Софген

Софген

Софосбувир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

Одна таблетка содержит:

активное вещество - софосбувир 400.00 мг,

вспомогательные вещества: маннитол (Пеарлитол 160 С), целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 102), натрия кроскармеллоза (Ас-Ди-Сол), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), магния стеарат (Лигамед MF-2-V),

состав оболочки: Опадри II оранжевый 85F530007 (спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол/ПЭГ, тальк, титана диоксид (Е 171), FD&C желтый#6/сансет желтый FCF алюминиевый лак (Е 110)), вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, овальной формы, cкошенной двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой 'Н' на одной стороне и 'S14' на другой стороне.

Противовирусные препараты. Противовирусные препараты другие. Противовирусные препараты прочие. Софосбувир.

Код АТХ J05AX15

Фармакокинетика

Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита. Фармакокинетические свойства cофосбувира и основного метаболита GS-331007 изучали у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С ( ХГС).

Абсорбция

После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигалась через 0,5-2 часа независимо от количества принятой дозы. Сmax неактивного метаболита GS-331007 в плазме крови достигалась через 2 - 4 часа после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 вируса гепатита С (HCV), значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 в равновесном состоянии была равна 1,010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC0-24 софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Влияние пищи

Прием однократной дозы софосбувира со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Степень абсорбции софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияния на Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1B1 или 1B3 и переносчик органических катионов (ОСТ)1. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS 331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (ОАТ) 1 или 3, переносчик органических катионов (ОСТ)2, белков множественной лекарственной резистентности (МRР2), гликопротеина Р (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRР) или белка-переносчика MATE1. Софосбувир и GSС-331007 не являются ингибиторами лекарственных переносчиков: P- gp, BCRР, МRР2, BSEP, ОATP1B1, ОАTP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Cофосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне 1 - 20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степни связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема дозы 400 мг [14C]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14C в крови/плазме составило приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином А (Cat A) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию (>90%) нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает достаточной активностью против HCV in-vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного приема внутрь 400 мг [14С]-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и > 90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводились почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007 с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов соответственно.

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Не установлено клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в зависимости от пола и расы пациентов.

Пожилые люди

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинического исследования уровни ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Дети

Фармакокинетика софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не изучалась.

Почечная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) >80 мл/мин), не инфицированными HCV, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести AUC0-inf софосбувира была выше на 61%, 107% и 171% соответственно, а AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 час до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или через 1 час после сеанса гемодиализа соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится приблизительно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется коррекция дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а AUC0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз печени не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести изменять дозу софосбувира не рекомендуется.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

Было установлено, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной воздействия софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (УВО 12) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Фармакодинамика

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B (неструктурного белка) HCV, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B-полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК HCV и таким образом вызывать обрыв цепи. Этот активный метаболит (GS-461203) ингибирует активность NS5B-полимеразы генотипов HCV 1b, 2a, 3a и 4a в концентрациях, вызывающих 50% ингибицию (IC50) в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль. Активный метаболит (GS-461203) cофосбувира не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразы митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов HCV значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a, составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа1b, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, генотипа 2b, 5а или 6а, составили 0,014 - 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС50±SD софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ± 0,024 мкмоль для генотипа 1а, 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа 1b, 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира в in-vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогична активности софосбувира в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток

В культуре клеток исследовались репликоны HCV нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а, со сниженной чувствительностью к cофосбувиру. Сниженная чувствительность к cофосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов HCV. Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2 – 18 раз чувствительности к cофосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89 - 99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала сниженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами диких штаммов вируса.

В клинических исследованиях

Из 991 пациента, получавших cофосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК HCV > 1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценивали у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T у данного пациента присутствовала до начала терапии (<1%) и развилась (> 99%) в течение 4 недель после лечения, что привело к 13,5-кратному изменению IC50 cофосбувира и снижению потенциала вирусной репликации. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель и через 12 недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.

Две мутации в NS5B: L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 HCV во время рецидива после прекращения лечения в рамках клинического исследования. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину у изолятов, полученных от пациентов с такими мутациями, не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F обнаружены методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных не известна.

Влияние исходных полиморфизмов HCV на исход лечения

Исходные последовательности NS5B были получены у 1292 пациентов в клинических исследованиях 3 фазы с помощью популяционного секвенирования, и ни у одного из них не была обнаружена мутация S282T. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B HCV (мутация S282T) и эффективностью лечения.

Перекрестная резистентность

Репликоны HCV, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с устойчивостью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти клинических исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с ХГС, вызванным вирусами генотипов 1-6.

Дети

Не установлена эффективность и безопасность софосбувира у детей и подростков до 18 лет. Данные отсутствуют.

лечение хронического гепатита С в комбинации с другими противовирусными препаратами у взрослых пациентов.

Клинические данные о применении софосбувира у пациентов с генотипом 5 или 6 ограничены.

Лечение препаратом Софген должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХГС.

Рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг (одна таблетка) один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разламывать или разжевывать.

Если прием пропущен, и опоздание в приеме препарата составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.

Если опоздание в приеме препарата составило более 18 часов, пациенту следует дождаться времени приема следующей дозы в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу.

Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Софген, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема Софгена, не следует принимать еще одну дозу препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов после приема).

Препарат Софген следует применять в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Монотерапия препаратом Софген не рекомендуется. Необходимо ознако-миться с инструкциями по медицинскому применению тех препаратов, кото-рые будут применяться в сочетании с Софгеном. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софген, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софген, и длительность комбинированной терапии

*- включая пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пегинтерферона альфа без увеличения частоты или тяжести ожидаемых побочных реакций на препарат.

Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир+рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир+рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пегинтерферон альфа+рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир+пегинтерфе-рон альфа+рибавирин в течение 12 недель.

Софосбувир изучали в основном в комбинации с рибавирином и с/без пегинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченные у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа/ рибавирином (Таблица 3). НЛР сгруппированы в соответствии с классом систем и органов и частотой их возникновения. Частота НЛР соответствовала следующей градации: очень часто (>1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). В каждой категории побочные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности.

Таблица 3. Побочные реакции, выявленные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином

а. СОФ = софосбувир; б. РБВ = рибавирин; с. ПЕГ = пегинтерферон альфа.

Особые группы пациентов

HCV/HIV ко-инфекция

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина в клинических исследованиях у пациентов с HCV/HIV ко-инфекцией был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только HCV.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с HCV-инфекцией, ожидающих трансплантацию печени, был аналогичен таковому у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания»).

- повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной категории пациентов)

• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной категории пациентов в связи с повышенной концентрацией (до 20 раз) основного метаболита софосбувира)

• сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (отсутствуют достаточные данные о применении софосбувира у данной категории пациентов, а также в связи с сообщениями о реактивации ХГВ после терапии противовирусными препаратами прямого действия)

• декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлены у данной категории пациентов)

• у пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин)

С осторожностью

• у пациентов, получающих комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном (пациенты должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца с рекомендацией незамедлительно обратиться за неотложной медицинской помощью, если они испытывают их)

• у пациентов с генотипами 1, 4, 5, 6, ранее получавших противовирусную терапию, особенно при наличии одного или нескольких факторов, определяющих низкий уровень ответа на лечение интерфероном (выраженный фиброз/цирроз печени, высокая исходная вирусная нагрузка, негроидная раса, наличие не-СС генотипа IL28B)

• у пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепривир)

При применении препарата Софген в комбинации с другими лекарственными средствами до начала терапии следует изучить инструкции по применению этих лекарственных средств для получения дополнительной информации о противопоказаниях.

Софосбувир является субстратом транспортера Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) не является таковым. Лекарственные препараты, мощные индукторы P-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут снижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к уменьшению терапевтической эффективности софосбувира, поэтому не следует их применять одновременно с препаратом Софген (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Совместное применение препарата Софген с лекарственными средствами, которые ингибируют P-гликопротеины и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, Софген можно применять одновременно с ингибиторами P-гликопротеина и/или BCRP.

Софосбувир и неактивные метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров.

Внутриклеточная активация метаболизма cофосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.

Другие взаимодействия

В Таблице 4 приведена информация о лекарственном взаимодействии cофосбувира с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% - доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен "↔", увеличен "↑", или уменьшен "↓" по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 4. Взаимодействия между софосбувиром и другими лекарственными препаратами

NA = отсутствует/не применимо.

Общие

Препарат Софген не рекомендуется для применения в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С. При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с Софгеном, прием Софгена также следует прекратить. Перед началом применения препарата Софген следует внимательно прочитать инструкции по медицинскому применению совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации препаратов софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.

В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона совместно с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.

В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией препаратов софосбувира и даклатасвира. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.

При необходимости начать комбинированную терапию препаратами софосбувира и даклатасвира у пациентов, принимавших ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный период полувыведения.

Все пациенты, принимающие комбинацию препаратов софосбувира и даклатасвира совместно с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение

Не проводились клинические исследования софосбувира у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших противовирусную терапию.

Поэтому оптимальная продолжительность лечения у этой категории пациентов не установлена.

Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низким уровнем ответа на терапию интерфероном (например, выраженный фиброз/цирроз печени, высокая исходная вирусная нагрузка, негроидная раса, наличие не-СС генотипа IL28B).

Лечение пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа

Клинические данные в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС 5 и 6 генотипов очень ограничены.

Безинтерфероновая терапия ХГС 1, 4, 5 и 6 генотипов

Режимы терапии софосбувиром без интерферона у пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами ХГС не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Безинтерфероновые режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном, но нуждаются в срочном лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения ХГС

Согласно имеющимся данным Софген следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риски. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира с телапревиром или боцепревиром. Данная комбинация препаратов не рекомендуется.

Одновременное применение с индукторами P-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (например, рифампицин, Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что в свою очередь снижает терапевтическую эффективность препарата Cофген. Такие лекарственные средства не должны применяться в сочетании с Софгеном.

Почечная недостаточность

Безопасность софосбувира не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) или ХПН, требующей проведения гемодиализа. Кроме того, адекватные дозы для таких пациентов не установлены. При применении Софгена в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК<50 мл/мин необходимо внимательно изучить инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Ко-инфекция ХГС/ХГВ (хронический гепатит B)

Данные по применению софосбувира у пациентов с ко-инфекцией ХГС/ХГВ отсутствуют.

Беременность и период лактации

Нет достаточных данных о применении софосбувира при беременности. Поэтому необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к рибавирину во время беременности (см. Инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пегинтерфероном альфа/рибавирином, требуется предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток или партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты. Женщины с сохраненным детородным потенциалом и их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени согласно рекомендациям по применению рибавирина (см. Инструкцию по применению рибавирина).

Не известно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком. Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, препарат не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию не установлено.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время применения софосбувира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином нарушения внимания, утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения, которые могут повлиять на способность управлять транспортным средством. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, принятая 59 здоровыми добровольцами. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Лечение: специфический антидот к препарату Софген неизвестен. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности. Лечение передозировки включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг.

По 28 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту

HETERO LABS LIMITED

Unit III, 22-110, IDA, Jeedimetla, Hyderabad – 500 050, Индия.

HETERO LABS LIMITED, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157/727, Тел. (727) 311-80-22

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157/727

Тел. (727) 311-80-22, e-mail: irina.volovnikova@gmail.com