Текфидера® (240 мг)

МНН: Диметилфумарат
Производитель: Вифор Фарма, Вифор СА
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№022354
Период регистрации: 24.08.2016 - 24.08.2021

Инструкция

Саудалық атауы

Текфидера®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Диметилфумарат

Дәрілік түрі

Ішекте еритін 120 және 240 мг қатты капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында:

белсенді зат120 мг немесе 240 мг диметилфумарат,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, тальк, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, А типті метакрил қышқылының сополимері, триэтилцитрат, натрий лаурилсульфаты, полисорбат 80, дисперсияланған метакрил қышқылының сополимері, микрондалған тальк, симетикон (120 мг доза үшін),

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, А типті метакрил қышқылының сополимері, триэтилцитрат, натрий лаурилсульфаты, полисорбат 80, дисперсияланған метакрил қышқылының сополимері, микрондалған тальк, симетикон (240 мг доза үшін),

капсула құрамы: желатин, титанның қостотығы (Е 171), темірдің сары тотығы (Е 172), бриллиант көгі (Е 133),

қара сия құрамы: шеллак, калий гидроксиді, темірдің қара тотығы (Е 171).

Сипаттамасы

«0» өлшемді, “BG-12 120 mg” өрнегімен мөлдір емес ақ корпусы және ашық жасыл түсті мөлдір емес қақпақшасы бар қатты желатин капсулалар. Капсуланың ішіндегісі – ақтан крем түске дейінгі ұсақ таблеткалар

(120 мг доза үшін).

«0» өлшемді, “BG-12 240 mg” өрнегімен ашық жасыл корпусы және ашық жасыл түсті мөлдір емес қақпақшасы бар қатты желатин капсулалар. Капсуланың ішіндегісі – ақтан крем түске дейінгі ұсақ таблеткалар

(240 мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Орталық жүйке жүйесінің функциясына әсер ететін басқа да препараттар

АТХ коды N07XX09

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ішу арқылы қабылданған Текфидера® (диметилфумарат) препараты эстеразалардың әсер етуімен жүйе алдындағы жылдам гидролизден өтеді және ол да белсенді болатын өзінің бастапқы метаболиті – монометил фумаратына айналады. Ішу арқылы қабылдаудан кейін диметилфумарат плазмада саны жағынан бағалауға келмейді. Сондықтан плазмадағы монометил фумараты концентрациясының негізінде диметилфумаратпен байланысты барлық фармакокинетикалық талдаулар жасалды. Фармакокинетикалық деректер жайылған склерозы (ЖС) бар пациенттерде және дені сау еріктілерде алынды.

Сіңуі

Монометил фумараты Tmax 2-ден 2,5 сағатқа дейін құрайды. Өйткені Текфидера® препараты капсуласының құрамында ішекте еритін қорғағыш қабықпен қапталған ұсақ таблеткалар бар болғандықтан, сіңуі олар асқазаннан шығып кеткенше басталмайды (әдетте бір сағаттан аз). Күніне екі рет тамақпен 240 мг қабылдағанда ЖС бар пациенттерде медианалық жоғары шек (Cmax) 1,72 мг/л құрады және жалпы әсері (AUC қисық астындағы ауданы) 8,02 сағ.мг/л құрады. Барлығы, Cmax және қисық астындағы ауданы дозаларының зерттелген диапозонында (120 мг-ден 360 мг дейін) шамамен дозаға пропорционал ұлғайды. Жайылған склерозы бар пациенттер күніне үш рет дозалау режимі аясында 4 сағаттан соң екі 240 мг доза қабылдады. Бұл, күніне екі рет дозалануымен салыстырғанда, қауіпсіздігі үшін қандай да бір елеулі зардаптарсыз медианалық Cmax 12 % арттырған әсерінің ең төмен жинақталуына (күніне үш рет қабылданатын 1,93 мг/л-мен салыстырғанда, күніне екі рет қабылдау кезінде 1,72 мг/л) алып келеді.

Ас ішудің диметилфумарат әсеріне клиникалық мәнді ықпалы жоқ. Алайда, Текфидера® капсулаларын ас ішу кезінде қабылдау қажет, өйткені бұл терінің қызаруы және асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылу сияқты жағымсыз реакцияларға қатысты жағымдылығын арттыруға көмектеседі.

Таралуы

Ішу арқылы 240 мг Текфидера® қабылдағанда таралу көлемі 60 л-ден 90 л дейін ауытқиды. Монометил фумаратының қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы, әдетте, 27 %-дан 40 % дейін құрайды.

Биотрансформациясы

Адам организмінде диметилфумарат несепте өзгермеген диметилфумарат ретінде шығарылған 0,1 % дозадан аз экстенсивті метаболизденеді. Ол бастапқыда жүйелі қан ағымына түскенше асқазан-ішек жолында, қан және тіндерде түгел болатын эстеразалардың әсер етуімен метаболизденеді. Әріқарайғы метаболизмі P450 цитохромы жүйесінің тартылуынсыз трикарбон қышқылдарының циклы арқылы жүреді. Бір 240 мг 14С-диметилфумарат дозасының зерттеуі адам плазмасында негізгі метаболит ретінде глюкозаны анықтады. Айналымдағы басқа метаболиттер қатарына фумар қышқылы, лимон қышқылы және монометил фумараты кіреді. Фумар қышқылы метаболизмінің азаюы негізгі шығарылу жолы қызметін атқаратын трикарбон қышқылдарының циклы арқылы жүріп, көмірқышқыл газын (CO2) деммен шығарады.

Шығарылуы

CO2 деммен шығару диметилфумараттың 60 % дозадан келетін негізгі шығарылу жолы болып табылады. Бүйрек арқылы және нәжіспен шығарылуы препараттың екіншілік шығарылу жолы болып табылады, тиісінше, оның үлесіне 15,5 % және 0,9 % дозадан келеді.

Монометил фумаратының соңғы жартылай шығарылу кезеңі қысқа (шамамен 1 сағат), адамдардың көпшілігінде 24 сағат өткенде монометил фумараты қан ағымында болмайды. Диметилфумараттың көп реттік дозаларын қабылдаумен осы емдеу сызбасында бастапқы дәрілік заттың немесе монометил фумаратының жинақталуы жүрмейді.

Дозаға байланысы

Диметилфумарат әсері 120 мг-ден 360 мг дейінгі дозаларының бір реттік және көп реттік дозамен зерттелген диапозонында шамамен дозаға пропорционал артады.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Талдау (ANOVA) нәтижелерінің ауытқымалығы негізінде, дене салмағы қайталанатын-ремиттирленетін жайылған склерозы (ҚРЖС) бар пациенттердегі негізгі әсер ету коварианты (Cmax және қисық астындағы ауданына сай) болып табылады, алайда бұл клиникалық зерттеулерде бағаланатын қауіпсіздігі мен тиімділігіне ықпал етпейді.

Жынысы мен жасының диметилфумарат фармакокинетикасына клиникалық мәнді ықпалы болмайды.

Фармакодинамикасы

Диметилфумараттың фармакодинамикалық жауабы, бірінші кезекте, ядролық фактор қозуы арқылы жүреді (2 эритроидты дериватқа ұқсайтын 2 ядролық фактор транскрипциясы факторларының қозуы (Nrf2). Диметилфумарат пациенттердегі Nrf2-тәуелді антиоксидантты гендерді (мысалы, NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1; [NQOl]) белсенділендіреді.

Иммундық жүйеге әсері

Клиникаға дейінгі және клиникалық сынақтар барысында Текфидера® қабынуға қарсы және иммунитет түрлендіру қасиеттерін көрсетті. Клиникаға дейінгі үлгілерінде диметилфумарат пен диметилфумараттың бастапқы метаболиті - монометил фумараты иммундық жасушалар қозуын және қабыну стимулына жауап ретінде қабынуға қарсы цитокиндердің кейінгі лықсуын төмендетті. Клиникалық сынақтар барысында псориазы бар пациенттерде диметилфумарат қабынбалы цитокиндер бейіндерін (TH1, TH17) бәсеңдету арқылы лимфоциттер фенотиптеріне әсер етті және оларды қабынуға қарсы цитокиндер (TH2) өндіруге бейімдеді. Диметилфумарат қабыну және нейроқабыну ошақтарында әртүрлі үлгілердегі емдік әсерін көрсетті. Зерттеудің 3 фазасында Текфидера® препаратымен емделген алғашқы жыл ішінде лимфоциттердің орташа мәні, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, орта есеппен, 30 % төмендеп, одан кейін платоға жетті.

Жүрек-қантамыр жүйесіне әсері

QT зерттеуінде Текфидера® препаратының 240 мг немесе 360 мг дозасы, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, QT аралығына ешбір ықпалын тигізбеген.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

ҚРЖС бар пациенттерде екі жылдық, рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын, плацебо-бақыланатын екі зерттеу [1234 қатысушымен 1 зерттеу (Анықтау) және 1417 қатысушымен 2 зерттеу (Растау)] жүргізілді. Осы зерттеулерге ЖС үдемелі түріне шалдыққан пациенттер қосылмаған. Тиімділігі (төмендегі кестені қараңыз) мен қауіпсіздігі Мүгедектікке ұшыраудың кеңейтілген шкаласы (EDSS) бойынша 0-ден 5 дейінгісін қоса балл бар пациенттерде көріністелді, оларда рандомизацияның алдында жылына кем дегенде бір қайталану болды немесе мидың магнитті-резонансты томографиясында (МРТ) рандомизациядан кейін 6 апта ішінде кемінде бір гадолиний-контрастыланған ошақ (Gd+) болғаны көрсетілді. 2 зерттеуде нәтижені бағалаушы маманнан емдеу әдісін таңдау жасырылып, глатирамер ацетатымен салыстыру жүргізілді (яғни, жүргізілген зерттеу аясында зерттелген ем нәтижесін бағалаушы дәрігер нақты қандай ем қолданылғанын білмеген).

1 зерттеуде мынадай бастапқы сипаттамалар болды: жас шамасы 39, ауру ұзақтығы 7 жыл, EDSS шкаласы бойынша балл 2,0. Бұдан бөлек, пациенттердің 16 %-да EDSS шкаласы бойынша балл 3,5-тен көп құрады, пациенттердің 28 %-да осының алдындағы жылы 2 және одан да көп қайталану болды және пациенттердің 42 % бұрын ЖС еміне арналған басқа мақұлданған дәрі-дәрмектерді қабылдады. Зерттеуге тартылған 36 % пациенттің МРТ тобында гадолиний-контрастыланған ошақтар (Gd+ ошаөтардың орта саны – 1,4) бастапқы деңгейде болды.

2 зерттеуде пациенттерде мынадай бастапқы сипаттамалар болды: жас шамасы 37, ауру ұзақтығы 6 жыл, EDSS шкаласы бойынша балл 2,5. Бұдан бөлек, пациенттердің 17 %-да EDSS шкаласы бойынша балл 3,5-тен көп құрады, ал пациенттердің 32 %-да алдыңғы жылы 2 және одан көп қайталану болды және пациенттердің 30 % бұрын ЖС еміне арналған басқа мақұлданған дәрі-дәрмектерді қабылдады. Зерттеуге тартылған 45 % пациенттің МРТ тобында гадолиний-контрастыланған ошақтар (Gd+ ошақтардың орта саны – 2,4) бастапқы деңгейде болды.

Плацебо тобымен салыстырғанда, Текфидера® қабылдаған пациенттер 2 жыл бойы қайталанулары бар пациенттер арақатынасына (1 зерттеудің бастапқы соңғы нүктесінде) және 2 жыл ішіндегі қайталану деңгейінің жылдық көрсеткішіне (2 зерттеудің бастапқы соңғы нүктесінде) қатысты клиникалық және статистикалық мәнді төмендеуін көрсетті.

2 зерттеуде глатирамер ацетаты мен плацебо қайталану деңгейінің жылдық көрсеткіші, тиісінше, 0,286 және 0,401 құрады, бұл 29 % төмендеуіне сәйкес келіп (p = 0,013), медициналық қолдану жөніндегі мақұлданған нұсқаулық аясында болады.

 

Анықтау

Растау

 

Плацебо

Текфидера 240 мг күніне 2 рет

Плацебо

Текфидера 240 мг күніне 2 рет

Глатирамер ацетаты

Клиникалық нәтижеa

Пациенттер саны

408

410

363

359

350

Қайталанулар деңгейінің жылдық көрсеткіші

0,364

0,172***

0,401

0,224***

0.286*

Қауіптер қатынасы (95 % СА1)

 

0,47

(0,37; 0,61)

 

0,56

(0,42; 0,74)

0.71

(0,55; 0,93)

Қайталануы бар пациенттер арақатынасы

0,461

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

Қауіптер қатынасы (95 % СА)

 

0,51

(0,40; 0,66)

 

0,66

(0,51; 0,86)

0.71

(0.55; 0,92)

Мүгедектікке ұшыраудың 12-апталық өршуімен расталған арақатынас

0,271

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

Қауіптер қатынасы (95 % СА)

 

0,62

(0,44; 0,87)

 

0,79

(0,52, 1,19)

0,93

(0,63; 1,37)

Мүгедектікке ұшыраудың 24-апталық өршуімен расталған арақатынас

0,169

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

Қауіптер қатынасы (95% СА)

 

0,77

(0,52; 1,14)

 

0,62

(0,37; 1,03)

0,87

(0,55; 1,38)

МРТb нәтижелері

     

 

Пациенттер саны

165

152

144

147

161

2 жыл ішіндегі жаңа немесе қайта ұлғайған T2- ошақтардың орташа (медианалық) саны

16,5

(7,0)

3,2

(1,0)***

19.9

(11,0)

5,7

(2,0)***

9,6

(3,0)***

Ошақтардың орташа арақатынасы (95 % СА)

 

0,15

(0,10; 0,23)

 

0,29

(0,21; 0,41)

0,46

(0,33; 0,63)

2 жыл ішіндегі Gd ошақтарының орташа (медианалық) саны

1,8

(0)

0,1

(0)***

2,0

(0,0)

0,5

(0,0)***

0,7

(0,0)**

Теңсіздік коэффициенті (95 % СА)

 

0,10

(0,05; 0,22)

 

0,26

(0,15; 0,46)

0,39

(0,24; 0,65)

2 жыл ішіндегі жаңа T1 қарқыны бәсең ошақтардың орташа (медианалық) саны

5,7

(2,0)

2,0

(1,0)***

8,1

(4,0)

3,8

(1,0)***

4,5

(2,0)**

Ошақтардың орташа арақатынасы (95% CI)

 

0,28

(0,20; 0,39)

 

0,43

(0,30, 0,61)

0,59

(0,42, 0,82)

a Клиникалық нәтижелердің барлық талдаулары тағайындалған медициналық араласуға сәйкес болды;

b МРТ талдауында МРТ тобы қолданылды

*P-мәні <0,05; **P-мәні <0,01; ***P-мәні <0.0001; # статистикалық маңызсыз мәні

СА1 – сенім аралығы

Ауру белсенділігі жоғары пациенттердегі тиімділігі:

Ауру белсенділігі жоғары пациенттердің қосалқы тобында қайталануларға cәйкесті емдік әсері тіркелген, алайда мүгедектікке ұшыраудың 3-айлық тұрақты өршуіне ұзақ уақыт әсер етуі нақты анықталмаған. Зерттеу аясында аурудың жоғары белсенділігі былайша анықталды:

- Ми МРТ-да көрсетілген бір немесе одан да көп гадолиний-контрастыланған ошағы бар жылына 2 немесе одан көп қайталануы бар пациенттер (Анықталған n = 42; Расталған n = 51), немесе

- Ем қабылдау барысында алдыңғы жылы кемінде 1 қайталануы болған және бассүйек МРТ-да кемінде 9 Т2 аса жоғары қарқынды ошағы немесе кем дегенде 1 гадолиний-контрастыланған ошағы болған бета-интерферонмен емдеудің толық және талапқа сай курсына (кемінде 1 жылға созылатын) жауап бермейтін пациенттер немесе, алдыңғы екі жылмен салыстырғанда, осының алдындағы жылы өзгермеген немесе жиілігі арта түсетін қайталануы бар пациенттер (Анықталған n = 177; Расталған n = 141).

Қолданылуы

- қайталанатын-ремиттирленетін жайылған склероз

Қолдану тәсілі және дозалары

Емдеуді аталған ауруды емдеу тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен бастау керек.

Капсуланы немесе оның ішіндегісін ұсатпау, бөлмеу, ерітпеу керек, ұсақ таблеткалардың ішекте еритін қабығы ішекті тітіркендіретін әсерге жол бермейтіндіктен, оны соруға немесе шайнауға болмайды.

Бастапқы доза 7 күн бойы күніне 2 рет 120 мг құрайды, артынан емдеуді күніне 2 рет ұсынылған 240 мг дозамен жалғастырады.

Дозаны күніне 2 рет 120 мг дейін уақытша қысқарту терінің қызаруын және асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз реакциялардың туындауын азайтуы мүмкін. 1 ай бойы күніне екі рет ұсынылған 240 мг дозамен жалғастыру қажет.

Текфидера® дәрілік затын ас ішу кезінде қабылдау керек. Терінің қызаруы және асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз реакциялар туындауы мүмкін пациенттер үшін Текфидера® препаратын тамақпен қабылдау жағымдылығын жақсарта алады.

Егде жастағы пациенттер

Текфидера® дәрілік препаратының клиникалық зерттеулері аясында 55 жастағы және одан асқан пациенттерге шектеулі әсері болды және зерттеулерге олардың жастау пациенттердегіден басқаша реакция беру-бермеуін анықтау үшін 65 жастағы және одан асқан пациенттердің жеткілікті саны қосылмаған. Белсенді заттың әсер ету механизмінің негізінде егде жастағы адамдарда дозаларды түзетуге арнайы талаптар қоюға теориялық негіздемелер жоқ.

Бүйрек және бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер

Бүйрек және бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде Текфидера® препаратының зерттеулері жүргізілмеген.

Клиникалық фармакология зерттеулерінің негізінде дозаларын түзету қажет емес. Ауыр бүйрек немесе бауырының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерді емдеу кезінде сақтықпен қолдану керек.

Балалар мен жасөспірімдерге

Текфидера® препаратын балалар мен 10-нан 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Препаратты ЖС бар 10 жасқа дейінгі балаларда қолдану тәжірибесі жоқ.

Жағымсыз әсерлері

Текфидера® алған пациенттер үшін ең көп жиі жағымсыз реакциялар (жиілігі ≥10 %) терінің қызаруы және асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз реакциялар (яғни, диарея, жүрек айну, іштің ауыруы, іштің жоғарғы тұсының ауыруы), әдетте, емдеу курсының бастапқы сатыларында (бірінші кезекте, алғашқы айдың ішінде) көрініс береді. Аталған реакциялар Текфидера® препаратымен емделудің бүкіл мерзімі бойына мезгіл-мезгіл қайта туындауы мүмкін. Емді тоқтатуға әкелетін ең көп таралған жағымсыз реакциялар (жиілігі >1 %) терінің қызаруы (3 %) және асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз реакциялар (4 %) болды.

Өте жиі (≥1/10)

- терінің қызаруы: қан кернеулер, ысынып кету, қышыну, ашыту сезімі

- диарея, жүрек айну, іштің жоғарғы тұсының ауыруы, іштің ауыруы

- несеп талдауындағы кетондар

Жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін)

- гастроэнтерит

- лимфоцитопения, лейкопения

- ашыту сезімі,

- қан кернеу

- құсу, ас қорыту бұзылысы, гастрит, асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылу (диарея, жүрек айну, іштің жоғарғы тұсының ауыруы, іштің ауыруы)

- терінің қышынуы, бөртпе, эритема

- протеинурия

- ысынып кету

- несепте ақуыздың болуы

- аспартатаминотрансферазаның жоғары деңгейі

- аланинаминотрансферазаның жоғары деңгейі

- қанда лейкоциттер деңгейінің төмендеуі

Жиі емес (≥1/1 000-нан <1/100 дейін)

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Терінің қызаруы

Плацебо-бақыланатын зерттеулерде терінің қызаруы (4 % қарсы 34 %) және қан кернеудің (2 % қарсы 7 %) туындау жиілігі Текфидера® қабылдаған пациенттерде, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, тиісінше, жоғары болды. Терінің қызаруы, әдетте, терінің қызаруы немесе қан кернеу ретінде сипатталады, бірақ бұған басқа көріністерді де (мысалы, ысынып кету, қызару, қышыну және ашыту сезімі) жатқызуға болады. Терінің қызаруы түріндегі жағымсыз реакциялары бар пациенттер арасында көпшілігінде бұл реакциялар жеңіл немесе орташа ауырлықта болды. Жайылған эритема, бөртпе және/немесе пуритпен сипатталатын ауырлығы ауыр дәрежедегі терінің қызаруы түрінде жағымсыз реакциялардың туындауы Текфидера® қабылдаған пациенттердің 1 %-дан азында байқалды.

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылуы

Асқазан-ішек жолы тарапынан болатын бұзылулардың туындау жиілігі (мысалы, диарея (10 % қарсы 14 %), жүрек айну (9 % қарсы 12 %), іштің жоғарғы бөлімінің ауыруы (6 % қарсы 10 %), іштің ауыруы (4 % қарсы 9 %), құсу (5 % қарсы 8 %) және ас қорыту бұзылысы (3 % қарсы 5 %), плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, Текфидера® қабылдаған пациенттерде, тиісінше, жиірек туындады. Пациенттердің көпшілігінде асқазан-ішек жолы тарапынан болатын бұзылулар түріндегі жағымсыз реакциялар жеңіл немесе орташа ауырлықта болды. Күрделі асқазан-ішек бұзылуларының, соның ішінде, гастроэнтерит және гастриттің туындауы Текфидера® қабылдаған пациенттердің 1 %-да білінді.

Бауыр трансаминазалары

Плацебо-бақыланатын зерттеулерде бауыр трансаминазалары деңгейінің жоғарылауы байқалды. Бауыр трансаминазаларының деңгейі жоғары пациенттердің көпшілігінде бауыр трансаминазаларының деңгейі жоғарғы қалып шегінен 3 есе жоғары болды. Текфидера® қабылдаған пациенттерде бауыр трансаминазаларының деңгейі жоғарылаған жағдайлардың біліну жиілігінің артуы, плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, негізінен, Текфидера® қабылдаған алғашқы 6 ай ішінде байқалды. Аланинаминотрансфераза және аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарғы қалып шегінен 3 есе немесе одан аз жоғары артуы, тиісінше, плацебо қабылдаған пациенттердің 5 % және 2 %-да және Текфидера® қабылдаған пациенттердің 6 % және 2 %-да байқалды. Жалпы билирубиннің жоғарғы қалып шегінен 2 еседен көп жоғары қатарлас артуымен трансаминазалар деңгейінің жоғарғы қалып шегінен 3 есе және одан көп жоғарылауы байқалмаған. Бауыр трансаминазаларының жоғары деңгейімен байланысты пациенттердің 1 %-дан көбі препарат қабылдауды тоқтатты, осы орайда бұл пайыз Текфидера® қабылдаған және плацебо қабылдаған пациенттер үшін бірдей болды.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Плацебо-бақыланатын зерттеулерде протеинурияның туындау жиілігі, плацебо қабылдаған пациенттермен (7 %) салыстырғанда, Текфидера® қабылдаған пациенттерде жоғары (9 %) болды. Бүйрек функциясының және несеп шығару жолдарының бұзылуларымен байланысты жағымсыз реакциялардың жалпы жиілігі Текфидера® қабылдаған пациенттерде және плацебо қабылдаған пациенттерде салыстырмалы болды. Бүйрек функциясы бұзылуының ауыр жағдайлары тіркелмеген. Несеп талдауынан 1+ немесе одан көп ақуыз табылған пациенттер пайызы Текфидера® қабылдаған топ (43 %) пен плацебо қабылдаған топ (40 %) үшін салыстырмалы болды. Протеинурияны көрсететін зертханалық деректер, әдетте, үдемеген. Плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, протеинурияның екі бірізді жағдайы дамыған пациенттерді қоса, Текфидера® қабылдаған пациенттерде шумақтық сүзілістің есептелген жылдамдығының жоғарылауы байқалмаған (≥1+).

Гематологиялық бұзылулар

Плацебо-бақыланатын зерттеулерде пациенттердің көпшілігінде (>98 %) ем басталғанша лимфоциттер деңгейі қалып шегінде болды. Текфидера®, емінің барысында лимфоциттердің орташа деңгейі емдеудің алғашқы жылында төмендеген, одан кейін платоға жеткен. Лимфоциттер деңгейі бастапқы деңгейінен, орта есеппен, шамамен 30 % төмендеген. Лимфоциттердің орташа және медианалық деңгейлері қалып шегінде қалды. Лимфоциттердің 0.5x109/л мәндері плацебо қабылдаған пациенттердің 1 %-дан көбінде және Текфидера® қабылдаған пациенттердің 6 %-да байқалды. Лимфоциттердің <0.2x109/л мәндері Текфидера® қабылдаған 1 пациентте байқалған, ал плацебо қабылдағандардың бір де бірінде байқалмаған. Инфекциялардың (60 % қарсы 58 %) және күрделі инфекциялардың (2 % қарсы 2 %) туындау жиілігі екі топта да бірдей болды. Лимфоциттер деңгейі <0.8x109/л немесе <0.5x109/л пациенттердегі инфекциялар мен күрделі инфекциялардың туындау жиілігінің жоғарылауы байқалмаған. Емнің алғашқы екі айының ішінде эозинофилдердің салыстырмалы мөлшерінің орташа мәнінің уақытша көбеюі байқалды.

Зертханалық көрсеткіштердің қалып шегінен ауытқуы

Плацебо-бақыланатын зерттеулерде несептегі кетондар көрсеткіші (1+ немесе жоғары), плацебо қабылдаған пациенттермен (10 %) салыстырғанда, Текфидера® қабылдаған пациенттерде (45 %) жоғары болды. Клиникалық сынақтар барысында ешқандай қолайсыз клиникалық мәнді зардаптары анықталмаған.

1,25-дигидроксидәрумен D деңгейі, плацебо қабылдаған пациенттерге қарағанда, Текфидера® қабылдаған пациенттерде төмендеді (2 жыл көлеміндегі бастапқы деңгейінен төмендеуінің медианалық пайызы, тиісінше, 15 % қарсы 25 % құрады), ал плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, паратиреоидты гормон (ПТГ) деңгейі Текфидера® қабылдаған пациенттерде жоғарылады (2 жыл көлеміндегі бастапқы деңгейінен төмендеуінің медианалық пайызы, тиісінше, 15 % қарсы 29 % құрады). Екі параметрінің де орташа мәндері қалып шегінде қалды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың белсенді затына немесе қосымша заттарына жоғары сезімталдық (соның ішінде анамнездегі)

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге

- жүктілік және лактация кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Ісікке қарсы және иммуносупрессиялық емдермен біріктірілген Текфидера® препаратын қолдануға зерттеулер жүргізілмеген, сондықтан бірге тағайындау барысында сақтық таныту қажет. Жайылған склероздың клиникалық зерттеулерінде қайталануларын венаішілік кортикостероидтардың қысқа курсымен қатарлас емдеу инфекцияның клиникалық мәнді көбеюімен байланысты болмаған. Текфидера® препаратымен емделу кезіндегі вакцинация зерттелмеген. Текфидера® препаратымен емдеудің кейбір вакциналар тиімділігін төмендетуі белгісіз. Тірі вакциналар клиникалық инфекцияның жоғары қаупімен жүруі мүмкін, сондықтан оларды Текфидера® қабылдайтын пациенттерге салуға болмайды. Алайда, бұл егер ықтималды қауіп вакцинация алмау қаупінен артық болатын айрықша жағдайларда болуы мүмкін.

Текфидера® препаратымен емделу кезінде фумар қышқылының басқа туындыларын бір мезгілде пайдаланбау (жергілікті немесе жүйелі) керек.

Адам организмінде диметилфумарат эстеразалармен белсенді метаболизденеді, одан бұрын ол жүйелі қан ағымына түсіп, әріқарай метаболизмі P450 (CYP) цитохромы жүйесінің қатысуынсыз трикарбон қышқылының циклы арқылы жүреді. Дәрілік заттың ықтималды өзара әрекеттесу қауіптері P450 цитохромы тежелісінің in vitro және индукциялық зерттеулерде, p-гликопротеин зерттеулерінде немесе диметилфумарат ақуызы мен монометил фумаратының (диметилфумараттың бастапқы метаболиті) байланысу зерттеулерінде сәйкестендірілмеген.

Жайылған склерозбен науқастарда ең көп жиі қолданылатын дәрілік заттар - бұлшықетішілік интерферон бета-1а және глатирамер ацетаты диметилфумаратпен ықтималды өзара әрекеттесуі тұрғысынан клиникалық сынақтан өтті, бұл диметилфумараттың фармакокинетикалық бейін өзгерісіне әкелмеген.

Ішекте ерімейтін қабықпен қапталған 325 мг ацетилсалицил қышқылын (немесе баламасын) Текфидера® препаратын қабылдаудан 30 минут бұрын қолдану 4 күннен аса уақыт ішінде Текфидераның® фармакокинетикалық бейінін өзгертпеген және дені сау еріктілерде жүргізілген зерттеуде тері қызаруының туындауын және ауырлығын азайтпаған. Дегенмен де, қызаруды басуға ацетилсалицил қышқылын ұзақ уақыт қолдану ұсынылмайды. Текфидера® препаратымен бірге қолдануға дейін ацетилсалицил қышқылымен емдеуге байланысты ықтималды қауіптер қарастырылу керек.

Нефроуытты дәрілік заттармен (мысалы, аминогликозидтер, диуретиктер, ҚҚСП немесе литий) қатарлас емдеу Текфидера® қабылдайтын пациенттерде бүйректен болатын жағымсыз реакциялар (мысалы, протеинурия) ықтималдығын арттыруы мүмкін.

Орташа мөлшерде алкоголь тұтыну Текфидера® әсерін өзгертпейді және жағымсыз реакциялардың артуын туындатпайды. Сұйылтылмаған күшті алкоголь ішімдіктерін көп мөлшерлерде тұтыну (30 % алкогольден көп көлемде) капсулалардың еру жылдамдығының артуына әкелуі мүмкін, демек, асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз реакциялар жиілігін арттыруы мүмкін.

In vitro P450 цитохромы тежелісінің зерттеулері препарат пен ішуге арналған контрацептивтер арасындағы өзара әрекеттесуді көріністемеген. In vivo ішуге арналған контрацептивтермен өзара әрекеттесуіне зерттеу жүргізілмеген. Өзара әрекеттесу күтілмесе де, Текфидера® препаратын қолданғанда ұрықтануға қарсы гормональді емес шаралар (мысалы, мүшеқаптар) қарастырылуы тиіс.

Айрықша нұсқаулар

Текфидера® препаратын қолдануды жайылған склерозды емдеу тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен бастау керек. Емдеуді бастар алдында науқастарды препарат қолданумен байланысты болуы мүмкін жағымсыз әсерлер жөнінде хабарландыру керек.

Қан зерттеуі/зертханалық сынақтар

Текфидера® лимфоциттер санын азайтуы мүмкін. Лимфоциттер деңгейі бұрыннан төмен Текфидера® қабылдайтын пациенттерде зерттеу жүргізілмеген, сондықтан осы пациенттерді емдеу кезінде сақтық таныту керек. Препаратпен емдеу басталғанша таяуда жасалған (яғни, 6 ай ішінде) қан талдауы болуы қажет. Сонымен бірге, толық қан талдауын 6 ай емделуден соң және одан кейін әр 6-12 ай сайын және клиникалық көрсетілім ретінде бағалау ұсынылады.

Текфидера® қабылдайтын пациенттердегі клиникалық зерттеулерде бүйректің және бауырдың зертханалық көрсеткіштерінде өзгерістер бары байқалған. Осы өзгерістердің клиникалық көріністері белгісіз. Бүйрек функциясын (мысалы, креатинин, қан мочевинасының азоты және несеп талдауы) және бауыр функциясын (мысалы, АЛТ және АСТ) бағалау емдеу басталғанша, 3 және 6 ай емделуден соң, одан кейін әр 6-12 ай сайын және және клиникалық көрсетілім ретінде ұсынылады.

Ауыр бүйрек және бауыр жеткіліксіздігі

Ауыр бүйрек немесе бауырының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде Текфидера® препаратына зерттеу жүргізілмеген, сондықтан осындай ауруларға шалдыққан пациенттерді емдегенде сақтық таныту керек.

Асқазан-ішек жолының ауыр белсенді ауруы

Асқазан-ішек жолының ауыр белсенді аурулары бар пациенттерде Текфидера® препаратына зерттеу жүргізілмеген, сондықтан осы санаттағы пациенттерді емдеуде сақтық таныту керек.

Терінің қызаруы

Текфидера® қабылдаған пациенттердің 34 %-да жүргізілген клиникалық зерттеулерде терінің қызаруы байқалған. Пациенттердің көпшілігінде терінің қызаруы жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесінде болды.

Клиникалық зерттеулерде Текфидера® алған, жалпы алғанда, 2560 пациенттің 3 пациентінде тері қызаруының ауыр жағдайлары байқалды, бұл ықтималды түрде жоғары сезімталдық немесе анафилаксия тектес симптом болды. Бұл көріністер өмірге қауіпті болған жоқ, бірақ ауруханаға жатқызуға алып келді. Медицина қызметкерлері және пациенттер болуы мүмкін тері қызаруының ауыр реакциясы жағдайында ұқыпты болуы тиіс.

Инфекциялар

Плацебо-бақыланатын зерттеулердің III фазасында инфекцияларға шалдығу (58 % қарсы 60 %) және күрделі инфекциялар жағдайлары (2 % қарсы 2 %), тиісінше, Текфидера® немесе плацебо алған пациенттерде ұқсас болды. Лимфоциттер саны <0.8x109/л немесе <0.5x109/л пациенттерде күрделі инфекциялар жағдайларының көп туындауы байқалмаған. ЖС плацебо-бақыланатын зерттеулерінде Текфидера® препаратымен емделу кезінде лимфоциттердің орташа саны, 1 жыл ішіндегі бастапқысымен салыстырғанда, шамамен 30 % төмендеп, артынан платоға жетті. Лимфоциттердің орташа саны қалып шегінде қалады. Егер пациентте күрделі инфекция дамыса, препаратпен емделуді тоқтату мүмкіндігін қарастырып, ем жаңғыртылғанша пайдасы мен қаупін қайта қарау қажет. Текфидера® алатын пациенттерге инфекция симптомдарын дәрігерге хабарлау қажеттілігі туралы нұсқау берілуі тиіс. Ауыр инфекциялары бар пациенттерге инфекция (лар) жойылғанша Текфидера® препаратымен емдеуді бастауға болмайды.

Жүктілік және лактация кезеңі

Текфидера® препаратын жүктілік кезінде және тиісті контрацепцияны (гормональді емес) пайдаланбайтын бала туу жасындағы әйелдерде қолдану ұсынылмайды. Текфидера® препаратын жүктілік кезінде шаранаға төнетін зор қауіпті ескеріп, айқын қажеттілік жағдайында ғана пайдалану керек.

Диметилфумарат немесе оның метаболиттерінің организмнен ана сүтіне бөлініп шығу деректері жоқ.

Сәби үшін емшекпен қоректендірудің артықшылығы мен әйел үшін емнің пайдасы ескерілу керек.

Фертильділік

Текфидераның® адамның бала туу функциясына әсері туралы ешқандай деректер жоқ. Клиникаға дейінгі зерттеулер деректері диметилфумараттың бала туу функциясының төмендеу қаупін арттырады деп жорамалдауға мүмкіндік бермейді.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Көлік құралын немесе аса қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне тигізетін ықпалына арнайы зерттеулер жүргізілмеген.

Артық дозалануы

Нұсқаулар қадағаланғанда артық дозалану ықтималдығы аз.

Симптомдары: жағымсыз әсерлерінің күшеюі.

Емі: дәрігер қадағалауы үшін ауруханаға жатқызу, тиісті симптоматикалық ем жүргізу.

Шығарылу түрі және қаптамасы

ПВХ/ПЭ/ПВДХ-ПВХ үлбірінен және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 14 капсуладан.

Конвертке дәнекерленген пішінді 1 қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салады (120 мг доза үшін).

ПВХ/ПЭ/ПВДХ-ПВХ үлбірінен және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 28 капсуладан.

Конвертке дәнекерленген пішінді 2 қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салады (240 мг доза үшін).

Сақтау шарттары

Жарықтан қорғалған жерде, 30 0С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Сақтау мерзімі

4 жыл (120 мг доза үшін)

3 жыл (240 мг доза үшін)

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Вифор Фарма, Вифор СА, Швейцария

Қаптаушы

Янссен-Силаг СпA, Латина, Италия

Тіркеу куәлігінің иесі

«Ген Илач ве Саглык Урунлери Санаи ве Тиджарет» АҚ, Түркия

Шығарылу сапасын бақылау

Биоген Айдек (Дания) Мануфактуринг АпС, Хиллероед, Дания

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта)

Қазақстан Республикасындағы «Ген Илач ве Саглык Урунлери Санаи ве Тиджарет» АҚ өкілдігі

Алматы қ. 050051, Достық даңғылы 188, Құлан БО, 903 кеңсе

тел.: 8 (727) 2599044, 2599043, 25990342

тел./факс: 8 (727) 2599039

e-mail: maral.ordabaeva@genilac.com

 

1

Прикрепленные файлы

681983181477976152_ru.doc 148.5 кб
149405981477977438_kz.doc 195.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники