Синжарди® (12,5 мг/1000 мг)

СИНЖАРДИ®

Нет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг/850 мг, 5 мг/1000 мг, 12,5 мг/850 мг, 12,5 мг/1000 мг

Одна таблетка содержит

активные вещества: эмпаглифлозин 5 мг или 12,5 мг,

метформина гидрохлорид 850 мг или 1000 мг,

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

состав пленочной оболочки:

Опадрай® желтый 02В220010 (для дозировки 5 мг/850 мг): гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), тальк.

Опадрай® желтый 02В220012 (для дозировки 5 мг/1000 мг): гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), тальк.

Опадрай® розовый 02В240006 (для дозировки 12,5 мг/850 мг): гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), тальк.

Опадрай® пурпурный 02В200006 (для дозировки 12,5 мг/1000 мг): гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), тальк.

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-белого цвета, с выдавленным символом компании и знаком «S5» на одной стороне таблетки и цифрой «850» на другой стороне (для дозировки 5 мг/850 мг).

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета, с выдавленным символом компании и знаком «S5» на одной стороне таблетки и цифрой «1000» на другой стороне (для дозировки 5 мг/1000 мг).

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, розовато-белого цвета, с выдавленным символом компании и знаком «S12» на одной стороне таблетки и цифрой «850» на другой стороне (для дозировки 12.5 мг/850 мг).

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, темно-коричневато-пурпурного цвета, с выдавленным символом компании и знаком «S12» на одной стороне таблетки и цифрой «1000» на другой стороне (для дозировки 12.5 мг/1000 мг).

Препараты, для лечения сахарного диабета. Комбинация сахароснижающих препаратов для перорального приема.

Эмпаглифлозин и метформин.

Код АТХ А10ВD20

Фармакокинетика

СИНЖАРДИ

Препарат СИНЖАРДИ (эмпаглифлозин + метформина гидрохлорид) таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг/850 мг, 5 мг/1000 мг, 12,5 мг/850 мг и 12,5 мг/1000 мг биоэквивалентен комбинированному приему соответствующих доз эмпаглифлозина и метформина гидрохлорида в виде раздельных компонентов.

Прием 12,5 мг/1000 мг эмпаглифлозина/метформина гидрохлорида с пищей приводит к уменьшению на 9 % значения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и снижению 28 % значения Сmax на (максимальная концентрация в плазме крови) эмпаглифлозина по сравнению с приемом препарата натощак. Для метформина значение AUC и Сmax ниже по сравнению с приемом препарата натощак. Влияние приема пищи на эмпаглифлозин и метформин не считается клинически значимым. Но препарат СИНЖАРДИ рекомендуется принимать с пищей из-за наличия в составе метформина.

Фармакокинетические свойства активных веществ СИНЖАРДИ.

Эмпаглифлозин

Всасывание: Фармакокинетика эмпаглифлозина хорошо изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. После приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывается, Тmax достигается через 1,5 часа. Снижение концентрации препарата в плазме имеет двухфазный характер с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. AUC и Cmax средней концентрации в плазме в стадии динамического равновесия составляют 1870 нмоль/ч и 259 нмоль/л при приеме эмпаглифлозина в дозе 10 мг, и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л при приеме эмпаглифлозина в дозе 25 мг один раз в сутки.

Увеличение системного воздействия эмпаглифлозина пропорционально увеличению дозы. Фармакокинетика эмпаглифлозина линейна относительно времени. Клинически значимых различий в фармакокинетике эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) нет.

Фармакокинетические параметры при приеме 5 мг эмпаглифлозина два раза в день и 10 мг эмпаглифлозина один раз в день сравнивали у здоровых субъектов. Общее воздействие AUCss эмпаглифлозина в течение 24 ч при приеме 5 мг эмпаглифлозина дважды в день было аналогичным воздействию при приеме 10 мг эмпаглифлозина один раз в день, приводил к снижению Cmax и повышению минимальной концентрации эмпаглифлозина в плазме Сmin.

Прием эмпаглифлозина в дозировке 25 мг после приема жирной и высококалорийной пищи вызывает снижение AUC приблизительно на 16 %, Cmax приблизительно на 37 % в сравнении с приёмом препарата натощак.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина, а также на фармакокинетику при приеме препарата СИНЖАРДИ.

Распределение: объем распределения в равновесном состоянии в плазме крови составляет 73,8 л. Связывание меченого эмпаглифлозина [14C] с эритроцитами у здоровых добровольцев примерно - 37 %, а с белками плазмы – 86 %.

Метаболизм: основной путь метаболизма эмпаглифлозина - глюкуронизация с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Основных метаболитов эмпаглифлозина в плазме человека не выявлено, самыми распространенными метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита менее 10 % от общего воздействия связанных с препаратом веществ.

Выведение: терминальный период полувыведения около 12,4 часа, полный клиренс - 10,6 л/час. Вариабельность между пациентами и остаточная вариабельность клиренса при пероральном приеме эмпаглифлозина составляют 39,1 % и 35,8 % соответственно. При однократном приеме эмпаглифлозина устойчивая концентрация в плазме крови достигается после приема пятой дозы. В стадии динамического равновесия, в соответствии с периодом полувыведения, кумуляция составляет до 22 % (по AUC в плазме). Выведение эмпаглифлозина составляет около 96 %: с калом – 41 % и с мочой – 54 %. В неизмененном виде с калом выводится большая часть меченого препарата. Почками в неизмененном виде выводится примерно половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушения функции почек: у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 – < 90 мл/мин) и у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) значения AUC эмпаглифлозина увеличиваются соответственно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 %, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией ХБП максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме выше примерно на 20 %, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные фармакокинетического анализа показывают, что клиренс эмпаглифлозина снижается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что приводит к усилению влияния препарата.

Нарушения функции печени: у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушениями функции печени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличиваются примерно на 23 %, 47 % и 75 %, а значения Cmax примерно на 4 %, 23 % и 48 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела (ИМТ) согласно фармакокинетическому анализу не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетические свойства эмпаглифлозина. Значения AUC приблизительно на 5,82 %, 10,4 % и 17,3 % ниже у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м2 соответственно по сравнению с субъектами с ИМТ 25 кг/м2.

Пол и пожилой возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса: значение AUC выше на 13.5 % у представителей азиатской расы с ИМТ 25 кг/м2 в сравнении с представителями других рас с ИМТ 25 кг/м2.

Пациенты детского возраста. Нет данных.

Метформин

Всасывание: после приема метформина внутрь Тmax достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида после приема внутрь в дозе 500 мг или 850 мг составляет примерно 50-60 %. После приема препарата внутрь около 20-30 % препарата не всасывается и выводится с калом в неизменном виде.

Всасывание метморфина гидрохлорида насыщенное и неполное, фармакокинетика всасывания нелинейная. При приеме рекомендуемых доз метформина гидрохлорида устойчивые концентрации в плазме достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме (Cмакс) не превышали 5 мкг/мл даже при максимальных дозах.

Прием пищи снижает степень абсорбции метформина гидрохлорида и несколько ее замедляет. После приема метформина гидрохлорида в дозе 850 мг наблюдались снижение пиковой концентрации в плазме на 40 %, уменьшение AUC на 25 % и 35-минутное увеличение времени до достижения пиковой концентрации в плазме. Клиническое значение этих изменений неизвестно.

Распределение: связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформин распределяется эритроцитами. Максимальная концентрация препарата в крови ниже, чем в плазме и достигается примерно одновременно. Предполагается, что эритроциты являются дополнительным компартментом распределения препарата. Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм и выведение: метформина гидрохлорид выводится почками в неизмененном виде. У человека метаболиты препарата не идентифицированы. Почечный клиренс метформина гидрохлорида превышает 400 мл/мин, что указывает на выведение препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема препарата внутрь терминальный период полувыведения составляет примерно 6,5 часов.

В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения удлиняется, что приводит к повышению уровня метформина гидрохлорида в плазме.

Дети. Данных недостаточно.

Фармакодинамика

СИНЖАРДИ является комбинацией двух гипогликемических лекарственных средств с взаимодополняющим механизмом действия, улучшающих гликемический контроль у больных сахарным диабетом 2-го типа: ингибитор совместного переносчика натрия и глюкозы 2 (SGLT2) эмпаглифлозин и препарат класса бигуанидов метформина гидрохлорид.

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие важные переносчики глюкозы в периферические ткани, в 5000 раз более селективен по отношению к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру, отвечающему за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Активность SGLT2 высокая в почках, тогда как в других тканях его активность отсутствует или проявляется в малой степени. SGLT2 – основной транспортер, отвечающий за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД 2 типа путем снижения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками посредством глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2 типа и гипергликемией приводит к повышенному выведению глюкозы почками.

Клинические исследования установили, что у пациентов с СД 2 типа выведение глюкозы почками увеличивается сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина и сохраняется более 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками поддерживалось до конца 4-х недельного периода лечения, составляя в среднем около 78 г/день при приеме 25 мг эмпаглифлозина. У пациентов с СД 2 типа повышение уровня выведения глюкозы почками приводит к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиальную. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, и способствует низкому риску развития гипогликемии. Отмечается положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс HOMA-β (модель оценки гомеостаза-B). Кроме того, выведение глюкозы почками приводит к потере калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать продолжительному и умеренному снижению артериального давления.

Метформин - бигуанид, обладающий гипогликемическим эффектом. Приводит к снижению как базального, так и постпрандиального уровня глюкозы в плазме. Не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии. Метформина гидрохлориду свойственны 3 механизма действия:

Препарат СИНЖАРДИ показан взрослым в возрасте 18 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля:

• при недостаточном гликемическом контроле максимальной переносимой дозы метформина в виде монотерапии

• при недостаточном гликемическом контроле метформином в комбинации с другими сахаропонижающими лекарственными средствами, включая инсулин

• пациентам, уже получающим лечение с применением комбинации эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных препаратов

Дозировка

Рекомендуемая доза - одна таблетка препарата СИНЖАРДИ два раза в день. Дозировку следует подбирать на основании текущей схемы лечения пациента, эффективности и переносимости, используя рекомендуемую суточную дозу 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина и не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу метформина.

Для пациентов с недостаточным контролем за счет монотерапии метформином или комбинации метформина с другими сахаропонижающими лекарственными средствами, включая инсулин: у пациентов с недостаточным контролем за счет монотерапии метформином или в комбинации с другими сахаропонижающими лекарственными средствами, включая инсулин, рекомендуемая начальная доза препарата СИНЖАРДИ должна обеспечивать 5 мг эмпаглифлозина дважды в день (суточную дозу 10 мг) и дозу метформина, аналогичную уже принимаемой дозе. У пациентов, переносящих общую суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг и нуждающихся в усиленном гликемическом контроле, дозу можно увеличить до общей суточной дозы эмпаглифлозина 25 мг.

При применении препарата СИНЖАРДИ в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином можно рассмотреть понижение дозы производных сульфонилмочевины и/или инсулина для снижения риска гипогликемии.

Для пациентов, переходящих с приема раздельных препаратов эмпаглифлозина и метформина: пациенты, переходящие с приема раздельных препаратов эмпаглифлозина (при общей суточной дозе 10 мг или 25 мг) и метформина на препарат СИНЖАРДИ, должны получать аналогичные принимаемым суточные дозы эмпаглифлозина и метформина или наиболее близкую терапевтически соответствующую дозу метформина.

Для обеспечения приема различных доз метформина препарат СИНЖАРДИ доступен в следующих дозировках:

• 5 мг эмпаглифлозина + 850 мг метформина гидрохлорида;

• 5 мг эмпаглифлозина + 1000 мг метформина гидрохлорида;

• 12,5 мг эмпаглифлозина + 850 мг метформина гидрохлорида;

• 12,5 мг эмпаглифлозина + 1000 мг метформина гидрохлорида;

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек: для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек корректировка дозы не требуется.

У пациентов с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием препарата СИНЖАРДИ противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени: препарат СИНЖАРДИ не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста: с учетом механизма действия снижение функции почек приводит к снижению эффективности эмпаглифлозина. Препарат СИНЖАРДИ следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, поскольку метформин выводится почками и у пожилых пациентов повышена вероятность снижения функции почек. Для предупреждения лактоацидоза, связанного с приемом метформина, необходим мониторинг функции почек, особенно у пожилых людей. У пациентов в возрасте 75 лет и старше следует учитывать повышенный риск обезвоживания. Из-за ограниченного терапевтического опыта пациентам в возрасте 85 лет и старше не рекомендуется начинать лечение в данной группе населения (см. раздел «Особые указания).

Дети: безопасность и эффективность применения препарата СИНЖАРДИ у детей до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат СИНЖАРДИ следует принимать два раза в день во время еды для уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом метформина.

Все пациенты должны продолжать соблюдать диету с адекватным распределением углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать соблюдать низкокалорийную диету.

Если доза пропущена, необходимо принять препарат сразу, как только пациент об этом вспомнит, но не следует принимать две дозы одновременно. В этом случае пропущенную дозу следует пропустить.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными эффектами в клинических исследованиях были гипогликемия при комбинированном лечении инсулином и/или производными сульфонилмочевины, инфекции мочевыводящих путей, инфекции половых путей и усиленное мочеиспускание. Клинические исследования не выявили дополнительных нежелательных реакций при применении эмпаглифлозина в качестве дополнительного средства при терапии метформином по сравнению с побочными эффектами отдельных компонентов.

Нежелательные явления приведены в таблице ниже с использованием следующей классификации: очень часто ≥ 1/10, часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <1/10000; выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях

1Дополнительную информацию см. в разделах инструкции.

2Выявленные нежелательные реакции при монотерапии эмпаглифлозином.

3Выявленные нежелательные реакции при монотерапии метформином.

4Длительное лечение метформином ассоциировано со снижением всасывания витамина В12, что очень редко может привести к клинически значимому дефициту витамина В12 (например, мегалобластной анемии).

5Желудочно-кишечные симптомы, например тошнота, рвота, диарея, боли в животе и потеря аппетита, наиболее часто встречаются во время начала терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно.

6из постмаркетингового опыта

7раздел «Особые указания»

Описание отдельных нежелательных реакций.

Гипогликемия. Частота развития гипогликемии зависит от сопутствующей гипогликемической терапии.

Общая гипогликемия. Частота развития гипогликемии была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде комбинации с метформином.

Повышенная частота случаев отмечалась при комбинации эмпаглифлозина с метформином и производными сульфонилмочевины, а также при комбинации эмпаглифлозина с метформином и инсулином.

Тяжелая степень гипогликемии (гипогликемия, при которой требуется вспомогательная терапия). Частота событий тяжелой гипогликемии у пациентов низкая (< 1 %) и аналогична для эмпаглифлозина и плацебо при использовании в качестве дополнительного средства с метформином. Тяжелая гипогликемия возникала у пациентов, получавших 10 мг эмпаглифлозина, 25 мг эмпаглифлозина и плацебо соответственно в качестве дополнительного средства при применении метформина и инсулина. Ни у одного пациента не было тяжелой гипогликемии при комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины.

Инфекции мочевыводящих путей. Общая частота нежелательных явлений, выражавшихся в виде инфекций мочевыводящих путей, была выше у пациентов, получавших метформин и 10 мг эмпаглифлозина по сравнению с 25 мг эмпаглифлозина или плацебо. Также как, и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей (слабая, умеренная и тяжелая) была сходной с плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались для 10 мг эмпаглифлозина по сравнению с плацебо у женщин, но не для 25 мг эмпаглифлозина. У мужчин различия в частоте случаев инфекций не отмечены.

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов. Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения метформина и эмпаглифлозина 10 мг (4 %) и 25 мг (3,9 %), чем при применении плацебо (1,3 %). Эти инфекции чаще отмечались у женщин, получавших лечение эмпаглифлозином в сравнении с плацебо. Разница в частоте случаев инфекций среди мужчин была менее выражена. Выраженность генитальных инфекций была слабой или умеренной, тяжелые инфекции отсутствовали.

Учащенное мочеиспускание. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения метформина и эмпаглифлозина 10 мг (3 %) и 25 мг (2,9 %) чем в случае применения плацебо (1,4 %) в комбинации с метформином. Выраженность данных побочных эффектов была слабой или умеренной. Частота регистрируемой ноктурии была сопоставима для плацебо и эмпаглифлозина (< 1 %).

Дегидратация. Общая частота дегидратации (включая известные симптомы: пониженное артериальное давление (амбулаторно), пониженное систолическое артериальное давление, обезвоживание, гипотензию, гиповолемию, ортостатическую гипотензию и обмороки) у пациентов, получавших метформин и эмпаглифлозин, была низкой. Влияние эмпаглифлозина на экскрецию глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, который может влиять на поддержание водного баланса у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Среди пациентов в возрасте более 75 лет явления дегидратации были зарегистрированы у одного пациента, получавшего 25 мг эмпаглифлозина в качестве дополнительного средства при терапии метформином.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

• сахарный диабет I типа

• диабетический кетоацидоз

• диабетическая прекома

• почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин)

• острые заболевания, нарушающие функцию почек (такие как: обезвоживание, тяжелые инфекции, шок)

• заболевания, вызывающие тканевую гипоксию (в частности, острая форма заболевания или обострение хронического заболевания, например, декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок)

• печеночная недостаточность

• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм

• беременность и период грудного вскармливания

• детский возраст до 18 лет

Комбинированное применение доз эмпаглифлозина и метформина не оказывает существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина или метформина у здоровых субъектов. Исследования лекарственных взаимодействий для препарата СИНЖАРДИ не проводились.

Эмпаглифлозин

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики. Поскольку препарат СИНЖАРДИ содержит эмпаглифлозин, он может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может повысить риск обезвоживания и гипотензии.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут повысить риск гипогликемии. Поэтому снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина при их применении в сочетании с эмпаглифлозином может привести к уменьшению риска гипогликемии.

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие других лекарственных препаратов на эмпаглифлозин

Данные исследований в условиях in vitro позволяют заключить, что основной метаболический путь эмпаглифлозина представляет собой глюкуронирование уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазой UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин - субстрат человеческих переносчиков захвата OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин - субстрат Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Совместный прием эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором УДФ-ферментов и OAT3, приводит к увеличению Cmax на 26 % и увеличению AUC на 53 %. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Воздействие индукции УДФ на эмпаглифлозин не было изучено. Следует избегать совместного приема с известными индукторами УДФ-ферментов в связи с потенциальным риском снижения эффективности.

Исследование лекарственного взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором in vitro переносчиков OAT3 и OATP1B1/1B3, показало, что после совместного приема Cmax эмпаглифлозина увеличилась на 15 %, а AUC увеличилась на 59 %. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Ингибирование переносчиков OATP1B1/1B3 комбинированным приемом препарата с рифампицином вызвало увеличение на 75 % показателя Cmax и увеличение на 35 % показателя AUC эмпаглифлозина. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Отмечалось одинаковое воздействие эмпаглифлозина с комбинированным приемом верапамила, ингибитора Р-gp или без него, что свидетельствует о том, что ингибирование Р-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет комбинированный прием препарата с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом.

Действие эмпаглифлозина на другие лекарственные препараты

На основании исследований in vitro сделано заключение, что эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. По этой причине лекарственное взаимодействие с участием основных изоформ CYP450 или UGT между эмпаглифлозином и принимаемыми совместно с ним субстратами этих ферментов считается маловероятным.

Эмпаглифлозин в терапевтических дозах не ингибирует Р-gp. Основываясь на исследованиях in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин может взаимодействовать с препаратами, являющимися субстратами Р-gp. Комбинированный прием дигоксина, субстрата Р-gp и эмпаглифлозина привел к увеличению AUC на 6 % и Cmax на 14 % дигоксина. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует человеческие переносчики захвата, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro в клинически значимых концентрациях в плазме. По этой причине лекарственное взаимодействие с субстратами таких переносчиков захвата считается маловероятным.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамипирила, дигоксина, диуретиков и оральных контрацептивов.

Метформин

Нерекомендуемые комбинации: применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этиловый спирт.

Катионоактивные препараты, которые выводятся путем канальцевой секреции, могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие канальцевые транспортные системы почек.

Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода при рентгенологических исследованиях может привести к развитию почечной недостаточности с накоплением метформина и риском возникновения лактоацидоза. Поэтому прием препарата СИНЖАРДИ следует прекратить до или во время введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее, чем через 48 часов после рентгенологического исследования и оценки функции почек.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности: глюкокортикоиды (применяемые системно и местно), бета-2-агонисты и диуретики обладают собственным гипергликемическим действием. При лечении такими лекарственными средствами, особенно в начале их применения, пациентов следует проинформировать об этом и осуществлять более частый мониторинг уровня глюкозы в крови.

При необходимости дозу гипогликемического лекарственного средства следует скорректировать при лечении другим лекарственным средством и его прекращении.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, например производные сульфонилмочевины, могут увеличить риск гипогликемии. Таким образом, для снижения риска гипогликемии при комбинированной терапии с применением метформина может потребоваться уменьшение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина.

Препарат СИНЖАРДИ не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа.

Диабетический кетоацидоз

В редких случаях возможно развитие диабетического кетоацидоза (ДКА), серьезно угрожающее жизни и требующее срочной госпитализации, были зарегистрированы у пациентов, принимавших лечение ингибиторами SGLT 2, включая эмпаглифлозин. В ряде случаев проявление ДКА было нетипичным, только с умеренно увеличенными значениями глюкозы в крови, ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). Нет данных о вероятности наступления ДКА при приеме более высоких доз эмпаглифлозина.

Риск ДКА следует учитывать в случае неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанное сознание, необычная утомляемость или сонливость. Пациентов следует немедленно осматривать на предмет кетоацидоза при возникновении этих симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови. Следует рассмотреть полное или временное прекращение приема препарата до прояснения ситуации.

Прием эмпаглифлозина должен быть прекращен у пациентов, госпитализированных для серьезных хирургических операций или в результате острых серьезных заболеваний. В обоих случаях лечение эмпаглифлозином может быть возобновлено, как только состояние пациента стабилизируется.

Перед началом приема эмпаглифлозина следует изучить анамнез болезни пациента, факторы которой предрасполагают к наступлению кетоацидоза.

Препарат СИНЖАРДИ следует применять с осторожностью у пациентов, входящих в группу повышенного риска возникновения ДКА во время приема ингибиторов SGLT 2, включая пациентов c низким запасом функции бета-клеток (например, у больных СД 2 типа с низким уровнем С-пептида или латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA) или у больных с историей панкреатита), находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов (возможно повышение производства кетоновых тел), пациентов с повышенным риском обезвоживания, у пациентов при снижении дозы инсулина у пациентов, которым необходим инсулин из-за обострения заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем.

Возобновление лечения ингибиторами SGLT2 у больных с наступлением ДКА в связи с лечением ингибиторами SGLT2 не рекомендуется, а только в случае точного определения другого провоцирующего фактора и установления профиля безопасности.

Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у больных с СД 1-го типа не установлена, поэтому эмпаглифлозин не следует использовать для лечения пациентов с СД 1 типа. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что наступление ДКА возможно с общей частотой, у пациентов с СД 1 типа при приеме ингибиторов SGLT2.

Лактоацидоз – очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение с высоким уровнем смертельного исхода при отсутствии немедленного лечения, которое может возникнуть вследствие накопления метформина гидрохлорида. Зафиксированы случаи лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, страдающих сахарным диабетом с нарушением функции почек или острыми признаками ухудшения функции почек. Следует соблюдать особую осторожность в тех случаях, когда возможно нарушение функция почек, например, при обезвоживании (тяжелая форма диареи или рвота), либо в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками, а также в начале терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). При перечисленных острых состояниях прием метформина следует временно прекратить.

Частоту развития лактоацидоза можно и необходимо снизить путем дополнительной оценки других сопряженных факторов риска, таких как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией, например, декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда (см. также раздел «Противопоказания»).

Диагностика: Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе и гипотермией, в дальнейшем возможно развитие комы. Диагностическими лабораторными показателями являются: низкий уровень рН крови, концентрация лактата в плазме выше 5 ммоль/л, повышенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз, следует немедленно прекратить прием препарата и госпитализировать пациента (см. раздел «Передозировка»).

Врач должен предупредить пациента о симптомах лактоацидоза.

Применение препарата пациентами с нарушением функции почек

В связи с механизмом действия и состава препарата, содержащего эмпаглифлозин, эффективность которого зависит от функции почек и метформин, который выводится почками, рекомендуется проведение оценки функции почек:

• минимум 1 раз в год у пациентов с нормальной функцией почек;

• минимум 2-4 раза в год у пациентов с уровнем креатинина сыворотки соответствующим верхней границе нормы и у пожилых пациентов;

У пожилых пациентов часто наблюдается бессимптомное снижение функции почек. Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например, в случае начала гипотензивной, диуретической терапии или применения НПВП.

В этих случаях также рекомендуется проверить функцию почек до начала лечения метформином.

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью больше подвержены риску гипоксии и почечной недостаточности. У больных со стабильной хронической сердечной недостаточностью препарат СИНЖАРДИ может применяться с регулярным мониторингом сердечной и почечной функции. Для больных с острой и нестабильной сердечной недостаточностью, прием препарата противопоказан из-за метформина (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения функции печени

В ходе клинических исследований эмпаглифлозина отмечались случаи нарушения функции печени. Причинно-следственная связь между приемом эмпаглифлозина и нарушениями функции печени не была установлена.

Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода при рентгенологических исследованиях может привести к развитию почечной недостаточности с накоплением метформина и риском возникновения лактоацидоза. Поэтому прием препарата СИНЖАРДИ следует прекратить до или во время введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее, чем через 48 часов после рентгенологического исследования и повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.

Хирургическое вмешательство

Поскольку препарат содержит метформин, он должен быть отменен за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или перидуральной анестезией. Применение препарата можно возобновить не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.

Применение препарата у пациентов с повышенным риском обезвоживания

На основании механизма действия ингибиторов SGLT 2 осмотический диурез, сопутствующий терапевтической глюкозурии, может привести к умеренному снижению артериального давления. По этой причине следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, получающих гипотензивную терапию, со случаями гипотензии в анамнезе или пациентов в возрасте 75 лет и старше.

При возникновении условий, которые могут вызвать потерю жидкости организмом (например, расстройство желудочно-кишечного тракта), для пациентов, принимающих препарат СИНЖАРДИ, рекомендовано внимательное наблюдение за степенью обезвоживания (т. е. данные физического обследования, измерение артериального давления, лабораторные исследования, включая гематокрит) и уровня электролитов. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения препаратом до тех пор, пока водный баланс организма не будет восстановлен.

Инфекции мочевыводящих путей

Общая частота сообщений об инфекции мочевыводящих путей в качестве нежелательного явления была повышенной у пациентов, принимавших 10 мг эмпаглифлозина на фоне метформина по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или 25 мг эмпаглифлозина на фоне метформина. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (например, пиелонефрит или уросепсис) возникали с аналогичной частотой у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения эмпаглифлозином для пациентов с осложненной инфекцией мочевыводящих путей.

Пациенты пожилого возраста

Влияние эмпаглифлозина на экскрецию глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, который может влиять на поддержание водного баланса у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Пациенты в возрасте 75 лет и старше могут подвергаться повышенному риску дегидратации. Опыт лечения пациентов в возрасте 85 лет и старше недостаточен. Начинать лечение у пациентов этой группы не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лабораторные исследования мочи

В связи с механизмом действия препарата, у пациентов будут отмечаться положительные результаты при определении глюкозы в моче.

Беременность

Отсутствуют данные о применении препарата СИНЖАРДИ или эмпаглифлозина беременными женщинами. Доклинические исследования показали, что эмпаглифлозин проникает через плацентарный барьер в очень ограниченной степени в конце беременности, но не указывают на прямые или косвенные нежелательные явления по отношению к раннему эмбриональному развитию. Тем не менее, доклинические исследования выявили нежелательные явления, связанные с постнатальным развитием, эмпаглифлозин может влиять на развитие и созревание почек.

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что применение метформина у беременных женщин не связано с повышенным риском врожденных пороков развития.

Доклинические исследования комбинации эмпаглифлозина и метформина или только метформина продемонстрировали репродуктивную токсичность при повышенных дозах метформина, применяемого в качестве монотерапии.

При планировании или наступлении беременности лечение препаратом следует прекратить и как можно скорее перейти на лечение инсулином с целью снижения риска пороков развития плода, связанных с аномальными уровнями глюкозы в крови. В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием препарата СИНЖАРДИ во время беременности.

Лактация

Имеются доклинические данные об экскреции эмпаглифлозина и метформина с грудным молоком в небольшом количестве. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании не исключен. В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием препарата СИНЖАРДИ во время кормления грудью.

Фертильность

Исследования воздействия препарата СИНЖАРДИ на репродуктивную функцию человека не проводились. Доклинические исследования показали отсутствие прямого или косвенного вредного воздействия препарата на репродуктивную функцию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат СИНЖАРДИ оказывает незначительное действие на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, так как при применении препарата (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Эмпаглифлозин: в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД 2 типа при приеме однократной дозы эмпаглифлозина до 800 мг (в 32 раза превышающую максимальную суточную дозу) и многократных доз до 100 мг (в 4 раза превышающих максимальную суточную дозу) токсичность не выявлена. Эмпаглифлозин увеличивает выделение глюкозы с мочой, что приводит к увеличению объема мочи. Наблюдаемое увеличение объема мочи не зависит от величины дозы и не имеет клинического значения. Опыта применения дозы, превышающей 800 мг, нет.

Метформин: при приеме метформина гидрохлорида в дозах, достигавших 850 мг, гипогликемия не наблюдалась, хотя случаи лактоацидоза отмечались. Значительная передозировка метформином может привести к лактоацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.

Лечение - симптоматическое, соответствующее клиническому состоянию пациента. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина гидрохлорида является гемодиализ. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучено.

По 10 таблеток в контурные ячейковые упаковки из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 25оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ,

Бингер Штрассе 173,

55216 Ингельхайм, Германия

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Ингельхайм, Германия

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии от потребителей по качеству лекарственных средств, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал «Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт м.б.Х» в Республике Казахстан

Юридический и почтовый адрес:

050008, г. Алматы, пр. Абая, 52

БЦ «Innova Tower», 7 этаж

Тел:+7-727-250-00-77

Факс:+7-727-244-51-77

PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com