Такролимус-Тева (1 мг)

МНН: Такролимус
Производитель: Laboratories Sinfa S.A.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Tacrolimus
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020614
Период регистрации: 03.06.2014 - 03.06.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Предельная цена закупа в РК: 747.48 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Такролимус-Тева

Халықаралық патенттелмеген атауы

Такролимус

Дәрілік түрі

0,5 мг, 1 мг, 5 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 0.5 мг, 1.0 мг, 5.0 мг такролимус,

қосымша заттар: повидон К-30, натрий кроскармеллозасы, лактоза моногидраты, магний стеараты,

капсула құрамы: титанның қостотығы (E171), темірдің қызыл тотығы (E 172), темірдің сары тотығы (E 172), желатин.

Сипаттамасы

Піл сүйегі түстес, корпусы мен қақпақшасы мөлдір емес, қатты желатинді капсулалар (0.5 мг доза үшін).

Ақ түсті, корпусы мен қақпақшасы мөлдір емес, қатты желатинді капсулалар (1 мг доза үшін).

Қызыл түсті, корпусы мен қақпақшасы мөлдір емес, қатты желатинді капсулалар (5 мг доза үшін).

Капсуланың ішіндегісі – ақ түсті ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Иммунодепрессанттар. Кальцийнерин тежегіштері. Такролимус.

ATХ коды L04AD02

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Ішу арқылы қолданғанда такролимус асқазан-ішек жолынан сіңіріледі; негізгі сіңірілу орны асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлімі.

Қандағы такролимус (Cmax) концентрациялары шамамен 1-3 сағаттан соң жоғары шегіне жетеді. Кейбір емделушілерде препарат ұзақ кезең бойына үздіксіз сіңіріліп, салыстырмалы түрде тегіс сіңірілу бейініне жетеді.

Сіңірілу параметрлерінің орташа мәндері мынадай:

Қауымы

Дозалануы (мг/кг/тәулік)

Смах

(нг/мл)

Тмах

(сағ.)

Биожетімділігі (%)

Ересек адамның бауыр трансплантаты (тепе-тең концентрация)

0,30

74,1

3,0

21,8 (±6,3)

Сәбидің бауыр трансплантаты (тепе-тең концентрация)

0,30

37,0 (±26,5)

2,1 (±1,3)

25 (±20)

Ересек адамның бүйрек трансплантаты (тепе-тең концентрация)

0,30

44,3 (±21,9)

1,5

20,1 (±11,0)

Бауыр трансплантаты бар емделушілер препаратты ішу арқылы қолданғаннан кейін (0,30 мг/кг/тәулік) науқастардың көпшілігінде Такролимус-Тева тепе-тең концентрацияларына 3 күн ішінде жетті.

Бауыр трансплантаты бар емделушілерде тұрақты жағдайдағы Такролимус-Тева биожетімділігі май мөлшері орташа тамақтанудан кейін дәрілерді ішу арқылы қолдану кезінде төмендеді. Сонымен бірге, айырылмаған қанда фармакокинетикалық қисық астындағы ауданының (27%), Cmax ең жоғары концентрация (50%) төмендеуі мен tmax ұзаруы (173%) болды. Препаратты ас ішумен бір мезгілде қолданғанда Такролимус-Теваның сіңірілу жылдамдығы мен дәрежесі төмендеген.

Өт бөлінісі Такролимус-Тева сіңірілуіне әсер етпейді.

Тепе-тең жағдайға жеткенде AUC және қандағы препараттың ең төмен деңгейлері арасында күшті өзара байланыс байқалады, осыған орай, айырылмаған қандағы препараттың ең төмен деңгейлеріне мониторинг препараттың жүйелік әсерін талапқа сай бағалау қызметін атқарады. Ас ішудің бауыр трансплантаты бар емделушілердегі препарат сіңірілуіне байқалымды ықпал етуі білінбеген.

Таралуы

Препаратты көктамыр ішіне, ішу арқылы енгізгеннен кейін такролимус таралуы екі фазалы сипатта болады.

Жүйелік қан ағымында такролимус эритроциттермен едәуір дәрежеде байланысады. Айырылмаған қанда таралуының плазмалық концентрацияларға арақатынасы шамамен 20:1 құрайды. Қан плазмасында препарат ақуыздармен, негізінен, сарысулық альбуминмен және α1-қышқыл гликопротеинмен елеулі дәрежеде (>98,8%) байланысады.

Плазмалық концентрациялар негізіндегі тепе-тең таралу көлемі шамамен 1300 л құрайды. Айырылмаған қан негізіндегі тиісті көрсеткіш орта есеппен 47,6 л құрайды.

Такролимус клиренс деңгейі төмен препарат болып табылады. Бауыр және бүйрек трансплантаты бар ересек емделушілерде клиренс мәндері, тиісінше, 4,1 л/сағат және 6,7 л/сағат құрайды. Бауыр трансплантаты бар балаларда жалпы клиренс мәндері бауыр трансплантаты бар ересек науқастардағыдан шамамен 2 есе жоғары.

Такролимустың жартылай шығарылу кезеңі ұзаққа созылады және өзгермелі. Бауыр трансплантаты бар ересек емделушілерде және балаларда жартылай шығарылу кезеңі, бүйрек трансплантаты бар ересек емделушілердегі 15,6 сағатпен салыстырғанда, орта есеппен, тиісінше 11,7 сағат және 12,4 сағат құрайды.

Метаболизм

Такролимус бауырдың микросомалық цитохромы – P450-3A4 изоэнзимімен (СҮР3А4) едәуір дәрежеде метаболизденеді.

Экскреция

Негізгі элиминация жолы өт болып табылады.

Фармакодинамикасы

Молекулалық деңгейде Такролимус-Тева әсерлері препараттың жасушаішілік жинақталуына жауап беретін цитозолдық ақуызбен (FKBP12) байланысу арқылы жүзеге асады. FKBP12-такролимус кешені кальцинейринмен спецификалық және бәсекелі байланысады және оны тежейді, бұл трансдукцияның T-жасушалық дабыл жолдарының кальцийге тәуелді тежелуіне әкеліп, осылайша, лимфокин гендерінің дискреттік тобы транскрипциясына жол бермейді.

Такролимус-Тева белсенділігі жоғары иммуносупрессиялық препарат болып табылады: негізінен, трансплантат ажырауына жауап беретін цитоуытты лимфоциттердің түзілуін бәсеңдетеді, Т-жасушалар белсенділенуін, Т-хелперлерге тәуелді В-жасушалар пролиферациясын, сондай-ақ лимфокиндердің (интерлейкин-2, -3 және γ-интерферон сияқты) қалыптасуын, интерлейкин-2 рецепторының экспрессиясын төмендетеді.

Қолданылуы

- бауыр, бүйрек немесе жүрек аллотрансплантат реципиенттерінде трансплантат ажырауының алдын алуда

- басқа иммуносупрессорлық препараттармен емдеуге төзімді аллотрансплантат ажырауын емдеуде

Қолдану тәсілі және дозалары

Такролимус-Тевамен емдеу тиісті біліктілігі бар мамандар құрамының мұқият бақылауымен және талапқа сай құрал-жабдық қолданумен жүзеге асырылуы тиіс. Осы дәрілік өнімді тағайындау мен иммуносупрессорлық емге өзгерістер енгізуді иммуносупрессорлық емдеу және трансплантаты бар емделушілерді қадағалау тәжірибесі бар дәрігерлер ғана атқаруы тиіс.

Белсенді заты дереу босап шығатын такролимус құрамын пайдаланудан белсенді заты баяу босап шығатын және керісінше такролимус құрамына кездейсоқ, көзделмеген және бақылаусыз ауысу қауіпсіз емес. Ол трансплантат ажырауына немесе такролимустың жүйелі әсеріндегі клиникалық мәнді айырмашылық себебінен болатын жеткіліксіз немесе артық иммуносупрессияны қоса, жағымсыз әсерлерінің пайда болу ықтималдығының артуына әкелуі мүмкін. Емделушілер препаратты күнделікті енгізудің тиісті сызбасы пайдаланылатын такролимустың бір құрамымен демеуші ем алуы тиіс; пайдаланылған құрамды немесе препарат енгізу сызбасын өзгерту тек трансплантолог-маманның мұқият бақылауымен атқарылуы тиіс. Кез келген баламалы құрамды пайдалануға көшуден кейін препараттың емдік әсерін бақылау және такролимустың тұрақты жүйелі әсерін сақтау мақсатында дозаны түзету жүзеге асырылуы тиіс.

Төменде көрсетілген бастапқы ұсынылатын дозалары тек қана бағдар ретінде берілген. Такролимус-Тева дозасын таңдау, ең алдымен, трансплантат ажырауы мен нақты емделушідегі препарат көтерімділігінің клиникалық бағасына, сондай-ақ қандағы препарат деңгейін динамикалық бақылаудың қосымша деректеріне (төменде айырылмаған қандағы препараттың ең төменгі мақсатты концентрацияларының ұсынымдары көрсетілген) негізделуі тиіс. Ажыраудың айқын клиникалық белгілері білінгенде иммуносупрессорлық емді өзгерту мәселесін қарастыру керек. Әдетте, препарат енгізуді ішу арқылы тәсілмен бастауға болады, капсуланың ішіндегісін суда суспензиялауға және алынған суспензияны назогастральді зонд арқылы енгізуге болады.

Такролимус-Теваны, әдетте, операциядан кейінгі бастапқы кезеңде басқа иммуносупрессорлық препараттармен үйлестіріп қолданады. Такролимус-Тева дозасын иммуносупрессиялық емнің таңдалған сызбасына қарай өзгертуге болады.

Такролимус-Тева дозалануын науқас қанындағы препарат деңгейінің мониторинг нәтижелерін ескеріп, емделушінің жеке қажеттіліктеріне қарай түзету қажет.

Препараттың ішуге арналған тәуліктік дозасын екі қабылдауға (мысалы, таңертең және кешкілік) бөлу ұсынылады. Капсулаларды пішінді қаптамадан оларды шығарғаннан кейін дереу қабылдау керек. Капсулаларды сұйықтық ішумен (дұрысы, сумен) жұту қажет.

Барынша сіңірілуіне жету үшін капсуланы бос асқазанға (ашқарынға) немесе ас ішуге дейін, кемінде, 1 сағат бұрын немесе одан кейін 2-3 сағат өткен соң қабылдау керек. Бүйрек трансплантаты бар емделушілерде ас ішудің препарат сіңірілуіне байқалатын ықпалы білінбеген.

Дозалау жөніндегі нұсқаулар

Бауыр трансплантациясы

Алғашқы иммуносупрессия – ересектер

Такролимус-Тевамен ішу арқылы емдеуді екі бөлек дозалармен (мысалы, таңертең және кешкілік) енгізілетін күніне 0.10-0.20 мг/кг дозадан бастау керек. Препарат енгізуді хирургиялық операция аяқталғаннан кейін шамамен 12 сағаттан соң бастаған жөн.

Егер емделушінің клиникалық жай-күйі дозаларды ішу арқылы енгізуге мүмкіндік бермесе, емдеуді дәріні 24 сағаттық үздіксіз инфузия түрінде енгізумен, препаратты тәулігіне 0.01-0.05 мг/кг дозада көктамыр ішіне енгізуден бастау керек.

Алғашқы иммуносупрессия – балалар

Күніне 0.30 мг/кг тең бастапқы ішуге арналған дозаны екі бөлек дозалармен (мысалы, таңертең және кешкілік) енгізген жөн. Егер емделушінің клиникалық жай-күйі дозаларды ішу арқылы енгізуге мүмкіндік бермесе, емдеуді тәулігіне 0.05 мг/кг дозадағы препаратты 24 сағаттық үздіксіз инфузия түрінде көктамыр ішіне енгізуден бастау керек.

Демеуші ем – ересектер мен балалар

Трансплантациядан кейінгі кезеңде Такролимус-Тева дозаларын әдетте қандағы препарат концентрациясын бақылаумен төмендетеді. Кейбір жағдайларда қатарлас иммуносупрессиялық ем препараттарын тоқтатып, Такролимус-Теваны монотерапия түрінде қалдыруға болады. Трансплантациядан кейін емделуші жағдайының жақсаруы такролимус фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін және препарат дозалануын түзету қажеттілігі туындайды.

Ажырауды емдеу – ересектер мен балалар

Ажырау көріністерін емдеу үшін қандағы концентрациясын бақылаумен қосымша кортикостероидтық еммен және моно/поликлональді антиденелер енгізілетін қысқа курстармен үйлестірілген Такролимус-Теваның едәуір жоғары дозаларын қолдану қажет. Егер уыттылық белгілері білінсе, қандағы препараттың ең төмен концентрацияларының шегінде Такролимус-Тева дозасын азайту қажет болуы мүмкін.

Емделушілерді Такролимус-Тева еміне көшіргенде, Такролимус-Тевамен емдеу ішуге арналған дозадан басталуы тиіс, дәл алғашқы иммуносупрессияға арналғандай бастапқы дозалары ұсынылады. Емделушілерді циклоспоринмен емдеуден Такролимус-Теваға ауыстыру туралы ақпарат алу үшін осы бөлімнің соңындағы «Емделушілердің ерекше қауымдарында препарат дозалануын түзету» нұсқауын қараңыз.

Бүйрек трансплантациясы

Алғашқы иммуносупрессия – ересектер

Такролимус-Тевамен ішу арқылы емдеуді екі бөлек дозалармен (мысалы, таңертең және кешкілік) енгізілетін күніне 0.20-0.30 мг/кг дозадан бастау керек. Препарат енгізуді хирургиялық операция аяқталғаннан кейін таяудағы 24 сағатта бастаған жөн.

Егер емделушінің клиникалық жай-күйі дозаларды ішу арқылы енгізуге мүмкіндік бермесе, емдеуді препаратты 24 сағаттық үздіксіз инфузия түрінде тәулігіне 0.05-0.10 мг/кг дозада көктамыр ішіне енгізуден бастау керек.

Алғашқы иммуносупрессия – балалар

Күніне 0.30 мг/кг тең бастапқы ішуге арналған дозаны екі бөлек дозалармен (мысалы, таңертең және кешкілік) енгізген жөн. Егер емделушінің клиникалық жай-күйі препаратты ішу арқылы енгізуге мүмкіндік бермесе, емдеуді тәулігіне 0.075-0.100 мг/кг дозадағы препаратты 24 сағат бойы көктамырішілік инфузия түрінде көктамыр ішіне енгізуден бастау керек.

Демеуші ем – ересектер мен балалар

Демеуші ем барысында әдетте Такролимус-Тева дозаларын төмендетеді. Кейбір жағдайларда Такролимус-Теваны қосарлы емнің базалық компоненті ретінде қалдырып, қатарлас иммунодепрессанттарды тоқтату мүмкіндігі пайда болады. Трансплантациядан кейін емделуші жағдайының жақсаруы такролимус фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін; бұл орайда препарат дозалануын түзету қажеттілігі туындайды.

Ажырау реакциясын емдеу - ересектер мен балалар

Ажырау көріністерін емдеу үшін қандағы концентрациясын бақылауға алып, қосымша кортикостероидтық еммен және моно/поликлональді антиденелер енгізілетін қысқа курстармен үйлестірілген Такролимус-Теваның едәуір жоғары дозаларын қолдану қажет. Егер уыттылық белгілері білінсе, Такролимус-Тева дозасын қандағы ең төменгі бақыланатын концентрацияларына дейін азайту қажет болуы мүмкін.

Емделушілерді Такролимус-Тева еміне көшіргенде, емдеу алғашқы иммуносупрессия мақсатында пайдалануға ұсынылғандай ішуге арналған дозасынан басталуы тиіс. Емделушілерді циклоспоринмен емдеуден Такролимус-Теваға ауыстыру туралы ақпарат алу үшін осы бөлімнің соңындағы «Емделушілердің ерекше қауымдарында препарат дозалануын түзету» нұсқауын қараңыз.

Жүрек трансплантациясы

Алғашқы иммуносупрессия – ересектер

Такролимус-Теваны антиденелер индукциясымен үйлестіріп (Такролимус-Тевамен емінің басталуын кейінге қалдыруды ескеріп) немесе клиникалық тұрғыда тұрақты науқастарда антиденелер тағайындалуынсыз қолдануға болады. Бұрын болған антиденелер индукциясы жағдайында Такролимус-Тевамен ішу арқылы емдеуді екі бөлек дозалармен (таңертең және кешкілік) енгізілген күніне 0.075 мг/кг дозадан бастаған жөн. Препарат енгізуді хирургиялық операция аяқталған соң таяудағы 5 күнде, емделушінің клиникалық жай-күйі тұрақтанғаннан кейін бірден бастау керек. Егер емделушінің клиникалық жай-күйі дозаларды ішу арқылы енгізуге мүмкіндік бермесе, емдеуді үздіксіз 24 сағаттық инфузия түрінде препаратты тәулігіне 0.01-0.02 мг/кг дозада көктамыр ішіне енгізуден бастаған дұрыс. Трансплантациядан кейінгі 12 сағат ішінде такролимусты ішу арқылы қабылдау басталатын баламалы ұстаным бар. Бұл ұстаным ішкі ағзалар (мысалы, бүйрек) функциясының бұзылу белгілері жоқ емделушілерге арналған. Мұндай жағдайда такролимус тәулігіне 2-4 мг бастапқы дозада микофенолят мофетилмен және кортикостероидтармен немесе сиролимуспен және кортикостероидтармен біріктіріледі.

Алғашқы иммуносупрессия – балалар

Такролимус-Тева антиденелер индукциясы болғанда да, болмағанда да жүрек трансплантаты бар балаларда қолданылады.

Ішуге арналған ем күніне 0.30 мг/кг-ден басталуы тиіс, ал ішуге арналған алғашқы дозасы көктамырішілік емді үзгеннен кейін 8-12 сағаттан соң енгізілуі тиіс.

Егер Такролимус-Тева енгізу антиденелер индукциясы болғанда ішу арқылы басталса, бастапқы ұсынылатын дозасы күніне 0.10-0.30 мг/кг құрайды, әрі енгізу екі бөлек дозалармен (мысалы, таңертең және кешкілік) атқарылады.

Демеуші ем – ересектер мен балалар

Демеуші ем барысында әдетте Такролимус-Тева дозаларын қандағы ең төмен бақыланатын концентрацияларына дейін төмендетеді. Трансплантациядан кейін емделуші жағдайының жақсаруы такролимус фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін; бұл орайда препарат дозалануын түзету қажеттілігі туындайды.

Ажырау реакциясын емдеу – ересектер мен балалар

Ажырау көріністерін емдеу үшін қандағы концентрациясын бақылаумен анықталатын Такролимус-Теваның едәуір жоғары дозаларын кортикостероидтармен қосымша емдеумен және моно/поликлональді антиденелер енгізілетін қысқа курстармен үйлестіріп қолдану қажет.

Балаларды Такролимус-Тева еміне көшіргенде препараттың бастапқы 0,15 мг/кг/тәулік дозасын екі қабылдауға (таңертең және кешке) бөлген жөн.

Балаларды Такролимус-Тева еміне көшіргенде препараттың бастапқы 0,2-0,3 мг/кг/тәулік дозасын да екі қабылдауға (таңертең және кешке) бөлген жөн.

Емделушілерді циклоспоринмен емдеуден Такролимус-Теваға ауыстыру туралы ақпарат алу үшін осы бөлімнің соңындағы «Емделушілердің ерекше қауымдарында препарат дозалануын түзету» нұсқауын қараңыз.

Емделушілердің ерекше қауымдарында дозалануын түзету

Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер: бауыр жеткіліксіздігі ауыр емделушілерге препараттың ең төмен деңгейін ұсынылатын шамалар аясында сақтап тұру үшін қандағы препараттың концентрация көрсеткіштеріне бағыттаумен дозалануын азайту қажет болуы мүмкін.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер: препарат дозалануын түзету қажет емес. Алайда, такролимустың нефроуытты әсерінің бар екеніне орай, бүйрек функциясын (соның ішінде, қан сарысуындағы креатинин концентрациялары, анықтауды, креатинин клиренсі және диурез деңгейі) мұқият бақылап отыру ұсынылады.

Балалар: қанда препаратты қажетті деңгейлерге жеткізу үшін балаларға, әдетте, ересектердегіден 1,5-2 есе жоғары дозалар қажет болады.

Егде жастағы емделушілер: қазіргі уақытта егде жастағы емделушілер үшін препарат дозасын түзету қажеттілігі жөнінде деректер жоқ.

Циклоспоринмен емдеуден ауыстыру: Циклоспорин мен Такролимус-Теваны бір мезгілде қолдану циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңін ұзартып, уытты әсерін күшейтуі мүмкін. Сондықтан емделушілерді циклоспориннен Такролимус-Тевамен емдеуге көшіру кезінде сақтық таныту қажет. Такролимус-Тевамен емдеуді қандағы циклоспорин концентрациясын және емделушінің клиникалық жағдайын бағалаудан кейін бастау керек. Егер науқас қанында циклоспорин деңгейі стандартты рұқсатты көрсеткіштерден асып кетсе, Такролимус-Тева қолдануды кейінге қалдыру керек. Препарат циклоспоринді тоқтатқаннан кейін 12-24 сағаттан соң тағайындалады. Ауыстырғаннан кейін, циклоспорин клиренсінің бұзылуы мүмкін екеніне орай, науқас қанындағы циклоспорин деңгейіне мониторинг жасауды жалғастыру қажет.

Қандағы препарат концентрациясының қажетті деңгейіне жету жөніндегі ұсынымдар

Препарат дозасын таңдау ажырауды клиникалық бағалау деректеріне және әрбір нақты науқастағы препарат көтерімділігіне негізделуі тиіс.

Препарат дозалануын оңтайландыру мақсатында микробөлшектерге жартылай автоматты иммуноферменттік талдауды (МИФТ) қоса, иммундық әдістер көмегімен қандағы такролимус концентрациясын анықтау пайдаланылады.

Операциядын кейінгі кезеңде қандағы такролимустың ең төмен деңгейін бақылап отыру маңызды. Препаратты ішу арқылы енгізгенде оның қандағы ең төмен деңгейін дозаны енгізгеннен кейін шамамен 12 сағаттан соң кезекті дозаны енгізудің тура алдында анықтау керек. Қандағы препарат деңгейіне мониторинг жиілігі клиникалық қажеттіліктерге байланысты. Такролимус-Тева клиренс деңгейі төмен препарат болғандықтан, дозалау режимін түзетуге қандағы препарат деңгейінің өзгерісі байқала бастайтын сәтке дейін бірнеше күн кетуі мүмкін. Трансплантациядан кейінгі ерте кезеңде аптасына шамамен екі рет, артынан демеуші ем барысында әлсін-әлсін қандағы препараттың ең төмен деңгейлерін бақылап отыру керек. Қандағы такролимустың ең төмен деңгейлерін Такролимус-Тева дозасын өзгертуден немесе иммуносупрессия сызбасын, енгізу жолдарын өзгертуден кейін, сондай-ақ айырылмаған қандағы такролимус концентрациясына ықпалын тигізетін препараттармен бірге қолданудан кейін бақылау қажет.

Клиникалық зерттеулер деректерін талдау қанда 20 нг/мл-ден төмен деңгейдегі такролимустың ең төмен концентрациясы сақталғанда емделушілердің көпшілігін сәтті емдеуді қамтамасыз етуге болатынын көрсетті. Айырылмаған қандағы такролимус деңгейі туралы деректерді түсіндіргенде емделушінің клиникалық ахуалын ескеру қажет.

Клиникалық тәжірибеде трансплантациядан кейінгі ерте кезеңде айырылмаған қандағы препараттың ең төмен деңгейі, әдетте, бауыр трансплантаты реципиенттерінде 5-тен 20 нг/мл дейін, ал бүйрек және жүрек трансплантаты реципиенттерінде 10-нан 20 нг/мл дейін құрайды. Бауыр, бүйрек және жүрек трансплантаты реципиенттерінде қандағы препарат концентрациясы демеуші ем кезеңінде, әдетте, 5-тен 15 нг/мл дейін құрайды.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі (≥ 1/10); жиі ( ≥ 1/100, <1/10); жиі емес (> 1/1000, <1/100); сирек ( ≥ 1/10000, <1/1000), өте сирек (<1/10000, соның ішінде бірлі-жарым жағдайлар).

Өте жиі

- артериялық гипертензия

- жүрек айну және/немесе құсу, диарея

- бүйрек функциясының бұзылуы (мысалы, қан сарысуындағы креатинин деңгейінің көтерілуі)

- гипергликемиялық жағдайлар, қант диабеті, гиперкалиемия

- тремор, бас ауыру, ұйқысыздық

Жиі

- коронарлық қан айналымының бұзылуы, тахикардия

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, эритроциттер талдауының аномалиялық көрсекіштері

- трансплантаттың алғашқы дисфункциясы

Тәжірибеде емделушілерді такролимустың бір дәрілік түрінен (стандартты немесе ұзартылған) екіншісіне негізделмеген, көзделмеген немесе бақылаусыз ауысуын қамтитын такролимус препараттарын қолданудағы қателіктер байқалды. Мұндай жағдайлардың кейбіреулерінің трансплантат ажырауымен астасқаны туралы хабарламалар бар (қолжетімді деректер бойынша кездесу жиілігін бағалау мүмкін емес).

- эпилепсиялық ұстамалар, сананың бұзылуы, парестезиялар, дизестезиялар, шеткергі нейропатия, бас айналу, жазудың бұзылуы

- асқазан-ішек жолының қабынуы, асқазан-ішек жолының ойық жаралары мен тесілуі, асқазан-ішектен қан кетулер, стоматит, ауыз қуысы шырышының ойық жаралануы, асцит, асқазан-ішек және іш қуысының ауыруы, диспепсия, іш қату, метеоризм, іштегі кебу және керу сезімі, жиі сұйық нәжіс

- қан кету, тромбоэмболиялық және ишемиялық құбылыстар, шеткергі тамыр бұзылыстары, тамырлық гипотензиялық бұзылыстар

- астениялық жай-күй, қызба жағдайлары, ісіну, ауыру және жайсыздану, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, денеге салмақ қосу, дене температурасын сезінудің бұзылуы

- аллергиялық және анафилактоидтық реакциялар

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипергидратация, гиперурикемия, тәбеттің төмендеуі, анорексия, метаболикалық ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, басқа да электролиттік бұзылулар

- артралгия, құрысулар, аяқ-қолдың ауыруы, арқаның ауыруы

- қышыну, бөртпе, шаштың түсуі, безеулер, қатты терлеу

- үрейлену симптомдары, сананың шатасуы мен бағдардың бұзылуы, депрессия, көңіл-күйдің жабырқауы, көңіл-күй бұзылыстары мен бұзылулары, түнгі шым-шытырық түстер, елестеулер, психикалық бұзылыстар

- бүйрек жеткіліксіздігі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, олигурия, бүйректің өзекшелік некрозы, уытты нефропатия, несеп жолдарының бұзылуы, қуық пен уретраның бұзылу симптомдары

- анық көрмеу, фотофобия, көз бұзылулары

- құлақтың шуылдауы

- бауыр ферменттері деңгейлерінің және бауыр функциясының қалып шегінен ауытқуы, холестаз және сарғаю, бауыр жасушаларының зақымдануы және гепатит, холангит

Жиі емес

- қарыншалық аритмиялар, жүректің тоқтап қалуы, жүрек жеткіліксіздігі, кардиомиопатия, қарыншалар гипертрофиясы, суправентрикулярлық аритмиялар, жүректің жиі соғуы, ЭКГ аномалиялық көрсеткіштері, жүректің жиырылу жиілігінің өзгеруі

- миокард инфарктісі, аяқ-қол терең көктамырларының тромбозы, шок

- дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипергликемия

- коагулопатия, коагулограмма көрсеткіштеріндегі ауытқулар, панцитопения, нейтропения

- кома, ОЖЖ-не қан құйылу және инсульттер, салдану және парез, энцефалопатия, амнезия, сөйлеу мен тілдің қалып шегінен ауытқуы

- көп ағзалық жеткіліксіздік, тұмау тәрізді ауру, жоғары және төмен температураларды көтере алмаушылық, кеуденің қысылуын сезіну, күйгелектік, дімкәстікті сезіну, қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының кемуі

- анурия, гемолитикалық уремиялық синдром

- дерматит, фотосезімталдық

- ентігу, өкпенің паренхималық бұзылулары, плевралық жалқық, фарингит, жөтел, мұрын бітелісі, ринит

- катаракта

- нашар есту

- буындардың бұзылуы

- дисменорея және жатырдан қан кету

- тыныс алу жеткіліксіздігі, тыныс жолдары тарапынан бұзылулар, демікпе

- салданған ішек бітелісі, перитонит, жедел және созылмалы панкреатит, қандағы амилаза белсенділігінің жоғарылауы, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы, асқазанның эвакуаторлық функциясының бұзылуы

- ісінгіштік және әйелдердегі гениталий тарапынан басқа да бұзылулар

Сирек

- перикардиальді жалқық

- уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы)

- гирсутизм

- бұлшықет тонусының көтерілуі

- соқырлық

- нейросенсорлық кереңдік

- шөлдеу, тепе-теңдікті жоғалту (құлау), кеуденің қысылуы, қозғалғыштықтың азаюы

- бауыр артериясының тромбозы, бауырдың көктамырокклюзиялық ауруы

- жедел респираторлық дистресс-синдром

- ішінара ішек бітелісі, ұйқы безінің жалған кисталары

Өте сирек

- эхокардиограмма көрсеткіштерінің бұзылуы

- Стивенс-Джонсон синдромы

- миастения

- естудің бұзылуы

- бауыр жеткіліксіздігі, өт жолының стенозы

- қатерсіз де, қатерлі де ісіктердің дамуы, соның ішінде Эпштейн-Барр вирусымен (ЕBV) астасқан лимфопролиферациялық аурулар мен тері обырының дамуы

- жұқпалы аурулардың (вирустық, бактериялық, зеңдік, протозойлық) даму қаупі

- нефропатия, геморрагиялық цистит

- тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, гипотромбинемия

Бірлі-жарым жағдайлар

- жүректің қарыншалық және қарыншааралық қалқасының гипертрофиясы

Басқа да әлеуетті иммуносупрессиялық препараттар қолданған кездегідей, Такролимус-Тева алған емделушілерде ЕВV лимфопролиферациялық бұзылулар дамуы болған. Такролимус-Тевамен емдеуге көшірілген науқастарда бұл осы препаратты қолдану басталғанша шамадан тыс иммуносупрессия туғызуы мүмкін. Такролимус-Тевамен емге көшірілген емделушілерге антилимфоцетарлық емді қатарлас қолдануға рұқсат етілмейді. ЕВV-серонегативтік 2 жасқа дейінгі балаларда лимфопролиферациялық аурулардың даму қаупі жоғары болады (науқастардың осы тобында Такролимус-Тева қолдану басталғанша ЕВV–вирус вирусын серологиялық анықтау қажет).

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- такролимус немесе басқа да макролидтерге аса жоғары сезімталдық

- препараттың қосымша компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

- лактация кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер

CYP3A4 тежейтін немесе индукциялайтын дәрілік немесе өсімдік препараттарын қатарлас қолдану такролимус метаболизміне ықпал етіп, осылайша, қандағы такролимус деңгейлерін азайтуы немесе арттыруы мүмкін. Такролимусты CYP3A4 тәуелді жолдарымен метаболизденетін препараттармен бірге қолдану осы дәрілердің (мысалы, кортизон, тестостерон) метаболизміне ықпал ете алады.

Қан ақуыздарына белсенділігі жоғары басқа да дәрілермен (мысалы, ҚҚСП, ішуге арналған антикоагулянттар немесе диабетке қарсы ішуге арналған препараттар) өзара әрекеттесу мүмкіндігін ескеріп, осыған орай, қандағы Такролимус-Тева концентрациясын бақылау аясында дозалануын түзету керек.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер

Такролимусты нефроуытты немесе нейроуытты әсерлері бар препараттармен қатарлас қолдану уыттылық деңгейін арттыруы мүмкін (мысалы, амингликозидтер, гираза тежегіштері (ІІ текті ДНҚ-топоизомераза) ванкомицин, ко-тримоксазол, ҚҚСП, ганцикловир немесе ацикловир).

Такролимуспен емдеу гиперкалиемияның дамуымен қатар жүретіндіктен, немесе бұрыннан бар гиперкалиемияны күшейтуі мүмкін екендіктен мыналардан аулақ болу керек:

- калийді шамадан тыс қолдану

- калий жинақтаушы диуретиктер (мысалы, амилорид, триметерен немесе спиронолактон) қолдану.

Өзге де өзара әрекеттесулер

Такролимус қолдану барысында вакциналардың тиімділігі аз болуы мүмкін, сондықтан тірі аттенуирленген вакциналар енгізуден аулақ болу керек.

Клиникалық тұрғыда маңызды өзара әрекеттесулер

Жұлдызшамен белгіленген препараттар емделушілердің бәрінде дерлік такролимус дозалануын өзгерту қажет болады. Төменде аталған басқа препараттар жекелеген жағдайларда дозасын түзетуді талап етуі мүмкін.

Мына препараттар CYP3A4 тежейді және олардың қандағы такролимус деңгейлерін арттыратыны көрсетілген:

- кетоконазол*, флуконазол*, интраконазол*, клотримазол, вориконазол*, эритромицин*

- нифедипин, никардипин, кларитромицин, джозамицин, АИВ-протеаза тежегіштері, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, кальций өзектерінің антагонистері, дилтиазем, нефазодон сияқты.

Мына препараттар CYP3A4 индукциялайды және олардың қандағы такролимус деңгейлерін төмендететіні көрсетілген:

- рифампицин* (рифампин), фенитоин*

- фенобарбитал, шілтерленген шайқурай

Такролимус қандағы фенитоин деңгейін арттырады.

Метилпреднизолонның қан плазмасындағы такролимус деңгейлерін арттыратыны да, төмендететіні де атап көрсетілген.

Такролимуспен бірге қолданудан кейін нефроуыттылық күшеюі байқалған:

- амфотерицин В, ибупрофен

Такролимуспен бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңінің ұзаруы көрсетілген. Бұдан басқа, синергиялық-аддитивті әсерлер дамуы мүмкін. Осы себепті

Ұсынылмайды

- бұрын циклоспорин алған емделушілерге такролимус тағайындалғанда циклоспорин мен такролимусты біріктіріп қолдану.

Тағаммен өзара әрекеттесуі

Грейпфрут шырынының CYP3A4 белсенділігін тежеу есебінен қандағы такролимус концентрациясын арттыратыны атап көрсетілген.

Айрықша нұсқаулар

Трансплантация жасалған бастапқы кезең барысында мына параметрлерге: артериялық қысым, ЭКГ, неврологиялық және офтальмологиялық статус, ашқарын қандағы глюкоза деңгейі, электролиттер (әсіресе, калий), бауыр және бүйрек функциясы, қан параметрлері, коагуляция көрсеткіштері мен қан плазмасындағы ақуыздар деңгейіне стандартты мониторинг жасау қажет. Қандағы такролимус концентрациясының төмендеуіне және оның клиникалық әсерінің азаюына алып келетін өзара әрекеттесу қауіптілігіне байланысты, Такролимус-Тева қолдану кезеңінде құрамында шайқурай (Hypericumperforatum) бар өсімдік препараттарын, басқа да өсімдік тектес препараттарды пайдалануға болмайды.

Диарея көріністері кезінде қандағы такролимус деңгейлерін қосымша бақылау ұсынылады, өйткені диарея кезеңдерінде қандағы такролимус концентрациясы едәуір өзгеруі мүмкін.

Такролимусты циклоспоринмен үйлестіріп қолдануға болмайды; бұдан басқа, бұрын циклоспорин алған емделушілерге такролимус сақтықпен енгізілу керек.

Сирек жағдайларда кардиомиопатиядағы сияқты хабарланған қарыншалар немесе қарыншааралық қалқалар гипертрофиясының дамуы болды. Осы жағдайлардың көпшілігі қайтымды болды және көбінесе балаларда туындады, оларда қандағы такролимустың ең төмен концентрациясы осы препараттың ұсынылатын ең жоғары деңгейінен едәуір жоғары болды. Аталған клиникалық өзгерістердің пайда болу қаупін арттыратын басқа да анықталған факторлар өзінде бұрын диагностикаланған жүрек ауруын, кортикостероидтар қолдану, гипертензия, бауыр және бүйрек функциясының бұзылуын, жұқпалар, гипергидратация мен ісінулерді қамтыды. Осыған орай, жоғары қауіп тобындағы емделушілер (әсіресе, жасы кіші балалар мен елеулі иммуносупрессиялық ем алатын емделушілер) трансплантацияға дейін және одан кейін эхокардиография немесе ЭКГ сияқты емшаралар пайдаланылатын динамикалық бақылау (мысалы, бастапқы тексеруден өткізу, сондай-ақ 3 ай және 9-12 ай сатыларында тексеру) орнатуды қажет етеді. Қалып шегінен ауытқу дамыған жағдайда Такролимус-Тева дозасын азайту немесе басқа иммуносупрессорлық препарат пайдалануға көшу мәселесі қарастырылуы тиіс. Такролимус QT аралығын ұзартуы мүмкін, дегенмен қазіргі уақытта такролимустың қарыншалар жыпылықтауы-дірілдеуін туғызатынына қандай да бір бұлтартпас айғақтар жоқ. QT аралығы ұзаруының туа біткен синдромы диагнозы қойылған немесе осы синдромның болуынан күдіктенетін емделушілерде такролимус абайлап қолданылу керек.

Такролимус-Тевамен ем алатын емделушілерде Эпштейн-Барр вирусымен (ЕВV) байланысты лимфопролиферациялық бұзылыстардың дамитыны туралы хабарламалар бар. Такролимуспен емделуге ауыстырылған емделушілер қатарлас антилимфоцитарлық ем алмауы тиіс. EBV капсидті антиген (EBV-VCA) тестісінің нәтижесі теріс 2 жасқа толмаған балаларда лимфопролиферациялық бұзылыстардың жоғары даму қаупі бар екені хабарланған. Осыған орай, осы топ емделушілерін Такролимус-Тевамен емдеуді бастар алдында EBV-VCA серологиялық тестісін орындау қажет. Емделу кезеңінде EBV ПТР пайдаланумен мұқият бақылау орнату ұсынылады. EBV-VCA тестісіне оң нәтиже айлар бойына сақталуы мүмкін және өздігінен лимфопролиферациялық ауру немесе лимфома бар екенін айғақтай алмайды.

Такролимуспен ем алатын емделушілерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромының (ҚАЭС; PRES) дамуы туралы хабарламалар бар. Такролимуспен ем алатын емделушіде ҚАЭС симптомдары (мысалы, бас ауырулары, психикалық жай-күй өзгерісі, эпилепсиялық ұстамалар және көрудің бұзылуы) білінген жағдайда радиологиялық зерттеу (мысалы, МРТ) жүргізілуі тиіс. ҚАЭС анықталған жағдайда артериялық қысымның талапқа сай бақылануын қамтамасыз ету және такролимустың жүйелі енгізілуін дереу тоқтату ұсынылады. Тиісті шаралар қабылданғаннан кейін емделушілердің көпшілігі толық сауығады.

Иммунодепрессанттармен, соның ішінде Такролимус-Тевамен ем алатын емделушілер шартты-патогенді микроорганизмдер (бактериялық, зеңдік, вирустық және протозойлық) туғызған жұқпалардың жоғары қаупіне ұшырауға бейім. Бұл ауруларға ВК вирусымен байланысты нефропатия және JC вирусымен байланысты үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия жатады. Бұл жұқпалар жалпы жоғары иммуносупрессиялық жүктемемен жиі байланысты болып, күрделі зардаптарға және өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін; дәрігерлер бүйрек функциясының нашарлауы немесе неврологиялық симптомдар бар екенін көрініс беретін емделушілерде осы жұқпалардың даму мүмкіндігі мәселесін қарауы тиіс.

Басқа да иммуносупрессиялық агенттер пайдаланған кездегідей, терінің қатерлі ісіктерінің даму қаупіне байланысты, қорғағыш киім кию және қорғаныс факторы жоғары күннен қорғайтын кремдер пайдалану арқылы емделушілерге күн сәулесі мен ультракүлгін жарықтың әсер етуін шектеу қажет. Басқа да қуатты иммуносупрессорлық қосылыстар пайдаланған кездегідей, салдарлы обырдың даму қаупі белгісіз.

Такролимус-Тева капсуласының құрамында лактоза бар болғандықтан, сирек кездесетін тұқым қуалаушылық бұзылулары - галактоза көтере алмаушылығы, Лапп лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза/галактоза мальабсорбциясы бар емделушілерде оларды ерекше сақтықпен қолдану керек.

Жүктілік және лактация

Такролимус стероидты контрацептивтер метаболизміне ықпал ететіндіктен, жүктіліктен қорғану шаралары туралы шешімге ерекше көңіл бөлу керек. Жүкті әйелдерде Такролимус-Тева қолдану қауіпсіздігі жеткілікті дәрежеде анықталмағандықтан, емдеуден болатын пайдасы ұрыққа төнетін қауіпті ақтайтын жағдайларды қоспағанда, осы препаратты жүкті әйелдерге тағайындауға болмайды.

Лактация

Адамдағы зерттеулерде такролимустың емшек сүтіне экскрециялануы көрсетілген. Жаңа туған нәрестеге жайсыз әсерлерін жоққа шығару мүмкін еместігіне орай, Такролимус-Тевамен емделу кезеңінде әйелдерге бала емізуді тоқтату керек.

Дәрілік препараттың автокөлік жүргізу немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Такролимус көзбен көру және неврологиялық бұзылулар тудыруы мүмкін. Осы емделушілер автокөлік жүргізбеуі немесе механизмдермен жұмыс істемеуі тиіс. Бұл әсер Такролимус-Теваны алкогольмен бір мезгілде қабылдау кезінде күшеюі мүмкін.

Артық дозалануы

Симптомдары: тремор, бас ауыру, жүрек айну, құсу, жұқпалар, есекжем, летаргия, қанның мочевина азоты деңгейінің артуы және креатининнің сарысулық концентрациясының ұлғаюы мен аланинаминотрансфераза жоғарылауы.

Емі

Такролимус-Теваға арнайы у қайтарғы жоқ. Егер артық дозалану дамыса, ауыруды басу шараларын қабылдау және симптоматикалық ем жүргізу қажет.

Жоғары молекулалық салмағына, суда нашар еруіне және эритроциттермен және қан плазмасы ақуыздарымен едәуір дәрежеде байланысуына орай, такролимус артық дозалануында диализ тиімді болмайды деп күтіледі. Қан плазмасындағы препарат деңгейлері өте жоғары жекелеген науқастарда гемофильтрация мен диафильтрация дәрінің уытты концентрациясын төмендетумен тиімді болып шықты.

 

Шығарылу түрі және қаптамасы

0,5 мг, 1 мг, 5 мг капсулалар.

10 капсуладан ПВХ/ПВДХ/алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған.

Пішінді 5 қаптамадан 1 г силикагель бар пакетпен бірге дәнекерленген алюминий пакетке салады.

1 алюминий пакеттен медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынады.

Сақтау шарттары

Құрғақ жерде, 30 С-ден аспайтын температурада түпнұсқалық қаптамада сақтау керек. Дәнекерленген алюминий пакет ашылғаннан кейін 30 С-ден аспайтын температурада капсулаларды 1 жыл бойы сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін препаратты қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Laboratorios Cinfa, S.A., Испания

Тіркеу куәлігінің иесі

Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөнінде шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«ратиофарм Қазақстан» ЖШС

050040 Қазақстан Республикасы

Алматы қ., Әл-Фараби даңғылы 19,

«Нұрлы тау» бизнес орталығы 1 Б, 603 кеңсе

Телефон, факс (727) 311-09-15; 311-07-34

E-mail teva@teva.co.il

Прикрепленные файлы

102683731477976686_ru.doc 133.5 кб
144556441477977819_kz.doc 182 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники