Тавин

МНН: Тенофовир
Производитель: Эмкьюр Фармасьютикалс Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Tenofovir disoproxil
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020692
Период регистрации: 02.07.2014 - 02.07.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 381.3 KZT

Инструкция

Торговое название

Тавин

Международное непатентованное название

Тенофовир

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг,

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат,

состав оболочки: опадрай II белый 32K18425 (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин), тальк.

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с выдавленной цифрой «143» на одной стороне и «ЕМ» на одной другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды-ингибиторы обратной транскриптазы. Тенофовира дизопроксил.

Код АТХ J05 AF 07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При пероральном применении натощак биодоступность тенофовира дизопроксила фумарата составляет приблизительно 25%. После перорального применения пациентами, инфицированными ВИЧ-1, натощак единичной дозы тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг максимальная концентрация в крови (Cmax) достигалась через 1,00,4 ч. Значения Cmax и площадь под кривой соотношения концентрация - время (AUC) составляли 29690 нг/мл и 2287 685 нг·час/мл, соответственно. Применение тенофовира дизопроксила фумарата после приема пищи с высоким содержанием жиров повышает пероральную биодоступность с одновременным повышением AUC0‑ и Cmax приблизительно на 40% и 14%, соответственно. Однако применение тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику по сравнению с приемом натощак. Прием пищи замедляет достижение Cmax приблизительно на 1 час. После введения повторных доз тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг один раз в день после еды, когда содержание пищи не контролировалось, Cmax и AUC составляют 0,33  0,12 мкг/ мл и 3,32  1,37 мкг·час/мл, соответственно.

In vitro связывание тенофовира дизопроксила фумарата с плазмой или сывороточными белками составляет менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в пределах концентрации тенофовира 0,01-25 мкг/мл.

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP. После однократного перорального приема дозы препарата терминальный период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 17 часов. После повторного приема доз 300 мг один раз в день (после приема пищи) 3210 % принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 ч. Тенофовир выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Может происходить конкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятся почками.

Фармакокинетика тенофовира после приема единичной дозы 300 мг изучалась у неинфицированных ВИЧ - пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени. Отсутствуют существенные изменения в фармакокинетике тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени, в сравнении с пациентами без таковых нарушений. Нет необходимости в изменении дозы для пациентов с нарушениями функции печени.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика тенофовира изменяется. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), которая требует проведения диализа, Cmax и AUC0- тенофовира возрастают. Рекомендуется регулировать интервал между введением доз препарата для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требуется проведение диализа.

Фармакокинетические свойства тенофовира дизопроксила фумарата оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Фармакокинетика тенофовира была аналогичной в этих группах.

При изучении фармакокинетики тенофовира у инфицированных ВИЧ-1 (от 12 до <18 лет) средние Cmax и AUC составляют 0,380,13 мкг/мл и 3,39 1,22 мкг·час/мл, соответственно. Достигнутая экспозиция тенофовира у данной возрастной группы, получавших оральные суточные дозы препарата по 300 мг, была подобной экспозиции, достигнутой у взрослых, получавших суточную дозу 300 мг с режимом приема 1 раз в день.

Фармакодинамика

Тавин - тенофовира дизопроксила фумарат является солью фумаровой кислоты и сложного эфира бис-изопропоксикарбонилоксиметила, производным тенофовира. Тенофовира дизопроксила фумарат для преобразования в тенофовир вначале подвергается диэфирному гидролизу и последующему фосфорилированию клеточными ферментами до образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, и после встраивания в молекулу ДНК вызывает обрыв ее цепи.

Противовирусная активность. Противовирусная активность тенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на культурах лимфобластных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. ЕК50 (50 % эффективная концентрация) тенофовира находилась в пределах от 0,04 мкмоль до 8,5 мкмоль. В комбинированных исследованиях препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренц, невирапин), а также с ингибиторами протеазы (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект. Тенофовир проявлял противовирусную активность в культурах клеток против подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и О (ЕК50 в пределах 0,5– 2,2 мкмоль) и выборочную активность против некоторых штаммов ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).

Противовирусная активность тенофовира относительно вируса гепатита В оценивалась на клеточных культурах HepG2. Значение ЕС50 (50% эффективная концентрация) тенофовира находилась в пределах от 0,14 мкмоль до 1,5 мкмоль, а значение СС50 (50 % цитотоксичная концентрация) > 100 мкмоль. В комбинированных исследованиях препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы анти-HBV обратной транскриптазы эмтрицитабином, энтекавиром, ламивудином и телбивудином антагонистическая активность не наблюдалась.

Резистентность. Из культуры клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовиру. Эти вирусы имели замещение K65R в обратной транскриптазе и проявили 2-4-кратное уменьшение чувствительности к тенофовиру.

Перекрестная резистентность. Среди некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы выявлена перекрестная резистентность. Замещение K65R, развившееся после приема тенофовира, также развивалось у некоторых ВИЧ-1 - инфицированных пациентов, получавших абакавир, диданозин или зальцитабин. Штаммы ВИЧ-1 с этим замещением также проявили снижение чувствительности к эмтрицитабину и ламивудину. Таким образом, у пациентов, инфицированных вирусом с замещением К65R, может возникать перекрестная резистентность к этим препаратам.

Между ВГВ нуклеозидными/нуклеотидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы наблюдается перекрестная резистентность.

Показания к применению

- лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых в комбинации с другими

антиретровирусными препаратами

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза Тавина составляет 300 мг внутрь (1 таблетка) один раз в сутки, вне зависимости от приема пищи.

У пациентов с почечной недостаточностью:

При применении Тавина у пациентов с нарушениями функции почек с исходным клиренсом креатинина < 50 мл/мин необходимо регулировать интервал дозирования препарата, используя рекомендации, приведенные в Таблице 1. Эти рекомендации основаны на модельных фармакокинетических результатах для единичной дозы у субъектов, не инфицированных ВИЧ и не инфицированных вирусным гепатитом В, с различной степенью нарушений функции почек, включая конечную стадию заболевания почек, требующую диализа. У пациентов с умеренными или серьезными нарушениями функции почек безопасность и эффективность этого интервала дозирования не оценивались, поэтому для таких пациентов необходим строгий контроль клинического отклика на лечение и функции почек.

Для пациентов со слабыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) регулирование дозы не требуется, но необходимо проводить обычный контроль клиренса креатинина и фосфора сыворотки.

Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

 

Клиренс креатинина (мл/мин) 1

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

 

≥ 50

30-49

10-29

Рекомендованный интервал между дозами 300 мг

Каждые 24 часа

Каждые 48 часов

Каждые 72-96 часов

Каждые 7 дней или после примерно 12 ч после диализа2

1 Рассчитано для идеальной массы тела.

2 Обычно в неделю проводится три сеанса гемодиализа продолжительностью по приблизительно по 4 часа. Тавин следует вводить по завершении диализа.

У пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина <10 мл/мин фармакокинетику не оценивали, поэтому рекомендации по дозам для них отсутствуют.

Побочные действия

Часто (≥1/100, <1/10)

- снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота

- депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна,

головокружение, головная боль, усталость

- сыпь

- повышение активности трансаминаз

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

- плохое настроение, сонливость

- дискомфорт в области живота

Очень редко (<1/10000)

- снижение концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, билирубина, панкреатической амилазы, липазы, содержания общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) — 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.

Описание отдельных побочных реакций

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК). Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и в лицевой области, повышение уровня жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофию молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В или С, получавших Тавин, частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое действие тенофовира у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Уровень креатинина в сыворотке крови. Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых 4 нед терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й нед. Среднее изменение после 48-й нед терапии составляло 0,09 мг/дл (диапазон от −0,2 мг/дл до 0,62 мг/дл). У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения уровня креатинина в сыворотке крови.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- беременность и период лактации

- наследственная непереносимость лактозы/галактозы, дефицит лактазы,

синдром мальабсорбции лактозы/галактозы

Лекарственные взаимодействия

Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина ведет к повышению системного действия диданозина. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, которые получают комбинацию тенофовира дизопроксила фумарата с диданозином, относительно побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит, лактоацидоз). У пациентов, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат с диданозином 400 мг в сутки, наблюдалась супрессия количества CD4 клеток. Взрослым с массой тела более 60 кг дозу диданозина следует снизить до 250 мг. Отсутствуют данные о регулировании дозы диданозина у пациентов с массой тела менее 60 кг.

При одновременном применении: Тавин и диданозин ЕС можно принимать натощак или с легкой пищей (< 400 ккал, 20% жира). Применения буферных таблеток диданозина с Тавином следует проводить натощак.

Атазанавир и лопинавир/ритонавир способны повышать концентрации тенофовира. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациенты, получающие атазанавир/ритонавир и Тавин или лопинавир/ритонавир и Тавин, должны находиться под наблюдением на случай Тавин-ассоциированных нежелательных реакций. Пациентам, у которых развились побочные реакции, связанные с Тавином, следует прекратить применение препарата.

Тавин уменьшает площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и минимальную концентрацию (Cmin) атазанавира. При совместном назначении с Тавином рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритонавиром 100 мг. Атазанавир без ритонавира не следует применять одновременно с Тавином.

Тенофовир в основном выводится почками посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Одновременное применение этого лекарственного средства с препаратами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира или применяемого одновременно с ним препарата из-за конкуренции за этот путь выведения. Примерами могут служить адефовира дипивоксил, цидофовир, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, валганцикловир, но этим перечнем ситуация не ограничивается. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать Тавин-ассоциированные нежелательные реакции, включая нарушение работы почек.

Особые указания

Пациенты пожилого возраста: следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Почечная недостаточность: рекомендуется у всех пациентов определять клиренс креатинина перед началом приема Тавина, а также, в зависимости от клинической ситуации, и на всем протяжении приема препарата. У пациентов с угрозой почечной недостаточности необходимо постоянно контролировать уровни клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови.

Всем пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин и пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), которая требует проведения диализа, рекомендованы коррекция интервала между дозами Тавина и тщательное наблюдение за функцией почек.

Отсутствуют данные относительно безопасности и эффективности приема Тавина пациентами с почечной недостаточностью, которые придерживались данных рекомендаций относительно дозировки. Поэтому потенциальную пользу от приема Тавина следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Следует избегать назначения Тавина одновременно или после недавнего применения нефротоксических препаратов.

Тавин не следует принимать в комбинации с препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат.

Не рекомендуется использовать Тавин в качестве компонента схемы терапии, включающей три нуклеозидных препарата.

Лактоацидоз и выраженное увеличение печени со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов, включая Тавин, совместно с другими антиретровирусными препаратами были сообщения о лактоацидозе, выраженном увеличении печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и длительное применение нуклеозидов могут являться факторами риска, однако эти случаи отмечены также и у пациентов без известных факторов риска. Следует соблюдать особую осторожность при использовании нуклеозидных аналогов для лечения пациентов с факторами риска развития заболеваний печени. Лечение Тавином пациента, у которого появились клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или выраженной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), следует прекратить.

Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ-1 и вирусом гепатита В

Из-за риска развития ВИЧ-1 резистентности, у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ-1 и ВГВ, Тавин следует использовать только, как часть соответствующей комбинированной антиретровирусной схемы терапии.

Перед началом антиретровирусной терапии Тавином всем пациентам, инфицированным ВГВ, рекомендуется провести тест на ВИЧ-1 антитела.

Также рекомендуется, чтобы все пациенты с ВИЧ-1 перед началом терапии Тавином прошли тест на наличие хронического гепатита В.

Уменьшение минеральной плотности костей

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение относительно начального уровня минеральной плотности костной ткани (BMD) в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения тенофовиром или в группе активного контроля. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течении 144 недель исследования. У ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении следует наблюдать за состоянием костной ткани. В случае подозрения на аномалию костей необходимо провести соответствующее обследование. Сообщалось о случаях остеомаляции (связанных с патологией проксимальних почечных канальцев) в связи с использованием тенофовира.

Нефротоксичность

Тенофовир выводится, в основном, через почки. При использовании тенофовира, отмечали почечные нарушения, включая острое нарушение функции почек и синдром Фанкони (поражение почечных канальцев с серьезной гипофосфатемией).

У всех пациентов перед началом лечения Тавином, а при наличии клинических показаний – и во время терапии Тавином, рекомендуется проводить оценку клиренса креатинина. У пациентов при наличии риска почечных нарушений, включая пациентов, у которых ранее наблюдались нарушения функции почек при приеме адефовира (Гепсера), необходим регулярный мониторинг клиренса креатинина и фосфора сыворотки.

Применение совместно с другими препаратами

Тавин не должен использоваться совместно с препаратами, содержащими комбинацию тенофовира+эмтрицитабина+эфаверенза (Атрипла или Трувада), поскольку компонентом этих препаратов также является тенофовира дизопроксила фумарат.

Тавин не должен использоваться в комбинации с адефовир дипивоксилом (Гепсера).

Перераспределение жировой ткани

У пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/кумуляция жировой ткани тела, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира (“горб бизона”), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и “кушингоидный" тип ожирения. Механизм и отдаленные последствия этих явлений в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Синдром иммунной реактивации. Сообщалось о синдроме иммунной реактивации у пациентов, принимавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе Тавин. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, иммунная система которых реагирует на лечение, возможно развитие воспалительной реакции на замедленные или остаточные оппортунистические инфекции (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Раннее вирусологическое поражение

В клинических исследованиях у ВИЧ-инфицированных пациентов показано, что определенные схемы, содержащие только три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (NRTI), в целом, менее эффективны, чем тройные лекарственные схемы, содержащие два NRTI в комбинации с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы или с ингибитором ВИЧ-1 протеазы. В частности, сообщали о раннем вирусологическом поражении и высокой степени резистентных замещений. Поэтому тройные нуклеозидные схемы должны использоваться с осторожностью. Пациентам, находящимся на терапии с использованием тройного нуклеозидного режима, необходим строгий мониторинг. Для таких пациентов целесообразно рассмотреть изменение терапевтической схемы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия лекарственного средства следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: отеки, узловатая эритема, усталость, жар, головная боль, бессонница, сыпь, тошнота, рвота, легочная инфильтрация.

Лечение: гемодиализ, мониторинг пациента в отношении признаков токсичности и при необходимости – поддерживающая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток помещают во флаконы из полиэтилена высокой плотности. 1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Эмкьюр Фармасьютикалc Лтд,

СИДКО индустриальный комплекс,

переулок № 3, фаза-II, Бари-Брахмана,

Джамму - 181133, Индия

Владелец регистрационного удостоверения

Эмкьюр Фармасьютикалc Лтд, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции/товара

Эмкьюр Фармасьютикалc Лтд,

СИДКО индустриальный комплекс,

переулок № 3, фаза-II, Бари-Брахмана,

Джамму -181133, Индия

Прикрепленные файлы

736801991477976694_ru.doc 98.5 кб
588643401477977829_kz.doc 138.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники