Рофлумиласт

Рофлумиласт

Рофлумиласт

Таблетки 0.5 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - рофлумиласта 0.500 мг,

вспомогательные вещества: маннитол (Pearlitol SD 100), маннитол (Pearlitol 25C), целлюлоза микрокристаллическая (Vivapur 102), 2-пропанол, метиленхлорид, кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200), магния стеарат

Таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы, с плоскими скошенными краями, с гравировкой 'H' на одной стороне и 'I' на другой стороне

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного использования. Рофлумиласт.

Код АТХ R03DX07

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного фармакологически активного метаболита - N–оксида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N–оксид рофлумиласт участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы-4 (PDE4) (in vivo), фармакокинетические свойства описаны, исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на PDE4 (т.е. суммарном действии рофлумиласта и N –оксида рофлумиласта).

Всасывание

Абсолютная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 500 микрограмм составляет примерно 80%. Максимальная концентрация (Cmax) рофлумиласта в плазме крови обычно достигается через один час после приема (в пределах от 0,5 до 2 часов) натощак. Максимальная концентрация N-оксида рофлумиласта достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность PDE4, но задерживает время достижения максимальной концентрации ( tmax) рофлумиласта на один час и снижает Cmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax и tmax N-оксида рофлумиласта.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы, 500 микрограмм рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена вероятнее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксида рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкую степень проникновения через гематоэнцефалический барьер. Нет никаких свидетельств специфической кумуляции или задержки рофлумиласта и его метаболитов в органах и жировой ткани.

Биотрансформация

Рофлумиласт активно метаболизируется посредством реакций, которые проходят в два этапа: фазы I (цитохром Р450) и фазы II (конъюгирование). Метаболит N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для N-оксида рофлумиласта в среднем в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, метаболит N-оксид рофлумиласта считается основным веществом, оказывающим ингибирующее действие на PDE4 in vivo.

Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2 и 3А4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах печени человека, установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизируемыми этими разновидностями цитохромов Р450 крайне мала. Кроме того, исследования in vitro показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или 3А4/5 и лишь слабую индукцию CYP2В6 под действием рофлумиласта.

Выведение

Плазменный клиренс после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет около 9,6 л/час. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 17 и 30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида после приема одной дозы в день. После внутривенного или перорального приема рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности было обнаружено в кале и 70% в моче в виде неактивных метаболитов.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида является дозо-пропорциональной в диапазоне доз от 250 мкг до 1000 мкг.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов, женщин и лиц некавказских национальностей общая ингибирующая активность PDE4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность PDE4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

Почечная недостаточность

Общая ингибирующая активность PDE4 снизилась на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого один раз в день, была исследована с участием 16 пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Общая ингибирующая активность рофлумиласта и N-оксида на фермент PDE4 была выше на 20% у пациентов, относящихся к классу А по Чайлд-Пью, и на 90% - у пациентов класса В по Чайлд-Пью.

Фармакодинамика

Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы-4 (PDE4), нестероидное противовоспалительное средство, направленное на устранение воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы-4, основного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) –метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках, участвующих в восполительных процессах, и являющегося важным в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумистата, главным образом, направлено на PDE4А, PDE4В и PDE4С с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Афинность к типу PDE4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же применимы к N- оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумистата.

Ингибирование PDE4 ведет к повышению внутриклеточного уровня цАМФ и уменьшению связанных с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N–оксид рофлумиласта тормозят высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает содержание нейтрофилов в мокроте, а так же снижает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых добровольцев, получавших эндотоксин.

В клинических исследованиях было установлено, что при назначении данного препарата отмечается улучшение функции легких и снижение частоты обострений у пациентов с ХОБЛ.

- поддерживающая терапия при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) тяжелого течения (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за минуту (ОФВ1) должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя), ассоциированной с хроническим бронхитом, у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе в дополнение к бронходилатационной терапии

Взрослым. Внутрь. Рекомендуемая доза – 500 мкг (1 таблетка) один раз в день. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.

Рофлумиласт применяется длительно.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течении нескольких недель. Имеются данные клинических исследований о длительности приема рофлумиласта до одного года.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Не требуется коррекция дозы.

Почечная недостаточность

Пациентам с заболеваниям почек коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Клинические данные о применении рофлумиласта у пациентов с нарушением функции печени класса А по Чайлд-Пью недостаточны, чтобы давать рекомендации по коррекции дозы, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лечении таких пациентов.

Пациенты со среднетяжелой и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд- Пью) не должны применять рофлумиласт.

Дети

Отсутствуют соответствующие данные по применению рофлумиласта у детей и подростков до 18 лет с ХОБЛ.

Наиболее частые жалобы – это диарея (5,9%), снижение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боли в животе (1,9%) и головная боль (1,7%). Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят легкий и умеренный характер. Такие побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения.

Неблагоприятные побочные реакции классифицируются в зависимости частоты встречаемости: наиболее частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); не частые (≥1/1,000 до <1/100); редкие (≥1/10,000 до <1/1,000); очень редкие (<1/10,000), неизвестные (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Часто

- снижение веса, снижение аппетита

- диарея, тошнота, боли в животе

- головная боль

- бессонница

Нечасто

- гиперчувствительность к компонентам препарата*

- сыпь

- тревожность

- тремор, головокружение, вертиго,

- недомогание, астения, утомляемость

- пальпитация (сильное сердцебиение)

- гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия

- мышечные cпазмы и мышечная слабость, миалгия, боли в спине

Редко

- ангионевротический отек

- гинекомастия

- депрессия, нервозность, панические атаки, суицидальные мысли и поведение**

- дисгевзия (снижение вкусовых ощущений)

- инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии)

- гематохезия (кровянистый стул), запор

- повышение активности печеночных ферментов: гамма–глутамил-трансферазы, аспартатаминотрансферазы

- повышение активности креатинфосфокиназы в крови

- крапивница

* При возникновении тяжелых аллергических реакций прекратите прием препарата и незамедлительно обратитесь к своему врачу.

** При проведении клинических исследований и в постмаркетинговый период получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в том числе завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.

Другие особые группы пациентов

Во время клинического исследования наиболее чаще нарушения сна (в основном бессонница) в результате приема рофлумистата наблюдались у пожилых пациентов старше 75 лет (3,9%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (2,3%). Также эта неблагоприятная побочная реакция чаще наблюдалась у пациентов младше 75 лет, принимавших рофлумистат (3,1%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (2,0%).

В том же клиническом исследовании нарушения сна (бессонница) наиболее чаще встречались у пациентов с массой тела менее 60 кг на фоне приема рофлумистата (6,0%), чем у пациентов, получавших плацебо (1,7%). Частота этой побочной реакции была равна 2,5% у пациентов с массой тела более 60 кг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (2,2%).

Сопутствующее лечение антагонистами мускариновых рецепторов пролонгированного действия (LAMA)

Во время клинического исследования более высокая частота снижения веса и аппетита, головной боли, депрессии наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующую терапию рофлумистатом и антагонистами мускариновых рецепторов пролонгированного действия (LAMA) в сочетании с ингаляционными кортикостероидами (ICS) и В2 –агонистами пролонгированного действия (LABA) по сравнению с пациентами, принимавших рофлумистат в сочетании ICS и LABA. Различия в частоте побочных реакций в группах применения рофлумистата и плацебо были следующие: снижение веса 7,2% и 4,2% соответственно, снижение аппетита 3,7% и 2,0% соответственно, головная боль 2,4% и 1,1% соответственно, депрессия 1,4% и 0,3% соответственно.

Репортирование о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях лекарственного средства после его регистрации имеет важное значение, так как позволяет мониторировать профиль безопасности и оценивать баланс польза/риск от применения лекарственного препарата. Поэтому медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в по схеме Yellow Card на электронную почту: pdlc@dari.kz.

- гиперчувствительность к рофлумиласту или любому другому компоненту препарата

- среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (В и С по классификации Чайлд-Пью)

• беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

• совместное применение с мощными индукторами цитохрома Р450 (рифампицином, фенобарбиталом, карбамазепином, фенитоином)

• совместное применение с теофиллином (вследствие отсутствия клинических данных о взаимодействии)

• вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьезные иммунодефицитные заболевания (ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие), серьезные острые инфекционные заболевания (например, туберкулез, острый гепатит), рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи), хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3-4 (NYHA–Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)

• вследствие отсутствия достаточного опыта применения: лечение иммунодепрессивными препаратами, такими как метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт, а также у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами

• депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения

С осторожностью

• психические расстройства в анамнезе

• лечение ингибитором изофермента цитохрома CYP1A2/3А4 эноксацином или ингибиторами CYP1A2/2С19/3A4 флувоксамином и циметидином

• легкая форма печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью)

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью PDE4, поэтому после приема рофлумиласта, общая ингибирующая активность PDE4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N–оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP 3A4, эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибирующей активности PDE4 на 9% (т.е. общая экспозиция рофлумиласта и N–оксида рофлумиласта). Исследования взаимодействия с CYP1A2/3А4 ингибитором - эноксацином и CYP1A2/2С19/3A4 ингибиторами циметидином и флувоксамином показали увеличение общей ингибирующей активности PDE4 на 59%, 25% и 47% соответственно. Тестируемая доза рофлумиласта была 50 мг. Комбинированное применение препарата Рофлумиласт с этими активными веществами может привести к усилению действия и стойкой непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Рофлумиласт.

Прием индуктора цитохрома P450 рифампицина приводит к снижению общей ингибирующей активности PDE4 примерно на 60%, поэтому применение мощных индукторов цитохрома P450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтической эффективности рофлумиласта. Таким образом, рофлумиласт не рекомендуется назначать пациентам, получающим мощные индукторы цитохрома Р450.

Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности PDE4.

При исследовании взаимодействия с пероральными конрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность PDE4 увеличилась на 17%. Не требуется коррекция дозы у пациентов, получающих эти активные вещества.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными препаратами: сальбутамолом, формотеролом, будесонидом и пероральными препаратами: монтелукастом, дигоксином, варфарином, сильденафилом и мидазоламом.

Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N–оксида рофлумиласта.

Все пациенты должны быть проинформированы о возможных рисках при приеме рофлумиласта и мерах предосторожности для безопасного применения препарата, а также следует выдать ​​карточку пациента перед началом лечения.

Скоропомощные препараты

Рофлумиласт не относится к скоропомощным препаратам для купирования острого бронхоспазма.

Снижение веса

В ходе клинических исследований, проведенных в течение одного года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, принимавших рофлумиласт, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. После прекращения приема рофлумиласта, большинство пациентов восстановили свою массу тела в течение 3-х месяцев.

У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать вес при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать свою массу тела. В случае необъяснимой и клинически значимой потери веса (не связанная с диетами или упражнениями), необходимо прекратить прием рофлумиласта и отслеживать динамику набора веса пациентом.

Особые клинические условия

Вследствие отсутствия достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом Рофлумиласт или необходимо прекратить применение Рофлумиласта у пациентов с серьёзными иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекции, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), острыми тяжелыми инфекционными заболевания-ми, злокачественными опухолями (кроме базально-клеточной карциномы), или у пациентов, принимающих лечение иммуносупрессантами (метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерсепт, длительный пероральный прием кортикостероидов, за исключением кратковременного приема системных кортикостероидов). Ограничен опыт лечения пациентов с латентными формами инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, вирусные гепатиты, герпетическая инфекция и опоясывающий лишай. Безопасность и эффективность рофлумиласта не изучены у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью (функционального класса 3 и 4 по классификации NYHA), поэтому не рекомендуется применять у данной группы больных.

Психические расстройства

Применение препарата Рофлумиласт ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств, таких как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия.

Редкие случаи суицидального мышления и поведения, в том числе завершенный суицид, наблюдались у пациентов с или без депрессии в анамнезе, как правило, в течение первых недель лечения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся психических симптомах или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Рофлумиласт. Пациентов и их опекунов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера. Рофлумиласт не рекомендуется к применению у пациентов с наличием в анамнезе депрессии, ассоциированной с появлением суицидального мышления и поведения. Если пациент страдает от новых или обострения бывших ранее психических симптомов, или выявлены суицидальные мысли или попытки самоубийства, рекомендуется прекратить лечение рофлумиластом.

Стойкая непереносимость

Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае стойкой непереносимости следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Рофлумиласт.

К развитию стойкой непереносимости с более высокой склонностью подвержены особые группы пациентов, в частности, чернокожие некурящие женщины или пациенты, получающие одновременно лечение ингибиторами CYP1A2/2С19/3А4 флувоксамином и циметидином, или ингибитором CYP1A2/3A4 эноксацином.

Пациенты с массой тела менее 60 кг

Пациенты с исходной массой тела менее 60 кг, получающие лечение рофлумиластом, подвержены более высокому риску развития нарушения сна (бессонница) в связи с более высокой общей PDE4 - ингибирующей активностью, обнаруженной у этих больных (см раздел «Побочные действия»).

Теофиллин

Отсутствуют клинические данные, подтверждающие возможность одновременного применения с теофиллином для поддерживающей терапии. Поэтому сочетанная терапия рофлумиластом и теофиллином не рекомендуется.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективный метод контрацепции во время лечения рофлумиластом. Рофлумиласт не рекомендуется применять женщинам детородного возраста, которые не пользуются противозачаточными средствами.

Беременность, период лактации и фертильность

Данные по применению рофлумиласта беременными женщинами ограничены. По данным доклинических исследований рофлумиласт проникает через плацентарный барьер.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Рофлумиласт не рекомендуется принимать беременным женщинам.

Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск поступления рофлумиласта в организм ребенка. Поэтому препарат не рекомендуется применять во время лактации.

При исследовании сперматогенеза человека рофлумиласт в дозе 500 мкг не оказал влияния на параметры спермы или половые гормоны в течение 3-х месяцев лечения и в период последующих 3-х месяцев после прекращения терапии.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Рофлумиласт не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Симптомы

В ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной пероральной дозы 2,5 мг и однократной дозы 5,0 мг (в 10 раз больше рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, желудочно–кишечные расстройства, учащенное сердцебиение, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Так как рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт перитонеальному диализу.

По 30 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

HETERO LABS LIMITED

Unit-III, 22-110, I.D.A., Jeedimetla, Hyderabad – 500 050, Индия.

HETERO LABS LIMITED, Индия

Наименование и адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей:

050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157-727, ИП Канумуру И.Г., тел. 311-80-22

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ИП Канумуру И.Г., 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157-727,Тел. 311-80-22, e-mail: irina.volovnikova@gmail.com.