Тасигна® (200 мг)

МНН: Нилотиниб
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Nilotinib
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№013836
Информация о регистрации в РК: 23.07.2014 - 23.07.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 12 436.27 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Тасигна®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Нилотиниб

Дәрілік түрі

150 мг және 200 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - 150 мг немесе 200 мг нилотинибке баламалы, сәйкесінше, 165,45 мг немесе 220,6 мг нилотиниб гидрохлоридінің моногидраты,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, кросповидон, полоксамер (188), сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты,

капсула қабығының құрамы: желатин, титанның қостотығы (Е 171), темірдің қызыл тотығы (Е 172) (150 мг доза үшін), темірдің сары тотығы (Е 172),

жазуға арналған бояуының құрамы: шеллак (Е 904), өндірістік метилденген спирт (150 мг доза үшін), дегидратацияланған спирт (200 мг доза үшін), темірдің қара тотығы (E 172) (150 мг доза үшін), темірдің қызыл тотығы (E 172) (200 мг доза үшін), тазартылған су, бутанол, пропиленгликоль (Е 1520), 2-пропанол, аммиактың концентрацияланған ерітіндісі (200 мг доза үшін), калий гидроксиді (200 мг доза үшін).

Сипаттамасы

150 мг капсулалар. Өлшемі 1, капсула осінің ұзына бойында қара сиямен жазылған «NVR» және «BCR» жазуы бар (капсула қақпағы мен денесі арасындағы белгісі анық емес) қызыл түсті, қатты, мөлдір емес желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі – ақтан сарғыш түске дейінгі ұнтақ.

200 мг капсулалар. Өлшемі 0, капсула осінің ұзына бойында «NVR» және «TKI» жазуы бар (капсула қақпағы мен денесі арасындағы белгісі анық емес) ақшыл-сары түсті, қатты, мөлдір емес желатинді капсулалар. Капсулалардың ішіндегісі – ақтан сарғыш түске дейінгі ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Нилотиниб.

АТХ коды L01XE08

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Тасигна® препаратын пероральді түрде қабылдағаннан кейін нилотиниб ең жоғарғы концентрацияларына 3 сағаттан соң жетеді. Оральді енгізгеннен кейін нилотинибтің сіңуі 30%-ға жетеді. Нилотинибтің абсолюттік биожетімділігі анықталмаған. Ішілетін ерітіндісімен (pH 1,2-1,3) салыстырғанда нилотиниб капсуласының салыстырмалы биожетімділігі 50%-ға жуықты құрайды.

Дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген зерттеуде Cmax пен қан сарысуындағы нилотиниб концентрациясының уақытқа тәуелділігінің қисық астындағы ауданы (AUC) Тасигна® препаратын тамақпен бірге қабылдағанда, препаратты ашқарынға қабылдағанмен салыстырғанда, сәйкесінше 112% және 82%-ға артады. Тасигна® препаратын тамақ ішкеннен кейін 30 минуттан соң немесе 2 сағаттан соң қабылдау нилотинибтің биожетімділігін 29% және 15%-ға арттырады. Нилотинибтің сіңуі (салыстырмалы биожетімділігі), сәйкесінше тотальді гастроэктомиямен немесе ішінара гастрэктомиямен емделушілерде шамамен 48% және 22%-ға төмендеуі мүмкін.

Таралуы

Қандағы/плазмадағы нилотинибтің арақатынасы 0,68 құрайды. Плазма ақуыздарымен байланысуы in vitro эксперименттердің негізінде 98%-ға жуықты құрайды.

Биотрансформациясы/метаболизмі

Метаболизмінің дені сау сыналушыларда анықталған негізгі жолдары, тотығу және гидроксилдену болып табылады. Нилотиниб сарысудағы негізгі айналымдағы компонент болып табылады. Метаболиттерінің ешқайсысы нилотинибтің фармакологиялық белсенділігіне айтарлықтай үлес қоспайды.

Шығарылуы

Нилотинибті дені сау еріктілер бір рет қабылдағаннан кейін дозасының 90%-дан астамы 7 күн ішінде көбінесе нәжіспен шығарылды. Өзгеріссіз препарат алынған дозаның 69%-ын құраған.

Көп реттік дозаларының фармакокинетика мәліметтері бойынша орташа болжалды жартылай шығарылу кезеңі күнделікті қабылдағанда 17 сағат шамасын құраған. Нилотиниб фармакокинетикасының әртүрлі емделушілердегі құбылмалылығы орташа немесе жоғары (%КВ: 33%-43%) болған.

Дозаға тәуелділігі / тәуелді болмауы

Нилотинибтің тепе-теңдік жағдайындағы экспозициясы тәулігіне 1 рет 400 мг-ден жоғары дозаларында жүйелік экспозициясының дозаға пропорциональді артуынан азырақ дозаға тәуелді болды. Нилотинибтің тәуліктік жүйелік экспозициясы тәулігіне 2 рет 400 мг тағайындағанда, тепе-теңдік жағдайында тәулігіне 1 рет 800 мг дозасына қарағанда 35%-ға жоғары. Нилотинибтің жүйелік экспозициясы (AUC) тепе-теңдік жағдайында тәулігіне 2 рет 400 мг дозада, тәулігіне 2 рет 300 мг дозасына қарағанда шамамен 13,4%-ға жоғары. Тәулігіне 2 рет 300 мг дозасымен салыстырғанда нилотинибтің орташа алғанда ең төменгі және ең жоғарғы концентрациялары тәулігіне 2 рет 400 мг дозасын қабылдағаннан кейін 12 ай бойы шамамен 15,7% және 14,8%-ға жоғары болған. Дозасын тәулігіне 2 рет 400 мг-ден тәулігіне 2 рет 600 мг дейін арттырғанда нилотинибтің экспозициясы айтарлықтай жоғарыламаған.

Тепе-теңдік жағдайына, негізінен, 8-ші күні жеткен. Нилотинибтің алғашқы дозасы мен тепе-теңдік жағдайы арасындағы жүйелік экспозициясы тәулігіне 1 рет 400 мг дозада шамамен 2 есе және тәулігіне 2 рет 400 мг дозада 3,8 есе артқан.

Биожетімділігін /биобаламалылығын зерттеу

Нилотинибтің 400 мг бір реттік дозасын 200 мг 2 капсула түрінде қолдану, әр капсуланың ішіндегісін бір шай қасық алма езбесінде ұнтақтағанда, 200 мг ашылмаған 2 капсуладан тұратын бір реттік дозасын қолдануға биобаламалылығын көрсетті.

Фармакодинамикасы

Тасигна® препараты жасуша желілеріндегі және Филадельфиялық хромосомасы оң бастапқы лейкемиялық жасушалардағы онкопротеиннің протеин-тирозин киназа BCR-ABL белсенділігінің селективті тежегіші болып табылады. Тасигна® препараты АТФ байланыстыру орталығымен берік байланысады, бұл қалыпты BCR-ABL күшті тежегіші болып табылады және 33 иматиниб-резистентті мутацияланған BCR-ABL түрінің 32-сіне қарсы белсенділігін сақтап қалады. Осы биохимиялық белсенділіктің салдарынан, нилотиниб пролиферацияны селективті тежейді және жасуша желілері мен созылмалы миелоидтық лейкемиясы бар (СМЛ) емделушілерден алынған Филадельфиялық хромосомасы оң бастапқы лейкемиялық жасушалардағы апоптозды индукциялайды. Тышқаннан алынған СМЛ үлгілерінде, дара зат ретінде нилотиниб ісік массасын төмендетеді және пероральді енгізгеннен кейінгі тірі қалу мерзімін ұзартады.

Тасигна® препараты PDGF, KIT, CSF-1R, DDR және эфринрецепторлық киназаларды қоспағанда, Src қоса, зерттелген басқа протеинкиназалардың көпшілігіне қарсы тиімсіз немесе айтарлықтай әсері жоқ, ол оны СМЛ емдеу үшін ұсынылған емдік дозаларын пероральді қабылдағаннан кейін жететін ауқымдағы концентрацияларда тежейді (1 кестені қараңыз).

1-кесте. Нилотинибтің киназалық бейіні (IC50нМ фосфорлануыі)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

20

69

210

Қолданылуы

- ересек емделушілерде Филадельфиялық хромосомасы оң (Ph+ СМЛ-СФ) алғаш анықталған созылмалы фазадағы созылмалы миелоидтық лейкемияда (СМЛ-СФ)

- иматинибті қоса, алдыңғы емдердің кемінде біреуіне резистенттілігі немесе жақпаушылығы бар ересек емделушілерде Филадельфиялық хромосомасы оң (Ph+ СМЛ-ФА) созылмалы фазадағы (СМЛ-СФ) және акселерация фазасындағы (СМЛ-АФ) созылмалы миелоидтық лейкемияда

Қолдану тәсілі және дозалары

Емдеуді СМЛ бар емделушілерді емдеуде тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс.

Тасигна® препаратын 12 сағатқа жуық аралықпен күніне екі рет қабылдау керек, тамақпен бір мезгілде қабылдауға болмайды. Капсулаларды сумен ішіп, тұтастай жұту қажет. Препаратты қабылдаудан екі сағат бұрын және препаратты қабылдағаннан кейін бір сағат бойы тамақ ішуге болмайды.

Капсуланы жұта алмайтын емделушілер үшін, әр капсуланың ішіндегісін бір қасық алма езбесімен араластыруға болады және кідіртпей қабылдау керек. Алма езбесін бір қасықтан артық пайдаланбау керек, сондай-ақ ешқандай басқа тағамды қолдануға болмайды.

Тасигна® препаратын, егер клиникалық тұрғыдан көрсетілген болса, эритропоэтин немесе гранулоцитарлық колония стимуляциялаушы G-CSF факторы сияқты гемопоэтикалық өсу факторларымен біріктіріп қолдануға болады. Клиникалық көрсетілімдер бойынша Тасигнаны гидроксимочевинамен немесе анагрелидпен қолдануға болады.

Тасигна препаратымен мониторинг Ph+ СМЛ науқастарда жоспарлы ретпен де, сондай-ақ субоңтайлы жауапты, емге жауаптың болмауын, емделушінің емге бейілділігінің бұзылуын немесе препараттардың ықтимал өзара әрекеттесулерін анықтау үшін емді модификациялағанда да жүргізілуі тиіс. Мониторинг нәтижелерін анықтағанда СМЛ-ді емдеу жөніндегі тиісті нұсқауларды басшылыққа алған жөн.

Ph+ СМЛ-СФ алғаш анықталған емделушілерде дозалануы

Тасигна® препаратының ұсынылған дозасы тәулігіне 2 рет 300 мг құрайды. Емдеуді емделушіде препаратты қабылдаудың пайдасы байқалып тұрған кезде жалғастыра беру керек.

Ph+ СМЛ-СФ және СМЛ-АФ емделушілерде, иматинибті қоса, алдыңғы емнің кемінде біреуіне резистенттілік немесе жақпаушылық кезінде дозалануы

Тасигна® препаратының ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет 400 мг құрайды. Емдеуді емге жауап болған кезде жалғастыра береді.

Дозасын түзету немесе өзгерту

Тасигна® препаратымен емдеуді бастар алдында бастапқы ЭКГ жасау ұсынылады, оны 7 күннен кейін және клиникалық көрсетілімдері болса, қайталау керек. Тасигна® препаратын қолдану басталғанға дейін гипокалиемияны және гипомагниемияны түзету қажет, ал қандағы калий және магний деңгейлерін емдеу курсы бойына жүйелі түрде, әсіресе электролиттік теңгерімнің мұндай бұзылуларының қаупі бар емделушілерде бақылап отыру керек.

Тасигна® препаратымен емдеу кезінде сарысудағы холестерин деңгейінің жоғарылағаны білінген. Липидограммаларға баға беруді Тасигна® препаратымен емдеу басталғанға дейін, емді бастағаннан кейін 3 және 6 айдан соң және, ең кемінде, ұзақ емдеу кезінде жылына бір рет жүргізу қажет.

Тасигна® препаратымен емдеу кезінде қандағы глюкоза деңгейінің артқаны білінген. Қандағы глюкоза деңгейіне баға беруді Тасигна® препаратымен емдеу басталғанға дейін және емдеу кезінде жүргізу қажет.

Ісік лизисі синдромының («TLS») туындау мүмкіндігіне байланысты, Тасигна® препаратымен емдеуді бастар алдында клиникалық елеулі дегидратацияны түзету және несеп қышқылының жоғары деңгейін емдеу ұсынылады.

Негізгі ауру лейкемиямен байланыссыз гематологиялық уыттылық көріністері (нейтропения, тромбоцитопения) кезінде, Тасигна® препаратын қолдануды уақытша тоқтату және/немесе Тасигна® препаратының дозасын азайту қажеттілігі туындауы мүмкін.

2-кесте. Нейтропения және тромбоцитопения кезінде дозасын түзету

Алғаш анықталған СМЛ-СФ тәулігіне 2 рет 300 мг дозада

резистенттілік немесе жақпаушылық бар болса, СМЛ-СФ, тәулігіне 2 рет 400 мг дозада.

НАМ* <1 х 109/л

және/немесе

тромбоциттер мөлшері <50 х 109/л

1. Тасигна® препаратын қолдануды тоқтату және қан формуласын бақылауға алу керек.

2. НАМ >1 х 109/л және/немесе тромбоциттер мөлшері > 50 х 109/л болған жағдайда, Тасигна® препаратын қолдануды 2 апта ішінде бұрынғы дозасында қайта жаңғырту.

3. Егер қан жасушаларының саны төмен күйінде қалса, дозасын тәулігіне бір рет 400 мг дейін төмендету қажет болуы мүмкін.

Резистенттілік немесе жақпаушылық бар болса, СМЛ-АФ тәулігіне 2 рет 400 мг дозада.

НАМ* <0,5 х 109/л

және/немесе

тромбоциттер мөлшері <10 х 109/л

1. Тасигна® препаратын қолдануды тоқтату және қан формуласын бақылауға алу керек.

2. НАМ >1 х 109/л және/немесе тромбоциттер мөлшері > 20 х 109/л болған жағдайда, Тасигна® препаратын қолдануды 2 апта ішінде бұрынғы дозасында қайта жаңғырту.

3. Егер қан жасушаларының саны төмен күйінде қалса, дозасын тәулігіне бір рет 400 мг дейін төмендету қажет болуы мүмкін.

* НАМ = нейтрофилдердің абсолюттік мөлшері.

Клиникалық маңызды, ауырлығы орташа немес ауыр гематологиялық емес уыттылық дамыған жағдайда, препаратты қабылдауды уытты құбылыстар жоғалғаннан кейін тәулігіне бір рет 400 мг дозада қайта жаңғырту мүмкіндігімен тоқтата тұру керек. Егер клиникалық тұрғыдан талапқа сай болса, дозасын тәулігіне 2 рет 300 мг дейін (алғаш анықталған Ph+СМЛ-СФ) немесе 400 мг дейін (Ph+ СМЛ-СФ және СМЛ-АФ резистенттілік немесе жақпаушылық) қайта арттыруға тырысуға болады.

Сарысу липазасы деңгейінің жоғарылауы. Липаза деңгейі 3-4 дәрежеге дейін жоғарыласа, дозасын тәулігіне бір рет 400 мг дейін төмендету немесе препаратты қолдануды тоқтата тұру керек. Сарысу липазасының деңгейін ай сайын немесе клиникалық көрсетілімдер бойынша бақылап отыру керек.

Билирубин және бауыр трансаминазалары деңгейінің жоғарылауы. Билирубин немесе бауыр трансаминазалары деңгейі 3-4 дәрежеге дейін жоғарыласа, дозасын тәулігіне бір рет 400 мг дейін төмендету немесе препаратты қолдануды тоқтата тұру керек. Билирубин және бауыр трансаминазаларының деңгейін ай сайын немесе клиникалық көрсетілімдер бойынша бақылап отыру керек.

Дозасын жіберіп алған жағдайда, қосымша дозасын қабылдамау керек, бірақ препараттың келесі дозасын кесте бойынша қабылдау керек.

Балалар мен жасөспірімдер

Балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдерде қолданылуының тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған.

Егде жастағы емделушілер

Клиникалық зерттеулер қатысушыларының 12% және 30%-ға жуығы (алғаш анықталған Ph+ СМЛ-СФ, және резистенттілік немесе жақпаушылық бар болса, Ph+ СМЛ-СФ және СМЛ-АФ) ≥ 65 жас шамасында болған. 18 жастан 65 жасқа дейінгі ересек емделушілермен салыстырғанда ≥ 65 жас шамасындағы емделушілердегі тиімділігі мен қауіпсіздігіне қатысты елеулі айырмашылықтар байқалмаған.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілер

Бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілердің қатысуымен клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Клиникалық зерттеулерден қан сарысуындағы креатинин концентрациясы жоғарғы қалып шегінен 1,5 еседен астам артық емделушілер шығарылып тасталған.

Нилотиниб пен оның метаболиттері бүйрекпен шығарылмайтындықтан, бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілерде жалпы клиренсінің төмендеуін күтуге негіз жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы бар емделушілер

Бауыр функциясы бұзылуының нилотиниб фармакокинетикасына әсері елеусіз. Бауыр функциясының бұзылуы бар емделушілерде дозасын түзету қажет емес деп есептеледі, алайда мұндай емделушілерді емдеуді сақтықпен жүргізу керек.

Жүрек аурулары

Клиникалық зерттеулерге жуырда бастан өткерген миокард инфарктісін, жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігін, тұрақсыз стенокардияны немесе клиникалық елеулі брадикардияны қоса, жүректің бақыланбайтын немесе ауыр аурулары бар, емделушілер кіргізілмеген. Жүректің сәйкесінше аурулары бар емделушілерде препаратты сақтықпен қолдану керек.

Жағымсыз әсерлері

Препараттың қауіпсіздігін зерттеу нәтижелері бойынша түйіндеме

Нилотинибтің қауіпсіздігін зерттеу нәтижелері белсенді препаратты бақылау ретінде және Ph+ СМЛ-СФ және келтірілген көрсетілімдер үшін негіз болатын резистенттілік немесе жақпаушылық бар болса, Ph+ СМЛ-СФ және СМЛ-АФ бар емделушілерді пайдаланып жүргізілген ашық рандомизацияланған III фазадағы зерттеудің аясында алынған алғаш диагностикаланған Ph+ СМЛ-СФ бар емделушілердің мәліметтеріне негізделеді (3-кестені және «Қолданылуы» бөлімін қараңыз).

Алғаш диагностикаланған Ph+ СМЛ-СФ бар емделушілер

Төменде келтірілген мәліметтер Тасигна® препаратының алғаш диагностикаланған Ph+ СМЛ-СФ бар, препаратты ұсынылған 300 мг дозада тәулігіне 2 рет (n=279) қабылдаған емделушілердегі III фазадағы рандомизацияланған зерттеудің аясындағы әсерін көрсетеді. Емдеу медианасы 60,5 айды құраған (ауқымы 0,1-ден 70,8 айға дейін).

Жиілік санаты «өте жиі» (≥10%) деп тіркелген гематологиялық емес жағымсыз әсерлерге бөртпе, қышыну, бас ауыру, жүректің айнуы, шаршау, алопеция және бұлшықеттің ауыруы және іштің үстіңгі бөлігінің ауыруы кіреді. Көрсетілген жағымсыз әсерлерінің көпшілігінің ауырлық дәрежесі елеусіз және орташа (1 немесе 2 дәреже) болған. Іштің қатуы, диарея, терінің құрғауы, бұлшықет түйілулері, буындардың ауыруы, іштің ауыруы, шеткергі ісіну, құсу және әлсіздік сияқты жағымсыз әсерлер сиректеу байқалған (<10% және ≥5%), ауырлық дәрежесі елеусіз және орташа болған, бақыланған және, жалпы алғанда, дозасын төмендетуді қажет етпеген. Плевралық және перикардиальді жалқықтар, себебіне байланыссыз, Тасигна® препаратын 300 мг дозада тәулігіне 2 рет қабылдаған емделушілердің сәйкесінше, 2% және <1%-ында байқалған. Асқазан-ішектік қан кету, себебіне байланыссыз, аталған емделушілердің 3%-ында байқалған.

QTcF аралығының уақыты бойынша орташа келтірілген орташа мәнінің бастапқы деңгейімен салыстырғандағы өзгеріс тепе-теңдік жағдайында нилотинибтің ұсынылған тәулігіне 2 рет 300 мг дозасы кезінде 6 мс құрады. Нилотинибтің тәулігіне 2 рет 400 мг және иматинибтің тәулігіне 1 рет 400 мг дозасын қабылдаған топта, QTcF аралығының уақыты бойынша орташа келтірілген орташа мәнінің өзгерісі тепе-теңдік жағдайында сәйкесінше 6 мс және 3 мс құраған. Тасигна® препаратын қабылдау кезінде барлық емдік топтардағы бірде-бір емделушіде QTcF >500 мс абсолюттік мәні байқалмаған, сондай-ақ екі бағытты қарыншалық тахикардия жағдайлары болмаған. QTcF 60 мс жоғары артуы бастапқы деңгеймен салыстырғанда Тасигна® препаратын қабылдаған 5 емделушіде байқалған, (тәулігіне 2 рет 300 мг дозадағы топта бір емделуші және тәулігіне 2 рет 400 мг дозадағы топта төрт емделуші).

Емдеу топтарындағы бірде-бір емделушіде емдеу барысында сол жақ қарыншаның лықсу фракциясы (СҚЛФ) 45%-дан төмен болмаған. Сондай-ақ СҚЛФ бастапқы деңгейінен 15%-ға немесе одан да көп төмендеген емделушілер де болмаған.

Емдеу топтарында кенеттен болатын өлім жағдайлары болмаған.

Тәулігіне 2 рет 300 мг нилотиниб тобындағы гематологиялық жағымсыз әсерлерге миелосупрессия кірген: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) және анемия (8%). Биохимиялық жағымсыз реакциялар аланинаминотрансферазаның жоғары деңгейін (24%), гипербилирубинемияны (16%), аспартатаминотрансферазаның жоғары деңгейін (12%), липазаның жоғары деңгейінің жоғарылауын (11%), қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауын (10%), гипергликемияны (4%), гиперхолестеринемияны (3%) және гипертриглицеридемияны (<1%) қамтыды. Зертханалық көрсеткіштердегі 3/4 дәрежелі ауытқулар туралы ақпарат алу үшін 4-кестемен танысып шығыңыз.

Жағымсыз әсерлеріне байланысты емдеудің тоқтатылуы емделушілердің 10%-ында байқалған.

Резистенттілік немесе жақпаушылық болған кездегі Ph+ СМЛ-СФ және СМЛ-АФ бар емделушілер

Төменде келтірілген мәліметтер Тасигна® препаратының Ph+ СМЛ-СФ (n=321) және СМЛ-АФ (n=137), иматинибті қоса, алдыңғы емдеудің кемінде біреуіне, резистенттілігі немесе жақпаушылығы бар, және ұсынылған 400 мг дозасын тәулігіне 2 рет қабылдаған 458 емделушідегі көпорталықты ашық зерттеу аясындағы әсерлерін көрсетеді.

Жиілік санаты «өте жиі» деп тіркелген гематологиялық емес жағымсыз әсерлеріне (науқастардың СМЛ-СФ және СМЛ-АФ біріккен контингентінде ≥10%), бөртпе, қышыну, жүрек айнуы, шаршау, бас ауыруы, іштің қатуы, диарея, құсу және бұлшықеттің ауыруы кірген. Жағымсыз әсерлері мәліметтерінің көпшілігінің ауырлық дәрежесі елеусіз немесе орташа болған. Алопеция, бұлшықет түйілулері, тәбеттің төмендеуі, буындардың ауыруы, сүйектердің ауыруы, іштің ауыруы, шеткергі ісіну және әлсіздік сияқты жағымсыз әсерлер сирек білінген (<10% және ≥5%) және ауырлық дәрежесі елеусіз немесе орташа (1 немесе 2 дәрежелі) болған.

Плевралық және перикардиальді жалқықтар, сондай-ақ сұйықтық іркілуі Тасигна® препаратын қабылдаған емделушілердің <1%-ында байқалған, Жүрек функциясының жеткіліксіздігі емделушілердің <1%-ында байқалған. Асқазан-ішектік және ОЖЖ қан кетулері емделушілердің сәйкесінше 1% және <1%-ында тіркелген.

500 мс асатын QTcF мәні осы зерттеудегі 4 емделушіде (<1%) білінген. Екі бағытты қарыншалық тахикардия жағдайлары (өтпелі немесе тұрақты) болмаған.

Гематологиялық жағымсыз әсерлерге миелосупрессия: тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%) және анемия (14%) кіреді. Зертханалық көрсеткіштердің 3/4 дәрежелі ауытқулары туралы ақпарат алу үшін 4-кестемен танысып шығыңыз.

Жағымсыз әсерлеріне байланысты емдеудің тоқтатылуы СФ бар емделушілердің 16%-ында және АФ бар емделушілердің 10%-ында болған.

Анағұрлым жиі байқалған жағымсыз әсерлері

Тасигна® препаратын клиникалық зерттеулердің кез келгенінде емделушілердің кемінде 5%-ында тіркелген гематологиялық емес жағымсыз әсерлері (зертханалық көрсеткіштердің нормадан ауытқуын қоспағанда), 3-кестеде келтірілген. Жағымсыз әсерлері жиілігі бойынша жіктелген, онда анағұрлым жиі кездесетін жағдайлар бірінші келтірілген. Әр жиілік тобындағы жағымсыз әсерлері жағымсыз әсерінің кему тәртібімен келтірілген. Бұдан өзге, әр жағымсыз әсері бойынша сәйкесінше жиілік төмендегі жіктеу шарттарына («CIOMS III») сәйкес келтірілген: өте жиі (≥1/10%) немесе жиі (≥1/100, <1/10). Жағдайлардың жиілігі пайыздарды көрсету үшін ондық дәлдік пайдаланылған екі зерттеу аясындағы Тасигна® препараты тобының ішіндегі анағұрлым жоғары көрсеткішке негізделеді.

3-кесте. Өте жиірек байқалатын гематологиялық емес жағымсыз әсерлері (Тасигна® препараты тобының кез келгенінде ≥5%).

Жағымсыз әсерлері

1 сондай-ақ, анорексия терминін кірістірген дұрыс

Аталған кестеде көрсету үшін пайыздар бүтін сандарға дейін дөңгелектенген. Алайда бір ондық дәлдікпен берілген пайыздар жиілігі кемінде 5% терминдерді анықтау үшін және терминдерді жиілігіне сәйкес жіктемелеу үшін пайдаланылады.

Клиникалық зерттеулерден алынған қосымша деректер

Төмендегі жағымсыз әсерлер емделушілерде Тасигна® препаратының ұсынылған дозаларындағы клиникалық зерттеулері шеңберінде байқалған: жиілігі 5%-дан аз (жиі: ≥1/100 және <1/10; жиі емес: ≥1/1000 және <1/100; бірен-саран жағдайлар Жиілігі белгісіздер класында көрсетілген). Зертханалық көрсеткіштердің нормадан ауытқуына қатысты, сондай-ақ, 3-кестеге кірістірілмеген жиілік класы - өте жиі (≥1/10) жағымсыз әсерлер де келтірілген. Екі клиникалық зерттеудің нәтижесінде алынған бұл жағымсыз әсерлер, клиникалық маңыздылығының негізінде кірістірілген және жағымсыз әсердің ауырлығына қарай әр санат шегінде кему тәртібімен тізілген: (1) алғаш анықталған Ph+ СМЛ-СФ бойынша 60 ай бойғы талдау және (2) резистенттілік немесе жақпаушылық бар кездегі Ph+ СМЛ-СФ және СМЛ-АФ бойынша 24 ай бойғы талдау.

Жұқпалы және паразитарлық аурулар: жиі: фолликулит, жоғарғы тыныс жолдарының жұқпалары (фарингитті, назофарингитті, ринитті қоса).

Жиі емес: пневмония, бронхит, несеп жолдарының жұқпалары, герпес вирусты жұқпа, кандидоз (оральді кандидозды қоса), гастроэнтерит. Жиілігі белгісіз: сепсис, теріастылық абсцесс, анальді абсцесс, фурункул және табан дерматофитиясы.

Қатерлі, қатерсіз және анықталмаған жаңа түзілімдер: жиі: тері папилломасы. Жиілігі белгісіз: ауыз қуысының папилломасы, парапротеинемия.

Қан және лимфа жүйесі тарапынан болатын бұзылулар: жиі: лейкопения, эозинофилия, фебрильді нейтропения, панцитопения, лимфопения. Жиілігі белгісіз: тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Иммундық жүйе тарапынан болатын бұзылулар: жиілігі белгісіз: аса жоғары сезімталдық.

Эндокриндік жүйе тарапынан болатын бұзылулар: жиі емес: гипертиреоз, гипотиреоз. Жиілігі белгісіз: екінші қайтара болған гиперпаратиреоз, тиреоидит.

Зат алмасу және тамақтану тарапынан болатын бұзылулар: өте жиі: гипофосфатемия (қандағы фосфор деңгейінің төмендеуін қоса). Жиі: электролиттік теңгерімнің бұзылуы (гипомагниемияны, гиперкалиемияны, гипокалиемияны, гипонатриемияны, гипокальциемияны, гиперкальциемияны, гиперфосфатемияны қоса), қант диабеті, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия. Жиі емес: подагра, сусыздану және тәбеттің жоғарылауы, дислипидемия. Жиілігі белгісіз: гиперурикемия, гипогликемия.

Психика бұзылулары: жиі: депрессия, ұйқысыздық, мазасыздық. Жиілігі белгісіз: бағдардан адасу, сананың шатасуы, амнезия, дисфория.

Жүйке жүйесі тарапынан болатын бұзылулар: жиі: бас айналуы, шеткергі нейропатия, гипестезия, парестезия. Жиі емес: бассүйекішілік қан кету, ишемиялық инсульт, транзиторлық ишемиялық шабуыл, церебральді инфаркт, бас сақинасы, естен тану (талуды қоса), тремор, зейіннің бұзылуы, гиперестезия. Жиілігі белгісіз: ми қан айналымының бұзылуы, базилярлы артериялар стенозы, мидың ісінуі, көру жүйкесінің невриті, мәңгіру, дизестезия, мазасыз аяқтар синдромы.

Көру мүшелері тарапынан болатын бұзылулар: жиі: көзден қан кету, периорбитальді ісіну, көздің қышуы, конъюнктивит, көздің құрғауы (ксерофтальмияны қоса). Жиі емес: көру бұзылуы, фокусы бұзылған көру, көру жітілігінің төмендеуі, қабақ ісінуі, фотопсия, гиперемия (аққабықтың, конъюнктиваның, көздің), көздің тітіркенуі, конъюнктива астының қанталауы. Жиілігі белгісіз: көру жүйкесі дискісінің ісінуі, диплопия, жарықтан қорқу, көздің домбығуы, блефарит, көздің ауыруы, хориоретинопатия, аллергиялық конъюнктивит, "құрғақ көз" синдромы.

Есту және тепе-теңдік мүшелері тарапынан болатын бұзылулар: жиі: бас айналу. Жиілігі белгісіз: естудің бұзылуы, құлақтың ауыруы, тиннитус.

Жүрек тарапынан болатын бұзылулар: жиі: стенокардия, аритмия (атриовентрикулярлық блокаданы, жүрек фибрилляциясын, экстрасистолияны, жүрекшелердің фибрилляциясын, тахикардияны, брадикардияны қоса), жүрек соғуының жиілеуі, ЭКГ бойынша QT ұзаруы. Жиі емес: жүрек функциясының жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі, перикардиальді жалқық, коронарлық артериялардың ауруы, цианоз, жүректегі шуыл. Жиілігі белгісіз: қарынша функциясының бұзылуы, перикардит, қарыншалардың лықсу фракциясының төмендеуі.

Қантамырлар тарапынан болатын бұзылулар: жиі: гипертензия, қан тебу. Жиі емес: гипертониялық криз, шеткергі артериялардың окклюзиялық ауруы, мезгіл-мезгіл ақсаңдау, аяқ-қолдар артерияларының стенозы, гематома, артериосклероз. Жиілігі белгісіз: геморрагиялық шок, гипотензия, тромбоз, шеткергі артериялардың стенозы.

Респираторлық, торакальді және медиастинальді бұзылулар: жиі: ентігу, дене жүктемесі кезіндегі ентігу, мұрыннан қан кету, жөтел, дисфония. Жиі емес: өкпенің ісінуі, плевралық жалқық, өкпенің интерстициальді ауруы, кеуденің плевралық аурыуы, плеврит, жұтқыншақ-көмейдің ауыруы, тамақтың жыбырлауы. Жиілігі белгісіз: өкпе гипертензиясы, сырылдап дем алу, орофарингеальді ауыру.

АІЖ жұмысының бұзылуы: жиі: панкреатит, асқазан-ішектегі жайсыздық, іштің кебуі, диспепсия, дисгевзия, метеоризм. Жиі емес: асқазан-ішектік қан кету, мелена, ойық жаралы стоматит, гастроэзофагеальді рефлюкс, стоматит, өңеш ауруы, ауыздың кеберсуі, гастрит, тістің сезімталдығы. Жиілігі белгісіз: асқазан-ішектің ойық жараларының тесілуі, ішперде арты қан құйылуы, қан аралас құсу, асқазанның ойық жарасы, ойық жаралы эзофагит, ішектің ішінара бітелуі, энтероколит, геморрой, хиатальді жарық, ректальді қан кету, гингивит.

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан болатын бұзылулар: өте жиі: гипербилирубинемия (қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауын қоса). Жиі: бауыр функциясының бұзылуы. Жиі емес: гепатоуыттылық, уытты гепатит, сарғаю. Жиілігі белгісіз: холестаз, гепатомегалия.

Тері және теріасты тіндері тарапынан болатын бұзылулар: жиі: түнде терлеу, экзема, есекжем, гипергидроз, гематома, безеу бөртпесі, дерматит (аллергиялық, эксфолиативтік және безеу тәрізді түрлерін қоса). Жиі емес: эксфолиативтік бөртпе, дәрілік бөртпе, тері ауруы, экхимоз, беттің ісінуі.

Жиілігі белгісіз: псориаз, мультиформалы эритема, нодозды эритема, терінің ойық жарасы, алақан-табан синдромы, петехиялар, жарыққа сезімталдық, күлдіреуіктер, тері кистасы, май бездерінің гиперплазиясы, тері атрофиясы, тері түсінің өзгеруі, тері эксфолиациясы, терінің гиперпигментациясы, тері гипертрофиясы, шамадан тыс мүйізгектену.

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндер тарапынан болатын бұзылулар: жиі: кеуде қуысы аймағындағы қаңқа-бұлшықет ауыруы, қаңқа-бұлшықет ауыруы, арқаның ауыруы, мойынның ауыруы, бүйірдің ауыруы, бұлшықет әлсіздігі. Жиі емес: қаңқа-бұлшықет құрысуы, буындардың ісінуі. Жиілігі белгісіз: артрит.

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан болатын бұзылулар: жиі: поллакиурия. Жиі емес: дизурия, шұғыл несеп шығарғысы келу, никтурия. Жиілігі белгісіз: бүйрек функциясының жеткіліксіздігі, гематурия, несепті ұстай алмау, хроматурия.

Жыныс мүшелері мен сүт бездері тарапынан болатын бұзылулар: жиі емес: кеуденің ауыруы, гинекомастия, эректильді дисфункция. Жиілігі белгісіз: сүт бездерінің тығыздануы, меноррагия, емшек ұштарының ісінуі.

Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар: жиі: пирексия, кеуденің ауыруы (кеуденің кардиальді емес аурыуын қоса), ауыру, кеуде қуысындағы жайсыздық, дімкәстану. Жиі емес: беттің ісінуі, гравитациялық ісіну, тұмау тәрізді бұзылыс, қалтырау, дене температурасының өзгергенін сезіну (ысынуды, тоңуды қоса). Жиілігі белгісіз: оқшауланған ісіну.

Зертханалық және аспаптық зерттеулер мәліметтері: өте жиі: АлАТ деңгейінің жоғарылауы, АсАТ деңгейінің жоғарылауы, липаза жоғарылауы, липопротеиндердің (тығыздығы өте төменін және жоғарысын қоса), жалпы холестериннің және қандағы триглицеридтердің жоғарылауы. Жиі: гемоглобиннің төмендеуі, қандағы амилаза деңгейінің жоғарылауы, гамма-глутамилтрансферазаның жоғарылауы, қандағы креатинфосфокиназаның жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатазаның жоғарылауы, қандағы инсулин жоғарылауы, салмақты жоғалту, салмақтың артуы, глобулиннің жоғарылауы. Жиі емес: қандағы лактатдегидрогеназа жоғарылауы, қандағы мочевинаның жоғарылауы. Жиілігі белгісіз: тропониннің жоғарылауы, қандағы бос билирубиннің жоғарылауы, қандағы инсулиннің төмендеуі, инсулин С-пептидінің төмендеуі, қандағы паратиреоидтық гормонның жоғарылауы.

Зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқулары

Стандартты гематологиялық немесе биохимиялық зертханалық мәндердің клиникалық маңызды немесе күрделі ауытқулары 4-кестеде келтірілген.

4-кесте. Зертханалық көрсеткіштердегі 3/4 дәрежелі ауытқулар.

 

Алғаш анықталған Ph+ СМЛ-СФ

Ph+ кезінде резистенттіліктің немесе жақпаушылықтың бар болуы

 

Тасигна® тәулігіне 2 рет 300 мг N=279

Тасигна® тәулігіне 2 рет 400 мг N=277

Иматиниб тәулігіне 1 рет 400 мг

N=280

СМЛ-СФ

N=321

СМЛ-АФ

N=137

Гематологиялық параметрлер

Миелосупрессия

- нейтропения

- тромбоцитопения

- анемия

12%

10%

4%

11%

12%

5%

21%

9%

6%

31%

30%

11%

42%

42%

27%

Биохимиялық параметрлер

- креатинин жоғарылауы

- липаза жоғарылауы

- АсАТ жоғарылауы

- АлАТ жоғарылауы

- гипофосфатемия

- жалпы билирубин жоғарылауы

- глюкозаның жоғарылауы

- жалпы холестерин жоғарылауы

Триглицеридтердің жоғарылауы

0%

9%

1%

4%

8%

4%

7%

0%

0%

0%

10%

3%

9%

10%

9%

7%

1%

<1%

<1%

4%

1%

3%

10%

<1%

<1%

0%

 

1%

18%

3%

4%

17%

7%

12%

*

*

<1%

18%

2%

4%

15%

9%

6%

*

*

Бір ондық дәлдікпен берілген пайыздар пайдаланылады, бірақ аталған кестеде көрсету үшін бүтін сандарға дейін дөңгелектенген

* көрсеткіш анықталмаған

Кездейсоқ мәлімдемелерден және оқулық мәліметтерінен алынған жағымсыз әсерлері

Төмендегі жағымсыз әсерлер, постмаркетингтік тәжірибе аясында Тасигна® препараты бойынша кездейсоқ мәлімдемелер, оқулықтардағы мәліметтер, қолжетімділігі кеңейтілген бағдарламалар, сондай-ақ халықаралық тіркеу деректерінен өзгешелігі бар клиникалық зерттеулер арқылы алынды.

Аталған жағымсыз әсерлер саны анықталмаған контингенттің ерікті ұсынылуы нәтижесінде алынған, олардың жиілігін анықтау немесе нилотиниб экспозициясымен себеп-салдарлық байланысын сенімді түрде анықтау әрдайым мүмкін бола бермейді. Жиілігі белгісіз: ісік лизисі синдромы жағдайлары Тасигна® препаратымен емделіп жүрген емделушілерде тіркелген.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- нилотинибке немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Нилотиниб негізінен бауырда метаболизденеді, сондай-ақ көптеген препараттардың, Р-гликопротеиннің (Pgp) эфлюкстік сорғысы үшін субстрат болып табылады. Осылайша, жүйелі сіңірілген нилотинибтің сіңірілуі мен кейінгі шығарылуына, CYР3A4 және/немесе Pgp тежейтін препараттар әсер етуі мүмкін.

Қан сарысуындағы нилотиниб концентрациясын арттыруы мүмкін препараттар

I фазадағы зерттеуде нилотинибті иматинибпен біріктіріп тағайындаған (Pgp және CYP3A4 субстраты), бұл кезде екі препарат та CYP3A4 және/немесе Pgp-ге әлсіз тежегіштік әсер берген. Екі препаратты бір мезгілде қолданғанда иматинибтің AUC 18-39%-ға, ал нилотиниб AUC – 18-40%-ға артқан. Дені сау адамдардағы нилотинибтің биожетімділігі CYP3A4 күшті тежегіші кетоконазолмен бір мезгілде қолданғанда 3 есе артқан. Осыған орай, CYP3A4 күшті тежегіштерін (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин және телитромицинді қоса, бірақ солармен шектелмей) қолдана отырып, бірге емдеуге жол бермеген жөн. CYP3A4-ке тежегіштік әсері ең төмен немесе ондай әсері жоқ баламалы емді қатар қолдану мүмкіндігін қарастыру керек.

Қан сарысуындағы нилотиниб концентрациясын төмендетуі мүмкін препараттар

CYP3A4 белсенділігінің индукторлары нилотинибтің метаболизмін арттырып, сол арқылы оның плазмадағы концентрацияларын төмендетуі мүмкін. CYP3A4 индукторларын (мысалы, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал және шайқурай) бір мезгілде қолдану нилотиниб экспозициясын азайтуы мүмкін. Емделушілерге CYP3A4 индукторларын қолдану көрсетілген жағдайларда, ферменттерді индукциялау қабілеті азырақ білінетін баламалы дәрілерді қолдану мүмкіндігін қарастыру керек. Дені сау адамдарда CYP3A4 индукторы рифампицинді тәулігіне 600 мг дозада 12 күн бойы қолданғанда, нилотинибтің жүйелік экспозициясы (AUC) шамамен 80%-ға төмендеген.

Нилотинибке рН-тәуелді ерігіштік тән: рН артқанда ерігіштік төмендейді. 40 мг эзомепразолды тәулігіне бір рет 5 күн бойы қабылдаған дені сау адамдарда, асқазандағы рН айтарлықтай жоғарылаған, бірақ нилотинибтің сіңірілуі тек орташа дәрежеде ғана төмендеген (Сmax 27%-ға және AUC0-∞ 34%-ға төмендеуі). Қажет болған жағдайда Тасигна® препаратын эзомепразолмен немесе протондық помпаның басқа тежегіштерімен бір мезгілде қолдануға болады.

Дені сау адамдарға жүргізілген зерттеулерде Тасигна® препаратын фамотидинді қабылдағаннан кейін 10 сағаттан соң және қабылдаудан 2 сағат бұрын 400 мг дозада бір рет қабылдағанда нилотиниб фармакокинетикасының елеулі өзгерістері байқалмаған. Осылайша, Н2-блокаторын бір мезгілде қолдану қажет болса, оны Тасигна® препаратын қабылдаудан 10 сағат бұрын немесе Тасигна® препаратын қабылдағаннан кейін шамамен 2 сағаттан соң тағайындауға болады.

Антацидті (алюминий гидроксиді / магний гидроксиді /симетикон) Тасигна® препаратын 400 мг дозада қабылдаудан 2 сағат бұрын немесе бір рет қабылдағаннан кейін 2 сағаттан соң қабылдау да нилотиниб фармакокинетикасына әсер етпеген. Осылайша, қажет болса, антацидті Тасигна® препаратын қабылдаудан шамамен 2 сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін шамамен 2 сағаттан соң тағайындауға болады.

Жүйелік концентрациясына нилотиниб әсер етуі мүмкін препараттар Нилотиниб CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 және UGT1A1 in vitro, CYP2C9 үшін Ki мәні айтарлықтай төмен (Ki = 0,13 мкМ) бәсекелес тежегіштеріне жатады.

Нилотинибті 12 күн бойы күніне екі рет 400 мг дозада қабылдаған, СМЛ бар науқастарда пероральді мидазоламның (CYP3A4 субстраты) жүйелік әсері 2,6 есе артты. Нилотиниб CYP3A4 орташа тежегіші болып табылады. Нәтижесінде, әсіресе CYP3A4 метаболизденетін басқа дәрілік заттардың (мысалы, ГМГ-КоА-редуктазаның кейбір тежегіштері) жүйелік әсері нилотинибпен бір мезгілде қолданғанда артуы мүмкін. Тиісті мониторинг және дозаны түзету CYP3A4 субстраттары болып табылатын препараттар үшін қажет болуы мүмкін және нилотинибпен бір мезгілде қолданғанда емдік индексі тар болады (альфентанилді, циклоспоринді, дигидроэрготаминді, эрготаминді, фентанилді, сиролимусты және такролимусты қоса, бірақ шектемей).

Дені сау адамдарда нилотинибтің клиникалық тұрғыдан маңызды концентрацияларда сезімтал CYP2C9 субстраты – варфариннің фармакокинетикасына немесе фармакодинамикасына әсер ету қабілеті анықталған жоқ.

Тасигна® препаратын антикоагулянттық әсерін күшейтпей-ақ варфаринмен бір мезгілде қолдануға болады.

Аритмияға қарсы препараттар және QT аралығын ұзартуы мүмкін басқа дәрілік заттар

Аритмияға қарсы препараттарды (амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин және соталолды қоса, бірақ солармен шектелмей), сондай-ақ QT аралығын ұзартуға қабілетті басқа дәрілік заттарды (хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил және пимозидті қоса, бірақ солармен шектелмей) бір мезгілде қолдануға жол бермеу керек.

Қан сарысуындағы нилотиниб концентрациясына әсер етуі мүмкін басқа өзара әрекеттесулер

Тамақпен бірге қолданған жағдайда, нилотинибтің сіңірілуі мен биожетімділігі ұлғайып, қан сарысуында концентрацияның жоғарылауына әкеледі.

Кез келген уақытта грейпфрут шырыны мен CYP3A4-ті тежеу қабілеті белгілі басқа өнімдерді қолданудан бас тартқан жөн.

Айрықша нұсқаулар

Миелосупрессия

Тасигна® препаратымен емдеу көбінесе тромбоцитопениямен, нейтропениямен және анемиямен (Ұлттық обыр институтының [NCI CTC] жалпы уыттылық критерийлеріне сәйкес 3/4 дәрежелі) қатар жүреді. Олардың туындауы иматинибке резистенттілік немесе жақпаушылық бар кезде СМЛ, атап айтқанда, СМЛ-АФ бар емделушілерде жиірек. Ауқымды қан талдауын емдеудің алғашқы 2 айы бойына әрбір екі апта сайын, әрі қарай ай сайын немесе клиникалық көрсетілімдері бойынша жүргізіп отыру керек. Көпшілік жағдайларда миелосупрессия қайтымды болып табылады және әдетте Тасигна® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату немесе дозасын төмендету арқылы реттеледі.

QT аралығының ұзаруы

In vitro зерттеулерден алынған мәліметтер, нилотинибтің қарыншалар реполяризациясы фазасын (QT аралығын) ұзартуы мүмкін екендігін көрсетеді.

Алғаш анықталған Ph+ СМЛ-СФ бар, нилотинибті 300 мг дозада тәулігіне 2 рет қабылдаған емделушілердегі III фазадағы зерттеуде, QTcF аралығы бойынша орташа келтірілген орташа мәнінің бастапқы деңгейімен салыстырғандағы өзгеріс тепе-теңдік жағдайында 6 мс құрады. Тәулігіне 2 рет ұсынылған 300 мг дозасында бірде-бір емделушіде QTcF >480 мс абсолюттік мәні байқалмаған, сондай-ақ бірде-бір екі бағытты қарыншалық тахикардия жағдайы білінбеген.

Иматинибке резистенттілігі немесе жақпаушылығымен СМЛ-СФ және СМЛ-АФ бар, нилотинибті 400 мг дозада тәулігіне 2 рет қабылдаған емделушілердегі II фазадағы зерттеуде, QTcF аралығы бойынша орташа келтірілген орташа мәнінің бастапқы деңгейімен салыстырғандағы өзгеріс тепе-теңдік жағдайында, сәйкесінше, 5 және 8 мс құрады. 500 мс асатын QTcF мәні, 4 емделушіде (<1% емделуші) тіркелген.

Дені сау еріктілердің қатысумен жүргізілген зерттеулерде емделушілердегі экспозициясымен салыстырмалы экспозициясы кезінде, QTcF аралығының плацебо шегерілген уақыты бойынша орташаға келтірілген орташа мәнінің бастапқы деңгейінен өзгеруі, 7 мс құраған. (ДИ ± 4 мс.) Қатысушылардың бірде-бірінде QTcF ұзақтығы 450 мс аспаған. Бұдан өзге, зерттеу жүргізгенде клиникалық елеулі аритмия жағдайлары тіркелмеген. Атап айтқанда, екі бағытты қарыншалық тахикардия жағдайлары (өтпелі немесе тұрақты) байқалмаған.

Тасигна® препаратын дұрыс қолданбаған – тамақпен және/немесе CYP3A4 күшті тежегіштерімен бірге және/немесе QT ұзарту қабілеті белгілі дәрілік препараттармен бірге қолданған жағдайларда QT аралығы айтарлықтай ұзаруы мүмкін. Сондықтан препаратты тамақпен бірге қолдануға, CYP3A4 күшті тежегіштерімен және/немесе QT ұзартуға қабілеттілігі белгілі дәрілік заттармен бір мезгілде қолдануға жол бермеу керек.

Гипокалиемия және гипомагниемия QT аралығының ұзару қаупін тудыруы мүмкін.

Тасигна® препаратын QT ұзарған немесе QT ұзару қаупі жоғары, атап айтқанда:

- QT ұзаруы синдромы бар;

- жуырда бастан өткерген миокард инфарктісін, жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігін, тұрақсыз стенокардияны немесе клиникалық елеулі брадикардияны қоса, жүректің бақыланбайтын немесе ауыр аурулары бар емделушілерде сақтықпен қолдану керек.

Кенеттен болатын өлім

Клиникалық зерттеулер барысында иматинибке резистенттілік немесе жақпаушылықпен бірге СМЛ-СФ немесе СМЛ-АФ бар, Тасигна® препаратын қабылдаған және сыртартқысында жүрек аурулары немесе жүрек аурулары дамуының елеулі қауіп факторлары болған емделушілерде кенеттен болатын өлімнің жиі емес (0,1-ден 1%-ға дейін) жағдайлары жөнінде мәлімделген. Негізгі қатерлі аурудан бөлек, дәрілік препараттарды қатар қолдану сияқты, қатар жүретін аурулар жиі білінген. Қарыншалар реполяризациясының бұзылулары да ықпал етуші факторлар бола алады. Препарат экспозициясының жылына әр емделушіге шаққанда берілген постмаркетингтік мәліметтерін негізге ала отырып, кенеттен болған өлім жағдайлары туралы келіп түскен мәлімдемелер жиілігінің есептік көрсеткіші жылына әр емделушіге шаққанда шаққанда 0,02% құрайды. Кенеттен болатын өлім жағдайлары алғаш диагностикаланған Ph+ СМЛ-СФ бар емделушілердегі III фазадағы зерттеулерде байқалмаған.

Жүрек-қантамыр бұзылулары

Жүрек-қантамыр бұзылулары туралы мәлімдемелер алғаш анықталған СМЛ бар емделушілерде нилотинибті қолданудың III фазасына жүргізілген рандомизацияланған зерттеулер барысында келіп түскен, сондай-ақ постмаркетингтік мәлімдемелерден байқалған. Емдеудің медианалық ұзақтығы 60,5 айға тең клиникалық зерттеуде 3/4 дәрежедегі жүрек-қантамыр бұзылуларына шеткергі артериялардың окклюзиялық ауруы (тәулігіне екі рет 300 мг және 400 мг болғанда сәйкесінше 1,4% және 1,1%), ЖИА (тәулігіне екі рет 300 мг және 400 мг болғанда сәйкесінше 2,2% және 6,1%) және ишемиялық цереброваскулярлық бұзылулар (тәулігіне екі рет 300 мг және 400 мг болғанда сәйкесінше 1,1% және 2,2%) кірген. Жедел симптомдар немесе жүрек-қантамыр бұзылуларының көріністері туындаса, емделуші дереу шұғыл медициналық жәрдемге жүгінуі керек. Тасигна® препаратымен емдеу барысында емделушілердің жүрек-қантамыр жүйесінің жағдайына баға беру, жүрек-қантамыр қаупінің факторларын бақылауға алу және оларды стандартты клиникалық нұсқауларға сәйкес белсенді түрде реттеп отыру керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін, гематологиялық емес уыттылықты қараңыз).

Сұйықтық іркілісі

Қолдану тәсілі және дозалары

Зертханалық зерттеулер және бақылау

Қан липидтері

Алғаш диагностикаланған СМЛ бар науқастарға жүргізілген III фазадағы зерттеулерде 400 мг нилотинибті тәулігіне 2 рет қабылдаған емделушілердің 1,1%-ында холестерин деңгейінің жоғарылауы 3/4 дәрежеде болған; алайда холестерин деңгейінің мұндай жоғарылау дәрежесі 300 мг нилотинибті тәулігіне 2 рет қабылдаған емделушілер тобында білінбеген. Липидограммаға баға беруді Тасигна® препаратымен емдеу басталғанға дейін, емдеуді бастағаннан кейін 3 және 6 айдан соң, ем созылған жағдайда жылына, кемінде, бір рет жүргізуге ұсыныс жасалады. ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолдану қажет болған жағдайда, емдеуді бастамас бұрын «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімімен танысып шығу қажет, өйткені холестериннің деңгейін төмендететін көптеген препараттар да СҮР3А4 жәрдемімен метаболизденеді.

Қандағы глюкоза

Алғаш диагностикаланған СМЛ бар науқастарға жүргізілген III фазадағы зерттеулерде 400 мг нилотинибті тәулігіне 2 рет дозада қабылдаған емделушілердің 6,9%-ында қандағы глюкоза деңгейінің жоғарылауы 3/4 дәрежеде; және 300 мг нилотинибті тәулігіне 2 рет қабылдаған емделушілердің 7,2%-ында қандағы глюкоза деңгейінің жоғарылауы 3/4 дәрежеде болған. Тасигна® препаратымен емдеу басталғанға дейін қандағы глюкоза деңгейіне баға беруге және клиникалық көрсетілімдер бар болса, емдеу кезінде бақылауды жүзеге асыруға ұсыныс жасалады. Талдау нәтижелері емдік араласымның қажет екендігін растайтын жағдайда, дәрігерлер жергілікті тәжірибе стандарттарын және емдік нұсқауларды басшылыққа алуы тиіс.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Тасигна® препаратының CYP3A4 күшті тежегіштерімен және аритмияға қарсы дәрілер сияқты QT аралығын ұзартуы мүмкін препараттармен бірге тағайындалуына жол бермеукерек. Егер бұл дәрілердің біреуімен емдеу қажет болса, мүмкіндігінше, Тасигна® препаратымен емдеуді тоқтата тұрған жөн. Егер Тасигна® препаратын қабылдауды уақытша тоқтату мүмкін болмаса, QT аралығының ұзаруын анықтау үшін, емделушінің жағдайын мұқият қадағалау көрсетілген.

Тасигна® препаратын CYP3A4 күшті индукторлары болып табылатын препараттармен бір мезгілде қолдану нилотиниб экспозициясының клиникалық тұрғыдан маңызды төмендеуіне әкелуі мүмкін. Осыған орай, Тасигна® препаратын қабылдаған емделушілерге бір мезгілде қабылдау үшін CYP3A4-ті индукциялау қабілетінің айқындығы аз баламалы емдік заттарды таңдап алу керек.

Тағамның ықпалы

Тағам нилотинибтің биожетімділігін арттырады. Тасигна® препаратын тамақпен бірге қолдануға болмайды. Тасигна® препаратын тамақтан кейін 2 сағаттан соң қолдану керек. Дозасын қабылдағаннан кейін кемінде бір сағат бойы тамақ ішпеген дұрыс.

Капсуланы жұта алмайтын емделушілер үшін, әр капсуланың ішіндегісін бір қасық алма езбесімен араластыруға болады және кідіртпей қабылдау керек.

Алма езбесін бір қасықтан артық пайдаланбау керек, сондай-ақ ешқандай басқа тағамды қолдануға болмайды.

Грейпфрут шырыны мен CYP3A4 тежеу қабілеті белгілі басқа тағам өнімдерін пайдаланудан кез келген уақытта бас тарту керек.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр функциясы бұзылуының нилотиниб фармакокинетикасына әсері елеусіз. Нилотинибтің бір реттік дозасын қолдану AUC бауыр функциясының жеңіл, орташа және ауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде, бауыр функциясы қалыпты емделушілердің бақылаудағы тобымен салыстырғанда, сәйкесінше 35%, 35% және 19%-ға артуына әкеп соққан. Нилотинибтің тепе-теңдік жағдайдағы болжалды Сmax сәйкесінше 29%, 18% және 22%-ға артқаны көрінді. Клиникалық зерттеулерден АлАТ және/немесе АсАТ деңгейі жоғарғы қалып шегінен 2,5 еседен астам артық (немесе ауру бар кезде, 5 еседен артық), және/немесе жалпы билирубин деңгейі жоғарғы қалып шегінен 1,5 еседен астам артық емделушілер тыс қалған.

Нилотиниб метаболизмі, көбінесе бауырда өтеді. Препаратты бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде сақтықпен қолдану ұсынылады.

Сарысулық липаза

Сарысулық липаза деңгейінің артқаны байқалған. Сыртартқысында панкреатиті бар емделушілерде препаратты сақтықпен қолдану ұсынылады. Липаза деңгейінің жоғарылауы абдоминальді симптомдармен қатар жүретін жағдайларда, препаратты қолдануды тоқтата тұру және панкреатиттің бар-жоқтығын анықтау үшін тиісінше диагностикалау шараларын жүргізу керек.

Тотальді гастрэктомия

Нилотинибтің биожетімділігі тотальді гастрэктомияны бастан өткерген емделушілерде төмен болуы мүмкін. Ондай емделушілердің жай-күйін жиірек қадағалау жөніндегі мәселені қарастыру керек.

Ісік лизисі синдромы

Тасигна® препаратын қабылдаған емделушілердегі ісік лизисі синдромы жағдайлары туралы мәлімделген. Мониторинг жөніндегі нұсқауларды «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінен қараңыз.

Лактоза

Капсулалардың құрамында лактоза болғандықтан, Тасигна® препараты галактозаның жақпаушылығымен, ауыр лактаза тапшылығымен немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясымен қатар жүретін сирек тұқым қуалайтын аурулары бар емделушілерге ұсынылмайды.

Бала көтеретін жастағы әйелдер

Бала көтеретін жастағы әйелдерге Тасигна® препаратымен емдеу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін 2 аптаға дейін тиімділігі жоғары ұрықтануға қарсы дәрілерді пайдалануды ұсыну қажет.

Жүктілік және лактация кезеңі

Тасигна® препаратын жүкті әйелдерге қолдануға қатысты сәйкесінше мәліметтер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер тератогенділігінің жоқтығын көрсетті, алайда анасында да уыттылық тудыратын дозаларында эмбрио- және фетоуыттылық байқалған. Қажет жағдайлар болмаса, Тасигна® препаратын жүктілік кезінде қолданбаған дұрыс. Егер препарат жүктілік кезінде қайткенде де қолданылуы керек болса, емделуші әйел ұрық үшін мүмкін болатын қауіптен хабардар болуы тиіс.

Нилотинибтің адамның емшек сүтіне бөлінетін-бөлінбейтіндігі белгісіз. Жануарларға жүргізілген зерттеулер, препаратты емшек сүтіне экскрецияланатынын көрсеткен. Әйелдер Тасигна® препаратымен емдеу кезінде бала емізбегені дұрыс, өйткені бала үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды.

Фертильділік

Нилотинибтің ерлер мен әйелдердегі фертильділікке әсер белгісіз. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде сперматозоидтардың мөлшеріне/қозғалғыштығына, сондай-ақ адам үшін ұсынылатын дозасынан 5 есеге жуық артық ең жоғарғы сыналған дозасында еркек және ұрғашы егеуқұйрықтардың фертильділігіне әсері білінбеген.

Көлік құралын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Нилотинибтің автокөлік және механизмдерді басқару қабілетіне әсеріне зерттеулер жүргізілген жоқ. Бас айналуды, көрудің нашарлауын немесе автокөлік құралдарын немесе механизмдерді қауіпсіз басқару қабілетіне әсер ететін басқа жағымсыз реакцияларды сезінген емделушілер, аталған құбылыстар созылған жағдайда, мұндай қызмет түрлерінен бас тарта тұру керек.

Артық дозалануы

Тасигна® препараты капсулаларының белгісіз мөлшерін біле тұра алкогольмен және басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдаған артық дозалану жағдайлары туралы жекелеген мәлімдемелер алынған. Мұндай жағдайларда байқалған реакциялар нейтропения, құсу және ұйқышылдық болды. ЭКГ-дағы өзгерістер немесе гепатоуыттылық көріністері туралы мәлімдемелер болмаған. Мәлімдемелер бойынша, мұндай жағдайлар сауығумен аяқталған.

Емі: артық дозаланған жағдайда емделушіні тексеру және тиісінше демеуші ем тағайындау керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

150 мг капсулалар. Поливинилхлоридті және поливинилдихлоридті (дуплекс) үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 4 капсуладан салынады. 7 пішінді қаптамадан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

200 мг капсулалар. ПВХ/ПВДХ үлбірден немесе полиамид/алюминий/ПВХ үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 4 капсуладан салынады. Пішінді 7 қаптамадан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

30С-ден аспайтын температурада, ылғалдан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін препаратты қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Новартис Фарма Штейн АГ

Шафхаузерштрассе

4332 Штейн, Швейцария

Тіркеу куәлігі иесінің атауы мен елі

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

050051, Алматы қ., Луганский к-сі, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

 

 

CDS version 1.4 of 25.07.2014

Прикрепленные файлы

618502811477976712_ru.doc 212 кб
343164271477977866_kz.doc 261.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники