Сигнифор® (0.6 мг/мл)

МНН: Пасиреотид
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Пасиреотид
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121944
Период регистрации: 30.12.2015 - 30.12.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 15 606.58 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Сигнифор®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Пасиреотид

Дәрілік түрі

Инъекцияға арналған ерітінді 0,3 мг/мл, 0,6 мг/мл және 0,9 мг/мл

Құрамы

1 мл ерітіндінің құрамында

белсенді зат пасиреотид диаспартаты 0,3762 мг, 0,7524 мг және 1,1286 мг (0,3 мг, 0,6 мг және 0,9 мг пасиреотидке баламалы),

қосымша заттар: маннитол, натрий гидроксиді, шарап қышқылы, инъекцияға арналған су, азот.

Сипаттамасы

Мөлдір түссіз ерітінді.

Фармакотерапиялық тобы

Гипоталамус-гипофиз гормондары және олардың аналогтары. Гипоталамус гормондары. Өсуді тежейтін гормондар. Пасиреотид.

АТХ коды H01CB05

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Дені сау еріктілерде пасиреотид тері астына енгізгеннен кейін жылдам сіңеді, және қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясына жету уақыты (Tmax) 0,25 – 0,5 сағатты құрайды. Ең жоғарғы концентрациясы (Сmax) және «концентрация-уақыт» фармакокинетикалық қисық астындағы ауданы (AUC) шамамен бір рет және бірнеше рет енгізгеннен кейінгі дозасына сәйкес келеді. Пасиреотидтің адамдағы биожетімділігін бағалауға арналған зерттеулер жүргізілген жоқ.

Таралуы

Дені сау еріктілерде пасиреотид болжалды таралу көлемінің көп екендігін (Vz/F>100 л) көрсетті. Қан мен плазма арасында таралуы концентрациясына тәуелді емес және, пасиреотидтің көбінесе плазмада болатындығын (91%) көрсетеді. Препарат плазма ақуыздарымен орташа (88%) байланысады, сонымен қатар байланысуы концентрациясына тәуелді болмайды.

Пасиреотидтің пассивті өту қабілеті төмен, және ең алдымен P-гликопротеиннің субстраты болып табылуы ықтимал. P-гликопротеиннің пасиреотидтің сіңуіне, таралуына, метаболизмі мен экскрециясына әсері көп емес деп күтіледі. Емдік дозаларда пасиреотид BCRP (сүт безі обырының резистенттілік ақуызы), OCT1 (органикалық катиондардың тасымалдағышы 1) немесе OATP (органикалық полипептидтердің – аниондар тасымалдағыштарының) 1В1, 1В3, 2В1 субстраты болып табылмайды. Емдік дозаларында пасиреотид UGT1A1, OATP, 1B1 немесе 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 және BSEP тежегіштері де болып табылмайды.

Метаболизмі

Пасиреотид іс жүзінде бауыр мен бүйректе метаболизденбейді. Дені сау еріктілерде пасиреотид плазмада, несеп пен нәжісте, негізінен өзгеріссіз күйде анықталады.

Шығарылуы

Пасиреотид тері астына енгізген кезде негізінен бауыр клиренсі (өтпен бөлініп шығуы) арқылы, және азғантай мөлшерде бүйрекпен шығарылады. ADME зерттеуінде, Пасиреотидтің 600 микрограмм бір реттік дозасын тері астына енгізген кезде – радиобелсенді дозасының 55,9 ± 6,63%-ы қабылдағаннан кейін алғашқы 10 күн ішінде, соның ішінде 48,3 ± 8,16% – ішек арқылы және 7,63 ± 2,03% - бүйрекпен шығарылатындығын көрсетті.

Дені сау еріктілер мен Кушинг ауруы бар пациенттердегі пасиреотидтің клиренсі (CL/F) сәйкесінше ~ 7,6 л/сағат және ~ 3,8 л/сағатты құрайды.

Т/а бірнеше рет енгізген кезде пасиреотид дені сау еріктілерде күніне бір рет 0,05-тен 0,6 мг дейінгі, және Кушинг ауруы бар пациенттерде күніне екі рет 0,3 мг – 1,2 мг дозаларының ауқымында дозаға тәуелді және уақытқа тәуелсіз фармакокинетикасын көрсетеді.

Популяциялық фармакокинетикасын талдау, Cmax пен AUC негізінде, Кушинг ауруы бар пациенттерде 90% тепе-теңдік концентрациясына шамамен сәйкесінше 1,5 және 15 күннен кейін жетеді. Есептеп шығарылған тиімді жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2) дені сау еріктілерде 12 сағатқа жуықты құрайды (орташа алғанда күніне 0,05 мг, 0,2 мг және 0,6 мг дозалары үшін 10-нан 13 сағатқа дейін).

Пасиреотидтің популяциялық фармакокинетикасын (ФК) талдау жыныстық және нәсілдік ерекшеліктің ФК параметрлеріне әсер етпейтіндігін көрсетті.

Кушинг ауруы бар пациенттерде популяциялық фармакокинетикасын талдау, дене салмағының тәуелсіз ауыспалыға (ковариато) ие екендігін көрсетті.

60-100 кг диапазон үшін дене салмағының артуымен AUCss төмендеуі, болжамдар бойынша 27%-ға жуықты құрады, бұл орташа және клиникалық тұрғыдан болар-болмас маңызды деп есептеледі.

Пациенттердің ерекше санаттары:

18 жас шамасындағы пациенттер

Сигнифор® препаратының 18 жасқа толмаған пациенттердегі тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған.

65 жас шамасындағы пациенттер

Жас шамасы Кушинг ауруы бар пациенттерде популяциялық фармакокинетикасын талдау кезінде тәуелсіз ауыспалы болып табылатыны байқалды. Жас ұлғайған кезде жалпы клиренсінің төмендеуі мен фармакокинетикалық әсерінің жоғарылағаны білінді. Жас шамасының зерттеліп отырған 18-73 жас диапазонында, бір 12 сағаттық дозалау аралығы үшін (AUCss) тепе-теңдік жағдайындағы қисық астындағы ауданы 41 жас шамасындағы типтік пациент үшін мәнінің 86%-ынан 111%-ына дейін ауытқып тұруы тиіс. Мұндай ауытқулар орташа болып табылады және, әсері байқалған жас шамасының кең диапазонын ескере отырып, олардың маңыздылығы аз деп есептеледі.

65 жастан асқан, Кушинг ауруы бар пациенттердегі препараттың қолданылуын талдау мәліметтері, препараттың аталған популяцияда қолданылуының қауіпсіздігі мен тиімділігі жастау пациенттерде қолданылуынан айтарлықтай ерекшеленбейтінін көрсетті.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер

Пациенттердің бұл тобында жекелеген клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда, адамда пасиреотидтің шығарылуында бүйрек клиренсі елеулі рөл атқармайтындықтан, бүйрек функциясының қандағы пасиреотид концентрациясына әсер ету ықтималдығы аз болып табылады.

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттердегі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша A, B және C класы) клиникалық зерттеу мәліметтері бойынша, пасиреотидті қолданғанда фармакокинетикалық көрсеткіштер бауыр функциясы қалыпты пациенттердегіге қарағанда айтарлықтай жоғары болды: AUCinf көрсеткіші сәйкесінше 60% және 79%-ға артты, Cmax сәйкесінше 67% және 69%-ға артты, ал CL/F сәйкесінше 37% және 44%-ға төмендеді.

Фармакодинамикасы

Пасиреотид – бұл соматостатиннің инъекциялық жолмен қолдануға арналған жаңа аналогы, циклогексапептид болып табылады. Табиғи пептидтік гормондар сияқты соматостатин-14 пен соматостатин-28 (өсу гормонының сөлінісін бәсеңдететін), сондай-ақ соматостатиннің басқа аналогтары, пасиреотид соматостатиннің рецепторларымен байланыса отырып, фармакологиялық әсер береді. Адамның соматостатинге рецепторларының (SSTR – соматостатин рецепторлары) бес түрлі қосалқы түрі белгілі: SSTR 1, 2, 3, 4 және 5. Соматостатин аналогтары аффинділіктері әр түрлі SSTR-рецепторлармен байланысады (1 кесте). Аффинділігі жоғары пасиреотид бес SSTR-рецепторының төртеуімен байланысады.

1 кесте Соматостатиннің (SRIF-14), пасиреотидтің, октреотид пен лантреотидтің адам рецепторының hsst (hsst1-5) бес түрлі қосалқы түрімен байланысу аффинділігі

Зат

SSTR 1

SSTR 2

SSTR 3

SSTR 4

SSTR 5

Соматостатин (SRIF-14)

0,93±0,12

0,15±0,02

0,56±0,17

1,5±0,4

0,29±0,04

Пасиреотид

9,3±0,1

1,0±0,1

1,5±0,3

> 1000

0,16±0,01

Октреотид

280±80

0,38±0,08

7,1±1,4

> 1000

6,3±1,0

Лантреотид

180±20

0,54±0,08

14±9

230±40

17±5

Соматостатинге рецепторлар көптеген тіндерде, әсіресе, гормондардың шамадан тыс мөлшерін, соның ішінде, Кушинг ауруы кезіндегі адренокортикотроптық гормонды да (АКТГ) секрециялайтын нейроэндокриндік ісіктерде экспрессияланады. Соматостатин рецепторларымен тығыз байланысу қабілетінің арқасында, пасиреотидті нысана тіндердегі аталған рецепторлардың экспрессиясымен сипатталатын ауруларды емдеу үшін қолдануға болады.

In vitro зерттеулер, Кушинг ауруы бар пациенттерден алынып тасталған гипофиздің АКТГ-өндіретін ісік жасушалары, hsst5 көп мөлшерде экспрессиялайтынын, бұл кезде рецепторлардың басқа қосалқы түрлері мүлдем экспрессияланбайтынын, немесе азғантай мөлшерде экспрессияланатынын көрсетті. Пасиреотид гипофиздің АКТГ-өндіретін аденомалары жасушаларының hsst-рецепторларымен байланысады, бұл АКТГ секрециясының тежелуіне алып келеді. Соматостатин рецепторларының 5 қосалқы түрінің 4-еуіне, әсіресе hsst5-ке тектестігінің жоғарылығы, пасиреотидті Кушинг ауруы бар пациенттерді тиімді емдеу үшін қолдану мүмкіндігіне негіз болады.

Клиникалық зерттеулерде пасиреотид 1 айдан кейін-ақ несептегі кортизолдың орташа тәуліктік концентрациясының жылдам төмендегенін, және бұл әсерінің уақыт өте келе сақталғандығын көрсетті. Систолалық және диастолалық артериялық қысымның, дене салмағы индексінің (ДСИ) және жалпы холестерин концентрациясының төмендегені байқалды. Бұдан өзге, емдеу аясында клиникалық симптоматикасының: бет гиперемиясының, бұғанаасты шелмай мен арқа тұстағы шелмай мөлшерінің азайғаны байқалды.

Жүрек электрофизиологиясына әсері

Пасиреотидтің (тері астына енгізілген) QT аралығының ұзындығына әсері ашық, бақыланатын айқаспалы екі зерттеуде бағаланды. Бұл аралықтың орташа ұзындығының бастапқы мәнге қатысты ең жоғарғы өзгеруі (плацебо әсерін есепке алғаннан кейін) препаратты енгізгеннен кейін 2 сағаттан соң байқалғаны көрсетілді. Пасиреотидті қолдану аясында жүректің жиырылу жиілігінің төмендегені байқалды; пасиреотид 600 мкг дозада тәулігіне 2 рет қолданылған жағдайда плацебомен салыстырғандағы ең жоғарғы айырмашылық 1 сағаттан соң (-10,39 мин-1), ал пасиреотидті 1950 мкг дозада тәулігіне 2 рет қолданған жағдайда – 0,5 сағаттан соң (-14,91 мин-1) байқалды. Пируэттік тахикардияның өтпелі немесе ұзаққа созылған көріністері білінген жоқ.

Пасиреотидті қолданғанда QT аралығының ұзаруы препараттың адам жүрегінің hERG генімен кодталатын  (human ether-a-go-go-related gene) калий өзекшелеріне әсерінен болмайды. Пасиреотидтің жүректің қалпына келу үдерісіне әсері препараттың аритмияның туындау қаупін арттыру қабілетін анықтау мақсатында, 24 сағаттық электрокардиографиялық мониторинг кезінде бағаланды.

Пасиреотидті бұрыннан бар  QT аралығының ұзаруы аясында қолданғанда жүректің қалпына келу параметрлерінің айтарлықтай жақсарғаны байқалған, бұл пасиреотидті қолданудан туындаған QT аралығының ұзаруы аритмияның даму қаупімен астаспайтындығын көрсетеді. T-тісшесінің морфологиялық параметрлерінің сандық талдауы, жүрек реполяризациясы үдерісінің кеңістіктік гетерогенділігінің бұзылуын көрсететін өзгерістер анықталған жоқ.

Қолданылуы

- хирургиялық ем көрсетілмеген немесе тиімсіз болған Кушинг ауруы бар ересек пациенттерді емдеу үшін

Қолдану тәсілі және дозалары

Сигнифор® препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы тері астына (т/а) күніне 2 рет 0,6 мг құрайды.

Сигнифор® препаратымен емдеу басталғаннан кейін екі айдан соң пациенттерде емдеуге клиникалық жауапты бағалау керек.

Тәуліктік несептегі бос кортизол концентрациясының төмендеуі байқалған пациенттерге пасиреотидпен емдеуді, клиникалық әсері сақталып тұрған кезде жалғастыра беру керек.

Емдеуді күніне екі рет 0,6 мг-ден бастаған пациенттер үшін, жауапқа және бастапқы дозасының жақсы көтерімділігіне байланысты дозасын 0,9 мг дейін арттыруды қарастыруға болады. Егер пациентте жүргізіліп жатқан емге екі айдан соң жауап болмаса, оны тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Емдеудің кез келген кезеңінде жағымсыз құбылыстар туындаған жағдайда, пасиреотидтің дозасын уақытша, күніне 2 рет 0,3 мг-ге сатылап төмендету қажет болуы мүмкін.

Енгізу тәсілі

Сигнифор® препараты өз бетінше тері астына енгізуге арналған. Пациенттерге дәрігер немесе басқа медицина қызметкері препаратты енгізу техникасын үйретуі тиіс.

Препаратты бір жерге қатарынан екі рет қайтенгізу ұсынылмайды. Препаратты қабыну немесе тітіркену белгілері бар жерлерге енгізбеу керек.

Теріастылық инъекцияларды сан мен іштің (кіндік пен бел аймағынан басқа) жоғарғы үштен бірінің терісіне жасаған дұрыс.

Сигнифор® препаратын стерильді бір реттік еккіштер мен инъекцияға арналған инелерді пайдалана отырып енгізу керек.

 

1 сатыға көшпес бұрын, таңдалған инъекция орнын спиртті сүрткімен сүртіңіз.

1 саты: Сигнифор® препаратының инъекцияға арналған ерітіндісі сырт етіп ашылатын ампулада тұрады. Ашылатын ампуланың үстіңгі бөлігінде сұйықтықтың жоқтығына көз жеткізу үшін, оны саусақпен түртіңіз.

 

2 саты: Ампуланың жіңішке бөлігіне жүргізілген сызық бойымен оның үстіңгі бөлігін шерте отырып, ампуланы ашыңыз. Ашық ампуланы таза тегіс беткейге тігінен қойыңыз.

 

3 саты: Стерильді еккішті алыңыз және оған инені жалғаңыз. Иненің қорғағыш қалпақшасын алып тастаңыз.

 

4 саты: Инені ампулаға кіргізіңіз және ампуланың ішіндегісі түгелімен еккішке енуі үшін, поршенін жоғары жылжытыңыз.

 

5 саты: Еккішті бір қолыңызбен, еккіштің корпусы екі саусақтың арасында қысылып, ал поршені бас бармаққа тіреліп тұратындай қылып ұстаңыз. Ауа көпіршіктерін шығарып жіберу үшін, еккішті саусағыңызбен шертіңіз. Еккіште ауа көпіршіктерінің қалмағанына көз жеткізіңіз, ол үшін поршенін инеден ерітіндінің алғашқы тамшысы шыққанша басыңыз.

Инені ешбір затқа тигізбеңіз.

Енді сіз инъекцияға дайынсыз.

 

6 саты: Инъекция орнының айналасындағы теріні абайлап жымқырып алыңыз және, инені шамамен 45  бұрышта ұстап тұрып (суретте көрсетілгендей), оны инъекция орнына енгізіңіз.

Иненің қантамырды тесіп кетпегенін тексеру үшін, поршенін сәл тартыңыз. Егер еккіште қан пайда болса, инені суырып алыңыз және оны басқа инъекция орнына енгізіңіз.

 

7 саты: Теріні саусақтардың арасында ұстап тұрып, ерітіндіні түгелімен енгізу үшін поршенін түбіне дейін баяу итеріңіз. Поршенін басып тұрып, еккішті сол орнында 5 секунд бойы ұстаңыз.

 

8 саты: Теріні жаймен босатыңыз және инені абайлап суырып алыңыз. Иненің қорғағыш қалпақшасын қайтадан кигізіңіз.

 

9 саты: Пайдаланылған еккіш пен инені бірден үшкір заттарға арналған контейнерге немесе басқа қатты материалдан жасалған жабық контейнерге тастаңыз. Пайдаланылмаған препарат немесе қалдықтарын нормаларға сәйкес жою керек.

Пациенттердің ерекше популяциялары туралы қосымша ақпарат.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолданылуы

Препараттың дозасын түзету қажет емес.

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолданылуы

Бауыр функциясының ауырлығы орташа дәрежелі (Чайлд-Пью бойынша В класы) бұзылуы бар пациенттер үшін ұсынылатын бастапқы дозасы тәулігіне 2 рет 0,3 мг құрайды.

Мұндай пациенттердегі ең жоғарғы ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет 0,6 мг құрайды. Бауыр функциясының жеңіл бұзылулары бар пациенттерде (Чайлд-Пью бойынша А класы) препараттың дозасын түзету ұсынылмайды. Сигнифор® препаратын бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды (Чайлд-Пью бойынша С класы).

65 жас шамасындағы пациенттерде қолданылуы

Сигнифор® препаратын қолдану жөніндегі мәліметтер шектеулі. Препараттың дозасын түзету қажет емес.

18 жас шамасындағы пациенттерде қолданылуы

Тұрғындардың бұл топтарындағы қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы мәліметтер жеткіліксіз болғандықтан, Сигнифор® препаратын балалар мен жасөспірімдерге қолдану ұсынылмайды.

Жағымсыз әсерлері

II және III фазалы зерттеулерде Сигнифор® препаратын Кушинг ауруы бар 201 пациент қабылдады. Гипокортицизм мен ауырырақ дәрежедегі гипергликемия дамыған жағдайларды қоспағанда, Сигнифор® препаратының қауіпсіздік бейіні соматостатиннің басқа аналогтарынан айтарлықтай ерекшеленбейді.

Төменде келтірілген мәліметтер Сигнифор® препаратының Кушинг ауруы бар, III фазалы зерттеудегі 162 пациенттегі экспозициясын көрсетеді. Зерттеудің басында пациенттер 0,6 мг немесе 0,9 мг Сигнифор® препаратын күніне екі рет қабылдау үшін екі топқа бөлінді. Пациенттердің орташа жасы 40 жасты құрады, көпшілігі (77,8 %) әйелдер болды. Пациенттердің көпшілігіне (83,3 %) созылмалы немесе қайталанатын Кушинг ауруы диагнозы қойылды, әр емдеу тобының азғантай бөлігі (≤5 %) бұрын гипофизге сәулемен ем алған. Тиімділігі мен қауіпсіздігін бастапқы талдау мәліметтерін жинақтау аяқталған күнге дейінгі препаратты қабылдаудың орташа мерзімі 10,37 айды құрады (0,03-37,8), сонымен қатар 66,0 % пациент үшін емдеу мерзімі кемінде 6 айды құрады.

1 және 2 дәрежелі жағымсыз реакциялар пациенттердің 57,4 %-ында байқалды. 3 дәрежелі жағымсыз реакциялар – пациенттердің 35,8 %-ына және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар – пациенттердің 2,5 %-ында байқалды.

Ауырлығы 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялардың көпшілігі гипергликемиямен байланысты болды. Анағұрлым жиі кездескен жағымсыз реакциялар (жиілігі >10%) диарея, жүрек айнуы, іштің ауыруы, холелитиаз, гипергликемия, қант диабеті, қажу және гликозилденген гемоглобин (HbA1c) концентрациясының жоғарылауы болды. Зерттеу барысында өліммен аяқталған жағдайлар болған жоқ.

Жағымсыз реакциялары туындау жиілігіне сәйкес атап келтірілген: өте жиі ≥ 1/10, жиі ≥ 1/100 және <1/10, жиі емес ≥1/1000 және <1/100

Өте жиі ≥ 1/10

– гипергликемия, қант диабеті

– диарея, жүрек айнуы, іштің ауыруы

– холелитиаз

– енгізген жердегі реакция, қажу

– қандағы гликозилденген гемоглобин концентрациясының жоғарылауы

Жиі ≥ 1/100 және <1/10

– 2 типті қант диабеті, бүйрекүсті безінің жеткіліксіздігі, тәбеттің төмендеуі

– синустық брадикардия, QT аралығының ұзаруы

– артериялық гипотензия

– бас ауыруы

– құсу, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы

– алопеция, қышыну

– миалгия, артралгия

– қандағы глюкоза концентрациясының жоғарылауы, липаза, амилаза, гамма-глутамилтрансфераза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) белсенділігінің жоғарылауы, протромбиндік уақыттың ұзаруы

Жиі емес ≥1/1000 және <1/100

– анемия

Жекелеген жағымсыз әсерлерінің сипаттамасы

Глюкоза метаболизмінің бұзылуы

Кушинг ауруы бар пациенттердегі III фазалы зерттеуде қандағы глюкоза концентрациясының жоғарылауы анағұрлым жиі кездескен 3 дәрежелі (23,2% пациент) зертханалық бұзылу болды. Нормогликемиясы бар пациенттерде (барлығы n=62) зерттеуге қосылған кезде (яғни, бастапқы жағдайда 5,29% және 5,22% және екі рет 0,6 және 0,9 мг дозалары топтарында 6-шы айға қарай сәйкесінше 6,50% және 6,75%) HbA1c орташа мәндерінің жоғарылауының айқындығы глюкозаға төзімділігі бұзылған пациенттерге (яғни, барлығы n=38; бастапқы жағдайда 5,77% және 5,71% және 6-шы айға қарай 7,45% және 7,13%) немесе қант диабеті бар пациенттерге (яғни, барлығы n=54; бастапқы жағдайда 6,50% және 6,42% және 6-шы айға қарай 7,95% және 8,30%) қарағанда аздау болды. Емдеудің алғашқы айы ішінде аш қарында қан плазмасындағы глюкоза көрсеткіштері әдетте жоғарылайды, ал кейінгі айларда төмендеді және тұрақтанды.

Аш қарында қан плазмасындағы глюкоза деңгейі мен HbA1c көрсеткіштері, әдетте, пасиреотидті енгізуді тоқтатқаннан кейін 28 күн ішінде төмендеген, бірақ бастапқы мәндерінен жоғары күйінде қалды. Ұзақ уақыт қадағалау мәліметтері жоқ. HbA1с бастапқы деңгейі ≥7% немесе рандомизация алдында диабетке қарсы препараттарды қабылдаған пациенттерде аш қарындағы плазмадағы глюкоза деңгейі мен HbA1c басқа пациенттермен салыстырғанда үлкен орташа өзгерістеріне үрдіс бар. Гипергликемия мен қант диабетінің жағымсыз реакциялары емдеудің тоқтатылуына және сәйкесінше 5 (3,1%) және 4 (2,5%) пациенттің зерттеуден шығып қалуына алып келді. Сигнифор® препаратын тегін қолжетімді гуманитарлық бағдарлама бойынша қолдану кезінде бір кетоз жағдайы мен бір кетоацидоз жағдайы сипатталды.

Асқазан-ішек жолы тарапынан болатын бұзылулар

Соматостатиннің басқа аналогтарымен жағдайдағы сияқты, пасиреотидті қолдану аясында асқазан-ішек бұзылыстары байқалды. Әдетте мұндай құбылыстар айқындық дәрежесінің төмендігімен сипатталды, араласуды қажет еткен жоқ және емдеуді жалғастыру аясында басылды.

Енгізген жердегі реакциялар

Клиникалық зерттеулерде 13,6% пациентте Сигнифор® препаратын енгізген жердегі реакциялар байқалды; олардың ішінде: инъекция орнының ауыруы, эритема, гематома, қан құйылу және қышыну. Бұл құбылыстар өздігінен басылды және араласуды қажет еткен жоқ.

Бауыр ферменттерінің белсенділігі

Пасиреотидті қолдану аясында, соматостатиннің басқа аналогтарын қолдану аясындағы сияқты, бауыр ферменттері белсенділігінің өтпелі жоғарылауы байқалды. Көп жағдайда, бұл құбылыстар клиникалық симптоматикамен қатар жүрген жоқ, айқындық дәрежесінің төмендігімен сипатталды және емдеуді жалғастыру аясында жүріп отырды. АЛТ белсенділігі (жоғарғы қалып шегінен 3 есе артық) мен билирубиннің (жоғарғы қалып шегінен 2 есе артық) жоғарылаған бірнеше жағдай анықталды, олар Сигнифор® препаратын қолдануды бастағаннан кейінгі алғашқы 10 күн ішінде туындады және емдеуді тоқтату аясында жүріп отырды. Дәрілік гепатит жағдайлары байқалған жоқ.

Ұйқы безі ферменттерінің белсенділігі

Пасиреотидті қабылдау аясындағы клиникалық зерттеулерде клиникалық симптоматикамен қатар жүрмейтін липаза және амилаза белсенділігінің жоғарылауы байқалды. Аталған құбылыстар айқындық дәрежесінің төмендігімен сипатталды және емді жалғастыру аясында жүріп отырды. Дегенмен, панкреатиттің дамуын соматостатин аналогтарының болуы мүмкін жағымсыз реакция деп есептеу керек, өйткені өттас ауруы жедел панкреатиттің дамуымен астасуы мүмкін.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • пасиреотидке немесе қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық

  • бауыр функциясының ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью бойынша С класы)

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Пасиреотидтің әсеріне ықпал ететін фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері

Р-ГП тежегішінің пасиреотид фармакокинетикасына әсерін зерттеуде, оны дені сау еріктілерде верапамилді қолдана отырып тері астына енгізген кезде пасиреотидтің биожетімділігі көрсеткіштерінің өзгерістері байқалған жоқ.

Қатарлас дәрілік заттардың әсеріне ықпал ететін фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері.

Пасиреотид циклоспориннің салыстырмалы биожетімділігін төмендетеді. Пасиреотидті циклоспоринмен бір мезгілде қолданған кезде циклоспориннің дозасын түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері

QT аралығының ұзаруына әсер ететін дәрілік заттар

Пасиреотидті QT аралығын ұзартуға қабілетті аритмияға қарсы және басқа препараттармен: аритмияға қарсы препараттар (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), кейбір бактерияға қарсы препараттар (көктамыр ішіне қолдануға арналған эритромицин, кларитромицин, моксифлоксацин) кейбір психозға қарсы препараттар (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), кейбір антигистаминдік препараттар (терфенадин, астемизол, мизоластин), безгекке қарсы препараттар (хлорохин, галофантрин, лумефантрин), кейбір зеңге қарсы препараттармен (кетоконазол) бір мезгілде сақтықпен қолдану керек.

Брадикардиялық дәрілер

Пасиреотид пен брадикардияны туғызатын препараттар: бета-адреноблокаторларды (метопролол, пропранолол, соталол), антихолинэстеразалық дәрілерді (ривастигмин, физостигмин), «баяу» кальций өзекшелерінің блокаторларын (верапамил, дилтиазем, бепридил) және аритмияға қарсы препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде жүректің жиырылу жиілігін (ЖЖЖ) бақылау ұсынылады.

Инсулин мен пероральді гипогликемиялық препараттар

Инсулин немесе пероральді гипогликемиялық препараттарды қабылдап жүрген пациенттерге, пасиреотидпен бір мезгілде тағайындағанда аталған препараттардың дозасын түзету (арттыру немесе азайту) қажет болуы мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Гипокортицизм

Пасиреотидпен емдеу Кушинг ауруы бар пациенттерде АКТГ секрециясының жылдам төмендеуіне алып келеді. АКТГ секрециясының жылдам және толық, немесе толық дерлік супрессиясы қандағы кортизол концентрациясының төмендеуіне және өтпелі гипокортицизмнің/гипоадренализмнің дамуына алып келуі мүмкін.

Пациенттердің жағдайын бақылауға алу және гипокортицизм симптомдарының (мысалы, әлсіздік, қажу, құсу, артериялық гипотензия, гипонатриемия немесе гипогликемия) туындау мүмкіндігіне қатысты нұсқау беру қажет. Гипокортицизм расталған жағдайда уақытша орынбасушы ГКС емі және/немесе пасиреотидтің дозасын төмендету, немесе емдеуде үзіліс жасау қажет болуы мүмкін.

Глюкоза метаболизмі

Пасиреотидті қабылдап жүрген пациенттерде гипергликемия (сирек жағдайда гипогликемия) дамуы мүмкін.

Гипергликемияның дамуы инсулин (әсіресе препаратты енгізу уақытының аралығында) мен инкретиндік гормондардың (мысалы, 1 типті глюкагонтәрізді пептид [ГПП-1] және глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептид [ГИП]) секрециясының төмендеуімен байланысты болуы мүмкін. Пасиреотидті қолдануды бастағанға дейін пациентте аш қарында қандағы глюкоза мен HbA1c концентрациясына баға беру керек. Пациенттер қандағы глюкоза концентрациясын (аш қарында) алғашқы 2-3 ай бойы бір апта аралықпен; ары қарай мезгіл-мезгіл және клиникалық көрсетілімдер бойынша, сондай-ақ дозасын қандай-да бір ұлғайтудан кейін алғашқы 2-4 апта бойы өз бетінше бақылауда ұстауы тиіс. Соңында қан плазмасындағы глюкоза мөлшері 4 апта ішінде бақылануы тиіс және HbA1c көрсеткіштері емдеуден кейін 3 ай бойы бақылануы тиіс.

Сигнифор® препаратын қолданып жүрген пациент гипергликемия дамыған жағдайда, гипергликемияны бақылауда ұстауға арналған емдеу ережелерін басшылыққа ала отырып, диабетке қарсы қатарлас ем ұсынылады. Егер тиісті емге қарамастан, гипергликемия сақталған жағдайда, Сигнифор® препаратының дозасын азайту немесе тоқтату керек.

Кушинг ауруы және түзетілуі қиын гипергликемиясы (гипогликемиялық препараттармен емдеу аясында HbA1c >8%) бар пациенттерде ауыр гипергликемия және сонымен байланысты асқынулардың (мысалы, кетоацидоз) даму қаупі жоғары. Түзетілуі нашар гипергликемиясы бар пациенттерде, пасиреотидті қолдануды бастар алдында гликемиялық бақылауды күшейту және қант диабетінің емін түзету керек.

Жүрек-қантамыр патологиясы

Пасиреотидті қолдану аясында брадикардия жағдайлары байқалды. Жүрек ауруы және/немесе брадикардияның даму қаупінің факторлары бар пациенттерді (атап айтқанда, сыртартқысында клиникалық маңызды брадикардия немесе жедел миокард инфарктісі, жоғары дәрежелі атриовентрикулярлық блокада, созылмалы жүрек жеткіліксіздігі (NYHA жіктемесі бойынша III немесе IV класты), тұрақсыз стенокардия, тұрақты қарыншалық тахикардия, қарыншалардың фибрилляциясы бар пациенттерде) мұқият қадағалау қажет. Бета-адреноблокаторлар, кальций антагонистері немесе электролиттік теңгерімді бақылауға арналған дәрілік заттар сияқты препараттардың дозаларын түзету қажет болуы мүмкін.

Дені сау екі еріктіге жүргізілген зерттеулерде, пасиреотидтің ЭКГ-дағы QT аралығын ұзартатыны көрінді. Бұл көріністің клиникалық маңыздылығы белгісіз.

Кушинг ауруы бар 201 пациент арасындағы клиникалық зерттеулерде олардың екеуінде QT аралығының Фридериция түзетуімен (QTcF)> 500 м/секунд ұзаруы байқалды. Бұл көріністер спорадиялық болды және жекелеген жағдайларда клиникалық салдарларсыз байқалды. «Пируэт» типті көріністер аталған зерттеулерде де, пациенттердің басқа популяцияларындағы басқа клиникалық зерттеулерде де байқалған жоқ.

Пасиреотидті QT аралығы ұзарған немесе ұзару ықтималдығы зор пациенттерде, атап айтқанда:

– туа біткен QT аралығының ұзару синдромы бар,

– бақыланбайтын немесе күрделі жүрек ауруы бар, соның ішінде, жуырда миокард инфарктісін бастан өткерген, созылмалы жүрек жеткіліксіздігі, тұрақсыз стенокардиясы немесе клиникалық елеулі брадикардиясы бар,

– аритмияға қарсы дәрілік препараттарды немесе QT аралығының ұзаруына алып келетін басқа дәрілік препараттарды қабылдап жүрген,

– гипокалиемиясы және/немесе гипомагниемиясы бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Емдеуді бастар алдында, содан соң көрсетілімдері бойынша электрокардиографиялық тексеру жүргізу ұсынылады. Пасиреотидпен емдеу басталғанға дейін гипокалиемиясы және гипомагниемиясы бар пациенттерде қан плазмасындағы калий мен магний мөлшерлерін қалыпқа түсіру қажет; ары қарай емдеу аясында электролиттер концентрациясын мезгіл-мезгіл бақылап отыру керек.

Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері

Пасиреотидпен емдеу кезінде науқастарда аминтрансферазалардың өтпелі жоғарылауы байқалды. Сондай-ақ , сирек жағдайларда бір мезгілде АЛТ деңгейлерінің ЖҚШ 3 есе жоғарылауы және билирубиннің ЖҚШ 2 есе жоғарылауы байқалды. Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерін (билирубин, «бауыр» ферменттерінің белсенділігі) пасиреотидпен емдеу басталғанға дейін, 1, 2, 4, 8 және 12 апта емдеуден кейін, содан кейін емдеу кезінде үш ай бойы ай сайын анықтап отыру ұсынылады. Содан кейін бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері клиникалық көрсетілімдер бойынша зерттеледі.

Сигнифор® препаратымен емдеуді төмендегі жағдайларда тоқтату керек, егер:

– пациентте Сигнифор® препаратын қолдану аясында сарғаю немесе бауыр функциясының айқын бұзылуының басқа белгілері дамыса,

– аспартатаминотрансфераза (АСТ) немесе АЛТ белсенділігі жоғарғы қалып шегінен 5 есе жоғары немесе одан да жоғары мәндерге дейін артса,

– АЛТ және АСТ белсенділігі жоғарғы қалып шегінен 3 есе жоғары деңгейге жетсе, және билирубин жоғарғы қалып шегінен 2 есе жоғары мәндерге дейін жетсе.

Сигнифор® препаратын қолданумен байланысты бауыр функциясы бұзылуларының туындауына күдік болған жағдайда, препаратпен емдеуді қайта бастау ұсынылмайды.

Холелитиаз

Холелитиаз – соматостатин аналогтарын, соның ішінде, пасиреотидті ұзақ уақыт бойы қолданумен байланысты анықталған ұнамсыз жағымсыз әсері. Пасиреотидті қолдануды бастағанға дейін және оны қолданған әр 6-12 ай сайын өт қалтасына ультрадыбыстық тексеру жүргізу ұсынылады. Пасиреотидті қабылдап жүрген пациенттерде өт қалтасында тастардың болуы көп жағдайларда клиникалық көріністермен қатар жүрмейді. Өзіне тән клиникалық симптоматикасымен қатар жүретін өттас ауруын қолданыстағы клиникалық практикаға сәйкес емдеу керек.

Гипофиз гормондары

Өзінің фармакологиялық белсенділігі жағынан пасиреотид соматостатинді еске түсіреді, оны қолдану аясында АКТГ ғана емес, басқа гипофиз гормондарының да синтезі бәсеңдейтінін жоққа шығаруға болмайды. Осыған байланысты, пасиреотидпен емдеуді бастар алдында да, емдеу барысында да (клиникалық көрсетілімдер бойынша) гипофиз функциясын (тиреотропты гормонның, өсу гормонының және т.б. концентрациясын анықтау), сондай-ақ бос тироксинді бақылауға алу керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Пасиреотидтің жүктілік кезінде қолданылуы жөніндегі мәліметтер жеткіліксіз. Жануарларға жүргізілген зерттеулер, препараттың ұрпақ өрбіту функциясына уытты әсер етуі мүмкін екендігін көрсетті. Адам үшін қауіптілігі белгісіз. Сигнифор® препаратын тек негізді түрде қажет жағдайда болмаса, жүктілік кезінде қолдану ұсынылмайды.

Пасиреотидтің адамда емшек сүтіне өтетін-өтпейтіндігі белгісіз. Егеуқұйрықтарға жүргізілген зерттеулердің қолда бар мәліметтері, пасиреотидтің жануарлардың сүтіне өтетіндігін көрсетті. Сигнифор® препаратымен емдеу кезінде бала емізуді тоқтату керек.

Фертильділік

Пасиреотидтің фертильділікке әсер ететін-етпейтіндігі белгісіз. Егеуқұйрықтарға жүргізілген зерттеулер әйелдердің ұрпақ өрбіту функциясына әсер ететіндігін көрсетеді.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препараттың автокөлік басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне әсерін зерттеу жүргізілген жоқ. Сигнифор® препаратын қабылдау аясында кейбір жағымсыз әсерлердің (бас ауыруы, қажу) даму мүмкіндігін ескере отырып, пациенттерге көлік құралдарын басқару және жоғары зейін шоғырландыруды қажет ететін қауіптілігі зор басқа қызмет түрлерімен шұғылданған кезде сақтық таныту керек.

Артық дозалануы

Сигнифор® препаратын қабылдаған пациенттерде артық дозаланған жағдайлары байқалған жоқ. Пасиреотидті тәулігіне 2 рет 2,1 мг дейінгі дозаларда қабылдаған дені сау еріктілерде жағымсыз реакция ретінде диарея жиі байқалған.

Емі: симптоматикалық ем.

Шығарылу түрі және қаптамасы

1 мл-ден түссіз шыныдан жасалған гидролитикалық I класты, сындыруға арналған таңбасы бар ампулаларда.

Әр ампула картон астаушаға салынған. 6 ампуладан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салады.

Мультиқаптама. 6 ампуладан 10 қорапша.

Сақтау шарттары

Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында 30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Новартис Фарма Штейн АГ

Штейн, Швейцария

Тіркеу куәлігінің иесі

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және тіркеуден кейінгі дәрілік заттың қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

Қазақстандағы Новартис Фарма Сервисэз АГ филиалы

050051 Алматы қ., Луганский к-сі, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

SmPC от 19.08.2015

(2013-PSB/GLC-0673-s от 23.01.2014 (откорректировано 06.10.2014))

Прикрепленные файлы

352894781477976325_ru.doc 1825.5 кб
247572881477977569_kz.doc 1876.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники