Стиварга®

МНН: Регорафениб
Производитель: Байер Фарма АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Регорафениб
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020781
Период регистрации: 09.09.2014 - 09.09.2019
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 16 336.66 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Стиварга®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Регорафениб 

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 40 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат -  40 мг регорафениб

                                    (41.49 мг регорафениб моногидратына баламалы) бар,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, повидон, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы (жеңіл сусыз кремний қышқылы),

үлбірлі қабықтың құрамы: Опадрай IIТМ 85G35294 қызғылт: темірдің қызыл тотығы (Е 172), темірдің сары тотығы (Е 172), лецитин (сояның), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, поливинил спирті, ішінара гидролизденген, тальк, титанның қостотығы (Е 171).

Сипаттамасы

Сопақша пішінді, ақшыл-қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде «40» таңбасы және басқа жақ бетінде «BAYER» жазуы бар таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Протеинкиназа тежегіштері.

Регорафениб 

АТX  коды L01ХЕ21

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Қан плазмасында регорафенибтің ең жоғары деңгейінің орташа мәні ішке бір реттік 160 мг регорафенибті – 40 мг 4 таблетканы қабылдағаннан кейін шамамен 3-4 сағаттан соң 2,5 мг/л жуықты құрайды.

Пероральді түрде қолдануға арналған ерітіндімен салыстырғанда таблеткалардың орташа салыстырмалы биожетімділігі 69-83% құрайды.

Регорафенибтің және оның фармакологиялық түрде белсенді М-2 (N-оксид) және М-5 (N-оксид және N-дезметил) метаболиттерінің үлкенірек концентрациясы, май мөлшері жоғары болатын таңертеңгі тамақты немесе ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда, май мөлшері төмен болатын (жеңіл) таңертеңгі тамақта байқалды.

Регорафенибтің концентрациясы ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда майлардың мөлшері жоғары болатын таңертеңгі тамақты ішкенде 48%-ға және жеңіл таңертеңгі тамақты ішкенде 36%-ға артады. М-2 және М-5 метаболиттерінің концентрациялары ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда жеңіл таңертеңгі тамақты ішкенде жоғары және ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда майлардың мөлшері жоғары болатын тамақты ішкенде төмен.

Таралуы

Плазмадағы концентрация бейіні - регорафенибке, сондай-ақ негізгі айналымдағы метаболиттерге арналған уақыты бауыр-ішектік қайта айналу есебінен пайда болатын барлық 24 сағаттық дозалау аралығы бойынша көп реттік ең жоғары мәндерді көрсетеді.

Плазма ақуыздарымен іn vitro байланысуы жоғары және 99,5% құрайды.

Метаболизмі/Биотрансформациясы

Регорафениб негізінен бауырда CYP3A4 изоферментімен байланысты болатын тотықтырғыш метаболизм арқылы, сондай-ақ UGT1A9 байланысты болатын глюкуронизациялану жолымен метаболизденеді.

Плазмада регорафенибтің екі негізгі және алты қосалқы метаболиттері идентификацияланған. Қан плазмасында регорафенибтің негізгі айналымдағы метаболиттері М-2 (N-оксид) және М-5 (N-оксид және N-дезметил) болып табылады, олар фармакологиялық тұрғыдан белсенді заттар және тепе-тең жағдайда регорафенибке ұқсас концентрацияда болады.

Регорафенибпен салыстырғанда ақуыздармен іn vitro байланысуы М-2 және М-5 метаболиттерінде жоғары (тиісінше 99,8% және 99,95%).

Метаболиттер асқазан-ішек жолында қалпына келуі немесе гидролизденуі мүмкін, бұл препараттың байланыспаған метаболиттерінің кері сіңуіне (бауыр-ішектік қайта айналымы) мүмкіндік береді.

Шығарылуы

Пероральді түрде қабылдаудан кейін плазмадан жартылай шығарылуының орташа кезеңі регорафениб және оның М-2 метаболиті үшін әртүрлі зерттеулерде 20-дан 30 сағатқа дейінді құрады. М-5 метаболиті үшін жартылай шығарылуының орташа кезеңі шамамен 60 сағатты құрайды (40-тан 100 сағатқа дейін өзгереді).

Радиоактивті дозаның шамамен 90%-ы қабылдағаннан кейін 12 күн ішінде қалпына келеді, дозаның 71%-ға жуығы нәжіспен бірге (47%-ы бастапқы қосылыс түрінде, 24%-ы метаболиттер түрінде) бөлініп шығады және дозаның 19%-ға жуығы несеппен бірге глюкуронидтер түрінде бөлініп шығады. Глюкуронидтердің несеппен бірге бөлініп шығу деңгейі стационарлық жағдайда 10%-дан төменге кемиді.

Нәжісте табылған бастапқы қосылыс сіңбеген препарат өнімі, глюкуронидтердің асқазан-ішекте ыдырау немесе М-2 метаболитінің қалпына келу өнімі болуы мүмкін.

Дозаға байланыстылығы/байланыссыздығы

Тепе-тең концентрацияда 60 мг-ға дейінгі дозада регорафенибтің жүйелік әсері дозаға пропорционалды түрде артады және 60 мг-ден астам дозада азырақ пропорционалды болады. Тепе-тең концентрацияда препараттың жиналуы плазмадағы концентрациядан шамамен екі есе артық болады, ол жартылай шығарылу кезеңіне және дәрілік затты қабылдау жиілігіне сәйкес келеді. 160 мг регорафенибті пероральді түрде қабылдағаннан кейін тұрақты жағдайда регорафениб қан плазмасында 3,9 мг/л (8,1 мкмоль/л) тең болатын орташа ең жоғары деңгейге жетеді және қан плазмасындағы M-2 және M-5 метаболиттерінің ең жоғары және ең төмен концентрацияларының арақатынасы регорафенибтегі осындай арақатынасқа ұқсас болады.

Екі M-2 және M-5 метаболит те дозаға байланысты концентрацияны көрсетеді. Регорафениб дозасын бір рет қабылдаудан кейін қан плазмасындағы M-2 және M-5 метаболиттерінің концентрациялары бастапқы қосылыстардың концентрацияларынан едәуір төмен екендігіне назар аударар болсақ, қан плазмасындағы M-2 және M-5 метаболиттерінің концентрациялары тұрақты жағдайда регорафенибтің осындай концентрациясымен ұқсас болады.

Емделушілердің ерекше топтарына арналған қосымша ақпарат

Жынысы/Егде жас

Жасы және жынысы регорафенибтің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының Чайлд-Пью шкаласы бойынша А және В жеткіліксіздігі (ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейін) бар емделушілерде Стиварга® препаратының фармакокинетикасы бауыр функциясы қалыпты болатын емделушілердегіге ұқсас болды. Бауыр функциясының Чайлд-Пью шкаласы бойынша С жеткіліксіздігі (ауыр бұзылулары) бар емделушілер жөнінде деректер жоқ. Регорафениб организмнен негізінен бауыр арқылы шығарылады және оның экспозициясы емделушілердің осы санаттарында ұлғаюы мүмкін.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Жеткілікті клиникалық деректер және физиологияға негізделген фармакокинетика үлгілерінің деректері, бүйрек функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда, бүйректің жеңіл немесе орташа дәрежелі жеткіліксіздігі бар емделушілерде тұрақты жағдайда регорафениб пен M-2 және M-5 метаболиттерінің әсері ұқсас болатындығын көрсетеді. Бүйрек жедел жеткіліксіздігі немесе бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатыда болатын емделушілерде регорафенибтің фармакокинетикасы зерттелген жоқ. Дегенмен, физиологияға негізделген фармакокинетика үлгілері емделушілердің экспозициясында қандай да бір маңызды өзгерулерді болжауға мүмкіндік бермейді.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі және фармакодинамикалық әсерлері

Регорафениб ісікке қарсы ішке қабылдауға арналған препарат болып табылады. Препарат, ангиогенезге (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезге (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) қатысатын және ісіктің ең кіші айналасындағы (PDGFR, FGFR) киназаларды қоса, алуан түрлі протеинкиназаны тиімді түрде бөгейді. Атап айтқанда, регорафениб гастроинтестинальді стромальді ісіктердің дамуына жол ашатын негізгі онкоген – мутацияланған КІТ-ті басады, және осылайша ісік жасушаларының пролиферациясын бөгейді. Клиникаға дейінгі зерттеулерде регорафениб, оның антиангиогенді және антипролиферативті әсері арқылы колоректальді және гастроинтестинальді стромальді үлгілерін қоса, ісіктердің әр түрлі үлгілерінде ісікке қарсы күшті белсенділік танытты. Бұдан басқа, регорафениб метастазға қарсы in vivo әсер көрсетті. Адамның негізгі (M-2 және M-5) метаболиттері in vitro және in vivo үлгілерінде регорафенибке ұқсас әсер көрсетеді.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Метастаздық колоректальді обыры (МКРО)

Стиварга® препаратының клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігіне алдын ала ем қабылдаған, және олар үшін стандартты ем ойдағыдай болмаған, метастаздық колоректальді обыры бар науқастарды емдегенде III фазаның халықаралық көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын зерттеулерінде (CORRECT) баға берілді.

Тиімділігін бағалаудың алғашқы көрсеткіші жалпы тіршілікті сақтау қабілеттілігі (ЖТ) болып табылды. Екіншілік критерийлері үдемелі емес тіршілікті сақтау қабілеттілігі (ҮЕТ), ісіктің объективті жауап деңгейі және ауруды бақылау жиілігі болды.

Барлығы 760 емделуші 2:1 арақатынаста рандомизацияланды. 160 мг регорафенибті пероральді түрде (әрқайсысының құрамында 40 мг регорафениб бар 4 таблетка Стиварга®) күніне бір рет (N=505) плюс ұтымды демеуші ем (ҰДЕ) қабылдаған (N=255), немесе емдеу барысында 3 апта бойы, әрі қарай емдеуді 1 апта үзіліспен циклдік плацебо плюс ҰДЕ қабылдаған.

Регорафенибтің орташа тәуліктік дозасы 147 мг құрады.

Емделушілер ем қабылдауды ауру үдегенше немесе жағымсыз уыттылық пайда болғанша жалғастырды. Тиімділігіне алдын ала жоспарланған аралық талдау өліммен аяқталған 432 жағдайдан кейін жүргізілді. Зерттеу ЖТ жоспарланған аралық талдау тиімділігінің бұрын анықталған шектерімен қиылысқанда, плацебо плюс ҰДЕ салыстырғанда, Стиварга® препаратын плюс ҰДЕ қабылдағанда тіршілікті сақтау қабілетінің ұзартылған белгілерін көрсеткен кезінен кейін жасырын әдістен алынды.

Медианалық жасы 61 жасты құраған 760 емделуші арасында 61%-ы еркектер болды, емделушілердің 78%-ы еуропалық нәсіл өкілдерін құрады, барлық емделушілер ECOG жалпы жағдай (ЖЖ) шкаласы бойынша жалпы жағдайдың бастапқы деңгейдегі 0 немесе 1 көрсеткіштеріне ие болды. ЖЖ 2 деңгейдегі емделушілер және базалық гипогидратациясы ≤ 1 болатын емделушілер базалық клиникалық зерттеулерден шығарылды.

Стиварга® препаратымен емдеу барысында 11.4% емделушілерде ЖЖ ≥ 2 байқалды. Емдеу ұзақтығының медианасы және тәуліктік дозасы, сондай-ақ ЖЖ ≥ 2 емделушілердегі дозаны өзгерту жиілігі плацебо тобындағылармен (8.3%) салыстырмалы болды. ЖЖ ≥ 2 көптеген емделушілер аурудың үдеуіне байланысты емді тоқтатты.

Ісіктің алдыңғы орныққан жері тоқ ішек (65%), тік ішек (29%) немесе екеуі де (6%) болды. KRAS мутациясы зерттеуге қатыстырылған емделушілердің 57%-да байқалды.

Емделушілердің көбі (52%) метастаздар болғанда 3 және одан көбірек курс қабылдады.

Емдеу курстары өзіне фторпиримидин негізіндегі химиялық емді, қантамырлар эндотелийінің өсу факторы тежегішімен (VEGF) емдеуді, және KRAS мутантты емес типінде эпидермальді өсу факторы рецепторлары (EGFR) тежегіштерімен емдеуді қамтыды.

Стиварга® препаратын ҰДЕ-ге қосу, 5,0 аймен (95% CI 0,636; 0,942) салыстырғанда, 0,774 қаупі (р=0,005178 логарифмиялық рангтерінің стратифицирленген тесті) және ЖТ 6,4 ай арақатынасындағы медианасы, плацебо плюс ҰДЕ-мен салыстырғанда, тіршілікті сақтау қабілеттілігін едәуір арттырды.

ҮЕТ Стиварга® плюс ҰДЕ қабылдаған емделушілер арасында ұзақ болды (қауіп арақатынасы: 0,494, р<0,000001). ЖТ және ҮЕТ жағымды көрсеткіштері жасқа, KRAS мутациялық статусына және бұған дейінгі емдеу курстарының санына тұрақты түрде тәуелді болған жоқ. Жауап жиілігі (толық жауап немесе ішінара жауап) Стиварга® және плацебо қабылдап жүрген емделушілерде тиісінше 1% және 0,4 құрады. Ауруды бақылау жиілігі (толық жауап, ішінара жауап немесе тұрақты ауру) Стиварга® қабылдап жүрген емделушілер үшін едәуір жоғары болды (14,9%-ға қарсы 41,0%, р<0,000001).

1 кесте

CORRECT зерттеулеріндегі тиімділік нәтижелері

Тиімділік көрсеткіші

Қауіп арақатынастары* (95% СА)

P

мәні

(біржақты)

Медиана (95% СА)

Стиварга® плюс ҰДЕ ***

(N=505)

Плацебо плюс ҰДЕ***

(N=255)

Жалпы тіршілікті сақтау қабілеттілігінің медиана

0.774

(0.636, 0.942)

0.005178

6.4 ай

(5.9, 7.3)

5.0 ай

(4.4, 5.8)

Үдемелі емес тіршілікті сақтау қабілеттілігі медианасы **

0.494

(0.419, 0.582)

<0.000001

1.9 ай

(1.9, 2.1)

1.7 ай

(1.7, 1.7)

* Қауіп арақатынастары < 1 –Стиварга® препаратының пайдасына

** зерттеушінің ісік жауабын бағалау негізінде

*** ҰДЕ – Ұтымды демеуші ем

Жасына (<65; ≥65), жынысына, ECOG шкаласының статусына, аурудың ең алғашқы ошағына, диагноз белгіленгеннен метастаз анықталғанға дейінгі уақытқа, алдыңғы обырға қарсы емге, KRAS мутациясына және метастаздық обырдың емнің алдыңғы желісіне байланыссыз, жалпы тіршілікті сақтау қабілеттілігі және үдемелі емес тіршілікті сақтау қабілеттілігіне қатысты қосалқы топтарды талдағанда, плацебомен салыстырғанда регорафенибтың тиімділігі көрсетілді.

Гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ)

Стиварга® препаратының клиникалық қауіпсіздігі мен тиімділігіне гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) бар, алдын-ала тирозинкиназаның 2 тежегішімен (иматиниб және сунитиниб) ем қабылдаған емделушілер арасында жүргізілген халықаралық көп орталықты рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын III фазалы зерттеуде баға берілген.

Тиімділігіне жүргізілген бастапқы талдауға 144 жағдайдың негізіндегі үдеусіз тіршілік қабілетін (ҮЕТ) бағалау кірді. Соны мен қатар тиімділігінің салдарлы көрсеткіштері ретінде ауру үдегенге дейінгі уақыт (АҮУ) пен жалпы тіршілік қабілеті (ЖТ) де бағаланды.

160 мг регорафенибті күніне бір рет ішке және ұтымды қатарлас емді (ҰДЕ; n=133) қабылдаған, немесе плацебо плюс ҰДЕ (n=66), с 3 апта бойы циклдармен және емдеудің 1 апта бойғы үзілісімен қабылдаған ГИСІ бар 199 емделуші бар болғаны 2:1 арақатынаста рандомизацияланды. Регорафенибтің қабылданатын орташа тәуліктік дозасы 140 мг құраған.

Емделушілер емделуді ауру үдегенге дейін немесе жағымсыз уыттылығы туындағанға дейін жалғастырды. Аурудың үдегені байқалған, плацебо қабылдаған емделушілерге, бүркемеленбеген регорафениб (айқаспалы нұсқасы) ұсынылды. Аурудың үдегені байқалған және зерттеушінің пікірінше, регорафенибті қолдану клиникалық нәтиже берген, регорафенибті қабылдаған емделушілерге, бүркемеленбеген регорафенибті қабылдауды жалғастыру мүмкіндігі ұсынылды.

Орташа жасы 58 жасты құраған 199 емделуші арасында, ерлер 64%-ды, еуропалық нәсіл өкілдері 68%-ды құрады, барлық емделушілерде жалпы жағдай көрсеткіші ECOG жалпы жағдай шкаласы бойынша бастапқыда 0 немесе 1 балды құрады. Аурудың соңғы үдеуінен кейінгі рандомизациялағанға дейінгі жалпы медианалық уақыт 6 аптаны құрады.

Регорафениб плюс ҰДЕ тағайындалуы қауіптердің 0,268 арақатынасы (95% CI 0,185; 0,388) мен медианалық ҮЕТ 0,9 айға (p<0,000001) қарсы 4,8 ай кезіндегі плацебо плюс ҰДЕ қолданумен салыстырғанда ҮЕТ елеулі артуына алып келді. Аурудың үдеуінің немесе өліммен аяқталған жағдайлардың салыстырмалы қаупі плацебо қабылдаған емделушілермен салыстырғанда, регорафенибті қабылдаған емделушілер арасында шамамен 73,2%-ға төмендеді. ҮЕТ артуы жас шамасына, жынысына, географиялық аймағына, ECOG бойынша жалпы жағдайға тұрақты түрде тәуелді болған жоқ.

АҮУ плацебо плюс ҰДЕ қауіптердің 0,248 арақатынасы (95% CI 0,170; 0,364) және, 0,9 айға (p<0,000001) қарсы 5,4 айды құраған АҮУ кезінде қабылдаған емделушілермен салыстырғанда регорафениб плюс ҰДЕ қабылдаған емделушілер үшін айтарлықтай ұзақ болған.

ЖТ үшін қауіптердің арақатынасы 0,772 құраған (95% CI, 0,423; 1,408; р = 0,199; медианалық ЖТ ешбір топта қол жеткізілмеген); бастапқыда плацебо тобына іріктеп алынған емделушілердің 85%-ы ауру үдегеннен кейін регорафенибті қабылдады.

2 кесте

GRID зерттеулеріндегі тиімділік нәтижелері

Тиімділік көрсеткіші

Қауіп арақатынастары* (95% СА)

P

мәні

(біржақты)

Медиана (95% СА)

Стиварга® плюс ҰДЕ ***

(N=505)

Плацебо плюс ҰДЕ***

(N=255)

Үдемелі емес тіршілікті сақтау қабілеттілігі медианасы

0.268

(0.185, 0.388)

<0.000001

4.8 ай

(4.0, 5.7)

0.9 ай(0.9, 1.1)

Аурудың үдеуіне дейінгі уақыт медианасы

0.248

(0.170,0.364)

<0.000001

5.4 ай

(4.1, 5.7)

0.9 ай (0.9, 1.1)

Жалпы тіршілікті сақтау қабілеттілігінің медиана

0.772

(0.423, 1.408)

0.199

ҚЖ **

ҚЖ**

* Қауіп арақатынастары < 1 – Стиварга® препаратының пайдасына

** ҚЖ: қол жетімсіз

*** ҰДЕ – Ұтымды демеуші ем

Плацебо тобындағы 56 емделушінің ҰДЕ плюс бүркемеленбеген регорафениб алды, және регорафениб плюс ҰДЕ тобындағы 41 емделуші емді аурудың үдеуінен кейін де қабылдауды тоқтатқан жоқ. Екіншілік ҮЕТ медианасы (зерттеушінің бағалау негізінде) тиісінше 5.0 и 4.5 айды құрады.

Қолданылуы

- метастаздық колоректальді обыры (МКРО) бар, фторпиримидин негізінде химиялық ем, VEGF қарсы бағытталған ем, және KRAS генінің жабайы типі жағдайында – EGFR қарсы бағытталған ем жүргізілген, немесе қолдану көрсетілмеген емделушілерді емдеуге

- көрсетілген ем түрінің жақтаушылығында немесе иматиниб немесе сунитинибпен емдегенде аурудың өршуімен резектабельді емес немесе метастаздық гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) бар емделушілерді емдеу

Қолдану тәсілі және дозалары

Стиварга® препаратын ісікке қарсы ем тағайындау тәжірибесі бар дәрігерлер ғана тағайындау керек.

Стиварга® препаратының ұсынылатын дозасы 3 апта бойы күніне бір рет ішуге 160 мг (әрқайсысының құрамында 40 мг регорафениб бар 4 таблетка) құрайды, әрі қарай таблетка қабылдауда бір апта үзіліс жасалады. Сонымен, циклдік ем 4 аптаны құрайды.

Препаратты күн сайын белгілі бір уақытта қабылдау қажет.

Таблетканы май мөлшері 30%-дан аз жеңіл тамақтан кейін, сумен ішіп, тұтастай жұтады. Жеңіл (майы аз) тағам үлгісі бір стақан дақылдар, 250 мл немесе бір стақан майсыз сүт, джем жағылған бір тілім тост, алма шырыны, бір стақан кофе немесе шай болуы мүмкін (520 калория, 2 г май, 17 г ақуыз, 93 г көмірсу).

Стиварга® препаратының дозасын қабылдауды өткізіп алғанда препаратты сол күні, емделуші мұны есіне түсіру бойына, қабылдауы қажет. Өткізіп алған дозаның орнын толтыру үшін сол күні екі доза қабылдауға болмайды. Регорафенибті қабылдағаннан соң емделушіде құсу болса, қосымша дозаны қабылдау керек емес.

Емдеуді препараттың жағымды әсері байқалып тұрғанша немесе оның қолайсыз уытты әсері пайда болғанша жалғастыру қажет.

Жалпы статусы 2 және одан жоғары болатын емделушілер клиникалық зерттеулерге қатыстырылмады. Жалпы статусы ≥ 2 емделушілер жайлы шектелген мәліметтер бар.

Дозалау режиміндегі өзгеріс

Препаратты қабылдауда үзіліс және/немесе дозаны төмендету әр адамның жекелей қауіпсіздігіне және дозаның жағымдылығына қарай қажет етілуі мүмкін. Дозаны өзгерту бір адымды 40 мг (бір таблетка) есепке алып жүргізіледі.

Ең төмен ұсынылатын тәуліктік доза 80 мг құрайды. Ең жоғары тәуліктік доза 160 мг құрайды.

Алақан-табан терісі синдромы (АТС)/ алақан-табан эритродизестезиясы синдромы жағдайында дозаны өзгерту нұсқаулары және қажетті шаралар жөнінде қосымша ақпараттар алу үшін төмендегі кестені пайдаланған жөн.

3 кесте

АТС кезінде ұсынылатын дозалар модификациясы және шаралары

Тері уыттылығының дәрежесі

Пайда болуы

Ұсынылатын дозалар модификациясы және шаралары

1

дәреже

Кез келген

Симптомдарды жеңілдету үшін дозаларды сақтау және кідіртпей демеуші шараларды бастау.

2 дәреже

1-ші эпизод

Дозаны 40 мг-ге (бір таблеткаға) төмендету және кідіртпей демеуші шараларды бастау керек.

Егер, дозаны төмендеткенге қарамастан, жақсару болмаса, емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге жеткенше, кемінде 7 күн тоқтата тұрған жөн.

Емдеуші дәрігердің шешімімен дозаны қайталап арттыруға рұсқат етіледі.

7 күн бойы жақсарудың болмауы немесе қайталануының дамуы

Емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге жеткенше тоқтата тұру керек.

Емдеуді қайта бастағанда дозаны 40 мг-ге (бір таблеткаға) төмендету керек. Дәрігердің шешімімен дозаны қайталап арттыруға болады.

3-ші эпизод

Емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге жеткенше тоқтата тұру керек.

Емдеуді қайта бастағанда дозаны 40 мг-ге (бір таблеткаға) төмендету керек. Дәрігердің шешімімен дозаны қайталап арттыруға болады.

4-ші эпизод жиілік

Емдеуді тоқтату керек.

3 дәреже

1-ші эпизод

Кідіртпей демеуші шараларды бастау керек.

Емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге жеткенше, кемінде 7 күн тоқтата тұру керек.

Емдеуді қайта бастағанда дозаны 40 мг-ге (бір таблеткаға) төмендету керек. Дәрігердің шешімімен дозаны қайталап арттыруға болады.

2-ші эпизод

Кідіртпей демеуші шараларды бастау керек.

Емдеуді уыттылық деңгейі 0-1 дәрежеге жеткенше, кемінде 7 күн тоқтата тұру керек.

Емдеуді қайта бастағанда дозаны 40 мг-ге (бір таблеткаға) төмендету керек.

3-ші эпизод

Емдеуді тоқтату керек.

Стиварга® қабылдаумен байланысты бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері нашарлаған жағдайда ұсынылған шаралар мен дозаны өзгерту жөнінде ақпарат алу үшін төмендегі кестені пайдаланған жөн («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

4 кесте

Препарат қабылдаумен байланысты бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері бұзылған жағдайда ұсынылатын шаралар және дозаны модификациялау

Анықталған АЛТ және/немесе АСТ жоғарылауы

Пайда болуы

Дозаларға ұсынылатын модификация және шаралар

Қалыптың жоғарғы шегіне (ҚЖШ) ≤ 5 есе жоғары (ең жоғарғы 2 дәреже)

Кез келген жиілік

Стиварга® препаратымен емдеуді жалғастыру керек.

Әрбір апта сайын, трансаминазалар деңгейі ҚЖШ қатысты < 3 есе көрсеткішіне төмендегенше немесе бастапқы деңгейге жеткенше бауыр функциясын бақылап отыру керек.

ҚЖШ > 5 есе жоғары ҚЖШ ≤ 20-ға дейін (3 дәреже)

1 эпизод

Стиварга® препаратымен емдеуді тоқтату керек. Апта сайын, трансаминазалар деңгейі ҚЖШ қатысты < 3 есе көрсеткішіне төмендегенше немесе бастапқы деңгейге жеткенше бауыр функциясын бақылап отыру керек. Емдеуді жаңғырту: егер потенциальді пайдасы гепатоуыттылықтың пайда болу қаупінен жоғары болса, мұндайда дозаны 40 мг-ге (бір таблетка) төмендетіп, және кемінде бір ай бойы апта сайын бауыр функциясын бақылау керек.

Қайтадан пайда болуы

Стиварга® препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн.

ҚЖШ > 20 есе жоғары

(4 дәреже)

Кез келген жиілік

Стиварга® препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн.

ҚЖШ-ға > 3 есе жоғары (2 дәреже немесе одан жоғары) ҚЖШ > 2 есе жоғары билирубин деңгейімен бірге

 

Кез келген жиілік

Стиварга® препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн. Әрбір апта сайын, қалыпқа келгенше немесе көрсеткіштері бастапқы деңгейге оралғанша, бауыр функциясына бақылау жүргізу керек.

Мыналарды қоспағанда: Жильбер синдромы, трансаминазалардың жоғары деңгейі бар емделушілерді АЛТ және/немесе АСТ анықталған тиісті жоғарылауы бойынша жоғарыда берілген нұсқауларға сай емдеген жөн.

Емделушілердің жекелеген популяциясы бойынша қосымша ақпарат

Балалар

Балалардағы тиімділігі және қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Егде жастағы емделушілер, жынысына және этникалық тобына байланыстылығы

Препарат дозасын жасқа (65 жастан асқан), жынысқа немесе этникалық тобына байланысты түзету қажет етілмейді.

Бауыр функциясы бұзылған емделушілер

Регорафениб негізінен, бауыр жолымен элиминацияланады. Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі жеңіл (Чайлд-Пью шкаласы бойынша А) немесе орташа (Чайлд-Пью шкаласы бойынша В) емделушілер арасында, бауыр функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда, препараттың экспозициясында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылық байқалған жоқ. Бауыр функциясы Чайлд-Пью классификациясы бойынша А және В класы бойынша төмендеген науқастарда дозаны түзетудің қажеті жоқ. Мұндай емделушілерде жалпы қауіпсіздігіне мұқият мониторинг жүргізу керек.

Стиварганы® бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью шкаласы бойынша С) емделушілерге тағайындамау керек, өйткені емделушілердің бұл тобы зерттелген жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілер

Клиникалық зерттеулерде бүйрек функциясының жеңіл бұзылулары бар (креатинин клиренсі 60-89 мл/мин/1.73м2) емделушілердегі және бүйрек функциясы қалыпты емделушілердегі әсерінде, қауіпсіздігінде немесе тиімділігінде елеулі айырмашылықтар анықталған жоқ. Фармакокинетикасы бойынша шектеулі деректер бүйректің орташа жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-59 мл/мин/1.73м2) бар емделушілерде препараттың әсер етуінде айырмашылықтың жоқтығын көрсетеді.

Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылулары бар емделушілерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар емделушілер бойынша клиникалық деректер жоқ (креатинин клиренсі < 30 мл/ мин/ 1.73 м2).

Жағымсыз әсерлері

Стиварга® препаратының жалпы қауіпсіздік бейіні, клиникалық сынақтарға қатысқан метастаздық колоректальді обыры (МКРО) бар 500 емделушіге және гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) бар 132 емделушіге жүргізілген ІІІ фазаның плацебо-бақыланатын зерттеулерінің деректерін қоса, қатысқан емделушілердің 1 200-ден астамынан алынған деректерге негізделген.

Стиварга® препаратын қабылдап жүрген емделушілерде астения/ әлсіздік, алақан-табан синдромы, диарея, тәбеттің және ас қабылдаудың нашарлауы, артериялық гипертензия, дисфония және инфекциялар сияқты жағымсыз реакциялар өте жиі (≥30%) байқалды.

Препаратқа ауырырақ жағымсыз реакцияларына бауырдың ауыр зақымдары, қан кетулер және асқазан-ішек жолының тесілуі жатады.

5 кесте

Жүйелік-ағзалық класс (MedDRA)

Өте жиі

(≥1/10)

Жиі

( 1/100 -

< 1/10)

Жиі емес

( ≥1/1000

- 1/100)

Сирек

(1/10 000

- < 1/1000).

Инфекциялар және инвазиялар

инфекциялар

     

Қатерсіз жаңа түзілімдер, қатерлі және айғақталмаған (кисталарды және полиптерді қоса)

     

керато-акантома/ жалпақ-жасушалы тері обыры

Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар

тромбоцито-пения, анемия

лейкопения

   

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар

   

Аса жоғары сезімталдық реакциялары

 

Эндокрин-дік бұзылулар

 

гипотиреоз

   

Метаболизм және тамақтану тарапынан бұзылулар

Тәбеттің төмендеуі және тұтынатын тағамның кемуі

гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагнеземия, гиперурикемия

   

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

бас ауыру

тремор

 

Қайтымды артқы лейкоэнцефа-лопатия синдромы (ҚАЛС)

Жүрек тарапынан бұзылулар

   

миокард инфарктісі,

миокард ишемиясы

 

Қантамырлық бұзылулар

геморрагия* , гипертензия

 

Гиперто-ниялық криз

 

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірекорта ағзалары тарапынан бұзылулар

дисфония

     

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

диарея, стоматит,

құсу,

жүректің айнуы

дәм сезімінің бұзылуы, ауыз ішінің құрғауы, гастроэзофа-геальді рефлюкс,

гастроэнтерит

гастроин-тестиналь-ді тесілу*, асқазан-ішек жыланкөзі

 

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

гипербили-рубинемия

Трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы

бауырдың ауыр зақым-дары*#

 

Тері және теріасты тіндері тарапынан бұзылулар

алақан-табан синдромы **, бөртпелер, алопеция

терінің құрғауы,

эксфолиативті бөртпелер

Тырнақ-тардың зақым-дануы, полиморфты эритема

Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндері тарапынан бұзылулар

 

бұлшықет-қаңқа сіресушілігі

   

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар

 

протеинурия

   

Жалпы бұзылыстар

астения/ әлсіздік,

ауыру,

жоғары температура,

шырыштың қабынуы

     

Зерттеулер

Дене салмағының төмендеуі

амилаза деңгейінің төмендеуі, липаза деңгейінің жоғарылауы,

халықаралық қалыптасқан қатынас (ХҚҚ)

ауытқуы

   

* өліммен аяқталған жағдайлар жөнінде мәлімделді

** MedDRA терминологиясы бойынша алақан-табан эритродизестезиясы

# DILI эксперттерінің халықаралық жұмыс тобының жіктелуіне бойынша дәрілік затты қабылдаудан бауырдың зақымдану көрсеткіштеріне (ДЗБЗК) сәйкес

Жекелеген жағымсыз әсерлеріне сипаттама

Бауыр тарапынан болатын ауыр бұзылыстар

Дәрілік затты қабылдаумен байланысты өліммен аяқталатын бауыр функциясының ауыр бұзылыстары (ДЗБЗК), Стиваргу® қабылдаған барлық клиникалық зерттеулердің аясында (0.25%) 1200 емделушінің 3-інде орын алды. Олардың екеуінде бауырда метастаздары болды. Бұл емделушілерде бауыр дисфункциясы емдеудің алғашқы 2 ай ішінде басталды, және трансаминазалар деңгейінің ҚЖШ >20 есе жоғарылауымен, кейін билирубин деңгейінің артуымен гепато-целлюлярлы сипатта сипатталды. Бауыр биопсиясы 2 емделушіде қабынған жасуша инфильтрациясымен гепатоцеллюлярлы некрозды анықтады.

Қан кетулер

Плацебо-бақыланатын екі зерттеудің III фазасында геморрагиялар жағдайларының жалпы пайда болу жиілігі Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде 19,3% құрады. Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде қан кетудің көптеген жағдайларының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежелі болды (1 және 2 дәреже : 16,9%), негізінен мұрыннан қан кету (7,6%). Өліммен аяқталу жағдайлары жиі емес (0,6%) және тыныс алу жолдарының, асқазан-ішек және несеп шығару жолдарының бұзылуларымен байланысты болды.

Инфекциялар

Клиникалық плацебо-бақыланатын екі зерттеуде инфекциялар, плацебо қабылдаған емделушілермен салыстырғанда, көбіне Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде байқалды (барлық дәрежелері: 14,4%-ға қарсы 31,0%). Стиварга® қабылдаған емделушілерде инфекциялардың көбісі ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежелілігімен сипатталды ( 1 және 2 дәрежелі: 22,9%), және өзіне несеп шығару жолдарының инфекцияларын (6,8%), сондай-ақ тері-шырышты қабық және жүйелік зеңдік инфекцияларды (2,4%) қамтыды. Емдеу топтарының арасында инфекциямен байланысты өліммен аяқталуларында ешқандай айырмашылық байқалған жоқ (плацебо тобындағы 0,6%-ға қарсы Стиварга® тобында 0,6%).

Алақан-табан терісі синдромы

Метастаздық колоректальді обырға жүргізілген клиникалық плацебо-бақыланатын зерттеулерде алақан-табан терісі синдромының жалпы пайда болу жиілігі, плацебо қабылдаған емделушілердегі 7,1%-бен салыстырғанда, Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде 45,2% құрады. ГИСІ ІІІ фазасына жүргізілген клиникалық плацебо-бақыланатын сынақта алақан-табан терісі синдромының жалпы пайда болу жиілігі, плацебо қабылдаған емделушілердегі 15,2%-бен салыстырғанда, Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде 66,7% құрады. Екі клиникалық зерттеуде де Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде алақан-табан терісі синдромының көптеген жағдайлары емнің алғашқы циклінде пайда болды және ауырлығы жеңіл және орташа дәрежелі болуымен сипатталды (1 және 2 дәрежелі: 28,6%, МКРО және 44,7%, ГИСІ). 3 дәрежелі алақан-табан терісі синдромының пайда болу жиілігі 16,6% (МКРО) және 22,0% (ГИСІ) құрады.

Екі клиникалық зерттеуде де алақан-табан терісі синдромының жалпы жиілігі (78.4%, МКРО және 88.2%, ГИСІ) препаратпен ем қабылдаған басқа этникалық топтармен салыстырғанда, Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілердің азиялық популяциясында жоғары болды. 3 дәрежелі алақан-табан терісі синдромының пайда болу жиілігі азиялық популяцияда 28.4% (МКРО) және 23.5% (ГИСІ) құрады.

Артериялық гипертензия (АГ)

МКРО ІІІ фазасына жүргізілген клиникалық плацебо-бақыланатын зерттеуде бар емделушілердегі АГ пайда болу жиілігі, плацебо қабылдаған емделушілердегі 7,9%-бен салыстырғанда, Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде 30,4% құрады. ГИСІ ІІІ фазасына жүргізілген клиникалық плацебо-бақыланатын зерттеуде АГ пайда болуының жалпы жиілігі, плацебо қабылдаған емделушілердегі 27,3%-бен салыстырғанда, Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде 59,1% құрады. Екі зерттеуде де Стиварга® препаратымен ем қабылдаған емделушілерде АГ жағдайларының көбісі емнің алғашқы циклінде пайда болды және ауырлығы жеңіл және орташа дәрежелі болуымен сипатталды (1 және 2 дәрежелі: 22,8 %, МКРО және 31,1%, ГИСІ). 3 дәрежелі АГ пайда болу жиілігі 7,6% (МКРО) және 27,3% (ГИСІ) құрады.

ГИСІ зерттеулерде 4 дәрежелі АГ-нің бір жағдайы байқалды.

Зертханалық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы

6 Кесте

Метастаздық колоректальді обыры (МКРО) бар емделушілердегі

зертханалық көрсеткіштердің ІІІ фазаның плацебо-бақыланатын зерттеулерінде анықталған емдеумен байланысты қалыптан ауытқулары

Зертханалық көрсеткіштер,

(%)

Стиварга® плюс ҰДЕ

(N=500)

Плацебо плюс ҰДЕ

(N=253)

Барлық дәрежесі*

3 дәреже*

4 дәреже*

Барлық дәрежесі*

3 дәреже*

4 дәреже*

Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар

Гемоглобин төмендеуі

78,5

4,7

0,6

66,3

2,8

 

Тромбоциттер мөлшерінің төмендеуі

40,5

2,4

0,4

16,8

0,4

 

Нейтрофилдер мөлшерінің төмендеуі

2,8

0,6

     

0

Лейкоциттер мөлшерінің төмендеуі

54,1

9,3

 

34,4

3,2

 

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар

Кальций мөлшерінің төмендеуі

59,3

1,0

0,2

18,3

1,2

 

Калий мөлшерінің төмендеуі

25,7

4,3

 

8,3

0,4

 

Фосфаттар мөлшерінің төмендеуі

57,4

30,5

0,6

11,1

3,6

 

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Билирубин мөлшерінің төмендеуі

44,6

9,6

2,6

17,1

5,2

3,2

АСТ жоғарылауы

65,0

5,3

0,6

45,6

4,4

0,8

АЛТ жоғарылауы

45,2

4,9

0,6

29,8

2,8

0,4

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан

Протеинурия

59,7

0,4

 

34,1

0,4

 

Зерттеулер

ХҚҚ жоғарылауы**

23,7

4,2

-

16,6

1,6

-

Липаза мөлшері жоғарылауы

46,0

9,4

2,0

18,7

2,8

1,6

Амилаза мөлшері жоғарылауы

жоғары мөлшері

25,5

2,2

0,4

16,7

2,0

0,4

  • Жағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлер (CTCAE), 4.0 версия

** Халықаралық қалыптасқан қатынас

*** Ұтымды демеуші ем

  • Жағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлерде (CTCAE) 4 дәреже белгіленбеген, 3.0 версия

7 Кесте

Гастроинтестинальді стромальді ісіктері (ГИСІ) бар емделушілердегі

зертханалық көрсеткіштердің ІІІ фазаның плацебо-бақыланатын зерттеулерінде (салыстырмалы жасырын кезең) анықталған емдеумен байланысты қалыптан ауытқулары

Зертханалық көрсеткіштер,

(%)

Стиварга® плюс ҰДЕ***

(N=132)

Плацебо плюс ҰДЕ***

(N=66)

Барлық дәрежесі*

3 дәреже*

4 дәреже*

Барлық дәрежесі*

3 дәреже*

4 дәреже*

Қан және лимфалық жүйе тарапынан бұзылулар

Гемоглобин төмендеуі

75,0

3,0

 

72,7

1,5

 

Тромбоциттер мөлшерінің төмендеуі

12,9

0,8

 

1,5

 

1,5

Нейтрофилдер мөлшерінің төмендеуі

15,9

2,3

 

12,1

3,0

 

Лейкоциттер мөлшерінің төмендеуі

29,5

7,6

 

24,2

3,0

 

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар

Кальций мөлшерінің төмендеуі

16,7

1,5

 

4,5

   

Калий мөлшерінің төмендеуі

20,5

3,0

 

3,0

   

Фосфаттар мөлшерінің төмендеуі

54,5

19,7

1,5

3,1

1,5

 

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Билирубин мөлшерінің төмендеуі

33,3

3,0

0,8

12,1

1,5

 

АСТ жоғарылауы

58,3

3,0

0,8

47,0

3,0

 

АЛТ жоғарылауы

39,4

3,8

0,8

39,4

1,5

 

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан

Протеинурия

38,5

1,5

-

39,0

1,7

-

Зерттеулер

ХҚҚ жоғарылауы**

9,3

1,6

-

12,5

4,7

-

Липаза мөлшері жоғарылауы

14,4

 

0,8

4,6

   
  • Жағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлер (CTCAE), 4.0 версия

** Халықаралық қалыптасқан қатынас

*** Ұтымды демеуші ем

  • Жағымсыз құбылыстарға арналған жалпы терминологиялық критерийлерде (CTCAE) 4 дәреже белгіленбеген, 4.0 версия

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың белсенді немесе кез келген басқа компонентіне аса жоғары сезімталдық

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

CYP3A4 тежегіштері/индукторлары

Іn vitro зерттеулер барысында анықталған деректер регорафенибтің CYP3A4 цитохромы жүйесі ферменттерінің, сондай-ақ UGT1A9 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза жәрдемімен метаболизденетіндігін көрсетеді.

Регорафенибтің бір реттік дозасында (5 күн 160 мг) кетоконазолды (18 күн бойы 400 мг), CYP3A4 күшті тежегішін енгізу регорафенибтің орташа экспозициясын (AUC) шамамен 33%-ға жоғарылауына, және әсер етуші M-2 (N-оксиді) және M-5 (N-оксиді және N-дизметилі) метаболиттерінің шамамен 90%-ға төмендеуіне әкелді. Әсер етуі күшті CYP3A4 тежегіштерін (мысалы, кларитромицин, грейпфрут шырыны, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, телитромицин және вориконазол) қатар қабылдауға болмайды, өйткені олардың тепе-теңдік жағдайда регорафенибтің және оның метаболиттерінің (M-2 және M-5) әсеріне ықпалын тигізуі зерттелген жоқ.

Рифампинді (9 күн бойы 600 мг) енгізу, күшті CYP3A4 индукторын, регорафенибтің (7-ші күні 160 мг) бір реттік дозасымен бір рет енгізу регорафенибтің орташа экспозициясының (AUC) шамамен 50%-ға қысқарылуын, әсер етуші M-5 метаболитінің орташа экспозициясының 3- 4 есе жоғарылауына, және әсер етуші M-2 метаболитінің экспозициясында ешқандай өзгерістердің болмауына әкелді. Басқа да CYP3A4 күшті индукторлары (мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, шілтерлі шайқурай) регорафенибтің метаболизмін күшейтуі мүмкін. Қан плазмасында регорафениб концентрациясының төмендеуі оның тиімділігінің төмендеуіне әкелетін болғандықтан, CYP3A4 күшті индукторлары қабылдамаған жөн немесе CYP3A4 көтермелейтін қабілетінсіз немесе қабілеті ең төмен болатын қатар қолданылатын баламалы дәрілік затты қарастыру қажет.

UGT1A1 және UGT1A9 субстраттары

Іn vitro зерттеулер барысында алынған деректер, in vivo тұрақты жағдайда болғанда жететін концентрацияларда M-5 тек UGT1A1-ді ғана тежейтініне назар аударар болсақ, регорафениб, сондай-ақ оның белсенді M-2 метаболиті UGT1A1 және UGT1A9 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза арқылы глюкуронидацияны тежейтінін көрсетеді.

Иринотеканды енгізгенге дейін 5 күндік үзіліспен регорафенибті қабылдау SN-38, UGT1A1 субстратының және иринотеканның әсер етуші метаболитінің орташа экспозициясын (AUC) шамамен 44%-ға жоғарылауына әкелді. Сондай-ақ иринотекан AUC шамамен 28%-ға артқаны байқалды. Бұл регорафенибді қатар қабылдау UGT1A1 және UGT1A9 субстраттарына жүйелік әсерді күшейтуі мүмкін екендігін көрсетеді. Осы көрсеткіштердің клиникалық маңыздылығы белгісіз.

Сүт безі обыры резистенттілігінің ақуызы (СБОРА) және P-гликопротеин субстраттары

Іn vitro зерттеулері барысында алынған деректер регорафениб, M-2 және M-5 СБОРА (IC50 мәндері регорафениб үшін 40 - 70 нМ жуық, M-2 метаболиті үшін 390 нМ және M-5 метаболиті үшін 150 нМ) тежегіші болып табылатыны, сондай-ақ тепе-теңдік in vivo жағдайында қол жетімді концентрацияда регорафениб және M-2 P-гликопротеин (IC50 мәні регорафениб үшін 2 мкмоль/л-ге жуықты және M-2 метаболиті үшін 1,5 нМ құрайды) тежегіші болып табылатындығын көрсетеді. Регорафенибті қатар қабылдау қан плазмасында, мысалы, метотрексат сияқты СБОРА субстраттарының немесе, мысалы, дигоксин сияқты P-гликопротеин субстратының концентрацияларын арттыруы мүмкін.

Селективті CYP изоформаларының субстраттары

Іn vitro зерттеулер барысында алынған деректер регорафениб тұрақты in vivo жағдайында жететін концентрацияда (қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясы 8,1 мкмоль/л құрайды) CYP2C8 (Ki мәні 0,6 мкмоль/л құрайды), CYP2C9 (Ki мәні 4,7 мкмоль/л құрайды), CYP2B6 (Ki мәні 5,2 мкмоль/л құрайды) ферментінің бәсекелес тежегіші болып табылатындығын көрсетті. CYP3A4 ферментін in vitro (Ki мәні 11,1 мкмоль /л құрайды) және CYP2C19 ферментін (Ki мәні 16,4 мкмоль /л құрайды) тежеу қабілеті азырақ айқын болды.

Маркерлі субстратқа клиникалық зерттеулер регорафенибтің 160 мг дозада 14 күн бойы CYP2C8 (росиглитазон) CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) және CYP3A4 (мидазолам) маркерлі субстраттарының фармакокинетикасына әсер етуіне баға беру мақсатында жүргізілді.

Фармакокинетикалық деректер регорафенибті, клиникалық маңызды өзара әрекеттесусіз, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, және CYP2C19 ферменттерінің субстраттарымен бірге тағайындауға болатынын көрсетті («Айрықша нұсқаулар» бөлімін де қараңыз).

Антибиотиктер

«Концентрация-уақыт» бейіні регорафенибтің және оның метаболиттерінің бауыр-ішектік қайта айналымға түсуі мүмкін екендігін көрсетеді («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Асқазан-ішек жолының флорасына ықпал ететін антибиотиктерді қатар қабылдау регорафенибтің бауыр-ішектік қайта айналымына ықпалын тигізуі және регорафениб әсерінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін. Осындай потенциальді өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы белгісіз, бірақ регорафениб тиімділігін төмендетуі мүмкін.

Айрықша нұсқалар

Бауырға әсер етуі

Жағымсыз әсерлері

Стиварга® тағайындар алдында бауырға функциональді тесттер (АЛТ, АСТ және билирубин) жасау және емнің алғашқы 2 айында (кемінде әрбір екі апта сайын) мұқият бақылау жүргізу керек. Содан кейін кем дегенде айына бір рет, сондай-ақ клиникалық көрсетілімдері бойынша үздіксіз мониторинг жасауды жалғастыру қажет.

Регорафениб UGT1A1 уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза тежегіші болып табылады («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз). Жильбер синдромы бар емделушілерде жеңіл тікелей емес (конъюгацияланбаған) гипербилирубинемия пайда болуы мүмкін.

Стиварга® препаратымен емдеумен байланысты бауырдың функциональді тесттері көрсеткіштерінің нашарлағаны байқалған (атап айтқанда, егер бауыр холестазынан кейінгі немесе аурудың өршуі сияқты қандай да бір басқа баламалы себептер жоқ болса) емделушілерде дозаны өзгерту қажеттілігін қарастырған және 2 кестедегі нұсқауларды орындаған жөн («Қолдану тәсілі және дозалары», «Дозалау режимін өзгерту» бөлімдерін қараңыз).

Бауырдың жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігі бар емделушілерде жалпы қауіпсіздігі бейініне мұқият мониторинг жасау ұсынылған («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін – «Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер» және «Фармакокинетикасы» қосалқы бөлімдерін қараңыз).

Стиварганы® бауыр жедел жеткіліксіздігі (Чайлд Пью шкаласы бойынша С) бар емделушілерге тағайындамау керек, өйткені емделушілердің бұл тобында Стиварга® зерттелген жоқ және осы емделушілерде дәрілік әсері күшеюі мүмкін.

Қан кетулер

Стиварга® геморрагиялық көріністер жиілігінің жоғарылығымен астасқан, олардың кейбіреулері өліммен аяқталумен байланысты болды («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Қан кетуге бейім ететін жағдайларда, сондай-ақ антикоагулянттарды (мысалы, варфарин мен фенпрокоумон) немесе қан кетуге жол ашатын қауіпті арттыратын басқа да дәрілік препараттарды қатар қабылдап жүрген емделушілерде қан құрамын және коагуляция көрсеткіштерін бақылаған жөн. Шұғыл медициналық араласымды қажет ететін ауыр қан кету жағдайында Стиварга® қабылдауды тоқтату жөніндегі мәселені қарастырған жөн.

Миокард ишемиясы және инфарктісі

Стиварга® миокард ишемиясының және миокард инфарктісінің пайда болуының жоғары жиілігімен астасқан («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Сыртартқысында жүректің ишемиялық ауруы бар емделушілер клиникалық белгілеріне және миокард ишемиясы симптомдарына қатысты дәрігердің бақылауында болуы тиіс. Жүрек ишемиясы және/немесе миокард инфарктісі пайда болған емделушілерде, жағдай қалыпқа келгенше Стиварга® қабылдауды тоқтата тұру керек. Стиварга® препаратымен емдеуді қайта жаңғырту жөніндегі шешімді әрбір жеке емделуші үшін потенциальді пайдасы мен қаупіне мұқият талдау негізінде қабылдаған жөн. Стиварга® препаратымен емдеуді, егер жай-күйдің қалыпқа келуі байқалмаса, тоқтату керек.

Стиварга® қабылдап жүрген емделушілер мен плацебо тобы арасында клиникалық тұрғыдан маңызды жүрек аритмияларының немесе жүрек жеткіліксіздігінің пайда болу жиілігінде айырмашылықтар байқалған жоқ.

Қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы

Стиварга® препаратымен емдеумен астасқан қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы (ҚАЛС) жағдайлары жөнінде мәлімделді («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

ҚАЛС белгілері мен симптомдарына эпилепсия ұстамалары, бас ауыру, психикалық жай-күйінің өзгеруі, көрудің нашарлауы немесе гипертензиямен астасқан немесе онсыз қыртыстық соқырлық жатады. ҚАЛС диагнозы миды көрнекілену жолымен айғақтауды қажет етеді. ҚАЛС пайда болған емделушілерге гипертензияны бақылаумен және басқа симптомдарға демеуші ем жүргізумен қатар, Стиварга® қабылдауды тоқтатуға кеңес беріледі. Бұрын ҚАЛС анықталған емделушілерді Стиварга® препаратымен қайталап емдеудің қауіпсіздігі белгісіз.

АІЖ тесілуі және фистула

Стиварга® қабылдап жүрген емделушілерде гастроинтестинальді тесілу (өліммен аяқталған жағдайларды қоса) және фистула жөнінде деректер алынды («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Мұндай асқынулардың көбіне интраабдоминальді қатерлі түзілімдері бар емделушілерде аурудың өзі түрткі болғаны белгілі. Гастроинтестинальді тесілу немесе фистула пайда болған емделушілерде Стиварга® қабылдауды тоқтату керек.

Гастроинтестинальді тесілу немесе фистула пайда болғаннан кейін емделушілерді Стиварга® препаратымен қайталап емдеудің қауіпсіздігі белгісіз.

Артериялық гипертензия

Стиварга® артериялық гипертензияның пайда болу жиілігінің жоғарылауымен астасқан («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Артериялық қысымды (АҚ) Стиварга® препаратымен емдеуді тағайындар алдында бақылаған жөн. АҚ бақылау және артериялық гипертензияны емдеуді стандартты медициналық іс-тәжірибеге сай жүргізу ұсынылады. Ауыр немесе тұрақты артериялық гипертензия жағдайында, тиісті медициналық араласымға қарамастан, дәрігердің шешімі бойынша Стиварга® препаратын қабылдауды уақытша тоқтата тұрған және/немесе дозаны төмендеткен жөн («Қолдану тәсілі және дозалары», «Дозалау режимін өзгерту» бөлімдерін қараңыз). Гипертониялық криз болған жағдайда емдеуді тоқтату қажет.

Жараның жазылуымен байланысты асқынулар

Стиварганың® жаралардың жазылуына ықпалына шартты зерттеулер жүргізілген жоқ.

Дегенмен, антиангиогенді қасиеттері бар дәрілік заттардың жаралардың жазылу үдерісіне әсер етуі немесе бәсеңдетуі мүмкін екендігін ескеріп, сақтық көзқарасымен ауқымды хирургиялық араласымдар жүргізген жағдайда Стиваргамен® емдеуді уақытша тоқтата тұру керек.

Жалпы хирургиялық араласымнан кейін Стиваргамен® емдеуді қайта бастау уақытына қатысты клиникалық тәжірибе шектеулі. Осыған байланысты ауқымды хирургиялық араласымнан кейін препаратпен емдеуді қайта жаңғырту жөніндегі шешім жараның талапқа сай жазылуына берілген клиникалық бағаға негізделуі тиіс.

Дерматологиялық уыттылық

Алақан-табан тері синдромы (алақан-табан эритродизэстезиясы) және бөртпе Стиварга® препаратымен емдеген кездегі көбірек жиі байқалатын дерматологиялық жағымсыз құбылыстарға жатады («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

АТС профилактикасының шараларына барлық тері жуандықтарын бақылау және табан мен алақанның негізіне түсетін қысымнан болатын кедергінің профилактикасы үшін аяқ киім жастықшаларын және қолғап қолдану жатады. АТС емдеуге кератолитикалық кремдерді қолдану (мысалы, зақымданған аймаққа ғана орташа мөлшерде жағылатын мочевина, салицил қышқылы немесе альфа гидроксиқышқылы негізіндегі кремдері), сондай-ақ симптомдарды жеңілдету үшін ылғалдандырғыш крем (мол етіп жағылатын) қамтылуы мүмкін. Қажет болғанда Стиваргамен® емдеуді уақытша тоқтатады және/немесе дозасын өзгертеді немесе, тері реакцияларының ауыр немесе қайталанатын жағдайларында Стиварга® препаратымен емдеуді тоқтатады.

Биохимиялық және метаболизмдік зертханалық көрсеткіштердің қалыптан ауытқуы

Стиварга® электролиттер көрсеткіштерінде (гипофосфатемияны, гипокальцемияны, гипонатриемияны және гипокалемияны қоса), сондай-ақ метаболизмдік көрсеткіштерінде (тиреотропты гормонның, липазаның және амилазаның жоғарылауын қоса) ауытқулардың пайда болу жиілігінің жоғарылауымен астасқан. Бұл ауытқулар, әдеттегідей, жеңіл және орташа сипатқа ие, клиникалық көріністермен байланысты емес, әдеттегідей, емдеуді тоқтатуды немесе дозаны төмендетуді қажет етпейді.

Стиварга® препаратымен емдеу кезінде биохимиялық және метаболизмдік көрсеткіштерді бақылап отыру, сондай-ақ қажет болғанда стандартты клиникалық іс-тәжірибеге сай тиісті орын басу емін тағайындау керек. Емдеуді тоқтату, сондай-ақ Стиварга® препаратымен емдеуді уақытша немесе ұзақ уақытқа тоқтата тұруды қалыптан айтарлықтай тұрақты немесе қайталанатын ауытқулар жағдайында қарастыру қажет («Қолдану тәсілі және дозалары», «Дозалау режимін өзгерту» бөлімдерін қараңыз).

Қосымша заттар туралы маңызды ақпарат

Регорафенибтің 160 мг тәуліктік дозасында 2.427 ммоль (немесе 55.8 мг) натрий бар. Бұны тағамда натрийді қадағалайтын емделушілерге ескеру керек. Тәуліктік 160 мг дозада 1.68 мг лецитин бар (соядан алынатын).

Ұрпақ өрбіту фукциясы, жүктілік және лактация кезеңі

Жүктілік

Препаратты жүктілік кезеңінде қолдану жөнінде деректер жоқ. Әсер ету механизмінің нәтижесін алар болсақ, жүктілік кезінде қабылдағанда регорафениб ұрықтың дамуына зиянды әсерін тигізуі мүмкіндігі болжамданады.

Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродукциялық уыттылығын көрсетті. Стиварга® препаратын жүктілік кезеңінде тағайындамау керек.

Лактация кезеңі

Регорафенибтің немесе оның метаболиттерінің емшек сүтімен бірге бөлініп шығатын-шықпайтындығы белгісіз. Емшек еметін нәресте үшін қаупін жоққа шығару мүмкін емес. Регорафениб сәбидің өсуіне және дамуына теріс ықпалын тигізуі мүмкін. Стиварганы® қабылдау кезеңінде бала емізуді тоқтату керек.

Ұрпақ өрбіту функциясы

Стиварганың® адамның ұрпақ өрбіту функциясына әсер етуі жөнінде деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер барысында алынған нәтижелер регорафенибтің еркектер мен әйелдердің ұрпақ өрбіту функциясына теріс ықпалын тигізуі мүмкін екендігін көрсетеді.

Бала көтеретін жастағы әйелдер/контрацепция

Бала көтеретін жастағы әйелдерге ұрыққа потенциальді қауіп бар екенін айту қажет. Ем кезінде және ем біткен соң кем дегенде 8 апта бойы бала көтеретін жастағы әйелдер мен ер адамдар тиімді контрацепцияны қолдану керек.

Педиатрияда қолданылуы

Стиварга® препаратын балаларға қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралдарын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету

Зерттеулер жүргізілген жоқ.

Стиварга® препаратымен емделу уақытында емделушілерде зейін қою қабілетіне және реакциясына әсер ететін симптомдар болған жағдайда, автомобильді және басқа да механизмдерді басқаруды осындай симптомдар жойылғанша тартыну ұсынылады.

Артық дозалануы

Клиникалық зерттеулерде анықталған Стиварга® препаратының ең жоғары дозасы күніне 220 мг құрайды.

Симптомдары: осы артық дозалануда көбірек жиі байқалған жағымсыз әсерлер дерматологиялық бұзылулар, дисфония, диарея, шырышты қабықтардың қабынуы, ауыз ішінің құрғауы, тәбеттің жоғалуы, гипертензия, шаршау болды.

Емі: Өзіне тән арнайы у қайтарғысы жоқ.

Артық дозалануына күдіктенгенде Стиварга® препаратын қабылдауды дереу тоқтатқан және ұтымды демеуші емді жүргізе бастаған жөн.

Емделушілерді жай-күйі тұрақталғанша бақылаған жөн.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Тығыздағыш қондырғысы және балалардың ашып тастауынан қорғағышы бар, полипропиленнен жасалған пиктограммалы бұралатын ақ қақпақпен жабылған, тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған, сыйымдылығы 45 мл мөлдір емес ақ пластик құтыға құрғатқышымен бірге 28 таблеткадан салынған.

3 құты медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

30С-ден аспайтын температурада сақтау керек. Түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл.

Құтыны алғаш ашқаннан кейін 7 апта ішінде пайдалану керек.

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханадан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Байер Фарма АГ

D-51368 Леверкузен, Германия

Тіркеу куәлігінің иесі

Байер Фарма АГ, Берлин, Германия

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Байер КАЗ» ЖШС

Тимирязев к-сі, 42, «Экспо-Сити» бизнес орталығы, 15 пав.

050057 Алматы, Қазақстан Республикасы, тел. +7 727 258 80 40,

факс: +7 727 258 80 39, e-mail: kz.claims@bayer.com

 

Прикрепленные файлы

983119381477976654_ru.doc 313.5 кб
798625691477977798_kz.doc 370 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники