Сигнифор® ЛАР (40 мг)

МНН: Пасиреотид
Производитель: Фармацевтическая компания "НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЭЗ АГ"
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Пасиреотид
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№022162
Период регистрации: 12.04.2016 - 12.04.2021

Инструкция

Саудалық атауы

Сигнифор® ЛАР

Халықаралық патенттелмеген атауы

Пасиреотид

Дәрілік түрі

Бұлшықет ішіне енгізу үшін суспензия дайындауға арналған 20 мг, 40 мг және 60 мг ұнтақ еріткішімен жиынтықта

Құрамы

1 құтының ішінде

белсенді зат27,420 мг, 54,840 мг және 82,260 мг пасиреотид памоаты (20 мг, 40 мг және 60 мг пасиреотидке баламалы),

қосымша заттар: поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50-60:40-50), поли(D,L-лактид-ко-гликолид) (50:50).

Еріткіші бар 1 еккіштің (2 мл) ішінде: маннитол, натрий кармеллозасы/натрий карбоксиметилцеллюлозасы, азот, полоксамер 188, инъекцияға арналған су.

Сипаттамасы

Сәл сарғыштау түстен сарғыш түске дейінгі ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Гипоталамус-гипофиз гормондары және олардың аналогтары. Гипоталамус гормондары. Өсуді баяулататын гормондар. Пасиреотид.

АТХ коды H01CB05

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Терең бұлшықетішілік (б/і) инъекция түрінде енгізілген пасиреотидтің (Сигнифор® ЛАР препараты) салыстырмалы биожетімділігі, т/а инъекция түрінде енгізілген пасиреотидпен (Сигнифор® препараты) салыстырғанда, толық болып табылады.

Дені сау еріктілерде пасиреотид тері астына енгізгеннен кейін жылдам сіңеді, және қан плазмасындағы ең жоғарғы концентрациясына жету уақыты (Tmax) 0,25 – 0,5 сағатты құрайды. Ең жоғарғы концентрациясы (Сmax) және «концентрация-уақыт» фармакокинетикалық қисығы астындағы ауданы (AUC) шамамен бір рет және бірнеше рет енгізгеннен кейінгі дозасына сәйкес келеді.

Егеуқұйрықтар мен маймылдарға жүргізілген клиникаға дейінгі зерттеулердегі биожетімділігі жөніндегі деректердің негізінде, Сигнифор® ЛАР тері астына енгізілетін түріндегі пасиреотидтің абсолюттік биожетімділігі адамда толық болады деп болжанады.

Пасиреотидті енгізу жолы парентеральді болғандықтан, тағам өнімдерінің препараттың сіңуіне әсер ету ықтималдығы аз.

Таралуы

Дені сау еріктілерде пасиреотид б/і енгізген кезде (Сигнифор® ЛАР препараты) болжалды таралу көлемі ауқымды (Vz/F>100 л) екенін көрсетті. Қан мен плазма арасындағы таралуы концентрациясына тәуелсіз және пасиреотидтің көбінесе плазмада болатындығын (91%) көрсетеді. Препарат плазма ақуыздарымен орташа (88%) байланысады, сонымен қатар байланысуы концентрациясына тәуелсіз.

Пасиреотидтің төмен пассивті ену қабілеттілігін иеленген, және ең алдымен P-гликопротеиннің субстраты болып табылады. P-гликопротеиннің пасиреотидтің сіңуіне, таралуына, метаболизмі мен экскрециясына әсері көп емес деп күтіледі. Емдік дозаларында пасиреотид BCRP (сүт безі обырының төзімділік ақуызы), OCT1 (органикалық катиондардың тасымалдағышы 1) немесе OATP (органикалық полипептидтер – аниондар тасымалдағыштарының) 1В1, 1В3, 2В1 субстраты болып табылмайды.

Метаболизмі

Пасиреотид іс жүзінде бауыр мен бүйректе метаболизденбейді. Дені сау еріктілерде пасиреотид плазмада, несепте және нәжісте, негізінен өзгеріссіз күйде анықталады.

Шығарылуы

Пасиреотид негізінен бауырлық клиренс арқылы (өтпен шығарылады), және азғантай мөлшерлерде бүйрекпен шығарылады. ADME зерттеуінен, 55,9 ± 6,63% дозалары 600 мкг бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін алғашқы 10 күн ішінде, соның ішінде 48,3 ± 8,16% – ішек арқылы және 7,63 ± 2,03% - бүйрекпен шығарылатыны көрсетілді.

Пасиреотидтің б/і енгізген кездегі клиренсі (CL/F) (Сигнифор® ЛАР препараты) дені сау еріктілерде 4,5 л/сағаттан 8,5 л/сағатқа дейінді құрайды.

Тепе-теңдік жағдайындағы фармакокинетикасы

Пасиреотидтің б/і енгізген кездегі (Сигнифор® ЛАР препараты) фармакокинетикалық параметрлері тепе-теңдік жағдайына 3 ай қолданғаннан кейін жетеді. Пасиреотидті 20 мг-ден 60 мг дейінгі дозаларда 4 апта аралықпен (әр 28 күн сайын) бірнеше рет б/і енгізген кезде акромегалиясы бар пациенттерде фармакокинетикалық параметрлері шамамен енгізілген дозасына пропорциональді өзгерді.

Пациенттердің ерекше санаттары:

18 жас шамасындағы пациенттер

Сигнифор® ЛАР препаратының 18 жасқа толмаған пациенттердегі тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған.

65 жас шамасындағы пациенттер

Препаратты акромегалиясы бар 65 жастан асқан пациенттерде қолданылуын талдау мәліметтері шектеулі, бірақ препаратты аталған популяцияда қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі жастау пациенттерде қолданылуына қарағанда айтарлықтай өзгеше деп шамалауға негіз болмайды.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер

Адамда пасиреотидтің шығарылуында бүйректік клиренс елеулі рөл атқармайтындықтан, бүйрек функциясының қандағы пасиреотид концентрациясына елеулі әсер ету ықтималдығы аз болып табылады. Сигнифор® препаратының тері астына енгізуге арналған бір реттік дозасын қолдана отырып жүргізілген клиникалық зерттеуде бүйрек функциясының бұзылуы бар сыналушыларда, жеңіл, орташа немесе ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі, немесе бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысы пасиреотидтің фармакокинетикасына елеулі әсер еткен жоқ.

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер

Бауыр функцииясының орташа және ауыр дәрежелі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша B және C класы) бұзылуы бар пациенттердегі клиникалық зерттеу мәліметтері бойынша, пасиреотидті т/а енгізген кезде фармакокинетикалық көрсеткіштері бауыр функциясы қалыпты пациенттерге қарағанда едәуір жоғары: AUCinf көрсеткіші 60% және 79%-ға артты, Cmax 67% және 69%-ға артты, ал CL/F сәйкесінше 37% және 44%-ға төмендеді.

Фармакодинамикасы

Пасиреотид – бұл соматостатиннің инъекция үшін қолдануға арналған жаңа аналогы, ол циклогексапептид болып табылады. Табиғи пептидтік гормондар сияқты соматостатин-14 пен соматостатин-28 (өсу гормонының секрециясын бәсеңдететін), сондай-ақ соматостатиннің басқа аналогтары, пасиреотид соматостатин рецепторларымен байланыса отырып, фармакологиялық әсер береді. Адамның соматостатинге рецепторларының (SSTR – соматостатин рецепторлары) бес түрлі қосалқы типі белгілі: SSTR 1, 2, 3, 4 және 5. Соматостатин аналогтары әр түрлі аффинділікпен SSTR-рецепторлармен байланысады (1 кесте). Пасиреотид бес SSTR-рецепторының төртеуімен жоғары аффинділікпен байланысады.

1 кесте Соматостатиннің (SRIF-14), пасиреотидтің, октреотид пен лантреотидтің адамның hsst рецепторының бес түрлі қосалқы типімен (hsst1-5) байланысуының аффинділігі

Зат

SSTR 1

SSTR 2

SSTR 3

SSTR 4

SSTR 5

Соматостатин (SRIF-14)

0,93±0,12

0,15±0,02

0,56±0,17

1,5±0,4

0,29±0,04

Пасиреотид

9,3±0,1

1,0±0,1

1,5±0,3

> 1000

0,16±0,01

Октреотид

280±80

0,38±0,08

7,1±1,4

> 1000

6,3±1,0

Лантреотид

180±20

0,54±0,08

14±9

230±40

17±5

Ең жоғарғы жартылай тежелу (IC50) концентрациясының орташа мәндері орташа мәннің стандартты қатесін ескере отырып (+ОСҚ), нмоль/л –мен берілген (нМ).

Соматостатинге рецепторлар көптеген тіндерде, әсіресе, гормондардың артық мөлшерін, соның ішінде акромегалия кезіндегі соматотропты гормонды (СТГ, өсу гормоны) секрециялайтын нейроэндокриндік ісіктерде экспрессияланады. Cоматостатин рецепторларымен берік байланысуға қабілеттілігінің арқасында, пасиреотид СТГ мен инсулинтәрізді өсу факторы 1 (ИӨФ-1) секрециясының тежеуліне жауапты рецепторлардың екі қосалқы түріне де (SSTR 2 және SSTR 5) әсер етуі мүмкін, бұл оның акромегалиясы бар пациенттерді емдеудегі тиімділігінің зор болуына түрткі болады.

Глюкоза метаболизмі

Дені сау еріктілерде препараттың әсер ету механизміне жүргізілген рандомизацияланған, салыстырмалы жасырын зерттеуде пасиреотидті 600 және 900 мкг дозаларда тәулігіне 2 рет тері астына (т/а) енгізген кезде гипергликемияның дамуы инсулин мен инкретиндік гормондар (атап айтқанда, глюкагонтәрізді пептид 1 (ГТП-1) мен глюкозаға тәуелді инсулинтропты полипептид (ГИП)) секрециясының едәуір төмендеуімен қатар жүрді. Пасиреотид тіндердің инсулинге сезімталдығына әсер еткен жоқ. Басқа рандомизацияланған зерттеуде дені сау еріктілерде пасиреотидтің қандағы глюкоза деңгейіне әсері зерттеудің, пасиреотидті т/а тәулігіне 2 рет 600 мкг дозада монотерапия ретінде немесе гипогликемиялық дәрілік препаратпен (сәйкесінше метформин, натеглинид, вилдаглиптин немесе лираглутид; инсулин препараттары зерттеуге кірістірілген жоқ) біріктіріп 7 күн бойы қабылдаған қатысушыларының топтарын салыстыра отырып зерттелді. Бұл зерттеуден, пасиреотидтен туындаған гипергликемияны инкретиндік жүйеге әсер ететін препараттар (ГПП-1 агонистері және дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4) тежегіштері) тиімді түзеткені көрсетілді.

Жүректің электрофизиологиясына әсері

Пасиреотидтің (тері астына енгізілген) QT аралығының ұзындығына әсері ашық, бақыланатын айқаспалы екі зерттеуде бағаланды. Бұл аралықтың орташа ұзындығының бастапқы мәніне қатысты ең жоғарғы өзгерісі (плацебо әсері алып тасталғаннан кейін) препаратты енгізгеннен кейін 2 сағаттан соң байқалғаны көрсетілді. Пасиреотидті қолдану аясында жүректің жиырылу жиілігінің төмендегені байқалды; пасиреотидті тәулігіне 2 рет 600 мкг дозада қолданған жағдайда плацебомен салыстырғандағы ең жоғарғы айырмашылығы 1 сағаттан соң (-10,39 мин-1), ал пасиреотидті тәулігіне 2 рет 1950 мкг дозада қолданған жағдайда – 0,5 сағаттан соң (-14,91 мин-1) байқалды. Пируэттік тахикардияның өтпелі немесе ұзаққа созылған көріністері байқалған жоқ.

Сигнифор® ЛАР препаратының ең жоғарғы - акромегалиясы бар және бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі 60 мг және акромегалиясы және бауыр функциясының ауырлық дәрежесі орташа бұзылулары бар пациенттердегі 40 мг дозасы үшін ең жоғарғы концентрациялары - сәйкесінше 25,8 нг/мл және 28,8 нг/мл құрайды және пасиреотидтің тәулігіне 2 рет 600 мкг дозада т/а енгізген кездегі ең жоғарғы концентрациясының ең жоғарғы мәнімен (24,3 нг/мл) ұқсас және оның тәулігіне 2 рет 1 950 мкг дозада т/а енгізген кездегі ең жоғарғы концентрациясынан (80,6 нг/мл) төмен.

Пасиреотидті қолдану аясындағы QT аралығының ұзаруы оның калийдің hERG-өзектеріне әсерімен байланысты емес. Жүрек бұлшықетінің кезекті жиырылудан кейін қалпына келуге қабілеттілігін өлшеу және пасиреотидтің болуы мүмкін проаритмогендік әсеріне баға беру үшін 24 сағат бойы үздіксіз электрокардиографиялық зерттеу (ЭКГ) жүргізілді. Пасиреотид QT аралығының ұзаруы аясында жүрек бұлшықеттерінің қалпына келуінің барлық параметрлерін статистикалық тұрғыдан едәуір жақсартты, сондықтан да пасиреотид түрткі болған QT аралығының ұзаруы аритмиялар дамуы қаупінің жоғарылауымен байланысты болмауы мүмкін. Бұдан өзге, T тісшесі морфологиясына сандық талдау жасаудан пасиреотидті қолдану аясында миокард реполяризациясының кеңістіктік гетерогенділігінің бұзылуын білдіретін ешқандай өзгерістер анықталған жоқ.

Қолданылуы

- акромегалиясы бар, хирургиялық емдеу көрсетілмеген немесе тиімсіз болған, немесе соматостаниннің басқа аналогымен емдеу кезінде талапқа сай бақылауға қол жеткізілмеген ересек пациенттерді емдеу үшін

Қолдану тәсілі және дозалары

Сигнифор® ЛАР препаратының ұсынылатын бастапқы дозасы әр 4 апта сайын терең бұлшықетішілік инъекция түріндегі 40 мг құрайды.

Егер Сигнифор® ЛАР препаратымен 40 мг дозада 3 ай емдеуден соң СТГ және ИӨФ-1 концентрациясының мақсатты көрсеткіштеріне қол жеткізу мүмкін болмаса, препараттың дозасын ең жоғарғысына дейін (60 мг) арттыруға болады.

Препаратты қолданумен байланысты болуы мүмкін жағымсыз реакциялары немесе шамадан тыс емдік әсері (ИӨФ-1< қалыптың төменгі шегі) туындаған жағдайда, Сигнифор® ЛАР препаратының дозасын азайту қажет болуы мүмкін. 20 мг-ден сатылап төмендету арқылы дозаны уақытша немесе тұрақты түрде азайтуға болады.

Егер Сигнифор® ЛАР препаратының дозасы өткізіліп алса, инъекциясын мүмкіндігінше тезірек енгізу керек, бұдан кейін келесі инъекцияның дозасын тағайындау әр 4 апта сайын стандартты тағайындау кестесін қайта бастау үшін 4 аптадан соң жоспарлануы тиіс.

Енгізу тәсілі

Препаратты тек бөксе бұлшықетіне терең енгізуге болады.

Сигнифор® ЛАР препаратының суспензиясын дайындау емшарасы 2 шешуші сатыдан тұрады. Сәйкесінше нұсқаулар сақталмаған жағдайда, дәрілік препаратты тиісінде жеткізуге мүмкіндік болмайды.

  • Инъекцияға арналған жинақ бөлме температурасына жеткізілуі тиіс. Инъекцияға арналған жинақты тоңазытқыштан алып шығыңыз және суспензияны дайындауға кіріспес бұрын, инъекцияға арналған жинақты бөлме температурасында кемінде 30 минутқа (бірақ 24 сағаттан асырмай) қалдырыңыз.

  • Еріткішті қосқаннан кейін құтыны көлденеңінен жылжыта отырып, кемінде 30 секунд бойы, ішіндегісін гомогенді суспензия қалыптасқанша мұқият араластырыңыз.

Инъекцияға арналған жинақтың компоненттері:

Прикрепленные файлы

745146801477976233_ru.doc 466 кб
009240141477977491_kz.doc 535 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники