Тафинлар®

МНН: Дабрафениб
Производитель: Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд. Глаксо Вэллком Оперэйшенс
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Дабрафениб
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020852
Информация о регистрации в РК: 07.10.2014 - 07.10.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 20 676.52 KZT

Инструкция

Торговое название

Тафинлар®

Международное непатентованное название

Дабрафениб

Лекарственная форма

Капсулы, 75 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - дабрафениба мезилат микронизированный1 88,88 мг (75,00 мг в пересчете на дабрафениб),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный,

состав оболочки капсулы: непрозрачный розовый - титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), гипромеллоза,

состав чернил (S-1-17822 или S-1-17823): шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммония гидроксид, бутанол, 2-пропанол

1Дабрафениба мезилат — форма мезилатной соли свободного основания дабрафениба. На основе данных молекулярных масс (ММ) 1,185 мг соли (ММ=615,68) эквивалентно 1,00 мг свободного основания (ММ=519,57).

Описание

Непрозрачные капсулы из гипромеллозы, размером № 1, с корпусом и крышечкой темно-розового цвета с надписью «GS LHF» на крышечке и «75 mg» на корпусе. Содержимое капсул - белого или слегка окрашенного цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы.

Дабрафениб.

Код АТХ L01XE23

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с метастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного назначения препарата (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата — 12 часов).

Всасывание

Дабрафениб абсорбируется перорально, пиковая концентрация в плазме достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Среднее значение абсолютной биодоступности дабрафениба перорально составляет 95 % (90 % доверительный интервал: 81, 110 %). После приема одной дозы экспозиция дабрафениба (максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако, при повторном дозировании (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При повторном дозировании экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC(0-) и концентрация перед приемом дозы (C) составили 1478 нг/мл, 4341 нг·час/мл и 26 нг/мл, соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Cmax и AUC уменьшаются на 51 % и 31 %, соответственно) и замедляет всасывание, по сравнению с приемом дабрафениба натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб, вероятнее всего, образуется и реабсорбируется в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21–22 часа). После повторных доз препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. На основании экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, играют важную роль в клиническом действии дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часов. Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального приема — 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Плазменный клиренс после внутривенного введения составляет 12 л/ч.

Основной путь элиминации после перорального приема — экскреция с калом (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой). С мочой выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика дабрафениба была описана с помощью популяционного анализа у 65 пациентов с легким нарушением функции печени (согласно классификации Национального института рака), включенных в клиническое исследование. Клиренс дабрафениба при пероральном приеме у участников исследования значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени (различия 4 %). Кроме того, легкое нарушение функции печени не оказывало значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью назначать пациентам со средним или тяжелым нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика дабрафениба была описана с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с легким нарушением функции почек (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) и 30 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2), включенных в клиническое исследование. Влияние легкого и тяжелого нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при пероральном приеме было слабым (< 6 % для пациентов обеих категорий) и клинически незначимым. Также легкое и тяжелое нарушения функции почек не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют.

Возраст

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40 %), по сравнению с аналогичными показателями у лиц младше 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном приеме; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Эффект дабрафениба на другие лекарственные препараты

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9 и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и UDP глюкуронозилтрансферазы и может увеличивать активность транспортеров. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое увеличение уровней мРНК CYP2B6 и CYP3A4, вплоть до 32 раз от контрольного уровня, и, как было показано, является индуктором CYP3A4 и CYP2C9 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов при приеме однократной дозы мидазолама, субстрата CYP3A4, Cmax и AUC снижались на 61 % и 74 %, соответственно, при совместном приёме повторными дозами дабрафениба 150 мг дважды в сутки. В отдельном исследовании на 14 пациентах повторная доза дабрафениба снижала AUC S-варфарина (субстрат CYP2С9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37 % и 33 % соответственно, с небольшим увеличением Смакс (18 % и 19 % соответственно).

Хотя дабрафениб и его метаболиты гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб являются ингибиторами транспортного полипептида органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, переносчика органических ионов (OAT) 1 и OAT3 in vitro, основываясь на клиническом воздействии риск межлекарственного взаимодействия минимален. Было показано, что дабрафениб и десметилдабрафениб являются ингибиторами средней мощности белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP); тем не менее, основываясь на клиническом воздействии, риск межлекарственного взаимодействия минимален.

Ни дабрафениб, ни 3 его метаболита не оказывают ингибирующего действия на P-гликопротеин (Pgp) in vitro.

Эффект других лекарственных препаратов на дабрафениб

Исследования на микросомах печени человека позволяют предположить, что CYP2C8 и CYP3A4 являются основными CYP-ферментами, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro, в то время как гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами фермента CYP3A4. Фармакокинетические данные показывают умеренное увеличение Cmax (33 %) и AUC (71 %) дабрафениба при повторном введении с кетоконазолом, и увеличение AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (увеличение на 82 и 68 %, соответственно). Снижение AUC отмечалось для карбоксидабрафениба (снижение на 16%).

Совместное применение дабрафениба и гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) приводит к увеличению AUC повторной дозы дабрафениба (47 %) без соответствующего изменения в концентрациях метаболитов.

Дабрафениб является субстратом P-гликопротеина человека (Pgp) и BCRP1 in vitro. Тем не менее, данные переносчики имели минимальное воздействие на биодоступность и элиминацию дабрафениба при его пероральном приёме, и риск межлекарственного взаимодействия минимален.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарата Тафинлар® является селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC50 для изоферментов BRAFV600E, BRAFV600K и BRAFV600D, составляющими 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев).

Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF — V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95 % от мутаций гена BRAF у всех пациентов с раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Тафинлар® также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC50 для которых составляют 5,0 нмоль и 3,2 нмоль, соответственно. Тафинлар® ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAFV600, как in vitro, так и in vivo.

Фармакодинамические свойства

Тафинлар® подавляет основной фармакодинамический биомаркер (фосфорилированную ERK-киназу) в клетках меланомы, несущих мутацию гена BRAFV600, как in vitro, так и у животных.

У пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600, Тафинлар® подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы клеток опухоли до исходного уровня.

Показания к применению

- лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 в качестве монотерапии

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Тафинлар® должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для подбора пациентов для терапии препаратом Тафинлар® в качестве монотерапии необходимо подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью утвержденного и валидированного теста.

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Тафинлар® не следует применять при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг при назначении препарата Тафинлар® в качестве монотерапии.

Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует разжевывать или открывать, а также не следует смешивать с пищей или жидкостями по причине химической нестабильности дабрафениба.

Препарат Тафинлар® следует принимать не позднее, чем за час до приема пищи, или не раньше, чем через два часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Тафинлар® следует принимать каждый день в одно и то же время.

Если прием очередной дозы препарата Тафинлар® был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Монотерапия

Тактика сдерживания побочных реакций может потребовать прерывания лечения, снижения дозы вплоть до прекращения лечения (см. Таблица 1 и 2).

Модификация дозы или прерывание терапии не рекомендуются в случае возникновения побочных реакций в виде кожной плоскоклеточной карциномы или возникновения новой первичной меланомы (см. раздел «Особые указания»).

Лечение должно быть прервано, если температура пациента повышается до ≥ 38,5 ºC. Пациенты должны быть обследованы на предмет наличия признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»).

Снижение рекомендуемой дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Не рекомендуется снижать дозу ниже 50 мг дважды в сутки.

Таблица 1: Рекомендации по снижению дозы препарата Тафинлар®

Критерии получаемой дозы

Доза/Режим

Полная доза

150 мг дважды в сутки

Первое снижение

100 мг дважды в сутки

Второе снижение

75 мг дважды в сутки

Третье снижение

50 мг дважды в сутки

Изменение дозировок

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временная отмена лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Изменение дозировок или прерывание лечения не рекомендуется для таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы.

Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента ≥ 38,5 ºC. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по изменению дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции доза не составляла менее 50 мг 2 раза в сутки.

Таблица 2. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар®

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале CTC-AE)*

Модификация дозы препарата Тафинлар®

Степень 1–2 (переносимые)

Продолжение лечения, контроль состояния пациента с учетом клинических показаний.

Степень 2 (непереносимые) или степень 3

Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0–1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.

Степень 4

Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0–1 степени; при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.

* — степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (CTC-AE), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме (в обратном порядке), что и уменьшение. Доза препарата Тафинлар® не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При развитии симптомов токсичности, связанной с приемом препарата Тафинлар®, необходимо снизить дозу, прервать или прекратить приём, за исключением случаев, указанных ниже.

Лихорадка

Тактика сдерживания лихорадки: в случае повышения температуры пациента ≥ 38,5 ºC прием препарата Тафинлар® должен быть приостановлен. Необходимо подключение антипиретических препаратов (ибупрофен (предпочтительно) или ацетаминофен/парацетамол). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»).

После разрешения лихорадки можно возобновить приём препарата Тафинлар® с надлежащей антипиретической профилактикой либо в той же дозе, которая принималась ранее, либо снизить дозу на один уровень, если лихорадка повторяется и/или сопровождается другими тяжёлыми симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность.

Следует рассмотреть необходимость назначения кортикостероидов для приема внутрь в случаях, когда обычные антипиретические препараты не являются достаточно эффективными.

Увеиты

Изменение дозировки не требуется до тех пор, пока эффективность местной противовоспалительной терапии сохраняется. Если увеиты не поддаются местному лечению, следует приостановить терапию препаратом Тафинлар® до разрешения офтальмологического воспаления, с дальнейшим возобновлением терапии со сниженной на один уровень дозой дабрафениба.

Не кожные злокачественные новообразования с положительной RAS-мутацией

Необходимо рассмотреть пользу и риск, прежде чем продолжать терапию дабрафенибом у пациентов с не кожными злокачественными новообразованиями с наличием RAS-мутации. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом.

Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) / дисфункция левого желудочка

Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, абсолютное снижение ФВЛЖ > 10 % по сравнению с исходным уровнем, а фракция выброса составляет менее установленной нижней границы нормы (НГН), смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба относительно рекомендаций по изменению дозы траметиниба. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

Если пациенты сообщают о новых зрительных нарушениях, таких как снижение центрального зрения, помутнение зрения или потеря зрения в любое время в течение терапии с применением дабрафениба и траметиниба, смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба относительно рекомендаций по изменению дозы траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае приема в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ОВС или ОПЭС.

Пациенты с ИЛБ или пневмонией

Рекомендации по изменению дозы траметиниба у участвующих в клинических исследованиях пациентов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом при предполагаемой ИЛБ или пневмонии, включая пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами легочных заболеваний и новыми результатами обследований, к которым относятся кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот или инфильтраты, приведены в инструкции по медицинскому применению траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае применения в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ИЛБ или пневмонии.

Особые группы пациентов Дети и подростки

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким и средним нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкое и среднее нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс препарата Тафинлар® или концентрацию его метаболитов при пероральном приеме. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при тяжелом нарушении функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью назначать препарат Тафинлар® при тяжелом нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкое нарушение функции печени не оказывает влияния на клиренс препарата Тафинлар® или концентрацию его метаболитов при пероральном приеме. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при среднем или тяжелом нарушениях функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Препарат Тафинлар® и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при среднем или тяжелом нарушениях функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью назначать препарат Тафинлар® при среднем или тяжелом нарушениях функции печени.

Побочные действия

Объединенные данные по безопасности получены из пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом) и включают 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30 % пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности препарата Тафинлар® наиболее частыми (≥ 15 %) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Очень часто

- папиллома

- снижение аппетита

- головная боль

- тошнота, рвота, диарея

- кашель

- нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

- артралгия, миалгия, боль в конечностях

- астения, озноб, утомляемость, гипертермия

Часто

- акрохордон (нитевидная бородавка, мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз

- ринофарингит

- гипофосфатемия

- гипергликемия

- запор

- нарушения со стороны кожи (актинический (старческий) кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд)

- повышение фракции выброса левого желудочка (LVEF)

- гриппоподобный синдром

Нечасто

- новый случай первичной меланомы

- гиперчувствительность

- увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

- панкреатит

- нефрит, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность

- удлинение интервала QT

- панникулит (воспаление подкожной жировой клетчатки)

Редко

- тубулоинтерстициальный нефрит

Комбинированная терапия препаратами дабрафениб и траметиниб

Оценку безопасности комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом проводили в рамках двух рандомизированных исследований III фазы с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее часто возникающими нежелательными реакциями (≥ 20 %) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, артралгия, гипертензия, рвота и кашель.

Частота встречаемости нежелательных реакций при комбинированной терапии препаратами дабрафениб и траметиниб в рамках рандомизированного двойного слепого исследования фазы III MEK115306, и объединенные данные по безопасности, полученные в рамках рандомизированного двойного исследования фазы III, MEK115306 и MEK116513.

Очень часто

- инфекция мочевыводящих путей, назофарингит

- нейтропения

- снижение аппетита

- головная боль, головокружение

- гипертензия, кровотечение

- кашель

- боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота

- повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы

- сухость кожи, зуд, сыпь, акнеформный дерматит

- артралгия, миалгия, боль в конечностях

- утомляемость, периферический отек, лихорадка, озноб, астения

Часто

- панникулит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь

- плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, папиллома, в том числе папиллома кожи, себорейный кератоз, акрохордон (мягкая бородавка)

- анемия, тромбоцитопения, лейкопения

- обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия

- нечеткость зрения, нарушение зрения

- снижение фракции выброса сердца, брадикардия

- гипотензия

- одышка

- сухость во рту, стоматит

- повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы

- эритема, актинический (старческий) кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, паникулит (воспаление подкожной жировой клетчатки), поверхностные трещины на коже

- мышечный спазм, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

- воспаление слизистых оболочек, гриппоподобный синдром, отек лица

Нечасто

- новый случай первичной меланомы

- гиперчувствительность

- хориоретинопатия, увеит, отслойка сетчатки, периорбитальный отек

- дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность

- лимфатический отек

- пневмонит, интерстициальная легочная болезнь

- панкреатит

- рабдомиолиз

- почечная недостаточность, нефрит, острая почечная недостаточность

Пострегистрационные данные с применением дабрафениба

О возникновении указанных ниже нежелательных реакций сообщалось при применении препарата Тафинлар® в пострегистрационный период. К ним относятся спонтанные сообщения, а также серьезные нежелательные реакции, включенные в регистры и наблюдаемые в ходе исследований, проводимых по инициативе исследователей вне рамок крупных международных протоколов, клинико-фармакологических исследований и исследований неодобренных показаний.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: панникулит.

Пострегистрационные данные с применением дабрафениба и траметиниба

Нарушения со стороны сердца

Часто: брадикардия*, снижение частоты сердечных сокращений*

*эти положения основаны на данных, полученных из клинических исследований дабрафениба в комбинации с траметинибом, а не только из отчетов о серьезных побочных явлениях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Плоскоклеточный рак кожи

Плоскоклеточный рак кожи (включая такие формы по классификации как кератоакантома или смешанный подтип кератоакантомы) возникали у 9 % пациентов, получающих терапию дабрафенибом в монотерапии в объединенной выборке для оценки безопасности, и у 3 % пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом в исследовании MEK115306. При применении дабрафениба в монотерапии приблизительно 70 % явлений возникали в течение первых 12 недель лечения со средним временем начала возникновения 8 недель. У пациентов, которые получали дозу дабрафениба в комбинации с траметинибом, явления возникали позже, со средним временем до начала возникновения 22 недели. Девяносто шесть процентов пациентов с применением дабрафениба в монотерапии в объединенной выборке для оценки безопасности и все пациенты с применением терапии в комбинации препаратов в исследованиях фазы III, у которых развился ПРК, продолжали лечение без изменения дозы.

Новая первичная меланома

О новой первичной меланоме сообщалось в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Лечение случаев выполнялось путем иссечения, поэтому пересмотр лечения не требовался.

Не кожные злокачественные новообразования

Активация сигнального пути МАП-киназы в клетках BRAF дикого типа, которые подвергались воздействию ингибиторов BRAF, может приводить к увеличению риска не кожных злокачественных образований, включая и образования с наличием RAS-мутаций. В клинических исследованиях о не кожных злокачественных новообразованиях сообщалось у 1 % (6/586) пациентов с применением дабрафениба в монотерапии, у 1 % (3/209) пациентов в исследовании MEK115306 и < 1 % (3/350) пациентов в исследовании MEK116513 с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом. Случаи обусловленных RAS злокачественных новообразований наблюдались при применении дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с учетом клинической необходимости.

Кровотечение

Явления кровотечения, включая тяжелые кровотечения и смертельные кровопотери, возникали у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом.

Уменьшение ФВЛЖ / дисфункция левого желудочка

В объединенной выборке для оценки безопасности уменьшение ФВЛЖ сообщалось у 1 % пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии, и от 6 до 8 % пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом в двух клинических исследованиях фазы III, при этом большинство случаев являлись бессимптомными и обратимыми. Пациенты с меньшей ФВЛЖ, чем установленная нижняя граница нормы, не включались в клинические исследования с применением дабрафениба. Дабрафениб в комбинации с траметинибом должен применяться с осторожностью у пациентов с состояниями, которые могут нарушить функцию левого желудочка.

Лихорадка

Лихорадка сообщалась в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом; частота случаев и тяжесть лихорадки увеличивались при применении терапии в комбинации препаратов. У пациентов, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом и у которых развилась лихорадка, приблизительно половина первых явлений возникновения лихорадки происходила в течение первого месяца лечения, и приблизительно у одной третьей пациентов выявлялось 3 или больше явлений. У 1 % пациентов, получающих дабрафениб в монотерапии в объединенной выборке для оценки безопасности в клинических исследованиях, были выявлены серьезные явления повышения температуры, не связанного с инфекциями, определяемые как лихорадка, сопровождаемая тяжелой мышечной ригидностью, обезвоживанием, гипотонией и/или острой почечной недостаточностью или преренального происхождения у пациентов с нормальной функцией почек на исходном уровне. Возникновение этих серьезных явлений повышения температуры, не связанного с инфекциями, обычно происходило в течение первого месяца применения лечения. Пациенты с серьезными явлениями повышения температуры, не связанного с инфекциями, хорошо отвечали на прерывание приема дозы и/или уменьшения дозы и поддерживающее лечение.

Явления со стороны печени

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Гипертония

В связи с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с существующей ранее гипертонией или при ее отсутствии сообщалось о повышениях давления крови. Необходимо измерять давление крови на исходном уровне и осуществлять мониторинг во время лечения, при необходимости, осуществляя контроль гипертонии с помощью стандартного лечения.

Артралгия

Артралгия очень часто сообщалась в клинических исследованиях применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом (приблизительно 25 %), но эти сообщаемые случаи по тяжести, в основном, имели степень 1 и 2, с нечастым возникновением степени 3 (< 1 %) и с отсутствием возникновения степени 4.

Гипофосфатемия

Гипофосфатемия часто сообщалась в объединенной выборке для оценки безопасности в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии (7 %) и в комбинации с траметинибом в исследованиях фазы III (от 3 до 4 %). Следует отметить, что приблизительно половина этих случаев при применении дабрафениба в монотерапии (4 %) и ≤ 1 % при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом имела 3 степень тяжести.

Панкреатит

Панкреатит сообщался при применении дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Боль в животе неизвестной этиологии необходимо незамедлительно исследовать для того, чтобы учесть показатели амилазы и липазы сыворотки. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов в случае возобновления применения дабрафениба после эпизода панкреатита.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность по причине ассоциированной с лихорадкой преренальной азотемии или гранулематозного нефрита отмечалась как нечастое явление; тем не менее дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как показатель креатинина > 1,5 x ВГН). При таких состояниях необходимо проявлять осторожность.

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста

Из общего количества пациентов в клинических исследованиях с применением дабрафениба (N = 578), 22 % были в возрасте 65 лет и старше и 6 % были в возрасте 75 лет и старше. По сравнению с пациентами моложе (< 65) у большего количества пациентов в возрасте > 65 лет имелись нежелательные реакции, которые приводили к снижениям дозы исследуемого препарата (22 % в сравнении с 12 %) или прерыванию лечения (39 % в сравнении с 27 %). Кроме того, пациенты старше по возрасту испытывали более серьезные нежелательные реакции по сравнению с пациентами моложе (41 % в сравнении с 22 %). Между этими пациентами и пациентами моложе не наблюдалось общих различий по эффективности.

В исследованиях фазы III MEK115306 (n = 209) и MEK116513 (n = 350) с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой 56 пациентов (27 %) и 77 пациентов (22%) были соответственно в возрасте ≥ 65 лет, 11 пациентов (5 %) и 21 пациент (6 %) были соответственно в возрасте ≥ 75 лет. Процент пациентов, испытывающих НЯ в обоих исследованиях, был схож с процентом в возрасте < 65 лет и процентом в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет с большей вероятностью испытывали серьезные НЯ и НЯ, приводящие к постоянному прекращению применения лекарственного препарата, снижению дозы и прерыванию приема дозы, чем пациенты в возрасте < 65 лет.

Противопоказания

- гиперчувствительность к дабрафенибу или любому компоненту препарата

- детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно данных)

- беременность и период лактации

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Препаратом Тафинлар® следует с осторожностью назначать пациентам со средним и тяжелым нарушениями функции печени.

Лекарственные взаимодействия

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3F4 системы цитохрома. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 % и 47 % соответственно (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны, соответственно, увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии препаратом Тафинлар® следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при назначении мощных ингибиторов (например: кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с препаратом Тафинлар®.

Препараты, влияющие на рН желудка.

Лекарственные препараты, которые изменяют рН верхнего желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонистов Н2-рецепторов, антациды) могут изменить растворимость дабрафениба и снизить его биодоступность. Тем не менее, никаких официальных клинических испытаний не проводилось, чтобы оценить эффект рН-меняющих агентов желудка на систематическое выделение дабрафениба. При назначении дабрафениба совместно с ингибиторами протонного насоса, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системное воздействие дабрафениба может снижаться и влияние на эффективность дабрафениба неизвестно.

Влияние препарата Тафинлар® на другие лекарственные средства

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и UDP глюкуронозилтрансферазы и может увеличивать активность транспортеров (например Р-гликопротеина (P-gp)).

При совместном приеме мидазолама и дабрафениба AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) уменьшается. При совместном приеме S-варфарина и дабрафениба AUC S-варфарина (субстрат CYP2С9) уменьшается. Совместное назначение препарата Тафинлар® и лекарственных средств, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если назначение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных средств.

Предполагаются взаимодействия со многими лекарственными препаратами, снижающими течение метаболизма или активный транспорт. Если их терапевтическое действие имеет большое значение для пациента и выполнение корректировки дозы затруднено на основании мониторинга эффективности или концентраций в плазме, применение этих лекарственных препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, которые получают сопутствующее лечение индукторами ферментов.

Предполагается, что количество, подвергающихся воздействию препаратов, довольно большое; тем не менее интенсивность воздействия будет изменяться. Группы лекарственных препаратов, которые могут подвергаться воздействию, включают, но не ограничиваются следующими:

• Анальгетики (например, фентанил, метадон)

• Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)

• Противоопухолевые лекарственные средства (например, кабазитаксел)

• Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин)

• Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)

• Нейролептики (например, галоперидол)

• Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

• Сердечные гликозиды (например, дигоксин)

• Кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон)

• Противовирусные лекарственные средства для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)

• Гормональные контрацептивы

• Снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)

• Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)

• Статины, метаболизируемые CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)

Возникновение индукции может возникнуть через 3 дня применения повторной дозы дабрафениба. При прекращении применения дабрафениба прекращение индукции постепенное, концентрации чувствительных CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) UDP и субстратов транспортеров может увеличиваться, и необходимо контролировать пациентов на предмет токсичности, может понадобиться корректировка дозы этих лекарственных препаратов.

Дабрафениб является необратимым ингибитором CYP3A4 in vitro. Таким образом, в течение первых нескольких дней лечения может наблюдаться транзиторное ингибирование CYP3A4.

Воздействие дабрафениба на системы транспорта веществ в организме

In vitro дабрафениб является ингибитором транспортного полипептида органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3, поэтому не допускается исключать клиническую значимость. Таким образом, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов OATB1B1 или OATP1B3, таких как статины.

Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты, гироксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб являлись ингибиторами переносчика органических анионов человека типа 1 и типа 3, на основании клинического воздействия риск взаимодействия препаратов является минимальным. Также было показано, что дабрафениб и десметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы; тем не менее на основании клинического воздействия риск взаимодействия препаратов является минимальным.

Комбинация с траметинибом

Сопутствующее применение повторной дозы траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафениба 150 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимым изменениям показателей Cmax и AUC траметиниба или дабрафениба, с увеличением соответственно 16 и 23 % показателей Cmax и AUC дабрафениба. Небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению показателя AUC 12 %, выявлялось с помощью популяционного фармакокинетического анализа в случае, когда траметиниб применялся в комбинации с дабрафенибом, индуктором CYP3A4.

Когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, смотрите руководство по взаимодействиям лекарственных препаратов в разделе «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания» дабрафениба и траметиниба.

Воздействие пищи на дабрафениб

Пациенты должны принимать дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом по крайней мере за час до или через два часа после еды по причине воздействия пищи на абсорбцию дабрафениба.

Особые указания

Исследование на наличие мутации BRAF V600

Эффективность и безопасность дабрафениба у пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF дикого типа не устанавливалась, следовательно, не следует применять дабрафениб у пациентов с меланомой с BRAF дикого типа.

Гипертермия и серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при монотерапии дабрафенибом или в его комбинации с траметинибом. Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при назначении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом. У пациентов с синдромом лихорадки, получавших комбинацию дозы препарата Тафинлар® 150 мг дважды в сутки и 2 мг траметиниба один раз в сутки, около половины впервые выявленных случаев лихорадки произошли в первый месяц терапии. Примерно у трети пациентов, получавших комбинированную терапию, лихорадка проявлялась 3 и более раз. В редких случаях лихорадка сопровождалась сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев приводила к острой почечной недостаточности. Необходимо следить за уровнем креатинина в сыворотке крови и другими доказательствами почечной функции во время и после тяжелых эпизодов лихорадки.

Были описаны серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы, а также симптоматическая терапия.

Терапия с применением дабрафениба должна быть временно прекращена, если температура пациента составляет > 38,5 °C (смотрите таблицу 2 относительно рекомендаций по изменению дозы). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Как только лихорадка разрешится, применение дабрафениба можно возобновить, с соблюдением соответствующей профилактики с использованием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или парацетамола. Если одних жаропонижающих средств недостаточно, должно рассматриваться применение пероральных кортикостероидов. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками и симптомами, применение дабрафениба должно быть возобновлено в уменьшенной дозе, как только лихорадка разрешится, и в соответствии с клинической практикой. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом.

Для контроля приступов лихорадки следуйте рекомендациям, описанным в разделе «Способ применения и дозы».

Плоскоклеточный рак кожи

Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи [ПРК] (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, получавших Тафинлар®.

При монотерапии препаратом Тафинлар® примерно у 10 % пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом, развился ПРК с медианой времени до появления симптомов в 8 недель. У 3% пациентов, получавших комбинированную терапию, ПРК развился позже, с медианой времени до появления симптомов от 20 до 32 недель. Более 90 % пациентов при развитии плоскоклеточного рака кожи продолжали лечение без изменения дозы препарата.

Перед началом лечения и во время терапии препаратом Тафинлар® следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 месяца на протяжении всего курса терапии. Необходим контрольный осмотр каждые 2-3 месяца в течение 6 месяцев после отмены препарата или до начала следующей противоопухолевой терапии.

При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи, и терапию препаратом Тафинлар® следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, получавших Тафинлар®. В клинических испытаниях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).

Злокачественные образования иной локализации (вторичные/ рецидивирующие)

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках, несущих мутацию гена BRAF дикого типа с RAS-мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что увеличивало риск развития злокачественных образований иной локализации (включая опухоли, несущие мутацию RAS) у пациентов, получающих Тафинлар®. Пациенты должны находиться под медицинским контролем, согласно клиническим показаниям.

Необходим контроль за злокачественными образованиями иной локализации (вторичными/рецидивирующими) в течение 6 мес после отмены препарата или до начала следующей противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Панкреатит сообщался в <1 % случаях применения дабрафениба в клинических испытаниях. Один из случаев произошел в первый день применения и повторился при следующем приеме сниженной дозы. При необъяснимой боли в животе необходимо измерить уровень сывороточных амилаз и липаз. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, когда вновь начинают принимать препарат после эпизода панкреатита.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

Терапия препаратом Тафинлар® ассоциировалась с развитием увеита (включая ирит). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких, как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Изменение доз не требуется при условии, что воспаление глаз контролируется эффективными методами местного лечения. Если увеит не поддается офтальмологическому местному лечению, временно прекратить применение дабрафениба до тех пор, пока не пройдет воспаление, и затем возобновить применение дабрафениба в дозе, сниженной на один уровень. После постановки диагноза увеит изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом.

ОПЭС и ОВС могут возникать при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом. Смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба. После постановки диагноза ОПЭС и ОВС, в случае применения комбинации с траметинибом, изменение дозы дабрафениба не требуется.

Удлинение интервала QT

Максимальное удлинение интервала QT > 60 миллисекунд (мсек) наблюдалось у 3 % пациентов, получавших лечение дабрафенибом. Препарат Тафинлар® не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями электролитного баланса (вкл. уровень магния), с синдромом длинного интервала QT или у тех, кто принимает препараты с известным действием удлинять QT интервал.

У всех пациентов необходимо провести ЭКГ и определение уровня электролитов (вкл. магний) до начала терапии дабрафенибом и спустя 1 месяц после начала терапии и подбора дозировки. Дальнейший мониторинг рекомендуется особенно у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, в дальнейшем – каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Терапию дабрафенибом не рекомендуется стартовать у пациентов с интервалом QTc > 500 мсек. Если в течение лечения интервал QT превысил 500 мсек в 27 раз, терапию дабрафенибом следует временно приостановить, электролитные нарушения (вкл. магний) должны быть откорректированы, и кардиальные риски удлинения QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии) должны быть минимизированы (откорректированы).

Возобновление лечения рекомендуется при снижении QT ниже 500 мсек с использованием более низкой дозы.

Полное прекращение применения дабрафениба рекомендуется при одновременном удлинении QT > 500 мсек и увеличении > 60 мсек по сравнению со значением до лечения.

Комбинация с траметинибом

См. инструкцию по применению траметиниба для ознакомления с разделом «Особые указания».

Кровотечения

У пациентов, получавших траметиниб в виде монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, отмечались геморрагические явления, в том числе, обширные кровоизлияния (см. раздел «Побочное действие»). У трех из 209 пациентов (1 %), получавших препарат Тафинлар® в комбинации с траметинибом в рамках клинического исследования III фазы, наступила смерть по причине внутричерепного кровоизлияния.

Новые злокачественные образования

Новые злокачественные новообразования, кожные и не кожные, могут возникать тогда, когда дабрафениб применяется в монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность выявлялась у < 1 % пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии, и у ≤ 1 % пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Наблюдаемые случаи, в основном, были связаны с лихорадкой и обезвоживанием, и имелся хороший ответ на прерывание применения дозы и применение общих поддерживающих мер. Сообщалось о гранулематозном нефрите. Во время проведения лечения необходимо осуществлять у пациентов регулярный контроль креатинина сыворотки. Если уровень креатинина повышается, может возникнуть необходимость прервать прием дабрафениба в соответствии с клиническими показаниями. Дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как уровень креатинина > 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)), таким образом, в данной ситуации необходимо проявлять осторожность.

Явления со стороны печени

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Рекомендуется, чтобы у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом, осуществлялся мониторинг функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Впоследствии мониторинг печени можно продолжать по клиническим показаниям. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Гипертония

В связи с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с существующей ранее гипертонией или при ее отсутствии сообщалось о повышениях давления крови. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Интерстициальная легочная болезнь (ИЛБ) / пневмония

Случаи пневмонии или ИЛБ сообщались в клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба раздел «Особые указания». Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, тогда терапию с применением дабрафениба можно продолжать в той же самой дозе.

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 25 % пациентов в клинических исследованиях, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба раздел «Особые указания».

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз сообщался у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба раздел «Особые указания».

Панкреатит

Панкреатит сообщался у < 1 % пациентов, получающих дабрафениб в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Одно из явлений возникло в первый день применения дозы дабрафениба и возникло снова после повторного назначения препарата в уменьшенной дозе. Боль в животе неизвестной этиологии необходимо незамедлительно исследовать для того, чтобы учесть показатели амилазы и липазы сыворотки. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов в случае возобновления применения дабрафениба после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен / легочная эмболия

Легочная эмболия или тромбоз глубоких вен могут возникнуть в случае, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. Если у пациента развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как затруднение дыхания, боль в груди или отек рук или ног, они должны незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Постоянно прекратить применение траметиниба и дабрафениба по причине опасной для жизни легочной эмболии.

Воздействие других лекарственных веществ на дабрафениб

Дабрафениб является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Если возможно, необходимо избегать применения потенциальных индукторов этих изоферментов, поскольку эти средства могут снижать эффективность дабрафениба.

Средства, которые повышают pH желудка, могут снизить биодоступность дабрафениба, и, если возможно, их применения следует избегать.

Воздействие дабрафениба на другие лекарственные вещества

Дабрафениб является индуктором метаболизирующих ферментов, который может приводить к утрате эффективности многих широко применяемых лекарственных препаратов. Таким образом, при инициировании лечения с применением дабрафениба существенным является оценка использования препарата. Как правило, следует избегать сопутствующего применения дабрафениба с лекарственными препаратами, являющимися чувствительными субстратами определенных метаболизирующих ферментов или транспортеров, если невозможно осуществлять мониторинг эффективности и корректировку дозы.

Сопутствующее применение дабрафениба с варфарином приводит к снижению воздействия варфарина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения в случае, когда дабрафениб применяется одновременно с варфарином, и при прекращении применения дабрафениба.

Сопутствующее применение дабрафениба с дигоксином может приводить к снижению воздействия дигоксина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг дигоксина, когда дигоксин (субстрат транспортера) применяется одновременно с дабрафенибом и при прекращении применения дабрафениба.

Беременность и период лактации

Фертильность

Данные для человека отсутствуют. У животных наблюдались побочные эффекты со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Беременность

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин, не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Тафинлар® не следует назначать беременным женщинам и женщинам в период кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после отмены терапии. Препарат Тафинлар® может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции (например, барьерные методы). Если препарат Тафинлар® принимается во время беременности, или если беременность наступила в период приема препарата Тафинлар®, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Лактация

Нет данных об экскреции препарата Тафинлар® с грудным молоком у женщин. Однако, риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Тафинлар®, с учетом важности приема препарата для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований, посвященных влиянию препарата Тафинлар® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства препарата Тафинлар® свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тафинлар®.

Передозировка

Симптомы: на сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза препарата Тафинлар®, назначавшаяся в клинических исследованиях, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение: специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить Тафинлар® и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем, ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).

Форма выпуска и упаковка

Капсулы, 75 мг.

По 28, 120 капсул помещают во флакон из непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытый полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми и снабженный мембраной.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в оригинальной упаковке, не вынимая влагопоглотитель из флакона. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Glaxo Operations (UK) Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations), Великобритания

Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, UK

Упаковщик

Glaxo Wellcome S.A., Испания

Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

 

CDS of 06.10.2015 (PSB/GLC-2015-0775-s), SmPC of 22.06.2016

Прикрепленные файлы

275303691477976648_ru.doc 225 кб
671380671477977793_kz.doc 274 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники