығын, сондай-ақ тенофовир мен ламивудиннің жасушаішілік жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ екенін ескеру керек. Осы фармакокинетикалық параметрлерінің жекелей өзгергіштігіне және вирустың резистенттілігінің даму мүмкіндігіне байланысты, емді тоқтатудың барлық себептерін ескеріп, антиретровирусты терапияға қатысты (АРТ) дәрігердің кеңесі керек.

Егер емделуші Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің таблеткасын қабылдағаннан кейін 1 сағаттың ішінде құсып тастаса екінші таблетканы қабылдауы керек. Егер емделуші Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің таблеткасын қабылдағаннан кейін, бір сағаттан астам уақыттан соң құсып тастаса екінші таблетканы қабылдау қажет етілмейді.

Жағымсыз әсерлері

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің біріктірілімін немесе жекелей компоненттерін қабылдаумен байланысты постмаркетингтік кезеңдегі клиникалық зерттеулер барысында анықталған жағымсыз реакциялар, күрделілігінің азаюы ретімен берілген.

Жиілігі өте жиі (> 1/10), жиі (> 1/100 <1/10-ға), жиі емес (> 1/1,000 <1/100-ге) сирек (> 1/10,000<1/1,000-ге) немесе өте сирек (< 1/10,000) деп анықталған.

Тенофовира дизопроксил фумаратымен астасқан жағымсыз әсерлері

Өте жиі

- гипофосфатемия, гипокалиемия

-бас айналуы

- диарея, жүрек айнуы, құсу

- бөртпе

- астения

Жиі

- бас ауыруы

- абдоминальді ауыру, іштің кебуі, метеоризм

- аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансферазаның жоғарылауы (АЛТ)

Жиі емес

- панкреатит

- рабдомиолиз, бұлшықет әлсіздігі

- қанда креатининнің жоғарылауы, протеинурия

Сирек

-лактацидоз

- гепатит, бауыр стеатозы

- остеомаляция (сүйектердегі ауырулармен білінеді және сынуларға түрткі болуы мүмкін), миопатия

- жедел және созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі, жедел тубулярлық некроз, Фанкони синдромын қоса, проксимальді бүйрек тубулопатиясы, нефрит, жедел интерстициальді нефритті қоса, нефрогенді қанттық емес диабет

Ламивудинмен астасқан жағымсыз әсерлері

Жиі

- қан сарысуында сүт қышқылы концентрациясының жоғарылауы

- бас ауыруы, ұйқысыздық

- жүрек айнуы, құсу, анорексия, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, диарея,

- бөртпе, алопеция

- артралгиялар, миалгиялар

- жөтел, ыстықтау, қызба, дімкәстік

Кейде

- бауыр ферменттері белсенділігінің (АСТ, АЛТ) транзиторлы жоғарылауы

- нейтропения, анемия, тромбоцитопения

Сирек

- лактоацидоз, теріасты шелмайының қайта таралуы/жинақталуы

- некроздық панкреатит (өліммен аяқталуы мүмкін), сарысулық амилазаның белсенділігінің жоғарылауы

- гепатит

- рабдомиолиз

Өте сирек

- сүйек кемігінің эритроидты аплазиясы

- парестезиялар

- шеткергі нейропатия

Эфавирензбен астасқан жағымсыз әсерлері

Өте жиі(≥ 1/10)

- бөртпе

Жиі(≥ 1/100 < 1/10)

  • қышыну

  • іштің ауыру, жүректің айнуы, құсу, диарея

  • шаршау, депрессия

  • бас айналуы, ұйқысыздық, ұйқышылдық, зейінді жұмылдырудың нашарлауы және әдеттегіден тыс түстер көру, зейіннің бұзылуы, бас ауыруы, мишықтық қимыл үйлесімділігінің және тепе теңдік сезімінің бұзылуы

Жиі емес

(≥ 1/1 000, < 1/100)

  • дәрілік препараттарға жоғары сезімталдық реакциясы

  • экссудативті полиморфты эритема, Стивенс-Джонсон синдромы

  • панкреатит

  • аффективті лабилділік, сананың шатасуы, эйфориялық көңіл-күй, галлюцинациялар, психоз, суицидальді ойлар, озбыр мінез құлық, параноидты реакциялар, маниакальді реакциялар

  • ажитация, амнезия, атаксия, қимыл үйлесімінің бұзылуы, құрысулар, патологиялық ойлар, діріл

  • бұлыңғырланып көру,

  • құлақтағы шуыл, вертиго

  • тері жабынын қан кернеу

  • гинекомастия (ерлер мен әйелдерде)

Сирек (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

  • жедел гепатит, бауыр жеткіліксіздігі

  • сандырақтау, невроз, аяқталған суицид

  • фотоаллергиялық дерматит

  • біріктірілген антиретравирусты ем шеткергі және бет терісі асты май қабатын жоғалтуды, майдың іш тұсында висцеральді жинақталуының жоғарылауын, сүт бездерінің гипертрофиясын және майдың мойынның артқы жағында жинақталуын (бизон өркеші) қоса АИВ-жұқтырған емделушілерде майдың жинақталуының (липодистрофия) қайта таралуымен астасады

  • гипертриглицеридемия, гиперхолестеренемия, инсулиндік төзімділік, гипергликемия и гиперлактацемия

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді компоненттеріне немесе қандай-да болмасын қосымша заттарына жоғары сезімталдық

- бауыр жеткіліксіздігінің (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы ) орташа және ауыр дәрежесі

- КК 50 мл/мин кем бүйрек жеткіліксіздігі

- терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, тиазоламмен, пимозидпен, бепридилмен немесе қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин және метилэргоновин) бір мезгілде қолдану, өйткені Р450 (CYP) 3А4 цитохромға эфавирензбен бәсекелестік осы препараттардың метаболизмінің іркілуіне және күрделі және/немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз әсерлерінің (мысалы, жүрек аритмиялары, ұзақ седативті әсеріне немесе тыныстың тарылуына) дамуына әкелуі мүмкін

- құрамында шайқурай бар (Hypericum perforatum) препараттармен бір мезгілде қабылдау, эфавиренздің плазмалық концентрацияларының және клиникалық тиімділігінің төмендеуінің жоғары қаупіне байланысты

- вориконазолмен бір мезгілде қабылдау, өйткені эфавиренз вориконазолдың плазмадағы концентрациясын айтарлықтай төмендетеді, ал вориконазол эфавиренздің плазмадағы концентрациясын айтарлықтай жоғарылатады, ал Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің біріктірілген препаратында дозасы бекітілген болғандықтан эфавиренздің дозасын түзету мүмкін емес

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

- туа біткен галактоза/лактозаны көтере алмаушылық, лактаза тапшылығы, глюкоза/галактоза мальабсорбциясы синдромы

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімімен препараттың дәрілік өзара әрекеттесуіне зерттеу жүргізілген жоқ. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімінің құрамында эфавиренз, ламивудин және тенофовир дизопроксил фумараты болғандықтан, белсенді заттарының жекелей бір бірімен кез келген өзара әрекеттесуі байқалуы мүмкін. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін құрамында осы біріктірілімнің белсенді заттарының кез келген біреуі бар басқа препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды. Ламивудинмен ұқсастығына байланысты, Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін эмтрицитабин секілді цитидиннің басқа аналогтарымен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эфавиренз CYP3A4, CYP2B6 және UGT1A1 индукторы болып табылады. Осы ферменттердің субстраттары болып табылатын белсенді заттар, эфавирензбен бір мезгілде қолданғанда плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Эфавиренз CYP2C19 және CYP2C9 индукторы болуы мүмкін; әйтсе де, in vitro бақыланған ингибиция, және осы ферменттердің субстратымен бір мезгілде тағайындағаннан болған әсерлері белгісіз. Дәрілік заттармен немесе тағаммен (мысалы, грейпфрут шырыны) бір мегілде қабылдағанда CYP3A4 белсенділігіне әсер ететін эфавиренздің әсері өзгеруі мүмкін. in vitro және in vivo жүргізілген дәрілік өзара әрекеттесуін фармакокинетикалық зерттеу, ламивудин және тенофовир дизопроксил фумаратының басқа препараттармен қоса, CYP450 – аралық өзара әрекеттесуі үшін төмен потенциал көрсетті.

Антиретровирусты дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануТенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімі терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, триазоламмен, пимозидпен, бепридилмен және қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготаминмен, дигидроэрготаминмен, эргоновинмен және метилэргоновинмен), бір мезгілде тағайындалмауы керек, өйткені осы препараттардың Р450 (CYP) 3А4 цитохромы үшін эфавирензбен бәсекелестігі осы препараттардың метаболизмінің іркілуіне және елеулі және/немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз әсерлерге (мысалы, жүрек аритмиялары, ұзақ седативті әсер немесе тыныстың тарылуы) әкелуі мүмкін.

Вориконазол. Эфавиренз және вориконазолдың стандартты дозасын қабылдауға болмайды. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімінде эфавиренздің дозасы өзгертілмейтін болғандықтан, вориконазол және Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін бір мезгілде қолдануға болмайды.

Рифампицин. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін рифампицинмен бір мезгілде қабылдағанда эфавирензді күніне 200 мг (барлығы 800 мг) қосымша қабылдау ұсынылады.

Шайқурай (Hypericum perforatum). Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін және құрамында шайқурай бар препараттарды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Бір мезгілде қолдану ұсынылмайды

Атазанавир/ритонавир. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімімен атазанавир/ритонавир біріктірілімін дозалауға қатысты жеткілікті деректер жоқ. Сондықтан атазанавир/ритонавирді Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімімен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Диданозин. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін және диданозинді қолдануға болмайды.

Бүйректермен шығарылатын дәрілік заттар. Ламивудин және тенофовир негізінен бүйректермен шығарылатын болғандықтан, Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік сөлініске бәсекелесетін препараттармен (мысалы, цидофовир) қолдану, қансарысуында ламивудин, тенофовир және/немесе бір мезгілде қабылданған препараттың концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Нефроуытты препараттармен мысалы, аминогликозидтермен, В амфотерицинмен, фоскарнетпен, ганцикловирмен, валацикловирмен, валганцикловирмен, пентамидинмен, ванкомицинмен, цидофовирмен немесе интерлейкин-2, ацикловирмен, адефовир дипивоксилмен бір мезгілде немесе оларды жуық арада қабылдағанда Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренздің бекітілген біріктірілімін қолдануға болмайды.

Тенофовир дизопроксил фумаратымен байланысты өзара әрекеттесулер

Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде қолдану диданозиннің жүйелі әсерінің жоғарылауына әкеледі. Тенофовир дизопроксил фумаратының диданозинмен біріктірілімін қабылдайтын емделушілерді диданозинмен (панкреатит, лактоацидоз) байланысты жағымсыз әсерлеріне қатысты мұқият бақылау керек. Тенофовир дизопроксил фумаратын диданозинмен тәулігіне 400 мг қабылдаған емделушілерде, CD4 жасушалар санының супрессиясы байқалған. Дене салмағы 60кг асатын ересектерде диданозиннің дозасын 250мг дейін төмендету керек. Дене салмағы 60 кг кем емделушілерде диданозиннің дозасын түзету туралы деректер жоқ.

Бір мезгілде қабылдағанда: тенофовир дизопроксил фумараты және диданозин ЕС аш қарынға немесе жеңіл тағаммен (< 400 ккал, 20% май) қабылдауға болады. Диданозиннің буферлік таблеткаларын тенофовир дизопроксил фумаратымен аш қарынға қабылдау керек.

Атазанавир мен лопинавир/ритонавир тенофовирдің концентрациясын жоғарылатуға қабілетті. Тенофовир дизопроксил фумаратын лопинавирмен / ритонавирмен енгізгенде тенофовирдің AUC шамамен 30%-ға жоғарылады. Осы өзара әрекеттесудің механизмі белгісіз. Атазанавир/ритонавир мен Тенофовир дизопроксил фумаратын немесе лопинавир/ритонавир мен Тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдайтын емделушілер тенофовирмен астасқан жағымсыз реакциялар болу жағдайына бақылауда болуы керек. Тенофовир дизопроксил фумаратымен байланысты жағымсыз реакциялар дамыған емделушілер, препаратты қабылдауды тоқтатуы керек.

Эмтрицитабин, ламивудин, индинавир, эфавиренз, нелфинавир және саквинавир (ритонавирмен біріктірілімде): тенофовир дизопроксил фумаратымен өзара әрекеттесу клиникалық мәні бар өзара әрекеттесуге әкелмейді.

Тенофовир дизопроксил фумараты «концентрация/уақыт» (AUC) қисығы астындағы ауданды және атазанавирдің ең төмен концентрациясын (Cmin) азайтады. Тенофовир дизопроксил фумаратымен бір мезгілде тағайындағанда 300 мг атазанавирді 100 мг ритонавирмен бірге қабылдау ұсынылады. Атазанавирді ритонавирсіз Тенофовир дизопроксил фумаратымен бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Тенофовир негізінен шумақтық сүзіліс және белсенді өзекшелік сөлініс арқылы бүйрекпен шығарылады. Осы дәрілік затты бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік сөлініс үшін бәсекелесетін препараттармен бір мезгілде қолдану, тенофовирдің немесе онымен бір мезгілде қолданылатын препараттың қан сарысуындағы концентрациясын шығарылудың осы жолына бәсекелестікке байланысты жоғарылатуы мүмкін. Адефовир дипивоксилі, цидофовир, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, валганцикловирді мысалға келтіруге болады, бірақ жағдай осы тізіммен шектелмейді. Тенофовир дизопроксил фумараты ең жоғары концентрациялары бүйрек жұмысының бұзылуын қоса, Тенофовирмен астасқан жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін.

Ламивудинмен байланысты өзара әрекеттесуі

Ламивудиннің басқа препараттармен метаболикалық өзара әрекеттесу мүмкіндігі шектелген метаболизмі, плазма ақуыздарымен байланысуы және толығымен дерлік бүйрек клиренсіне байланысты өте төмен. Ламивудиннің метаболизмі CYP3A болжамдамайды, ол осы жүйемен метаболизденетін (мысалы, PIs) дәрілік заттармен өзара әрекеттесу мүмкіндігін азайтады.

Ламивудин организмнен негізінен органикалық катиондардың тасымалдану жүйесі арқылы белсенді өзекшелік сөлініс жолымен шығарылады. Ламивудиннің осындай шығарылу механизмі бар препараттармен, мысалы триметоприммен, өзара әрекеттесу мүмкіндігін ескеру керек. Басқа препараттар (мысалы, ранитидин, циметидин) аталған механизм көмегімен тек ішінара шығарылады және ламивудинмен өзара әрекеттеспейді. Нуклеозидтердің аналогтар (мысалы, диданозин мен зальцитабин), зидовудин секілді осы механизмнің көмегімен шығарылмайды және ламивудинмен өзара әрекеттесуі болжамды.

Органикалық аниондардың тасымалдану жүйесі арқылы белсенді бүйректік сөлініс жолымен немесе шумақтық сүзіліс арқылы шығарылатын препараттар, ламивудинмен клиникалық мәні бар өзара әрекеттесуге түспейді деп болжамданады.

Ламивудин мен зидовудинді бір мезгілде қолданғанда зидовудиннің плазмадағы Cmax орташа ( 28 %-ға ) жоғарылауы байқалады, бұл кезде AUC айтарлықтай өзгермейді. Зидовудин ламивудиннің фармакокинетикасына әсер етпейді.

Триметоприм/сульфаметоксазолды 160/800 мг дозада (ко-тримоксазол) бір мезгілде қолдану ламивудиннің қан плазмасындағы концентрациясын шамамен 40 %-ға (триметоприммен өзара әрекеттесуі есебінен) жоғарылатады. Әйтсе де, бүйрек функциясының бұзылуы болмаған жағдайда ламивудиннің дозасын төмендету қажет емес. Триметоприм мен сульфаметоксазолдың фармакокинетикасына ламивудин әсер етпейді. Ламивудиннің пневмоцистті пневмонияны және токсоплазмозды емдеу үшін тағайындалатын ко-тримоксазолдың жоғары дозаларымен өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Ламивудин мен залцитабинді бір мезгілде тағайындағанда ламивудин соңғысының жасушаішілік фосфорлануын тежейді. Осыған байланысты препараттың аталған біріктірілімі ұсынылмайды.

Эфавирензбен байланысты өзара әрекеттесулер

Эфавиренз CYP3A4 индукторы және CYP3A4 қоса, CYP кейбір изоферменттерінің тежегіші болып табылады. Эфавирензбен бір мезгілде қабылдағанда CYP3А4 субстраты болып табылатын басқа препараттардың қан плазмасындағы концентрациясы төмендеуі мүмкін. Эфавиренздің әсері CYP3A4 белсенділігіне әсер ететін басқа препараттармен немесе тағамдармен (мысалы, грейпфрут шырыны) қабылдағанда өзгеруі мүмкін.

Эфавирензді терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, триазоламмен, пимозидпен, бепридилмен немесе қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготаминмен, дигидроэрготаминмен, эргоновинмен және метилергоновинмен) бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені олардың метаболизмін тежеу, елеулі, өмірге қауіпті салдарларға әкелуі мүмкін.

Антиретровирусты препараттарды бір мезгілде қолдануПротеаза тежегіштері (PI)

Ампренавир: егер эфавиренз ампренавирмен (күніне екі рет 600 мг) және ритонавирмен (күніне екі рет 100 немесе 200 мг) бірге қолданылса дозасын түзетудің қажеті жоқ. Одан басқа егер эфавиренз ампренавирмен және нелфинавирмен бірге қолданылса, дәрілік заттың қайсысының болмасын дозасын түзетудің қажеті жоқ. Ампренавирмен және саквинавирмен біріктіріп эфавирензбен емдеуге болмайды, өйткені PI әсері айтарлықтай төмендейді деп күтіледі. Ампренавир мен басқа PI және эфавирензді балалар мен бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілерде бір мезгілде қолдану үшін дозалауға қатысты ұсынымдар жоқ. Бауыр жеткіліксіздігімен емделушілерде осындай біріктірілімді қолдануға болмайды.

Атазанавир: эфавиренз бен атазанавирдің ритонавирмен біріктірілімде өзара әрекеттесуі эфавиренздің экспозициясының артуына әкелуі мүмкін, ол эфавиренздің көтерілімдігін нашарлатуы мүмкін. 600 мг эфавиренздің ритонавирдің төмен дозасымен біріктірілімде атазанавирмен өзара әрекеттесуі атазанавирдің әсерінің айтарлықтай төмендеуіне әкелді, ол атазанавир дозасын түзетуді талап етті.

Индинавир:индинавирмен немесе индинавирмен/ритонавирмен біріктірілімде эфавиренздің дозасын түзету талап етілмейді.

Лопинавир/ритонавир: эфавирензбен бір мезгілде қолданғанда, 33%-ға (4 капсула / ~ 6,5 мл күніне екі рет 3 капсула / 5 мл күніне екі реттің орнына) лопинавир/ритонавирдің дозасын жоғарылатуды қарастыру керек. Кейбір емделушілерде дозаны осылайша түзету жеткіліксіз болуы мүмкін, сондықтан сақ болған жөн.

Нелфинавир: нелфинавирді эфавирензбен бір мезгілде тағайындағанда дозасын түзету қажет етілмейді.

Ритонавир: эфавирензді 500 мг немесе 600 мг ритонавирмен күніне екі рет қабылдағанда, жағымсыз әсерлерінің пайда болуы (мысалы, бас айналуы, жүрек айнуы, парестезиялар және бауыр ферменттерінің белсенділігінің жоғарылауы) бақыланады.

Сакинавир: эфавирензді сакинавирмен біріктірілімде жалғыз PI ретінде қолдануға болмайды.

Сакинавир/ритонавир:эфавиренздің сакинавир және ритонавирдің біріктірілімімен күшті өзара әрекеттесуі туралы деректер жоқ.

КТНТ: күтілген клиникалық мәні бар өзара әрекеттесуі байқалған жоқ, өйткені КТНТ эфавирензге қарағанда басқа жолмен метаболизденеді және метаболизмі мен шығарылуының сол бір ғана ферменттері үшін күресуі болжамды.

КТНЕТ: басқа КТНЕТ біріктірілімде эфавирензбен зерттеулер жүргізілген жоқ, сондықтан фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесуінің потенциалы белгісіз.

Микробқа қарсы дәрілер

Рифамициндер: рифампицин жұқпа жұқтырмаған еріктілерде эфавиренздің AUC 26%-ға және Cmax 20%-ға төмендетеді. Рифампицинмен қабылдағанда эфавиренздің дозасы тәулігіне 800 мг дейін жоғарылатуы керек. Эфавирензбен қабылдағанда рифампициннің дозасын түзету талап етілмейді. Жұқпа жұқтырмаған еріктілерде жүргізілген зерттеулердің біреуінде эфавиренз сәйкесінше рифабутиннің Cmax пен AUC 32% және 38%-ға төмендеуін туындатты. Рифабутин эфавиренздің фармакокинетикасына айтарлықтай әсер еткен жоқ. Бұл деректер рифабутиннің тәуліктік дозасын эфавирензбен қабылдағанда 50%-ға жоғарылату керектігін немесе рифабутин эфавирензбен біріктірілімде аптасына екі немесе үш рет қабылданатын сызбаларда екі еселенетінін дәлелдейді.

Макролидті антибиотиктер

Азитромицин: азитромицинді эфавирензбен біріктірілімде бір мезгілде қолданғанда дозасын түзету қажет етілмейді.

Кларитромицин: эфавирензді кларитромицинмен бір мезгілде қолданғанда дозасын түзету қажет етілмейді. Мысалы эритромицин секілді басқа макролидті антибиотиктер, эфавирензбен біріктірілімде зерттелген жоқ.

Зеңге қарсы препараттар

Вориконазол: эфавиренздің вориконазолмен өзара әрекеттесуі қарсы көрсетілімді.

Итраконазол: жұқпа жұқтырмаған еріктілерде эфавиренздің (600 мг пероральді күніне бір рет) итраконазолмен (200 мг ішке әрбір12 сағатта) өзара әрекеттесуі итраконазолмен салыстырғанда итраконазолдың тұрақты деңгейін сәйкесінше AUC, Cmax пен Cmin 39%, 37% және 44%-ға және гидроксиитраконазолдың сәйкесінше 37%, 35% және 43% төмендетті. Эфавиренздің фармакокинетикасы өзгерген жоқ. Итраконазолдың ұсынылған дозасының болмауына байланысты, баламалы зеңге қарсы емдеу мүмкіндігі қарастырылуы керек.

Басқа да зеңге қарсы препараттар: жұқпа жұқтырмаған еріктілерде флуконазол мен эфавирензді бір мезгілде қолданғанда клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі байқалған жоқ. Эфавиренздің және итраконазол мен кетоконазол секілді, имидазол және триазолдың басқа да зеңге қарсы препараттарының өзара әрекеттесу мүмкіндігі зерттелген жоқ.

Құрысуға қарсы препараттар

Карбамазепин: жұқпа жұқтырмаған еріктілерде эфавиренздің (600 мг пероральді күніне бір рет) карбамазепинмен (400 мг күніне бір рет) өзара әрекеттесуі екі жақтылы нәтиже көрсетті. Эфавиренздің стационарлық AUC, Cmax және Cmin сәйкесінше 36%, 21% и 47% төмендегенде, карбамазепиннің стационарлық AUC, Cmax және Сmin сәйкесінше 27%, 20% и 35%-ға төмендеді. Эпоксидті карбамазепиннің белсенді метаболитінің стационарлық AUC, Cmax және Cmin өзгермеген күйінде қалды. Қан плазмасында карбамазепинді әлсін әлсін бақылау керек. Дәрілік заттың жоғарырақ дозаларын бір мезгілде тағайындауға қатысты деректер болмаса, және дозалауға қатысты ұсынымдар болмаса, баламалы құрысуға қарсы емді қарастыру керек.

Басқа да құрысуға қарсы препараттар: эфавиренздің CYP450 изоферменттерінің субстраттары болып табылатын фенитоинмен, фенобарбиталмен немесе басқа құрысуға қарсы препараттармен күшті өзара әрекеттесуі туралы деректер жоқ. Эфавиренз осы дәрілермен бір мезгілде қолданылғанда, олардың әрқайсысының плазмалық концентрациясының төмендеу немесе жоғарылау мүмкіндігі болғандықтан, қан плазмасындағы концентрациясын әлсін әлсін бақылау жүргізу керек. Эфавиренздің вигабатринмен немесе габапентинмен өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.

Клиникалық мәні бар өзара әрекеттесу күтілмейді, өйткені вигабатрин мен габапентин өзгермеген күйінде тек несеппен шығарылатын болғандықтан, эфавиренздегідей метаболизм ферменттері мен шығарылу жолдарына күресу мүмкіндігі болжамды.

Гиполипидемиялық препараттар

Эфавиренздің редуктазаның HMG-CoA тежегіштері аторвастатин, правастатин немесе симвастатинмен өзара әрекеттесуін зерттеуде жұқпа жұқтырмаған еріктілерде плазмадағы статиндер концентрациясының төмендеуі көрсетілді. Қандағы холестерин деңгейін әлсін әлсін бақылау керек. Статиндер дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.

Басқа өзара әрекеттесулер

Антацидтер / фамотидин: алюминий / магний гидроксидтері де, фамотидин де жұқпа жұқтырмаған еріктілерде эфавиренздің сіңуін өзгерткен жоқ. Бұл деректер асқазан рН басқа дәрілік заттармен өзгеруі эфавиренздің сіңуіне әсер етпейді деп болжамдауға мүмкіндік береді.

Оральді контрацептивтер: оральді контрацептивтердің компоненті этинилоэстрадиол ғана зерттелді. AUC Эфавиренздің бірнеше дозасын, этинилоэстрадиолдің бір дозасын қабылдағаннан кейін жоғарылады (37%). Этинилоэстрадиолдың Сmax ешқандай айтарлықтай өзгеруі байқалған жоқ. Бұл әсердің клиникалық мәні белгісіз. Этинилоэстрадиолдың бір реттік дозасының эфавиренздің Cmax немесе AUC әсері байқалған жоқ. Эфавиренздің оральді контрацептивтермен өзара әрекеттесу потенциалы толық сипатталмағандықтан, оральді контрацептивтерге қосымша бөгеттік контрацепцияның сенімді әдісін қолдану керек.

Метадон: АИВ жұқтырған қабылдаушылардағы зерттеулерде эфавиренздің метадонмен өзара әрекеттесуі плазмадағы метадон деңгейінің төмендеуіне және апиындарды «тоқтату синдромы» белгілеріне әкелді.

Метадонның дозасы абстиненция синдромын жеңілдету үшін, орташа 22%-ға жоғарылатылды. Емделушілер «тоқтату синдромы» белгілерінің барына тексерілуі керек және содан кейін абстиненция симптомдарын жеңілдету үшін, метадонның дозасын жоғарылату керек.

Шайқурай (шілтерлі Hyрericum): шайқурайды (шілтерлі Hyрericum) бір мезгілде қолданғанда эфавиренздің плазмадағы деңгейі төмендеуі мүмкін. Бұл метаболизденетін ферменттердің индукциясымен байланысты және/немесе шайқурайдың тасымалдайтын ақуыздарына байланысты. Құрамында шайқурай бар препараттарды, эфавирензбен бір мезгілде қолдануға болмайды. Егер емделуші шайқурай қабылдайтын болса, шайқурайды қабылдауды тоқтату, вирустық жүктемені тексеру, және егер мүмкін болса эфавиренздің деңгейін тексеру керек. Эфавиренздің деңгейі шайқурайды қабылдауды тоқтатқаннан кейін жоғарылауы мүмкін және эфавиренздің дозасын түзету қажет етілуі мүмкін. Шайқурайдың тежеуші әсері емді тоқтатқаннан кейін кем дегенде 2 апта бойы сақталуы мүмкін.

Антидепрессанттар: пароксетин мен эфавиренз өзара әрекеттескенде фармакокинетикалық параметрлеріне клиникалық мәні бар әсері болған жоқ. Осы дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдағанда эфавиренздің немесе пароксетиннің дозасын түзетудің қажеті жоқ. Флуоксетин пароксетинмен ұқсас метаболикалық бейіндерге қатысатындықтан, яғни күшті CYP2D6 тежейтін әсері, флуоксетин үшін өзара әрекеттесуінің болмауын күту керек. Сертралин CYP3A4 үшін субстрат, эфавиренздің фармакокинетикасын айтарлықтай өзгертпейді. Эфавиренз сертралиннің Cmax, C24 және AUC 28,6 - 46,3%-ға төмендетеді. Сертралиннің дозасын жоғарылатқанда клиникалық реакцияға сүйену керек.

Цетиризин: осы дәрілік препараттар бір мезгілде қолданылғанда, эфавиренз немесе цетиризинннің дозасын түзетудің қажеті жоқ.

Лоразепам: эфавиренз сәйкесінше лоразепамның Cmax және AUC 16,3% және 7,3%-ға жоғарылатады. Бұл өзгерістердің клиникалық мәні жоқ. Дозасын түзетудің қажеті жоқ.

Кальций өзекшелерінің блокаторлары: дилтиаземмен қабылдағанда эфавиренз үшін дозасын түзетудің қажеті жоқ.

Эфавиренздің CYP3A4 ферменттерінің субстраттары (мысалы, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин) болып табылатын кальций өзекшелерінің басқа блокаторларларымен потенциальді өзара әрекеттесуі туралы деректер жоқ. Эфавирензді осы дәрілердің біреуімен бір мезгілде қолданғанда, плазмада кальций өзекшелері блокаторларларының концентрациясы төмендеуі мүмкін. Клиникалық реакцияға қарай дозаны түзету керек.

Айрықша нұсқаулар

Ескерту: гематологиялық уыттылық, миопатия, лактацидоз, В гепатитінің асқынуы.

Нуклеозидтер аналогтарын, оның ішінде Ламивудин және тенофовир дизопроксилінің фумаратын қолданғанда өлім жағдайларын қоса, бауырдың майлы дистрофиясымен лактоацидоз және гепатомегалия жағдайлары тіркелген. Сүтқышқылды ацидоздың клиникалық/ зертханалық белгілері немесе гепатоуыттылықтың айқын белгілері пайда болғанда емді дереу тоқтату керек.

Ламивудин және тенофовир дизопроксилінің фумаратын қолдануды тоқтатқан В гепатиті вирусы (ВГВ) мен адам иммунтапшылығы вирусын (АИВ-1) бір мезгілде жұқтырған емделушілерде В гепатитінің жедел асқыну жағдайлары тіркелген. Осы емделушілерде бауыр функциясын мұқият бақылау және қажет болғанда В гепатитін емдеуді бастау керек.

Басқа препараттармен бір мезгілде қолдану

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препараты бекітілген біріктірілім болып табылатындықтан, құрамында оның кез келген белсенді ингредиенттерінің бірі бар басқа дәрілік заттармен бір мезгілде тағайындалмайды, атап айтсақ: эфавиренз (Стокрин, Сустива және б.), ламивудин (Эпивир, Зеффикс) немесе тенофовир дизопроксил фумараты (Виреад және б.). Қасиеттерінің бірдей болуына байланысты эмтрицитабинді кез келген цитидинді аналогтардың біреуімен, мысалы, ламивудинмен және құрамында ламивудин, оның ішінде Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир немесе Зеффикс (ламивудин), Эпзик (абакацвир сульфаты/ламивудин), Тризивир (абакавир сульфаты/ламивудин/зидовудин) бар препараттармен бір мезгілде тағайындауға болмайды.

Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Эфавиренздің плазмалық концентрациялары CYP3A субстраттарын, тежегіштерін және индукторларын өзгертуі мүмкін. Эфавиренз CYP3A метаболизденетін дәрілік заттардың плазмалық концентрациясын өзгертуі мүмкін («Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қара).

Лактацидоз.

Өлім жағдайларын қоса, Лактацидоз және стеатозбен ауыр гепатомегалия, нуклеозидті аналогтарды монотерапияда немесе басқа антиретровирусты дәрілермен біріктірілімде қолданғанда байқалған. Көп жағдайларда аталған құбылыстар әйелдерде байқалған. Қауіп факторлары: артық салмақ және ұзақ уақыт нуклеозидті аналогтарды қабылдау. Ерте симптомдары (симптоматикалық гиперлактатемия): ас қорыту ағзалары тарапынан симптомдар (жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы), себепсіз дімкәстік, тәбеттің болмауы, салмақты жоғалту, тыныс алу жүйесі тарапынан симптомдар (ентігу) немесе неврологиялық симптомдар (оның ішінде қимыл әлсіздігі).

Лактацидоз өлім жағдайының жоғарылауына алып келді және панкреатит, бауыр немесе бүйрек функциясының жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Лактацидоз әдетте емді бастағаннан кейін бірнеше айдан соң пайда болған. Симптоматикалық гиперлактатемия және метаболикалық лактацидоз, үдемелі гепатомегалия немесе аминотрансферазалардың деңгейі тез артуы тіркелгенде, нуклеозидтер аналогтарымен емді тоқтату керек. Гепатомегалиямен, гепатитпен немесе бауыр ауруы мен майлы гепатозға байланысты басқа қауіп факторлары бар (оның ішінде белгілі дәрілік препараттарды қабылдау мен алкогольді қабылдау нәтижесінде) кез келген емделушіге (әсіресе артық салмақпен әйелдерге), нуклеозидтер аналогын қабылдау сақтықпен тағайындалуы керек. Әйтсе де аталған құбылыстар туралы белгілі қауіп факторынсыз емделушілерде де хабарланған. С гепатитін бір мезгілде жұқтыру және альфа-интерферонмен және рибавиринмен қатар емдеу ерекше қауіп төндіреді.

Қауіптің жоғары дәрежесімен емделушілер ерекше бақылауда болуы керек.

Оппортунистік жұқпалар

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратын немесе кез келген басқа антиретровирусты препаратты қабылдау оппортунистік жұқпамен және АИВ жұқпасының басқа асқынуларының дамуымен қатар жүруі мүмкін. Сондықтан АИВ астасқан жұқпалармен емделушілерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігердің ұдайы клиникалық бақылауы қажет.

АИВ берілуі

Емделушілерді антиретровирусты ем, оның ішінде Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емдеу АИВ-ның басқа адамдарға жыныстық қатынас немесе қан арқылы берілу қаупін жоққа шығарылмайтыны туралы ескерту керек. Емді бастағанға дейінгі қолданған сақтық шараларын қолдануды жалғастыру керек.

Бауыр аурулары

Бауырдың елеулі ауруларымен зардап шегетін емделушілерде, Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратының фармакокинетикасы, қауіпсіздігі және тиімділігі зерттелген жоқ. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз орташа және ауыр дәрежедегі ауырлықтағы бауыр функциясының бұзылуымен емделушілерге қарсы көрсетілімде. Эфавиренз негізінен, Р450 цитохромы (СYР 450) жүйесінде метаболизденетін болғандықтан препаратты бауыр ауруымен емделушілерге тағайындағанда сақтық шараларын сақтау керек.

Осы емделушілерде эфавирензге жағымсыз реакциялар мониторингін, әсіресе жүйке жүйесі тарапынан симптомдарды мониторингілеуді мұқият жүргізу керек. Бауыр ауруларының ауырлық дәрежесін бағалау үшін, кезеңдік аралықпен зертханалық зерттеулер жүргізу керек.

Бұрын бауырдың дисфункциясы, оның ішінде созылмалы белсенді гепатиттер байқалған емделушілерде, біріктірілген антиретровирусты ем кезінде бауыр функциясының бұзылуы жиілігінің жоғарылауы байқалды, сондықтан оларға стандартты тәжірибеге сәйкес мониторинг өту керек.

Егер бауыр ауруы ағымының нашарлауының белгілері немесе қан сарысуында трансаминазалар белсенділігінің қалыптағымен салыстырғанда 5 еседен аса, үнемі жоғарылауы болса, Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емдеудің пайдасы мен айқын гепатоуыттылықтың әлеуетті қаупін салыстыру керек. Осындай емделушілер үшін емді тоқтату және үзу туралы шешім қабылданады.

Сондай-ақ бауырдың уыттануын туындататын басқа дәрілік препараттармен емделетін емделушілерге бауыр ферменттерін мониторингілеу ұсынылады.

В немесе С гепатиті вирусы жұқпасының белгілі немесе болжамданған сыртартқысымен емделушілерге және бауырға уытты әсер білдіретін басқа препараттармен ем алған емделушілерге, бауыр ферменттері деңгейін мониторингілеу ұсынылады. Трансаминазалар белсенділігінің қансарысуында қалыптың жоғары шегінен 5 еседен артық тұрақты жоғарылауымен науқастарда Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емді жалғастыру пайдасын айқын бауыр уыттылығының белгісіз қаупімен салыстыру керек.

АИВ және ВГВ немесе СВГ ко-жұқпаланған емделушілер

Антиретровирусты емді бастар алдында АИВ-1 жұқтырған барлық емделушілерге, В гепатиті вирусымен (ВГВ) және С гепатиті вирусымен (СВГ) туындаған созылмалы жұқпаның барына тексерілу ұсынылады.

В немесе С созылмалы гепатитімен ем алудағы және біріктірілген антиретровирусты ем алған емделушілерде бауыр тарапынан ауыр және потенциальді өліммен аяқталатын жағымсыз реакциялардың пайда болуының жоғары қаупі бар. Дәрігерлер бір мезгілде ВГВ жұқтырған емделушілерде ауруды оңтайлы емдеу үшін АИВ жұқпаны емдеуге қатысты қолданыстағы нормативтік құжаттарға жүгіну керек. В және С гепатиттерін вирусқа қарсы қатар емдегенде препараттарды қолдануға қатысты нұсқаулықтарға жүгіну ұсынылады.

В созылмалы гепатитін емдеу үшін, Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген.

Ламивудин мен тенофовир фармакодинамикалық зерттеулер кезінде жекелей және біріктірілімде ВГВ қарсы белсенді қасиеттер көрсетті.

Шектелген клиникалық тәжірибе ламивудин және тенофовир дизопроксил фумараты АИВ жұқпаны емдеу үшін антиретровирусты препарат ретінде ВГВ қарсы белсенді деп болжамдауға мүмкіндік береді.

Гепатиттердің асқынуы тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеуді үзу нәтижесінде АИВ жұқтырған емделушілерде байқалуы мүмкін.

Осындай асқынулар қатарлас АИВ жұқтырмаған ВГВ жұқтырған емделушілерде байқалды, алдымен ол ВГВ ДНҚ қайта пайда болуымен бірге қан сарысуында АЛТ белсенділігінің жоғарылауымен анықталды.

Кейбір емделушілерде ВГВ реактивациясы ауыр дәрежедегі бауыр ауруларымен, оның ішінде бауыр функциясының жеткіліксіздігі немесе декомпенсациясымен байланысты болды.

АИВ жұқтырған, сондай-ақ ВГВ жұқтырған емделушілер, Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емді тоқтатқаннан кейін кемінде төрт ай ішінде мұқият клиникалық және зертханалық бақылауда болуы керек. Тенофовир дизопроксил фумаратын немесе ламивудинді қабылдауды жаңғыртудың емдеу курсынан кейін гепатиттің асқынуына әсер ететіні жөнінде жеткілікті деректер жоқ.

Қажет болғанда В гепатиті вирусына қарсы емдеу туралы мәселені қарастыру керек

Психикалық симптомдар.

Эфавирензбен ем алып жүрген емделушілерде психоневрологиялық жағымсыз әсерлері болды. Бұдан бұрында психоневрологиялық бұзылыстар байқалған емделушілерде мұндай жағымсыз реакциялар қаупі жоғары. Психиатриялық симптомдар жиілігінің ұлғаюымен астасатын басқа факторларға сыртартқысында инъекциялық есірткілерді қолдану, зерттеуге қатысар кезінде психикалық ауруларды емдеу үшін препараттар қабылдау жатады.

Атап айтқанда осының алдындағы психоневрологиялық сыртартқысымен адамдарда ауыр депрессия жиі туындады. Сондай-ақ, мәліметтер бойынша эфавиренз қабылдаумен себептік байланысы анықталмағанмен, суицид нәтижесінде болған өлім жағдайы, маниакальді жағдайлар және психоз жөніндегі постмаркетингтік хабарламалар түскен. Емделушілерді ауыр депрессия симптомдары, психоз немесе суицидтік ойлар пайда болған жағдайда, бұл симптомдардың эфавиренз қабылдаумен байланысын анықтау және бұл расталған жағдайда емді жалғастырудың пайдасы келетін қауіптен асып түсетінін анықтау үшін жедел түрде дәрігерге қаралуын керектігі жөнінде хабардар ету керек.

Жүйке жүйесі тарапынан симптомдар. Эфавирензбен байланысты жүйке жүйесі тарапынан болатын симптомдар әдетте емдеудің бірінші немесе екінші күндері басталып, екі-төрт аптадан кейін қайтады. Егер мұндай симптомдар пайда болса, олар көбіне емді жалғастырғаннан кейін қайтып кететінін және әлсіз түрде болса да қайталанбайтынынан емделушілерді хабардар ету қажет. Эфавиренздің жағымдылығы жақсы болу үшін және жүйке жүйесі тарапынан болатын жағымсыз құбылыстарды болдырмау үшін препаратты ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады. Эфавиренз бен алкогольді немесе психобелсенді дәрілерді бір мезгілде қабылдаған кезде емделушілерге жүйке жүйесі тарапынан қосымша жағымсыз әсерлердің туындауы мүмкіндігі жөнінде хабарлау қажет.

Құрысулар.

Құрысулар әдетте сыртартқысында құрысулар және конвульсия болған,

эфавиренз қабылдайтын емделушілерде байқалған. Фенитоин, карбамазепин және фенобарбитал сияқты негізінен бауыр арқылы метаболизденетін антиконвульсанттар қабылдайтын емделушілер, олардың плазмадағы деңгейіне мезгіл-мезгіл мониторинг жүргізуді қажет етуі мүмкін. Дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуін зерттеу кезінде карбамазепиннің плазмалық концентрациясы карбамазепинді эфавирензбен бір уақытта қабылдағанда ұлғайған. Сыртартқысында құрысу ұстамалары болған барлық емделушілер үшін сақтық шаралары қолданылуы тиіс.

Бүйрек жеткіліксіздігі.

Ламивудин және тенофовир негізінен бүйрекпен шығарылады. Эфавиренз организмнен бүйрек арқылы шығарылмайды. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз бүйрек жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр емделушілерге ұсынылмайды. Орташа немесе ауыр дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігімен емделушілер ламивудин мен тенофовир дизопроксилі фумаратының дозалануын реттеуді қажет етеді, бұған бекітілген біріктірілімдерді тағайындаған кезде қол жеткізу мүмкін емес. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратын нефроуытты дәрілік препараттармен бір мезгілде тағайындаған кезде қабылдамаған жөн. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз және нефроуытты препараттарды бір мезгілде тағайындамасқа болмайтындай болса (аминогликозидтер, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2), бүйрек функциясына апта сайын мониторинг жүргізу қажет.

Бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының бұзылуы, креатинин деңгейінің жоғарылауы, гипофосфатемия және проксимальді тубулопатия (Фанкони синдромын қоса) тенфовир дизопроксилі фумаратын клиникалық тәжірибеде қолданған кезде туындаған.

Барлық емделушілерде Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емді бастардан бұрын креатинин клиренсін есептеу ұсынылады, сондай-ақ, бүйрек функциясын (креатинин клиренсі және сарысудағы фосфаттардың деңгейі) емдеудің алғашқы жылы бойы апта сайын, содан кейін – әр үш ай сайын тексеріп тұру қажет. Сыртартқысында бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілерде немесе бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар емделушілерде бүйрек функциясын жиірек мониторингтеу туралы шешім қабылдау керек.

Жағымсыз әсерлері

Тері реакциялары.

Орташадан біркелкі орташа дәрежеге дейінгі бөртпе Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз жеке компоненттеріне реакция түрінде байқалған. Эфавирензден туындаған бөртпе, әдетте емдеуді жалғастырған кезде қайтып кетеді. Тиісті антигистаминдік және/немесе кортикостероидты препараттар көтерімділігін жақсартуы және бөртпенің емделуін жылдамдатуы мүмкін. Сулы бөртпе, ылғалды қабыршақтану, ойық жара түріндегі ауыр дәрежедегі бөртпе эфавиренз қабылдаған емделушілердің 1% азында пайда болған. Мультиформалы эритема немесе Стивенс-Джонсон синдромының пайда болу жиілігі шамамен 1 % құрайды. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емдеу сулы бөртпе, ылғалды қабыршақтану, ойық жара немесе қызба жағдайы түріндегі ауыр дәрежедегі бөртпе дамыған емделушілерде тоқтатылуы тиіс. Бөртпенің пайда болуы себепті транскриптазаның нуклеозидті емес басқа тежегіштерімен емдеуді тоқтатқан емделушілерде, Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емдеу кезінде бөртпенің даму қаупі жоғары.

Липодистрофия және метаболизм бұзылуы

Біріктірілген антиретровирусты ем АИВ жұқтырған емделушілерде денедегі май тіндерінің висцеральді семіруді, майдың дорсоцервикальді жиналуын («буйвол өркеші»), аяқ-қолда май тіндерінің жоғалуы, сүт бездерінің үлкеюі және кушингоид типтес семіру) қоса алғанда, қайта таралуымен/ жинақталуымен (липодистрофия) байланысты. Бұл жағдайлардың кейіннен болатын салдарлары қазіргі кезде белгісіз.

Висцеральді липоматоз бен протеаза тежегіштерімен және липодистрофия мен кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасындағы байланыс ғылыми болжам болып табылады. Липодистрофияның жоғары қаупін жекелей факторлармен байланыстырады: егде жас, дәрілік препараттар қабылдаумен байланысты факторлар, мысалы, антиретровирусты емнің ұзаққа созылуы және онымен байланысты метаболикалық бұзылулар. Клиникалық бақылауға майдың қайта таралуының физикалық белгілерін бағалау қамтылуы тиіс. Глюкоза мен липидтердің сарысудағы деңгейін ашқарында бақылау туралы шешім қабылдау керек. Май алмасуының бұзылуын клиникалық ұсынымдарға сәйкес емдеу қажет.

Ас қабылдаудың әсері.

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз тамақпен бір мезгілде қабылдау эфавиренз концентрациясының жоғарылауына және жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына алып келуї мүмкін. Эфавиренздің көтерімділігін жақсарту үшін және жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз құбылыстарды болдырмау үшін препаратты ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады.

Митохондриальді дисфункция. Нуклеозидтер және нуклеотидтер аналогтары өздерін әр түрлі митохондриальді зақымданулардың факторлары ретінде in vitro, сондай-ақ іn vіvo көрсетті. АИВ-теріс балаларда митохондрия функциясының бұзылуы жөнінде хабарламалар түскен, оларға нуклеозидті аналогтар іn utero және постнатальді кезеңде әсер еткен. Гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболизмнің бұзылуы (гиперлактатемия, гиперлипаземия) сияқты негізгі жағымсыз реакциялар туралы хабарлар болған. Бұл құбылыстар көбіне өтпелі сипатқа ие. Кейбір кешеуілдеген неврологиялық бұзылулар (артериялық гипертензия, құрысулар, қалыптан тыс мінез-құлық) жөнінде хабарланған. Бүгінге дейін неврологиялық бұзылулар өтпелі ме немесе тұрақты ма, анық белгісіз. Нуклеотидті және нуклеозидті аналогтар in utero әсер еткен әр бала, зертханалық және клиникалық түрде тексерілуі тиіс және тиісті белгілері және/немесе симптомдары пайда болған жағдайда болуы мүмкін митохондриальді бұзылуларды анықтау үшін толық медициналық тексеруден өтуі қажет. Бұл нәтижелердің АИВ-ның вертикальді түрде берілуін болдырмау үшін жүкті әйелдерде антиретровирусты препараттарды пайдалану жөніндегі қолданыстағы ұлттық ұсынымдарға қатысы жоқ.

Иммундық реактивация синдромы

АИВ - жұқтырған ауыр иммунитет тапшылығымен емделушілерде біріктірілген антиретровирусты терапия (БАРТ) тағайындалған кезде, симптомсыз және қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциялары жиілеуі мүмкін және күрделі клиникалық жағдайлардың немесе симптомдар аггравациясының туындау себебі болуы мүмкін. Негізінен мұндай реакциялар БАРТ тағайындаған кезде емнің алғашқы бірнеше аптасы немесе айы ішінде байқалуы мүмкін. Pneumocystis carinii – ден туындаған цитомегаловирусты ретинит, жайылған және/немесе оқшауланған микобактериялық жұқпалар және пневмония көңіл аударарлық үлгісі болып табылады. Біріктірілген антиретровирусты емнің бастапқы фазасы кезінде емделушілердің иммундық жүйесі белсенді емес немесе шартты - патогенді (оппортунистік) жұқпаларға (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез) қабыну үдерісінің дамуымен жауап беруі мүмкін. Қабынудың кез келген симптомдары қажет болса бағалануы тиіс, және тиісті ем тағайындалуы керек.

Остеонекроз.

Этиологиясы көпфакторлы болып табылғанмен (кортикостероидтар қабылдауды, шамадан тыс алкогольді қабылдау, ауыр иммуносупрессия, жоғары дене салмағы индексін қоса), остеонекроз жағдайы АИВ-жұқпасы айқын білінетін емделушілерде және/ немесе ұзақ уақыт БАРТ жағдайында байқалды. Емделушілер буынның ауыруы, буында сіресу сезімі пайда болғанда немесе қимыл-қозғалыс қиындағанда дәрігерге қаралуы қажеттігі туралы ескертілуі тиіс.

Сүйек жүйесі. Сүйек тінінің минералды тығыздығын (СТМТ) АИВ –1 жұқтырған, сыртартқысында патологиялық сынулары немесе остеопения қаупі бар емделушілерде мониторингілеу қажет. Кальций препараттарының D витаминімен біріктірілімінің тиімділігі зерттелмесе де, бұл препараттарды қолдану барлық емделушілер үшін пайдалы болуы мүмкін. Егер сүйек тарапынан жағымсыз реакцияларға күдік болса, тиісті кеңес алу керек. Тенофовир дизопроксил фумаратын қолданған кезде омыртқаның бел және жамбас аумағында СТМТ төмендегені, клиникалық маңызды сынулар (аяқ пен қол саусақтарынан басқа), сүйек метаболизмінің биохимиялық маркерлері деңгейінің айқын жоғарылауы (сарысулық сүйектік-спецификалық сілтілік фосфатаза, сарысулық остеокальцин, сарысулық С-телопептид, несептегі N-телопептид), сарысудағы паратиреоидты гормон және D витамині 1,25- дигидрокси деңгейінің артуы жөнінде хабарланған. Тенофовир дизопроксил фумаратын қолданғанда остеомаляция жағдайы (проксимальді бүйректік тубулопатиясымен астасқан) туралы хабарламалар болды.

Каннабиноидтармен өзара әрекеттесуін зерттеу

Эфавиренз каннабиноидтар рецепторларына әсер етпейді.

АИВ-1 мутациясы бар емделушілер. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратын K65R, M184V/І немесе K103N мутациясымен АИВ-1 штаммдарын жұқтырған емделушілерге тағайындауға болмайды.

Егде жастағы емделушілер.

Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратын егде жастағы емделушілерге, бұл емделушілерде болатын бауыр, бүйрек немесе жүрек функцияларының бұзылу жиілігінің артуын, қатарлас жүретін ауруларды және басқа да дәрі-дәрмектік емді ескере отырып сақтықпен тағайындау керек.

Балалар және жасөспірімдер

Емделушілердің бұл санатында препаратты қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде мәліметтердің жоқ болуына байланысты, Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратын 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолдану ұсынылмайды.

Контрацепция. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратын қабылдайтын бала туу жасындағы әйелдер жүктіліктен сақтануы керек. Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратын қабылдау кезінде бөгеттік контрацепция тәсілі әрқашанда контрацепцияның басқа әдістерімен біріктіріліп қолданылуы тиіс (мысалы, гормональді контрацепциялық дәрілер). Эфавиренздің жартылай шығарылу кезеңі ұзақ болғандықтан, препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін кемінде 12 апта ішінде контрацепцияның тиісті шараларын қолдану қажет. Бала туу жасындағы әйелдер Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратын қолданар алдында жүктілікке тест өтуі тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүкті әйелдерде Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз бекітілген біріктірілімінің және оның компоненттерін қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде талапқа сай және жақсы бақыланатын зерттеудің жоқтығына байланысты Тенофовир дизопроксил фумараты, Ламивудин және Эфавиренз бекітілген біріктірілімін жүктілік кезінде қабылдау ұсынылмайды. АИВ берілуінің екі еселенген қаупі бар болғандықтан және препараттың белсенді компоненттерінің сәбиге елеулі негативті жағымсыз әсері болуы мүмкіндігіне байланысты, аналарды бекітілген біріктірілімдер қолдану кезінде емшекпен қоректендіруге болмайтындығы туралы хабардар еткен жөн.

Дәрілік заттың көлік құралдарын және әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Автомобильдерді басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсері жөнінде ешқандай зерттеулер жүргізілмеген. Дегенмен, емделушілер тенофовир дизопроксилі фумаратымен емдеу кезінде бас айналуы байқалғаны жөнінде хабардар болуы тиіс. Эфавиренз бас айналуын, зейін шоғырландырудың бұзылуын және/ немесе ұйқышылдықты туындатуы мүмкін. Осы симптомдарды бастан кешірген емделушілерге машиналарды жүргізу немесе пайдалану сияқты қауіптілігі зор жұмыстардан аулақ болуы керектігі жөнінде түсіндіру қажет.

Артық дозалануы

Тенофовир дизопроксил фумараты

Симптомдары: тенофовир дизопроксилі фумаратының 300 мг емдік дозасынан асатын дозаларда препаратты қолдану жөніндегі шектеулі клиникалық деректер бар. Бір зерттеу кезінде 8 емделуші 600 мг тенофовир дизопроксил фумаратын 28 күн ішінде қабылдаған. Елеулі жағымсыз реакциялар тіркелген жоқ. Одан жоғары дозаларын қолданғандағы реакциялары белгісіз.

Емі: артық дозаланған жағдайда емделуші уыттылық белгілерін анықтау үшін бақылауда болуы және қажет болғанда стандартты демеуші ем алуы керек. Тенофовир шамамен 54% экстракция коэффициентімен гемодиализ арқылы организмнен тиімді шығарылады. Тенофовир дизопроксилі фумаратының 300 мг бір дозасын қабылдағаннан кейін гемодиализдің 4 сағаттық сеансі кезінде тенофовирдің енгізілген дозасының шамамен 10% шығарылды.

Ламивудин

Симптомдары: ересек адаммен 6 грамм ламивудинді ішіп қоюдың бір жағдайы туралы хабарланды, бірақ ешқандай клиникалық белгілер немесе симптомдар байқалған жоқ, сондай-ақ гематологиялық тестілер нәтижесі қалыпты деңгейде қалды.

Емі: ламивудин және тенофовир дизопроксилі фумаратының белгілі уыт қайтарғысы жоқ.

Ламивудин: гемодиализ арқылы (4 сағат) ламивудиннің аздаған мөлшері шығарылатын болғандықтан, ламивудин артық дозаланған жағдайда үздіксіз амбулаторлық перитонеальді диализ және автоматты перитонеальді диализ секілді үздіксіз гемодиализ клиникалық артықшылық беретіні бермейтіні белгісіз. Артық дозаланған жағдайда емделуші бақылауда болуы керек және қажетіне қарай стандартты демеуші ем алуы керек.

Эфавиренз

Симптомдары: артық дозаланған жағдайда жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз симптомдарының (бас айналуы, ұйқысыздық, ұйқышылдық, зейіннің бұзылуы, түс көру патологиялары, бас ауыруы) күшеюі байқалады.

Емі: организмнің тіршілік әрекетінің негізгі көрсеткіштерін бақылау және емделушінің клиникалық жағдайын бақылауды қамтитын жалпы демеуші ем шаралардан тұрады. Сіңбеген препаратты шығару үшін белсендірілген көмірді қабылдауға болады. Артық дозалануын емдеуге арналған арнайы у қайтарғысы жоқ. Эфавиренз ақуыздармен белсенді байланысатын болғандықтан диализдің көмегімен препараттың қаннан айтарлықтай шығарылу мүмкіндігі болжамды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

30 таблеткадан ақ бұралып жабылатын қақпағымен, жоғары тығыздықтағы полиэтиленнен жасалған ақ мөлдір емес құтыға салынған.

1 құтыдан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған пәшкеге салынған.

Сақтау шарттары

Жарықтан қорғалған жерде 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

24 ай

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Mylan Laboratories Limited

F-4& F-12, MIDC, Malegaon, Sinnar,

Nashik – 422 113, Мaharashtra, Үндістан

Тіркеу куәлігінің иесі

Mylan Laboratories Limited, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«APC Healthcare Limited» Қазақстандағы өкілдігі

050040, Алматы қ-сы, Попов к-сі 19, 301 кеңсе

Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25

E-mail: rahulsingh@apchealthcare.com

 

 

 

Прикрепленные файлы

661020961477976686_ru.doc 235.5 кб
903158171477977823_kz.doc 282 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники