Тасотан

ТАСОТАН

Бозентан

Үлбірлі қабықпен қапталған 125 мг таблеткалар

белсенді зат – 125 мг бозентан (бозентан моногидраты түрінде) (129.080 мг),

қосымша заттар: жүгері крахмалы (экстра ақ), желатинделген крахмал (крахмал 1500), натрий крахмалы гликолаты (В типі), повидон (PVP К-30), глицерин дибегенаты, магний стеараты,

үлбірлі қабық құрамы: Опадрай сары 03К520035 (гипромеллоза, триацетин, тальк, титанның қостотығы (Е 171), темірдің (III) сары тотығы (Е 172), темірдің (III) қызыл тотығы (Е172), этилцеллюлозаның сулы дисперсиясы (Aquacoat ECD 30).

Бір жақ бетінде '125' таңбасы бедерленген және екінші жақ беті тегіс крем түстен ақшыл-сары түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, екі жақ беті дөңес, сопақша пішінді таблеткалар.

Гипотензиялық препараттар. Басқа да гипертензияға қарсы препараттар. Бозентан.

АТХ коды С02КХ01.

Фармакокинетикасы

Бозентанның фармакокинетикасы негізінен дені сау адамдарда тіркелді. Пациенттердегі шектеулі деректер бозентанның әсер етуі ӨАГ (өкпенің артериялық гипертензиясы) бар ересек пациенттерде, дені сау ересектерге қарағанда, екі есе күштірек екендігін көрсетті.

Дені сау еріктілерде бозентанның фармакокинетикасы дозаға және уақытқа байланысты. Клиренсі және таралу көлемі венаішілік дозаның артуымен және уақыттың артуымен төмендейді. Ішке қабылдағаннан кейін жүйелік экспозициясы 500 мг-ге дейінгі дозаға пропорционал. Ішке өте жоғары дозасын енгізгенде қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясының (Cmax) және AUC мәндерінің дозаға қатысты артуы пропорционалды емес және аз қарқынмен жүреді.

Сіңуі. Дені сау субъектілерде бозентанның абсолютті биожетімділігі, ішке қабылдағаннан кейін шамамен 50% құрайды, тамақ ішу бұның деңгейіне ықпалын тигізбейді. Қан плазмасында ең жоғары концентрацияға 3–5 сағаттан кейін жетеді.

Таралуы. Бозентанның 98%-дан астамы қан плазмасының ақуыздарымен байланысады. Бозентан эритроциттерге өтпейді.

Таралу көлемі 18 литрді құрайды, ол 250 мл дозаны вена ішіне енгізгеннен кейін белгілі болды.

Биотрансформациясы және элиминациясы. 250 мл дозаны вена ішіне бір реттік енгізуден кейін клиренсі сағатына 8,2 л, жартылай шығарылу кезеңі (t1/2) – 5,4 сағатты құрады.

Бірнеше дозаларды енгізгеннен кейін плазмадағы бозентанның концентрациясы алғашқы дозаны енгізуден кейінгіден бастап шамамен 50% - 65%-ға дейін біртіндеп азаяды. Бұл төмендеу бауыр ферменттері метаболизмінің автоиндукциясымен байланысты болуы мүмкін. Стационарлық жағдайға 3-5 күн ішінде жетеді.

Бозентан организмнен өт арқылы шығарылады, бауырда CYP изоферменттері CYP2C9 және CYP3A4 қатысуымен метаболизденеді, өтпен шығарылады, енгізілген пероральді дозаның 3%-дан азы несептен табылады.

Бозентан 3 метаболит түзеді, және олардың тек біреуінің ғана фармакологиялық белсенділігі бар. Бұл метаболит негізінен өзгермеген күйінде өтпен бірге шығарылады. Ересек пациенттерде, зерттелген дені сау адамдарға қарағанда, белсенді метаболиттің әсері етуі көбірек.

Холестаз белгілері бар пациенттерде осы метаболиттің жүйелік әсері артуы мүмкін.

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 индукторы болып табылады, сондай-ақ СYP2C19 және P-гликопротеин де болуы мүмкін. Бозентан гепатоциттердің in vitro өсіріндісіне өт қышқылдарын шығаратын BSEP (Bile Salt Export Pump) траспортерінің тиімділігін басады.

Зертханалық деректер бозентанның CYP изоферментті (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4) тестілеріне тиісінше тежейтін әсері болмағанын көрсетті. Демек, бозентан изоферменттердің метаболизмін туындататын дәрілік заттардың плазмадағы концентрациясының артуына ықпалын тигізбейді.

Науқастардың ерекше топтарындағы фармакокинетикасы. Ересек популяцияда бозентанның фармакокинетикасына пациенттің жынысы, дене салмағы, нәсілі немесе жасы сияқты факторлар елеулі ықпалын тигізбейді.

Балалар. Өкпенің артериялық гипертензиясынан зардап шегіп жүрген балаларға зерттеулер көлемі дене салмағына байланысты болатын дозаларды енгізген кезде жүргізілді. Деректер көлемі шектеулі болғандықтан, 2 жасқа дейінгі балаларда фармакокинетикасы сипатталмаған.

Бауыр функциясы бұзылғанда. Бауыр функциясының бұзылулары бар (Чайлд – Пью шкаласы бойынша А класы) науқастарда фармакокинетикасының жеңіл дәрежеде көрініс беретін елеулі өзгерулері байқалған жоқ. Бозентанның фармакокинетикасы Чайлд – Пью шкаласы бойынша С класына жататын бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар науқастарда зерттелген жоқ, сондықтан Тасотанды, әдеттегідей, бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі, яғни Чайлд – Пью шкаласы бойынша В және С класы бар пациенттерде қолдануға жол бермеген жөн.

Бүйрек функциясы бұзылғанда. Бүйрек функциясының айқын бұзылулары бар (креатинин клиренсі 15 – 30 мл/мин) науқастарда қан плазмасындағы бозентанның концентрациясы шамамен 10%-ға төмендеді. Бозентан метаболиттерінің қан плазмасындағы концентрациялары бүйрек функциясы қалыпты болған пациенттермен салыстырғанда шамамен 2 есе артты. Бүйрек функциясы бұзылған науқастар үшін дозаны түзету қажет емес. Диализ тағайындалған науқастарды емдеудің спецификалық клиникалық тәжірибесі жоқ. Заттың физикалық-химиялық қасиеттерін және ақуыздармен жоғары дәрежеде байланысуын ескерсек, бозентанның диализ кезінде айналымнан едәуір шығарылуы күтілмейді.

Фармакодинамикасы

Бозентан А және В (ETA және ETB) эндотелинге ұқсастығы бар эндотелин рецепторларының қосарлы антагонисі (ERA) болып табылады. Бозентан өкпелік және жүйелік қантамырлар кедергісін азайтады, бұл жүректің жиырылу жиілігін арттырмай жүректік лықсудың ұлғаюына әкеледі. Эндотелий-1 (ЕТ-1) нейрогормоны қазіргі таңда белгілі вазоконстрикторлардың ішінде ең күштілерінің бірі болып табылады, оның сондай-ақ фиброзды, жасушалық пролиферацияны, гипертрофияны және миокардтың ремоделденуін индукциялау қабілеті бар, және сонымен қатар қабынуға қарсы белсенділік танытады. Бұл әсерлер ЕТ-1 эндотелийде және қантамырлардың тегіс бұлшықеттерінің жасушаларында орналасқан ЕТA және ЕТв рецепторларымен байланысқан кезде туындайды.

Тіндердегі және қан плазмасындағы ЕТ-1 концентрациялары кейбір жүрек-қантамыр ауруларында және дәнекер тіннің патологияларында, соның ішінде өкпенің артериялық гипертензиясында, склеродермияда, жүрек функциясының жедел және созылмалы жеткіліксіздігінде, миокард ишемиясында, жүйелік гипертензияда және атеросклерозда жоғарылайды, бұл осы аурулардың дамуында ЕТ-1 патогендік рөлі бар деп болжам жасауға мүмкіндік береді.

ӨАГ-де және жүрек функциясының жеткіліксіздігінде эндотелин рецепторларының антагонизмі жоқ болғанда ET-1 концентрацияларының жоғарылауы осы аурулардың ауырлығымен және болжамымен күшті байланысты болады.

Бозентан ЕТ-1-нің ETB рецепторларға (Ki = 38-730 нМ) қарағанда, ETA (Ki = 4.1-43 нМ) рецепторларға аздаған жоғары жақындығы бар ETA және ETB рецепторлары сияқты басқа ET пептидтермен байланысқан кезінде бәсекелеседі. Бозентан ET рецепторлармен бірге айқын қарсы әсер береді және басқа рецепторлармен байланыспайды.

- ДСҰ жіктеуі бойынша II-IV функциональді класына жататын пациенттердегі өкпенің артериялық гипертензиясында (ӨАГ)

- жүйелік склерозы және саусақтың белсенді ойық жарасы бар пациенттердің саусақтарындағы жаңа ойық жара зақымдарының санын азайтуға

Осы 125 мг доза демеуші ем үшін пайдаланылады, өйткені таблетка бөлінбейді.

Таблетканы тамақ ішуге қарамай, ішке таңертең және кешке қабылдаған жөн. Қабықпен қапталған таблеткалар сумен ішілуі тиіс.

Өкпенің артериялық гипертензиясы

Ересек пациенттер үшін 4 апта бойы күніне екі рет бозентанның бастапқы дозасы 62,5 мг, содан кейін доза күніне екі реттік 125 мг демеуші дозаға дейін арттырылады.

Өкпенің артериялық гипертензиясы клиникалық нашарлаған жағдайда бақылау.

Бозентанмен ең кемінде 8 апта емделгеніне (мақсаттық доза ең кемінде 4 апта) қарамастан, клиникалық нашарлаған (мысалы, жүруге 6-минуттық тестіде дистанция, емдеуге дейін қолданылған дистанциямен салыстырғанда, ең кемінде 10%-ға азаяды) жағдайда альтернативті ем қарастырылуы тиіс. Алайда бозентанмен 8 апта емдеуден кейін жауап бермеген кейбір пациенттер қосымша 4-8 апта емдеуден кейін оң жауап көрсетуі мүмкін.

Бозентанмен (яғни бірнеше ай емдеуден кейін) емдеуге қарамастан, кешеуілдеген клиникалық нашарлау пайда болған жағдайда, емдеу қайта қарастырылуы тиіс. Бозентанның тәулігіне екі рет 125 мг дозасына оң жауап болмайтын кейбір пациенттер дозаны тәулігіне 250 мг дейін арттырған кезде өзінің дене жүктемесіне қабілетін оңай жақсарта алады. Пайда/қаупіне мұқият баға беру, бауырдың уыттануы дозаға байланысты екендігін ескере отырып, жүзеге асырылуы тиіс.

Емдеуді тоқтату

Тасотанмен емдеуді күрт тоқтатқаннан кейінгі бақылау тәжірибесі шектеулі ғана. Осылай тоқтату нәтижесінде аурудың күрделі өршуіне қатысты мәлімдемелер жоқ. Дегенмен, тоқтату әсеріне байланысты клиникалық жағдайдың нашарлау қаупіне жол бермеу үшін, альтернативті емді бастаумен бір мезгілде дозаны біртіндеп төмендету (оны 3-7 күн ішінде жартысына азайта отырып) ұсынылады.

Склеродермиялық акропатия аясында туындайтын терінің жаңа ойық жаралы зақымдануларының профилактикасы

Бастапқы сатыда емдеуді және бақылауды жүйелік склеродермияны емдеу тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс.

Ересек пациенттерде бозентанның бастапқы дозасы 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг құрауы тиіс, содан кейін доза күніне екі реттік 125 мг демеуші дозаға дейін арттырылады. Қолдануға осы көрсетілімдерде бақыланатын клиникалық сынақтар тәжірибесі 6 айға дейін шектелген. Пациенттің емдеуге жауабы және емдеуді ұзарту қажеттілігі үнемі қайталап бағалануы тиіс. Бозентанның гепатоуыттылығын ескере отырып, науқас үшін қаупі/пайдасы арақатынасын мұқият таразылаған жөн.

Бауыр функциясы бұзылған кездегі дозасы

Бауыр функциясының бұзылуы жеңіл (мысалы, Чайлд – Пью шкаласы бойынша А класы) науқастар үшін дозаны түзету қажет болмайды. Әдеттегідей, Тасотанды бауыр функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі (мысалы, Чайлд – Пью шкаласы бойынша В және С класы) бар пациенттерде қолдануға жол бермеген жөн. Тасотанды, әдеттегідей, аминотрансферазалар деңгейі (> 3 × ULN) жоғарылаған пациенттерде қолдануға жол бермеу керек, өйткені осы пациенттерде бауыр функциясын зерттеу нәтижелерінің интерпретациясы өте күрделі болуы мүмкін.

Бүйрек функциясы бұзылған кездегі дозасы

Бүйрек функциясы бұзылған науқастар үшін дозаға түзету жүргізу қажет емес. Диализ жүргізген кезде де дозаны түзету қажет болмайды.

Егде жастағы пациенттер

Тасотанның осы жас санатындағыларға жағымсыз ықпалын зерттеу жөнінде деректер жоқ.

Жағымсыз әсерлер былайша топтастырылған: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, < 1/10); жиі емес (≥1/1000, ≤1/100); сирек (≥1/10.000, ≤1/1000); өте сирек (≤1/10.000).

1Тіркеуден кейінгі тәжірибеден алынған деректер, жиілігі плацебо-бақыланатын клиникалық зерттеулерден алынған ақпараттар негізінде статистикалық үлгілерге негізделген.

2 Бозентанға пациенттердің 9.9%-да және плацебоға пациенттердің 9.1%-да аса жоғары сезімталдық реакцияларының болғаны мәлімделді.

3 Бозентанға пациенттердің 11.5%-да және плацебоға пациенттердің 9.8%-да бас ауырудың болғаны мәлімделді.

4 Реакциялардың осы типтері де алғашқы ауруға жатқызылуы мүмкін.

5 Бозентанға пациенттердің 13.2%-да және плацебоға пациенттердің 10.9%-да ісінудің немесе сұйықтықтың іркілуінің болғаны мәлімделді.

Постмаркетингтік кезеңде бауыр циррозының бірлі-жарым жағдайлары, сондай-ақ әртүрлі қатар жүретін жағдайлар және басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану аясында Тасотанды ұзақ қабылдаған пациенттерде бауыр функциясының жеткіліксіздігі тіркелді.

ӨАГ бар педиатриялық пациенттердегі бақыланбайтын зерттеулер

Балаларда өте жиірек болған жағымсыз реакциялар жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары (25%), өкпелік (артериялық) гипертония (20%), назофарингит (17%), пирексия (15%), құсу (13%), бронхит (10%), іш тұсының ауыруы (10%) және диарея (10%) болды.

Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі

Бауыр функциясының бұзылулары

Клиникалық іс-тәжірибеде бауыр аминотрансферазалары деңгейлерінің дозаға байланысты жоғарылауы әдетте емдеудің алғашқы 26 аптасы ішінде жүреді, әдеттегідей, біртіндеп дамиды, және негізінен симптомсыз өтеді. Осы теріс әсердің механизмі түсініксіз күйінде қалып отыр. Аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы Тасотанның демеуші дозасымен емдеуді жалғастырғанда немесе дозаны азайтқаннан кейін бастапқы деңгейіне өздігінен оралуы мүмкін, бірақ емдеуді үзу немесе тоқтату қажет болуы мүмкін.

Гемоглобин

Гемоглобин концентрациясының бастапқы деңгейден 10 г/дл төменге азаюы бозентан қабылдаған пациенттердің 8,0%-да және плацебо қабылдаған пациенттердің 3,9%-да білінді.

- белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

- бауыр функциясының орташа және күрделі жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша В және С класы).

- емдеуді бастар алдында, яғни аспартатаминотрансфераза (AST) және/немесе аланинаминотрансфераза (ALT) деңгейі қалыптан үш есе жоғары болған кездегі бауыр аминотренаферазасының жоғары деңгейде болуы

- А циклоспоринді және глибенкламидті бір мезгілде қабылдау

- жүктілік және лактация кезеңі

- контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын, ұрпақ өрбіте алатын жастағы әйелдер

- 18 жастағы балалар мен жасөспірімдер

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы изоферменттерінің индукторы болып табылады. Зертханалық деректер сондай-ақ CYP2C19 индукциясын көрсетеді. Осылайша, қан плазмасында осы изоферменттермен метаболизденетін заттардың концентрациялары Тасотанды бір мезгілде тағайындағанда төмендеуі мүмкін.

Осы ферменттермен метаболизденетін дәрілік заттардың тиімділігінің өзгеруі мүмкін екендігін ескерген жөн. Қабылдауды бастағаннан кейін, сондай-ақ дозаны өзгерту немесе олардың бір мезгілде қолданғанда Тасотан қабылдауды тоқтату осы дәрілік заттардың дозасын түзетуді қажет етеді.

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерімен метаболизденеді. CYP3A4 белсенділігінің басылуы қан плазмасында бозентан концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін (кетоконазолды қараңыз). CYP2C9 тежегіштерінің бозентанның концентрациясына ықпалы зерттелген жоқ. Осындай біріктірілімді пайдаланған кезде сақтық танытқан жөн.

Флуконазол. Негізінен, CYP2C9, сондай-ақ біршама дәрежеге дейін CYP3A4-ті басатын флуконазолды бір мезгілде қабылдау қан плазмасында бозентан концентрациясының едәуір артуына әкелуі мүмкін. Сондықтан мұндай біріктірілімде препараттарды қолдану ұсынылмайды. Осы себепті CYP3A4 күшті (кетоконазол, интраконазол немесе ритонавир сияқты) тежегіштерін, сондай-ақ CYP2C9 тежегішін (мысалы, вориконазолды) Тасотанмен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Гормональді контрацептивтер. Тасотанды күніне екі рет 125 мг дозада және пероральді контрацептивті бір мезгілде қолданғанда AUC (фармакокинетикалық қисық астындағы аудан) төмендегені байқалды. Сондықтан гормональді контрацепция (пероральді, инъекциялық, трансдермальді немесе имплантациялық түрін қоса) жеткілікті түрде тиімді деп саналмауы мүмкін.

А циклоспорині. Тасотанды А циклоспоринмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Бұл күніне екі рет 500 мг циклоспоринмен бірге енгізумен байланысты, қан плазмасындағы бозентанның ең төмен бастапқы концентрациясы, бір бозентанды ғана енгізген кезде байқалған деңгеймен салыстырғанда, шамамен 30 есе жоғары болды. Осы өзара әрекеттесудің механизмі бәрінен бұрын бозентанды гепатоциттерге циклоспорин есебінен жеткізуге жауап беретін тасымалдаушы ақуыздың тежелуімен байланысты. Қандағы циклоспорин (CYP3A4 субстраты) концентрациясы шамамен 50%-ға төмен болды.

Такролимус, сиролимус. Тасотанмен бірге қолдануды зерттеу адамдарда жүргізілген жоқ, алайда қан плазмасында бозентанның концентрациясы А циклоспоринмен аналогы бойынша артуы мүмкін деп болжам жасалады. Тасотанмен бірге қолданған кезде такролимустың және сиролимустың концентрациялары азаюы мүмкін. Тасотанды такролимуспен немесе сиролимуспен бірге қолдану ұсынылмайды.

Глибенкламид. Тасотанды 5 күн бойы күніне екі рет 125 мг дозада бір мезгілде қолданғанда плазмадағы глибенкламидтің (CYP3A4 субстраты) концентрациясы 40%-ға төмендеді. Плазмадағы бозентанның концентрациясы да 29%-ға төмендеді. Бұдан басқа, аминотрансфераза деңгейінің жоғарылау жағдайларының жиілігінің артқаны байқалды. Глибенкламид те, сонымен қатар бозентан да өт тұздарының тасымалдануына кедергі жасайды, бұл аминотрансферазаның жоғарылауымен түсіндірілуі мүмкін. Осының салдарынан Тасотанды, аминотрансфераза деңгейінің жоғарылау қаупінің ұлғаюына байланысты, глибенкламидпен бір мезгілде қолданбаған жөн. Сульфонилмочевинаның басқа туындыларымен дәрілік өзара әрееттесуі жөнінде деректер жоқ.

Варфарин. Бозентанды 500 мг дозада 6 күн бойы күніне екі рет бір мезгілде қолданғанда плазмада S-варфариннің (CYP2C9 субстраты) және R-варфариннің (CYP3A4 субстраты) концентрациясы, сәйкесінше, 29%-ға және 38%-ға төмендеді. Бозентанды варфаринмен бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі ӨАГ бар пациенттерде халықаралық қалыптасқан қатынасқа (ХҚҚ) және варфариннің дозасына сай (емнің басталуы мен клиникалық зерттеулердің соңын салыстыру) клиникалық маңызды өзгерулерге әкелмейді. Тасотанмен емдеудің басында варфариннің немесе ұқсас пероральді антикоагулянттардың дозасына түзету жүргізу қажет емес, алайда ХҚҚ сай, әсіресе Тасотанмен емдеудің басында және дозаны арттыру кезеңінде қарқындырақ бақылау ұсынылады.

Симвастатин. 125 мг Тасотанды күніне екі рет 5 күн бойы бір мезгілде қолдану плазмада симвастатиннің (субстрат CYP3A4 субстраты), және оның белсенді түрі – гидроксиқышқылдың концентрациясын, сәйкесінше, 34%-ға және 46%-ға төмендетті. Симвастатинді бір мезгілде қолдану қан плазмасында бозентан концентрациясының деңгейіне ықпалын тигізген жоқ. Бірге қолданған кезде холестерин деңгейін бақылап, кейіннен дозаны түзету ұсынылады.

Кетоконазол. 62,5 мг Тасотанды күніне екі рет 6 күн бойы CYP3A4 күшті тежегіші кетоконазолмен бір мезгілде қолдану бозентан концентрациясының шамамен 2 есе артуына әкелді. Тасотанның дозасын түзету қажет емес. CYP3A4 тежегішінің қатысуымен, CYP2C9 метаболизмі төмен болатын пациенттер қан плазмасында бозентан концентрациясының арту қаупіне ұшырайды.

Дигоксин. 500 мг Тасотанды күніне екі рет 7 күн бойы дигоксинмен бір мезгілде қолдану дигоксиннің AUC, Cmax және Cmin мәндерін, сәйкесінше, 12%-ға, 9%-ға және 23%-ге төмендетті. Осы өзара әрекеттесудің механизмі Р гликопротеиннің индукциясымен байланысты болуы мүмкін.

Нимодипинді немесе лозартанды бір мезгілде енгізу бозентанның плазмалық деңгейіне елеулі ықпалын тигізбейді.

Эпопростенол. Бозентанның және эпопростенолдың біріктірілімі екі зерттеуде зерттелді. Біріктірілімнің қауіпсіздігі бейіні әрбір компоненттен күтілетін шамадан айырмашылығы жоқ және біріктірілген емнің жағымдылығы жақсы болады. Біріктірілімнің клиникалық әсері көрсетілмеген.

Рифампицин. Тасотанды 125 мг дозада 7 күн бойы күніне екі рет және рифампицинді (CYP2C9 және CYP3A4 күшті индукторы) бір мезгілде қолданғанда плазмадағы бозентан концентрациясы 58%-дан 90%-ға дейін азайды. Нәтижесінде, егер рифампицинмен бірге енгізетін болса, Тасотанның әсерінің едәуір төмендегені білінеді.

CYP3A4 басқа индукторларымен (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, құрамына шайқурай кіретін препараттар) бірге қолданылуы жөнінде деректер жеткіліксіз, дегенмен, бірге қолданғанда Тасотанмен емдеудің тиімділігінің клиникалық тұрғыдан маңызды төмендеуін жоққа шығаруға болмайды.

Силденафил. Тасотанды 125 мг дозада күніне екі рет (тепе-тең концентрация) және силденафилді 80 мг дозада күніне үш рет 6 күн бойы бір мезгілде қолданғанда қан плазмасындағы клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналмаған концентрацияны өзгерткен жоқ және дозаны түзетуді қажет еткен жоқ. Нимодипинді немесе лозартанды бір мезгілде қолдану бозентанның плазмалық деңгейіне елеулі ықпалын тигізген жоқ.

Лопинавир/ритонавир (және протеаза тежегіштермен күшейетін басқа да ритонавир). Тасотанды 125 мг дозада күніне екі рет және лопинавир/ритонавир біріктірілімінің 400/100 мг дозасын күніне екі рет 9,5 күн бойы бір мезгілде қолданғанда концентрацияны 48 еседен астамға жоғарылатты. Қан плазмасында бозентан концентрациясын арттырудың өте көбірек ықтимал себептері ритонавирдің гепатоциттерге және CYP3A4-ке тасымалдануының тежелуі, протеиннің белгілі сезімталдығы болып табылады, ол өз кезегінде бозентанның шығарылуын азайтады. Лопинавир + ритонавирмен немесе протеаза тежегіштерімен күшейетін басқа ритонавирмен бір мезгілде қолданғанда Тасотанның пациентке жағымдылығы тексерілуі тиіс. Тасотанмен емдегенде тиісті бақылауларды АИТВ жұқтырғандарға жүргізу ұсынылады.

Басқа антиретровирустық препараттар. Деректердің жоқ болуына байланысты, қолда бар басқа антиретровирустық препараттарға қатысты нақты нұсқаулар жоқ. Невирапиннің байқалған гепатоуыттылығына байланысты, ол да бозентанның гепатоуыттылығын арттыруы мүмкін болғандықтан, бұл біріктірілім ұсынылмайды.

БҰҰ жіктеуі бойынша І функциональді кластағы өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде пайда/қаупі арақатынасы әлі де зерттелген жоқ.

Тасотанмен емдеу, егер систолалық қан қысымы 85 мм.с.б.-ден жоғары болса ғана, тағайындалуы мүмкін.

Тасотанмен емдеу бұрыннан бар ойық жаралы зақымдарды емдеген кезде тиімсіз болып шықты.

Тасотанның склеродермиялық акропатия аясында бұрыннан бар ойық жара зақымдарының жазылуына ықпалын тигізбейтіні анықталды.

Сол жақ қарынша функциясының жеткіліксіздігінен зардап шегіп жүрген, өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттер

Өкпе гипертензиясы және қатар жүрген сол жақ қарынша функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде жеке зерттеу жүргізілген жоқ. Пациенттерде сұйықтықтың іркілу белгілерін (мысалы, салмақ жинау), әсіресе егер олар күрделі цистолалық дисфункцияның қатар жүруінен зардап шегіп жүрсе, оларды бақылау ұсынылады. Мұндай жағдайда диуретиктермен емдеуді бастау ұсынылады, немесе қабылданатын диуретиктердің дозасы арттырылуы тиіс. Диуретиктермен емдеуді бозентанмен емдеуді бастағанға дейін сұйықтықтың іркілу белгілері бар пациенттер үшін қарастырған жөн.

Бауыр функциясы

Бауыр аминотрансферазалары деңгейінің жоғарылауы әдетте емдеудің алғашқы 26 аптасы ішінде жүреді. Бозентанды өт тұздарының экспортына кедергі жасайтын рифампицин, глибенкламид және А циклоспорин сияқты басқа тежегіштермен бір мезгілде қолданғанда бауырдың бұзылу қаупі ұлғаяды. Алайда, қол жетімді ақпарат шектеулі.

Бауыр аминотрансферазасының деңгейлерін емдеуге мәжбүр болғанға дейін өлшеу керек және сонан соң Тасотанмен емдеу кезінде ай сайын өлшенуі тиіс.

АЛТ/AСТ арттырған жағдайдағы нұсқаулар

Бауырдың зақымдануының клиникалық симптомдары, яғни жүректің айнуы, құсу, қызба, іштің ауыруы, сарғаю, әдеттегідей емес летаргия немесе шаршау, тұмауға ұқсас синдром (артралгия, миалгия және қызба) пайда болған жағдайда, емдеу тоқтатылуы тиіс және Тасотанды қолдануды қайта жаңғырту қарастырылмайды.

Ем құрамына қайтадан енгізілуі

Егер Тасотанмен емдеудің потенциалды пайдасы потенциалды қаупінен басым болса және бауыр аминотрансферазасы деңгейлері бастапқы деңгейіне оралса, Тасотанмен емдеуді қайтадан ем құрамына енгізуді қарастыру қажет. Гепатологтардан кеңес алу ұсынылады. Тасотанды қолдануды қайта жаңғырту Қолдану тәсілі және дозалары бөлімінде берілген нұсқаушы қағидаларға сай жасалуы тиіс. Аминотрансфераза деңгейлері Тасотан ем құрамына енгізілгеннен кейін 3 күн бойы, және мүмкін болғанынша, ұдайы бақылауға қайта оралғанша, медициналық көрсетіліміне сай бақылануы тиіс.

ULN = қалыптың жоғары шегі

Гемоглобин концентрациясы

Бозентанмен емдеген кезде гемоглобин концентрациясының азаюы дозаға тікелей байланысты болды. Гемоглобиннің концентрациясын 1 және 3 ай ем жүргізгеннен кейін, ал содан соң квартал сайын тексеру ұсынылады. Егер гемоглобин концентрациясы клиникалық тұрғыдан тиісінше азайса, әрі қарай баға берілуі және себебі анықталуы және белгілі бір емді қажет ету шаралары қабылдануы тиіс.

Өкпелік веноокклюзиялық ауру

Егер ӨАГ бар пациенттерде өкпенің ісіну белгілері Тасотанмен емдеуден кейін өршісе, тиісті веноокклюзиялық ауру ықтималдылығын қарастырған жөн.

АИТВ-инфекциясымен байланысты өкпенің артериялық гипертензиясы

Антиретровирустық препараттармен ем қабылдаған, АИТВ-инфекциясымен байланысты өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде Тасотанмен емдеудің клиникалық тәжірибесі бар. Протеаза тежегіштерімен күшейетін ритонавирді бір мезгілде қабылдаған пациенттерді Тасотанмен емдеуге мәжбүр болған кезде, Тасотанның пациенттерге жағымдылығын мұқият бақылаған жөн, мұндайда бастапқы тартылған фазасында гипотензия қаупіне және бүйрек функциясына ерекше көңіл бөлу қажет. Гепатоуыттылықтың және гематологиялық жағымсыз әсерлердің ұзақ мерзімдік қаупінің ұлғаюын, бозентан антиретровирустық дәрілік затармен біріктіріп пайдаланылған кезде, жоққа шығару мүмкін емес. Бозентанның антиретровирустық емнің тиімділігіне ықпалын тигізуі мүмкін Р450 (CYP) цитохромы ферменттеріне индукциялық әсер ету ықтималдылығына байланысты, бұл пациенттер сондай-ақ АИТВ-инфекцияға қатысты мұқият бақылауда болуы тиіс.

Өкпенің созылмалы обструкциялық ауруына (ӨСОА) салдар болған өкпе гипертензиясы.

Бозентанның қауіпсіздігі және жағымдылығы бақыланбайтын 12 апталық зерттеуде өкпенің созылмалы обструкциялық ауруына салдар болған өкпе гипертензиясы бар 11 пациентте зерттелді. (GOLD жіктеуі бойынша ІІІ саты). Өкпе вентиляциясының минуттық көлемінің ұлғаюы және оттегімен қанығудың төмендеуі байқалды, және өте жиі жағымсыз құбылыстар тыныстың тарылуы болды, ол бозентанмен емдеуді тоқтатқаннан кейін тоқтады.

Педиатрияда қолданылуы

18 жасқа дейінгі пациенттерде қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер жоқ.

Жүктілік және лактация

Жануарларға қолданғанда бозентанның тератогендік және эмбриоуыттық әсерлері болды, сондықтан ол жүктілік кезінде қолданылмауы тиіс. Тасотанмен емдеуді бастар алдында жүктіліктің жоқтығын айғақтайтын зерттеу жүргізген жөн.

Бала туа алатын жастағы әйелдер Тасотанмен емделу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кем дегенде 3 ай бойы контрацепцияның сенімді заттарын пайдалануы тиіс.

Тасотан гормональді контрацепциялық заттардың тиімділігін төмендетуі мүмкін. Бала туа алатын әйелдер осы себепті жалғыз әдіс ретінде гормональді контрацепция әдісін пайдаланбауы тиіс; сенімді контрацепцияның қосымша немесе альтернативті әдісін (жатырішілік құрылғы, бөгегіш әдістер) қолдану қажет. Контрацепцияның сенімді әдісін жекелей таңдау үшін гинекологқа қаралған жөн. Гормональді контрацепцияның тиімділігінің төмендегенін және жүктіліктің ауру барысына ықтимал жағымсыз ықпалын ескеріп, Тасотанмен емделу кезінде жүктілікке ай сайын тест жүргізу ұсынылады.

Лактация

Бозентанның ана сүтіне өтетін-өтпейтіні анықталған жоқ. Тасотанмен емделу кезінде емшек емізуді тоқтату ұсынылады.

Өкпенің артериялық гипертензиясы (ӨАГ) бар еркек жынысты пациенттердегі сперматогенездің ерекшеліктері.

Бозентанның еркектерде сперматогенезге ықтимал жағымсыз ықпалы жөнінде деректер бар. Сондай-ақ бозентанмен емдегеннен кейін ер балалардың фертильділігіне ұзақ ықпал ететіндігі жоққа шығарылмайды.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Тасотанның автомобильді басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпалы жөнінде ешқандай зерттеулер жүргізілген жоқ. Тасотан бас айналуды туындатуы мүмкін, ол автомобильді басқару немесе механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпалын тигізе алады.

Артық дозалану белсенді кардиоваскулярлық медициналық араласымды қажет ететін айқын артериялық гипотонияға әкеп соғуы мүмкін. Артық дозалану жүректің айнуы, құсу, гипотензия, бас айналу, тершеңдік және көрудің нашарлауы сияқты симптомдармен қатар жүреді. Бозентан организмнен гемодиализ жолымен жойылмайды.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилдихлоридті үлбірден және алюми-ний фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 14 таблеткадан салынған.

Пішінді 1 қаптама медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды!

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Өндіруші ұйымның атауы және елі

Cipla Ltd., MIDC Industrial Area, Kurkumbh 413 802, Үндістан

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Cipla Ltd., Mumbai, India (Ципла Лтд., Мумбаи Үндістан)

Тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Adalan» ЖШС

Тимирязев к-сі 42, 23 пав. 202 кеңсе, 050057 Алматы қ.

Тел. + 727 269 54 59; e-mail: reg@adalan.kz