Розулип® Плюс (10 мг/10 мг)

МНН: Розувастатин, Эзетимиб
Производитель: ЗАО "Фармацевтический завод ЭГИС"
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Розувастатин и эзетимиб
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№122117
Период регистрации: 11.03.2016 - 11.03.2021

Инструкция

Саудалық атауы

Розулип® Плюс

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг капсулалар

Құрамы

Бір 10 мг/10 мг капсуланың құрамында

белсенді заттар: 10 мг розувастатин (10,68 мг мырыш розувастатиніне

баламалы),

10мг эзетимиб, Бір 20 мг/10 мг капсуланың құрамында

белсенді заттар:  20 мг розувастатин (21,36 мг мырыш розувастатиніне

баламалы),

10мгэзетимиб, қосымша заттар: кремнийлі микрокристалды целлюлоза (микрокристалды целлюлоза, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы), сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, повидон, натрий кроскармеллозасы, маннитол, натрий лаурилсульфаты, орын басу дәрежесі төмен гидроксипропилцеллюза, Қатты желатинді капсуланың құрамы (CONI–SNAP 0):  темірдің сары тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171), желатин (10 мг/ 10 мг доза үшін) темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171), желатин (20 мг/ 10 мг доза үшін)

Сипаттамасы

10 мг/10 мг капсулалар (розувастатин/эзетимиб): қатты желатинді капсулалар CONI-SNAP 0, таңбаланусыз, өздігіне жабылатын, сары түсті корпусы мен сары түсті қақпағымен, құрамында екі таблетка бар

Капсуланың құрамында:

10 мг розувастатин таблеткалары: ақ немесе ақ дерлік түсті таблетканың бір жағында Е әрпі және 596 нөмірі бедерленіп ойылып жазылған, иіссіз немесе иіссіз дерлік, сопақша таблеткалар.

Эзетимиб таблеткалары: ақ немесе ақ дерлік түсті, таблетканың бір жағында Е әрпі және екінші жағында 612 нөмірі бедерленіп ойылып жазылған, иіссіз немесе иіссіз дерлік, дөңгелек жайпақ таблеткалар (10 мг/10 мг доза үшін).

20 мг/10 мг капсулалар (розувастатин/эзетимиб): қатты желатинді капсулалар CONI-SNAP 0, таңбаланусыз, өздігіне жабылатын, сары түсті корпусы мен карамель түсті қақпағымен, құрамында екі таблетка бар

Капсуланың құрамында:

20 мг розувастатин таблеткалары: ақ немесе ақ дерлік түсті таблетканың бір жағында Е әрпі және 597 нөмірі бедерленіп ойылып жазылған, иіссіз немесе иіссіз дерлік, сопақша таблеткалар.

Эзетимиб таблеткалары: ақ немесе ақ дерлік түсті, таблетканың бір жағында Е әрпі және екінші жағында 612 нөмірі бедерленіп ойылып жазылған, иіссіз немесе иіссіз дерлік, дөңгелек жайпақ таблеткалар (20 мг/10 мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Гиполипидемиялық препараттар. HMG-CoA редуктаза тежегіштері басқа гиполипидемиялық дәрілермен біріктірілімде. Розувастатин және эзетимиб.

АТХ коды C10BA06

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Розувастатин

Қан плазмасында розувастатиннің ең жоғары концентрациясына ішке қабылдағаннан кейін шамамен 5 сағаттан соң жетеді. Абсолютті биожетімділігі шамамен 20% құрайды. Розувастатиннің басым бөлігі бауырмен сіңіріледі, мұнда холестериннің негізгі синтезі және ТТЛП-Хс шығарылуы жүреді. Розувастатиннің таралу көлемі шамамен 134 л құрайды. Розувастатиннің 90%-ға жуығы плазма ақуыздарымен, басым бөлігі альбуминмен байланысады. Розувастатин болмашы дәрежеде метаболизмге ұшырайды (10%-ға жуығы). Розувастатин Р450 цитохромы жүйесінің изоферменттері үшін профильді емес субстрат болып табылады. CYP2C9 розувастатиннің метаболизміне қатысатын негізгі ферменті болып табылады. CYP2С19, CYP3А4 және CYP2D6 ферменттері метаболизмге аз дәрежеде қамтылған.

Розувастатиннің негізгі туындылары N-десметил метаболит және лактонды метаболиттер болып табылады. Розувастатинмен салыстырғанда, N-десметил белсенділігі шамамен 50%-ға төмен, лактонды туындылар фармакологиялық белсенді емес. Розувастатин айналымдағы 90%-дан асатын HMG-CoA-редуктазаның белсендiлiгiн басуды қамтамасыз етедi. Розувастатиндозасының 90%-ға жуығы нәжіспен (сіңген және сіңірілмеген розувастатинді қоса) өзгермеген түрде шығарылады. Дозаның қалған бөлігі несеппен шығарылады. Препарат дозасының 5%-ға жуығы несеппен өзгермеген түрде шығарылады. Қан плазмасынан препараттың жартылай шығарылу кезеңі шамамен 19 сағатты құрайды.

Жартылай шығарылу кезеңі препараттың дозасын ұлғайту кезінде өзгермейді. Орташа геометриялық плазмалық клиренсі шамамен сағатына 50 литр құрайды (ауытқу коэффициенті 21.7%). HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштеріне ұқсас розувастатиннің бауырды тұрақтату үдерісінде Розувастатиннің бауырдан шығарылуында маңызды роль атқаратын С (OATP-C)типті органикалық аниондарының жарғақшалық ақуыз-тасымалдағышы қатысады. Розувастатиннің жүйелік биожетімділігі дозаға пропорциональді ұлғаяды. Препаратты тәулігіне бірнеше рет қолданған кезде фармакокинетикалық параметрлері өзгермейді.

Пациенттердің айрықша топтары

Жасы және жынысы: Розувастатиннің фармакокинетикалық қасиеттеріне жасының және жынысының клиникалық елеулі әсері байқалмады. Отбасылық гетерозиготты гиперхолестеринемиямен балаларға және жасөспірімдерге қолданған кезде розувастатиннің фармакокинетикасы ересек пациенттердің фармакокинетикасына ұқсас болған.

Нәсілі: Фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелері еуропалық нәсілді тұлғалармен салыстырғанда, азиялық нәсілді тұлғаларда (жапон, қытай, филиппин, вьетнам және корей) «концентрация-уақыт» (area under the curve, AUC) қисығында орташа ауданы және қан плазмасында препараттың ең жоғары концентрациясы (Cmax) шамамен 2 есе жоғары екендігін мәлімдейді. Үнділіктерде бұл көрсеткіштер еуропалық нәсілді тұлғаларға қарағанда, шамамен 1,3 есе жоғары. Популяциялық фармакокинетиканы талдау еуропалық және негроидты нәсілдердің арасында розувастатиннің фармакокинетикалық параметрлерінде клиникалық елеулі ерекшеліктерді анықтамаған.

Бүйрек функциясының бұзылуымен пациенттер. Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа бұзылуы қан плазмасында розувастатиннің немесе N-десметил-метаболиттің концентрациясына әсер етпеген. Бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуымен пациенттерде (креатинин клиренсі <30 мл/мин) розувастатиннің және N-десметил-метаболиттің концентрациясы дені сау пациенттерге қарағанда, тиісінше 3 және 9 есе жоғары болған. Гемодиализ сеансын қабылдайтын пациенттерде розувастатиннің плазмалық концентрациясы тепе-теңдік жағдайында дені сау пациенттерге қарағанда 50%-ға жоғары болған.

Бауыр жеткіліксіздігімен пациенттер: Әртүрлі дәрежедегі ауырлықтағы бауыр жеткіліксіздігімен пациенттерде Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7 балдан кем мәнмен тұлғаларда розувастатиннің әсерінің жоғарылауы туралы деректер болған жоқ. Әйтсе де Чайлд-Пью шкаласы бойынша 8 және 9 балл мәнімен 2 қатысушыда Чайлд-Пью шкаласы бойынша төменірек мәнімен қатысушылармен салыстырғанда розувастатиннің жүйелі әсерінің кем дегенде 2 есе жоғарылауы байқалды. Чайлд-Пью шкаласы бойынша 9 баллдан жоғары мәнімен тұлғаларда розувастатинді қолдану тәжірибесі жоқ.Генетикалық полиморфизм. OATP1B1 және BCRP тасымалдаушы ақуыздар ГМГ-КоА-редуктазаның оның ішінде розувастатиннің де тежегіштерін шығаруға қатысады.

SLCO1B1 (OATP1B1) және/немесе ABCG2 (BCRP) генетикалық полиморфизмімен пациенттерде розувастатин экспозициясының жоғарылау қаупі бар. SLCO1B1 c.521CC және ABCG2 c.421AA жекелей полиморфизмі үшін розувастатиннің экспозициясының (AUC) SLCO1B1 c.521TT және ABCG2 c.421CC генотиптерімен салыстырғанда сәйкесінше 1.7 есе және 2.4 есе жоғарылауы сипатты.

Бала жасындағы пациенттер. Розувастатин фармакокинетикасының параметрлері гетерозиготалы тұқым қуалаған гиперхолестеринемиямен 10–17 бала жасындағы пациенттерде толық сипатталған жоқ. 18 балада розувастатин фармакокинетикасының аздаған зерттеулері көрсеткендей розувастатиннің бала жасындағы пациенттердегі әсері ересектердегі әсеріне ұқсауы мүмкін. Одан басқа, зерттеу нәтижелері көрсеткендей, дозаға тәуелділіктен айтарлықтай ауытқуы күтілмейді.

Эзетимиб

Эзетимиб ішке қабылдағаннан кейін жылдам сіңеді және айтарлықтай дәрежеде фармакологиялық белсенді фенолды глюкуронид - эзетимиб глюкуронидін түзумен конъюгацияланады. Эзетимибтің плазмадағы ең жоғары концентрациясының (Cmax) орташа мәні эзетимиб глюкурониді және эзетимиб үшін сәйкесінше қабылдағаннан кейін 1–2 және 4–12 сағаттан соң байқалады. Эзетимибтің абсолютті биожетімділігін анықтау мүмкін емес, өйткені ол іс жүзінде инъекция үшін жарамды сулы ортада ерімейді.

Бір мезгілде ас қабылдау (майлардың жоғары және төмен құрамымен) ішке қабылдағаннан кейін эзетимибтің биожетімділігіне әсер етпейді. Эзетимибті ас қабылдауға тәуелсіз қабылдауға болады.Эзетимиб пен оның глюкуронидінің плазма ақуызымен байланысуы сәйкесінше 99.7% және 88–92% құрайды. Эзетимибтің метаболизмі глюкурондану арқылы (II фаза реакциясы) және кейіннен өтпен бірге шығарылумен негізінен аш ішекте жүреді.

Барлық зерттелген түрлерінде эзетимибтің ең төмен айқындықпен тотығу метаболизмі байқалды (I фаза реакциясы).

Эзетимиб пен эзетимиб-глюкуронид препараттың негізгі туындылары, препараттың қан плазмасындағы жалпы құрамының сәйкесінше 10-20% және 80-90% құрайды. Эзетимиб пен эзетимиб-глюкуронид қан плазмасынан ішек-бауыр рециркуляциясы жолымен баяу шығарылады. Эзетимиб пен эзетимиб-глюкуронидтің жартылай ыдырау уақыты 22 сағатқа жуықты құрайды.

Пациенттердің ерекше тобы

Пациенттердің жасы және жынысы: 65 жастан асқан пациенттерде қан плазмасындағы эзетимибтің жалпы концентрациясы 18-45 жастағы пациенттерге қарағанда шамамен 2 есе жоғары. ТТЛП-Хс және қауіпсіздік бейінінің төмендеу деңгейі эзетимиб қабылдайтын егде және жасырақ пациенттерде шамамен бірдей. Сондықтан егде жастағы пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді.Эзетимибтің жалпы концентрациясы ерлерге қарағанда әйелдерде шамамен 20% жоғары. ТТЛП-Хс және қауіпсіздік бейінінің төмендеу деңгейі эзетимиб қабылдайтын ерлер мен әйелдерде шамамен бірдей. Сондықтан жынысы дозаны түзету үшін себеп болып табылмайды.

Бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттер: Ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен ( КК ≤30 мл/мин) пациенттерде 10 мг эзетимибті ішке бір рет қабылдағаннан кейін AUC орташа мәні дені сау қатысушылармен салыстырғанда 1.5 есе артты. Бұл нәтиженің клиникалық мәні бар деп саналмайды. Бүйрек функциясы әлсіреген пациенттер үшін дозаны түзету талап етілмейді. Осы зерттеуді бір пациентте (бүйрек трансплантациясын өткерген, әртүрлі дәрілік заттар, оның ішінде циклоспорин қабылдаған) эзетимибтің барлық түрінің жалпы әсері 12 есе жоғарылады.

Бауыр жеткіліксіздігімен пациенттер: 10 мг эзетимибті бір рет қабылдағаннан кейін AUC орташа мәні эзетимибтің барлық түрі үшін дені сау қатысушылармен салыстырғанда аздап байқалатын (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 5–6 балл) бауыр жеткіліксіздігімен пациенттерде шамамен 1,7 есе жоғары болды. Эзетимибті тәулігіне 10 мг дозада күнделікті қабылдаумен 14-күндік зерттеуде орташа дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігімен (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7–9 балл) пациенттерде эзетимибтің барлық түрі үшін орташа AUC дені сау қатысушылармен салыстырғанда шамамен 4 есе жоғары болды (зерттеудің 1-ші және 14-ші күндері). Бауыр функциясының аздаған жеткіліксіздігімен пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді.

Бауыр функциясының орташа немесе айтарлықтай ауырлықтағы жеткіліксіздігімен пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша >9 балл) эзетимибтің әсерінің жоғарылауының белгісіз әсерлері себебінен эзетимибті осындай пациенттерде қолдану ұсынылмайды.

Бала жасындағы пациенттер. Эзетимибтің сіңуі және метаболизмі балалар, жасөспірімдер (10–18 жас) және ересектерде ұқсас. Осы деректер негізінде эзетимибтің жалпы құрамы үшін ересектер мен жасөспірімдер арасында фармакокинетика айырмашылығы жоқтығы туралы қорытынды жасауға болады.

10 жастан кіші балалар үшін фармакокинетикасына қатысты деректер жоқ. Препаратты балалар мен жасөспірімдерде қолданудың клиникалық тәжірибе гомо- немесе гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемия немесе ситостеролемиямен пациенттерді қамтиды.

Розувастатин мен эзетимибті біріктіріп емдеу

10 мг розувастатин мен 10 мг эзетимибті бір мезгілде қолдану розувастатин AUC 1,2 есе жоғарылауына (гиперхолестеринемиямен пациенттерде) әкеледі. Розувастатин мен эзетимиб арасында жағымсыз әсерлерге қатысты фармакодинамикалық өзара әрекеттесуді жоққа шығаруға болмайды.

Фармакодинамикасы

Розувастатин

Розувастатин – селективті, 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А мевалонатқа өзгеруді катализдейтін HMG-CoA-редуктазасы–ферментінің бәсекелес тежегіші, холестериннің ізашары. Розувастатин әсерінің негізгі нысанасы бауыр болып табылады, мұнда холестериннің (ХС) синтезі және тығыздығы төмен липопротеиндердің (ТТЛП) катаболизмі жүзеге асырылады.

Розувастатин жасушалардың беткейіндегі ТТЛП бауыр рецепторларының санын ұлғайтады, оның есебінен ТТЛП қармауы және катаболизмі күшейеді және бауырда тығыздығы өте төмен липопротеидтердiң (ТӨТЛП) синтезі басылады. Нәтижесінде ТӨТЛП және ТТЛП жалпы саны төмендейді.

Розувастатин ТТЛП холестеринінің (ТТЛП-Хс), жалпы холестериннің және триглицеридтердің (ТГ), жоғары құрамын төмендетеді, тығыздығы жоғары липопротеидтер холестеринінің (ТЖЛП-Хс) деңгейін жоғарылатады, сондай-ақ аполипопротеин В (АпоВ), ТЖЛП емес холестерині (ТЖЛП емес-Хс), ТӨТЛП холестерині (ТӨТЛП-Хс), ТӨТЛП триглицеридтері (ТӨТЛП-ТГ) құрамын төмендетеді және А-I аполипопротеині (АпоА-I) құрамын ұлғайтады, ТТЛП-Хс/ТЖЛП-Хс арақатынасын төмендетеді, жалпы холестерин/ТЖЛП-Хс, ТЖЛП емес -Хс /ТЖЛП-Хс және АпоВ/АпоА-I төмендетеді (1-кестені қараңыз).

1-кесте. Алғашқы гиперхолестеринемиямен (IIа және IIb типті)пациенттердi емдеу кезiнде препараттың әртүрлі дозаларының әсерлері (бастапқы деңгеймен салыстырғанда түзетiлген орташа пайыздық өзгерiстер)

Дозасы

N

ТТЛП-Хс

Жалпы холестерин

ТЖЛП-Хс

Триглицеридтер

ТЖЛП емес-Хс

АпоВ

АпоА‑I

Плацебо

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

 

5 мг

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10 мг

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

20 мг

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40 мг

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

 

Терапиялық әсері препаратпен емдей бастағаннан кейiн бiр апта iшiнде айқындалады, 2 апта емдегеннен кейiн барынша мүмкiн болатын әсердің 90%-на жетедi. Ең жоғары терапиялық әсерге әдетте 4-аптаға таман жетедi және жүйелi қабылдау кезінде сақталып тұрады.

Эзетимиб

Эзетимиб – гиполипидемиялық қосылыстың жаңа класының өкілі болып табылады, ол холестериннің және онымен байланысқан фитостеролдардың ішектегі сіңуін іріктеп басады. Әсер ету механизмі гиполипидемиялық дәрілердің басқа тобынан (мысалы, статиндер, өт қышқылдарының секвестранттары, фибраттар мен фитостанолдар) ерекшеленеді. Эзетимибтің молекулярлық нысанасы холестериннің жасушаішілік тасымалдануына қатысатын Ниманна-Пик типті С1 ақуызға ұқсас (NPC1L1- Niemann-PickC1-Like 1), ақуыз болып табылады. Эзетимиб аш ішектің эпителийінің шөткелік шетінде орналасқан және сол жерде холестериннің сіңуін бәсеңдетеді, ол өз кезегінде холестериннің ішектен бауырға түсуін төмендетеді. Статиндер холестериннің бауырдағы синтезін азайтады. Эзетимиб пен статиндер 2 әртүрлі механизмдері есебінен холестерин деңгейінің қосымша төмендеуімен қамтамасыз етеді.

Гиперхолестеринемиямен пациенттерде эзетимиб плацебомен салыстырғанда холестериннің ішектегі сіңуін 54 %-дан артық бәсеңдетеді. Эзетимиб [14C] – холестериннің сіңуін триглицеридтердің май қышқылдарының, өт қышқылдарының, прогестерон, этинилэстрадиол, немесе майда еритін A және D витаминдерінің сіңуіне әсер етпей бәсеңдетеді.

Эпидемиологиялық зерттеулер көрсеткендей, жүрек-қантамыры аурулары және өлім жағдайлары мен жалпы ХС және ЖТЛП - ХС жалпы деңгейімен тікелей корреляцияланады және ЖТЛП-ХС деңгейімен кері корреляцияланады. Эзетимибтің жүрек-қантамыры аурулары және өлім жағдайларына жағымды әсері әзірге анықталған жоқ.

Розувастатин мен эзетимибті бір мезгілде қолдану

Клиникалық тиімділігі

Аталған зерттеулер эзетимибті 5 немесе 10 мг розувастатинмен емге қосудың ТТЛП холестерин деңгейін 21%-ға төмендететінін көрсетеді. Бұған керісінше розувастатиннің дозасын 10-нан 20 мг дейін жоғарылату ТТЛП холестеринінің 5,7%-ға төмендеуіне әкелді (топтар арасындағы айырмашылық 15,2%, p <0,001).

10 мг розувастатинді (айырмашылығы 12,3%-ға, p <0,001) қабылдаумен салыстырғанда эзетимиб + розувастатин 5 мг ТТЛП холестерині деңгейін айтарлықтай төмендетті, ал 20 мг розувастатинді қабылдаумен салыстырғанда (айырмашылығы 17,5%-ға, p <0,001) эзетимиб + розувастатин 10 мг ТТЛП холестерині деңгейін айтарлықтай төмендететіні жеке талдамаларда көрсетілген.

Ашық рандомизирленген 12-апталық зерттеулерде емдеудің әр тобында (розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг)ТТЛП төмендеу деңгейін бағалады. Холестериннің төмендеуі бастапқы деңгейіне қатысты розувастатиннің төмен дозасымен біріктірілімде қолданғанда 59,7% құрады, ол симвастатиннің төмен дозасымен біріктірілімде қолданумен: 55,2 % (p<0,05) салыстырғанда төмен. Симвастатиннің жоғары дозасымен біріктірілімде қолданғанда 57,4% төмендеумен салыстырғанда (p<0,001), розувастатиннің жоғары дозасымен біріктірілімде қолдану холестериннің деңгейін 63,5%-ға төмендетті.

Қолданылуы

Ересектерде алғашқы гиперхолестеринемияны емдеуде (диетаға қосымша ретінде):

- розувастатинмен монотерапияда ауру жеткілікті бақыланбағанда; немесе

- екі жеке дәріні бекітілген біріктірілімдегі дозаларда бір мезгілде қолданғанда ауру жеткілікті бақыланатын пациенттерде орын басушы ем ретінде.

Қолдану тәсілі және дозалары

Препаратты дәрiгердiң қатаң тағайындауы бойынша қолданады!

Розулип Плюс препаратын ас қабылдауға қарамастан, күніне бір мезгілде қабылдауға болады. Капсуланы бүтіндей жұтып, сумен ішу керек. Пациенттің Розулип Плюс препаратымен емдеу басталғанға дейiн және курсы бойы холестериннiң төмен құрамымен стандартты емдәмді сақтауы керек. Емдеу мақсатына және емдеуге жауапқа қарай, препараттың дозасын липидтердің мақсатты деңгейі негізінде жекелей іріктеу керек.

Біріктірілген емді тек розувастатиннің немесе препараттың екі компонентінің қажетті дозасын анықтағаннан кейін бастау керек. Дозалануы сонымен қатар жағымсыз реакциялар қаупін ескеруі керек. Дозаны түзетуді емнің 4 аптасынан кейін жүргізуге болады.

Ұсынылған тәуліктік доза ас қабылдауға байланыссыз қабылданатын бір капсуланы құрайды. Розулип Плюс препаратын гиполипидемиялық емнің бірінші желі емі ретінде қолдануға болмайды.

10 мг/10 мг және 20 мг/10 мг Розулип Плюс капсулалары розувастатиннің 40 мг тең дозасы талап етілетін пациенттерді емдеу үшін жарамайды.

Розулип Плюс препаратын өт қышқылы секвестрантын қабылдағанға дейін ≥2 сағат бұрын немесе қабылдағаннан кейін ≥4 сағаттан соң қабылдау керек.

Бала жасындағы пациенттер

18 жасқа толмаған тұлғаларда Розулип Плюс препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Егде жастағы пациенттер

70 жастан асқан пациенттерде розувастатиннің ұсынылған бастапқы дозасы 5 мг. Препараттардың аталған біріктірілімін бірінші желі емі ретінде қабылдауға болмайды. Біріктірілген емді тек розувастатиннің немесе екі компоненттің сәйкес дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттер

Бүйрек функциясының жеңіл және орташа бұзылуымен пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Бүйрек функциясының орташа бұзылуымен пациенттерде (креатинин клиренсі <60 мл/мин) розувастатинді қабылдауды 5 мг дозадан бастау ұсынылады. Дозалардың бекітілген біріктірілімін бірінші желі емі ретінде қолдануға болмайды. Біріктірілген емді розувастатин немесе екі компоненттің сәйкес келетін дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Бүйрек функциясының ауыр бұзылуымен пациенттерде розувастатиннің кез келген дозасын қабылдауға болмайды.

Бауыр жеткіліксіздігімен пациенттер

Бауыр функциясының жеңіл бұзылуымен пациенттерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 5–6 балл) дозаны түзету талап етілмейді. Бауыр функциясының орташа дәрежедегі бұзылуымен (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7–9 балл) немесе бауыр функциясының ауыр дәрежедегі бұзылуымен (Чайлд-Пью шкаласы бойынша >9 балл) пациенттерде Розулип Плюс препаратын қолдануға болмайды. Розулип Плюс препаратын жедел бауыр ауруларымен пациенттерге қолдануға болмайды.

Нәсілі

Азиялық нәсілді пациенттерде розувастатиннің жүйелі әсерінің жоғарылауы байқалды. Азиялық нәсілді пациенттерде розувастатиннің ұсынылған бастапқы дозасы - 5 мг. Дозалардың бекітілген біріктірілімін бірінші желі емі ретінде қолдануға болмайды. Біріктірілген емді розувастатиннің немесе екі компоненттің сәйкес келетін дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Генетикалық полиморфизм

Гендік полиморфизмнің кейбір типтері розувастатиннің жүйелі әсерін арттырады. Полиморфизмнің кейбір типтерінің бары анықталған пациенттерде Розулип Плюс препаратының төменірек тәуліктік дозасын қолдану ұсынылады.

Миопатияға бейім пациенттер

Миопатияға бейім пациенттерде розувастатиннің бекітілген бастапқы дозасы- 5 мг. Дозалардың бекітілген біріктірілімін бірінші желі емі ретінде қолдануға болмайды. Біріктірілген емді розувастатин немесе екі компоненттің сәйкес келетін дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Бір мезгілде басқа препараттармен емдеу

Розувастатин әртүрлі тасымалдаушы ақуыздардың (OATP1B1 және BCRP) субстраты болып табылады. Розулип Плюс препаратын жоғарыда аталған тасымалдаушы ақуыздармен (мысалы, циклоспорин, сондай-ақ кейбір протеаза тежегіштері, оның ішінде ритонавирдің атазановирмен, лопинавирмен және/немесе типранавирмен біріктірілімі) өзара әрекеттесуі нәтижесінде розувастатиннің плазмадағы концентрациясын жоғарылатуға қабілетті кейбір препараттармен бір мезгілде қолданғанда миопатияның даму қаупі (оның ішінде рабдомиолиздің де) жоғарылайды. Мүмкіндігінше балама препараттарды қабылдау, ал қажет болғанда уақытша Розулип Плюс препаратын қабылдауды тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Осындай дәрілік заттарды бірге қолдану қажет болған жағдайда, біріктірілген еммен және Розувастатин препаратының дозасын өзгертумен байланысты пайда мен қаупін мұқият қарастыру керек.

Жағымсыз әсерлері

Розувастатинді қабылдағанда байқалатын жағымсыз реакциялар әдетте қайтымды және ауырлығы орташа болады.

Жиі (1/100 – 1/10)

-қант диабеті1

-бас ауыруы, бас айналуы

- жүрек айнуы, іштің ауыруы2, метеоризм2, іш қатуы, диарея2

-миалгия4

- астения, шаршағыштық2

-АЛТ және/немесе АСТ деңгейінің жоғарылауы4

Жиі емес (1/1,000 – 1/100)

- тәбеттің төмендеуі3

- парестезия4

- құйылулар2

- артериялық гипертензия2

-жөтел

- ауыздың құрғауы4, жүрек айнуы 2, диспепсия2; гастроэзофагеальді рефлюксті ауру2; гастрит4

- терінің қышынуы4, терінің бөртуі4, есекжем4

-артралгия2, бұлшықет түйілуі2, мойынның ауыруы2, арқаның ауыруы4, бұлшықет әлсіздігі4, аяқтардың ауыруы 4

- кеуде қуысының ауыруы2, ауыру2,астения4, шеткергі ісіну4

-АЛТ және/немесе АСТ2 деңгейлерінің жоғарылауы, қанның КФК жоғарылауы2, γ-глутамилтрансфеесеның жоғарылауы2, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің ауытқуы2

Сирек (1/10,000 – 1/1,000)

-тромбоцитопения

- жоғары сезімталдық реакциясы, оның ішінде Квинке ісінуі

- панкреатит, бауыр трансаминазаларының жоғарылауы

- миопатия және миозит, рабдомиолиз

Өте сирек (1/10,000)

- полинейропатия, жадыны жоғалту

- сарғаю, гепатит

- артралгия

- гематурия

-гинекомастия

Белгісіз (бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес).

-тромбоцитопения5

-жоғары сезімталдық (оның ішінде тері бөртпесі, есекжем, анафилаксия, Квинке ісінуі) 5

-депрессия5

-шеткергі нейропатия, ұйқының бұзылуы (оның ішінде ұйқысыздық және түнгі қорқыныштар)

- бас айналуы5, парестезия5

-жөтел, ентігу5

- диарея, панкреатит5, іш қатуы5

-гепатит5, холелитиаз5, холецистит5

-Стивенс-Джонсон синдромы2

-көпформалы эритема5

-иммунитетпен байланысты некроздалатын миопатия, кейде олардың үзілуімен сіңірлердің зақымдануы

- артралгия5, миалгия5, миопатия, рабдомиолиз5

- ісіну

- астения5

1Розувастатинді қабылдағанда қант диабеті жағдайының жиілігі қауіп факторының болуына немесе болмауына тәуелді (аш қарынға глюкоза деңгейі ≥ 5,6 ммоль/л, дене салмағының индексі >30 кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, сыртартқысында артериялық гипертензия).

2Эзетимибпен монотерапия. Эзетимиб қабылдаған пациенттерде жағымсыз реакциялар (N=2396) плацебо қабылдағандағымен салыстырғанда жиірек (N=1159) байқалған.

4 Эзетимибті статиндермен бір мезгілде қабылдағанда. Эзетимиб пен статин (N=11308) қабылдаған пациенттерде байқалған жағымсыз әсерлер тек жалғыз статинді қабылдаумен салыстырғанда жиірек (N=9361) байқалған.

5Эзетимибты тіркеуден кейін қабылдағанда байқалған қосымша жағымсыз реакциялар. Осы жағымсыз құбылыстар кенеттен болған хабарламалар негізінде анықталған, осы құбылыстардың жиілігі белгісіз және оны анықтау мүмкін емес.

ГМГ-КоА-редуктазаның басқа да тежегіштерін қолданғандай дәрілерге жағымсыз реакциялар жиілігі дозаға байланысты сипатқа ие.

Розувастатин қабылдаған пациенттерде экспресс-тәсілмен анықталатын, көптеген жағдайда пайда болу тегі бойынша өзекшелік болатын протеинурия байқалды. Несептегі ақуыздың өзгеруі оның толық болмауы немесе ++ дейін аздаған немесе одан жоғары мөлшері 10 мг немесе 20мг дозамен емделу кезінде 1% пациенттерде байқалды. Толық болмауынан аздап жоғарылауы немесе + дейін аздаған мөлшері 20 мг дозаны қабылдағанда байқалды. Көптеген жағдайларда үнемі емдеуде протеинурия азаяды немесе жоғалады. Клиникалық зерттеулер, және тіркелуден кейінгі тәжірибе жолымен алынған ақпарат негізінде протеинурия мен жедел немесе үдемелі бүйрек жеткіліксіздігі арасында өзара байланыстың жоғы анықталды. Розувастатин қабылдаған кейбір пациенттерде, сирек жағдайларда гематурия анықталды.

Қаңқа бұлшықеті тарапынан жағымсыз әсерлер, мысалы, миалгия, миопатия (миозитті қоса) және, сирек жағдайларда рабдомиолиз розувастатинді әртүрлі дозада, әсіресе жиі, 20 мг асатын дозаларда қабылдаған пациенттерде байқалды.

Препаратты қабылдайтын кейбір пациенттерде КФК концентрациясының дозаға байланысты жоғарылауы байқалды. Көп жағдайларда осы көрініс жеңіл, симптомсыз және қайтымды сипатқа ие.

КФК-ның қан сарысуындағы жоғары концентрациясында (ҚЖШ-мен салыстырғанда 5 еседен аса) розувастатинмен емді тоқтату керек.

HMG-CoA-редуктазаның басқа тежегіштерін қабылдаған жағдайдағыдай, розувастатин қабылдаған пациенттердің аздаған бөлігінде қан сарысуында трансаминазалар деңгейінің дозаға тәуелді жоғарылауы байқалды, олар көп жағдайларда жеңіл, симптомсыз және қайтымды сипатқа иеленді.

Кейбір статиндермен емдеу аясында келесі жағымсыз әсерлер тіркелген: жыныс функциясының бұзылуы; негізінен статиндермен ұзақ уақыт емдеуде өкпенің интерстициальді ауруларының өте сирек жағдайлары тіркелген.

Рабдомиолиздің, бүйрек функциясының айқын бұзылуы және бауыр тарапынан елеулі бұзылулардың (негізінен трансаминаза концентрациясының жоғарылауымен көрсетілген) даму жиілігі препаратты 40 мг дозада қолданғанда жоғары.

Монотерапияның бақыланатын клиникалық зерттеулерінде қансарысуы трансаминазаларының клиникалық мәні бар жоғарылау жиілігі (АЛТ және/немесе АСТ ≥ 3 ҚЖШ) эзетимиб (0,5 %) және плацебо (0,3 %) топтарында ұқсас болды.

Препараттар біріктіріліміне жүргізілген зерттеулерде жоғарылау жиілігі эзетимиб + статин қабылдаған пациенттерде 1,3% және тек статин қабылдаған пациенттерде 0,4 % құрады. Осы эпизодтар әдетте холестазбен астаспай, симптомсыз болды және трансаминазалар мәні емді тоқтатқаннан кейін немесе емді жалғастыру барысында бастапқы деңгейіне оралды.

Клиникалық зерттеулерде ҚЖШ КФК >10 жоғарылауы тек эзетимиб қабылдаған1674 пациенттің 4 байқалды (0,2 %), плацебо қабылдаған 786 пациенттің 1 байқалды (0,1 %), эзетимиб + статин қабылдаған 917 пациенттің 1 байқалды (0,1%), тек статин қабылдаған 929 пациенттің 4 байқалды (0,4 %).

Сәйкес бақылау тобымен салыстырғанда (плацебо немесе статинмен монотерапия) эзетимибті қабылдау миопатия немесе рабдомиолиз жиілігінің жоғарылауымен астасқан жоқ.

Розувастатин. Креатинкиназа деңгейінің қалыптың жоғары шегінен 10 есе артық жоғарылауы, сондай-ақ жаттығулар немесе жоғары дене жүктемесінен кейінгі бұлшықет симптомдары 52-апталық клиникалық зерттеулерде ересектермен салыстырғанда балалар мен жасөспірімдерде жиірек байқалды. Басқа көрсеткіштері бойынша розувастатиннің қауіпсіздігін зерттеу нәтижелері балаларда, жасөспірімдерде және ересектерде сәйкес келеді.

Эзетимиб. Гетерозиготалы отбасылық гиперхолестеринемиямен жасөспірімдердің қатысуымен жүргізілген зерттеулерде (10–17 жас) (n = 248 АЛТ және/немесе АСТ жоғарылау эпизодтары (ҚЖШ≥3) симвастатинмен монотерапия тобындағы 2 %-бен (2 адам) салыстырғанда эзетимиб пен симвастатин қабылдаған 3 % пациентте байқалды (4 адам). КФК ≥ 10 ҚЖШ жоғарылауына қатысты бұл мәндер сәйкесінше 2 % (2 адам) және 0 % құрады. Миопатия жағдайлары байқалған жоқ. Аталған зерттеулер сирек кездесетін жағымсыз дәрілік реакциялармен салыстыруға жарамайды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • белсенді заттарға (розувастатин, эзетимиб) немесе қосымша заттарына аса жоғары сезімталдық

  • қан сарысуындағы трансаминазалар концентрациясының тұрақты жоғарылауын және қан сарысуындағы трансаминазалар белсенділігінің кез келген жоғарылауын (қалыптың жоғары шегімен салыстырғанда 3 еседен аса) қоса белсенді фазадағы бауыр аурулары

  • жүктілік және лактация кезеңі

  • контрацепцияның тиімді әдісін пайдаланбайтын, репродуктивті жастағы әйелдерде

- бүйрек функциясының айқын бұзылу (креатинин клиренсі 30 мл/мин)

  • миопатиялар

  • бір мезгілде циклоспорин қабылдау

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Циклоспорин. Розувастатинмен бір мезгілде қолдану кезінде розувастатиннің AUC көрсеткіштері дені сау тұлғаларға препаратпен монотерапия кезіндегіге қарағанда, шамамен 7 есе жоғары болған. Розувастатин мен циклоспоринді бiр мезгілде қолдану циклоспориннің плазмалық концентрациясына ықпал етпейдi.

Розулип Плюс пен циклоспоринді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Креатинин клиренсі >50 мл/мин бүйрек трансплантациясын өткерген 8 пациентте жүргізілген зерттеулерде циклоспориннің тұрақты дозасын қабылдағанда тек эзетимиб (n=17) қабылдаған басқа зерттеуден (бақылау) дені сау популяцияның AUC салыстырғанда 10 мг эзетимибті бір рет қабылдау эзетимиб AUC 3,4 есе жоғарылауына әкелді (2,3-тен 7,9 есеге дейін)

Басқа зерттеуде ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен пациент бүйрек трансплантациясынан кейін, циклоспорин және басқа көптеген дәрілік заттар қабылдады. Осы пациентте тек эзетимиб қабылдаған бақылаудағы қатысушылармен салыстырғанда эзетимибтің жалпы әсерінің 12 есе жоғарылауы байқалды.

12 дені сау тұлғаларда жүргізілген екі этапты айқаспалы зерттеуде тек 100 мг циклоспоринді бір рет қабылдаумен салыстырғанда, 20 мг эзетимибті 8 күн бойы күнделікті қабылдау + 100 мг циклоспоринді күніне бір рет қабылдау 7 циклоспорин AUC орташа 15 % жоғарылауына әкелді (мәндерінің диапазоны: 10 %-ға төмендеуден 51 % жоғарылауға дейін).

Бүйрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде эзетимиб пен циклоспоринді бір мезгілде қабылдаудың соңғысының әсеріне ықпалына бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ.

Ұсынылмайтын біріктірілімдер

Протеаза тежегіштері. Өзара әрекеттесуінің дәл механизмі белгісіз болуына қарамастан протеолитикалық ферменттерді бір мезгілде қолдану розувастатиннің биожетімділігінің айтарлықтай жоғарылауына әкелуі мүмкін. Фармакокинетикалық зерттеулердің нәтижелеріне сәйкес, розувастатинді 10 мг дозада және протеазалардың (300 мг атазанавир/100 мг ритонавир) екі тежегішінің біріктірілген препаратын бір мезгілде қолдану дені сау еріктілердің популяциясында розувастатин AUC тепе-тең жағдайда шамамен 3 есе, ал Cmax – шамамен 7 есе жоғарылауымен сипатталды. Розувастатиннің протеазалардың кейбір тежегіштерімен біріктірілімі тек розувастатиннің дозасының мұқият ойластырылып өзгертілуінде соңғысының экспозициясының жоғарылауы мүмкіндігінен болады деп болжамданады. Дозалардың аталған біріктірілімін бірінші желі емі ретінде қолдануға болады. Біріктірілген емді розувастатиннің немесе екі компоненттің де сәйкес келетін дозасын таңдағаннан кейін бастау керек.

Тасымалдаушы ақуыздар тежегіштері. Розувастатин кейбір тасымалдаушы ақуыздардың, оның ішінде ОАТР1В1 және BCRP субстраты болып табылады. Розулип Плюс препаратын тасымалдаушы ақуыздардың тежегіштері болып табылатын препараттармен бір мезгілде қолдану, розувастатиннің плазмадағы концентрациясын және миопатия даму қаупін жоғарылатуы мүмкін.

Гемфиброзил және қандағы липидтердің құрамын азайтатын басқа да препараттар. Гемфиброзил мен розувастатинді бір мезгілде қолдану розувастатиннің Cmax және AUC екі есе ұлғаюымен бірге жүрді.

Спецификалық өзара әрекеттесуі бойынша деректерді негізге алып, фенофибратпен фармакокинетикалық мәнді өзара әрекеттесуі күтiлмейдi, фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі мүмкiн. Қандағы липидтердің құрамын азайтатын (тәулігіне 1 г немесе одан артық) дозалардағы гемфиброзил, фенофибрат, басқа фибраттар, сондай-ақ ниацин (никотин қышқылы) HMG-CoA-редуктазасының тежегіштерімен бір мезгілде қолдану кезінде миопатияның даму қаупі ұлғаяды, ол монотерапия ретінде пайдалану кезінде де миопатия туғыза алатынына байланысты болуы мүмкін.

Эзетимиб пен фенофибрат қабылдайтын пациенттерде өттас ауруының және өт қабы ауруының даму қаупі бар. Эзетимиб пен фенофибрат қабылдайтын пациенттерде холестаздың дамуына қауіп болғанда, өт қабын тексеру, сондай-ақ осы емді тоқтату керек. Фенофибрат пен гемфиброзилді бір мезгілде қолданғанда эзетимибтің қосынды концентрациясының (сәйкесінше шамамен 1,5 және 1,7 есе) жоғарылауы байқалды. Эзетимибты басқа фибраттармен бір мезгілде қолдану зерттелген жоқ.

Фибраттар холестериннің өтпен экскрециясын жоғарылатуы мүмкін ол өттас ауруына әкеледі. Эзетимибті емдік қабылдаудың өттас ауруының даму қаупімен астасуын жоққа шығаруға болмайды.

Фузид қышқылы. Розувастатин мен фузид қышқылының өзара әрекеттесуі туралы жеткілікті деректер жоқ. Розувастатин мен фузид қышқылын бір мезгілде қолданғанда тіркеуден кейінгі кезеңде бұлшықет тіндері тарапынан құбылыстар туралы хабарланды, оның ішінде рабдомиолиздің дамуы туралы (фузид қышқылын басқа статиндермен қабылдаудағы секілді).

Сондықтан, розувастатин мен фузид қышқылын бір мезгілде қолдануға болмайды, ал егер осындай біріктірілімді қолданудан аулақ болу мүмкін болмаса, пациент жағдайын мұқият бақылау керек. Егер мүмкін болса, розувастатинмен емді тоқтату қажет.

Басқа да өзара әрекеттесулер

Антацидтер. Розувастатинмен құрамында алюминий және магний гидроксиді бар антацид суспензиясын бір мезгілде қолдану қан плазмасында розувастатин концентрациясының шамамен 50%-ға төмендеуімен бірге жүрген. Егер пациенттер Розулиптен кейін 2 сағаттан соң антацид қабылдаса, бұл әсер азайған. Бұл өзара әрекеттесудің клиникалық мәні анықталмаған.

Бір мезгілде антацидтерді қабылдау эзетимибтің сіңу жылдамдығын төмендетеді, бірақ оның биожетімділігіне әсер етпейді, сондықтан клиникалық мәні жоқ деп саналады. 

Эритромицин. Розувастатин мен эритромицинді бір мезгілде қолдану AUC0-tжәне розувастатиннің Cmaxтиісінше 20 және 30%-ға азаюымен сипатталған.

Осы өзара әрекеттесу эритромицинмен туындаған ішек моторикасының жоғарылауы нәтижесі болып табылады деп болжамданады.

P450 цитохром ферменттері. Розувастатин Р450 цитохром жүйесінің изоферменттерінің тежегіші немесе индукторы болып табылмайды. Одан басқа, розувастатин – осы изоферменттер үшін профильді субстрат емес. Розувастатин мен флуконазол (CYP2C9 және CYP3A4 тежегіштері) немесе кетоконазол (CYP2A6 және CYP3A4 тежегіштері) арасында клиникалық мәні бар өзара әрекеттесу байқалмайды. Розувастатин мен итраконазолды (CYP3A4 тежегіші) қатар қолдану розувастатиннің AUC 28%-ға жоғарылауымен жүрді. Осындай өзгерістердің клиникалық мәні бар деп саналмайды. Осылайша, Р450 цитохромы жүйесі изоферменттері арқылы препараттың метаболизмімен байланысты дәрілік өзара әрекеттесу болжамды. Клиникаға дейінгі зерттеулерде көрсетілгендей, эзетимиб дәрілік заттарды метаболиздейтін P450 цитохромы ферменттерін индукцияламайды. Эзетимиб пен Р450 цитохромы 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 және 3А4 изоформаларымен немесе N-ацетилтрансфеесемен метаболизденетіні белгілі дәрілік заттар арасында клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

К витамині антагонистері. HMG-CoA-редуктазанаң басқа тежегіштерімен емдеген жағдайдағыдай бір мезгілде К витаминінің антогонистерімен (гепарин немесе басқа антикоагулянттар кумарин туындылары) ем қабылдайтын пациенттерде розувастатинмен емді бастау немесе дозасын жоғарылату халықаралық қалыптастырылған қатынастың (ХҚҚ) жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін. Розувастатинді қабылдауды тоқтатқаннан кейін немесе оның дозасын төмендеткеннен кейін ХҚҚ төмендеуі мүмкін. Осындай жағдайларда ХҚҚ мониторингілеу ұсынылады. Бір мезгілде 10 мг дозадағы эзетимибпен тәулігіне бір рет емдеу варфарин мен протромбиндік уақыттың биожетімділігіне әсер еткен жоқ. Әйтсе де, эзетимибті варфарин немесе флуиндион қабылдауға қосқанда пациенттерде халықаралық қалыптастырылған қатынастың жоғарылауы туралы хабарлар бар.

Әйтсе де Розулип Плюс препаратын варфаринмен немесе басқа антикоагулянттармен бірге қабылдағанда халықаралық қалыптастырылған қатынас (ХҚҚ) көрсеткішін мониторингілеу керек.

Ішке қабылданатын контрацептивтер/гормон алмастыратын ем АЕ). Розулипті және ішке қабылданатын контрацептивтердi бiр мезгілде қолдану этинилэстрадиол және норгестрел AUC-ының тиісінше 26 және 34%-ға ұлғаюымен бірге жүрді. Қан плазмасындағы бұл гормондар концентрациясының ұлғаюын ішке қабылданатын контрацептивтердiң дозаларын іріктеу кезінде ескеру қажет. ГАЕ аясындағы Розулипті қолдануды сипаттайтын фармакокинетикалық деректер болмай тұр, сондықтан жоғарыда сипатталғандарға ұқсас әсерлердің дамуын жоққа шығаруға болмайды. Алайда, мұндай терапия клиникалық зерттеулердiң шеңберiнде кең қолданылған және пациенттердің жақсы көтере алушылығымен ерекшеленген.

Эзетимибтың дәрілік өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеулер этинилэстрадиол мен левоноргестрелді қамтитын пероральді контрацептивтердің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Холестирамин. Бір мезгілде холестирамин қабылдау қосынды эзетимиб үшін (эзетимиб + эзетимиб глюкурониді) фармакокинетикалық қисық астының ауданды (AUC) шамамен 55 %-ға азайтады. Эзетимибтің холестираминмен өзара әрекеттесуі төмен тығыздықты липопротеидтер холестеринінің (ТТЛП-ХС) төмендеуін туындатуы мүмкін.

Статиндер. Эзетимибті аторвастатинмен, симвастатинмен, правастатинмен, ловастатинмен, флувастатинмен немесе розувастатинмен бір мезгілде қолданғанда клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

Дигоксин. Розувастатин пен дигоксиннің клиникалық елеулі өзара әсер мүмкіндігі аз.

Эзетимиб дапсон, декстрометорфан, дигоксин, пероральді контрацептивтер (этинилэстрадиол мен левоноргестрел) глипизид, толбутамид, мидазоламның фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Циметидинді эзетимибпен бір мезгілде қабылдау эзетимибтің биожетімділігіне әсер етпейді.

Розувастатиннің дозасын өзгертуді талап ететін өзара әрекеттесулер (1 кестені қара):

Олардың розувастатиннің экспозициясын жоғарылататыны белгілі препараттармен бір мезгілде Розувастатинді қолдану қажеттігінде, соңғысының дозасын өзгерту керек .

Егер AUC экспозициясының 2 немесе одан артық жоғарылауы күтілсе, онда розувастатинді 5 мг стартты дозада тағайындау керек. Розувастатиннің ең жоғары тәуліктік дозасын розувастатиннің мүмкіндігінше күтілген экспозициясы 40 мг розувастатинді өзара әрекеттесуді туындататын препараттарсыз (мысалы, розувастатин 20 мг дозада гемфиброзилмен – 1.9 есе артады; розувастатин 10 мг дозада ритонавир/атазанавирмен біріктірілімде – 3.1 есе артады) қабылдағанда бақыланатын мәндерден аспайтындай модификациялау керек.

1 кесте. Бір мезгілде қолданылатын препараттардың жарияланған клиникалық зерттеулер негізінде розувастатиннің экспозициясына әсері (AUC-қа әсерінің төмендеу ретімен)

Розувастатинмен өзара әрекеттесетін дәрілік заттың дозалау режимі

Розувастатиннің дозалау режимі

Розувастатин- нің AUC мәнінің өзгеруі*

Циклоспорин тәулігіне 2 рет 75–200 мг, 6 ай

10 мг тәулігіне 1 рет, 10 күн

7.1-есе ↑

Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 1 рет, 8 тәулік

10 мг, бір рет

3,1 есе ↑

Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 2 рет, 17 тәулік

20 мг тәулігіне 1 рет, 7 тәулік

2,1 есе ↑

Клопидогрел 300 мг бір рет және75 мг 24 сағаттан соң

20 мг, бір рет

2 есе ↑

Гемфиброзил 600 мг тәулігіне 2 рет, 7 тәулік

80 мг, бір рет

1,9 есе ↑

Элтромбопаг 75 мг тәулігіне 1 рет, 10 тәулік

10 мг, бір рет

1,6 есе ↑

Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 2 рет, 7 тәулік

10 мг тәулігіне 1 рет, 7 тәулік

1,5 есе ↑

Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг тәулігіне 2 рет, 11 тәулік

10 мг, бір рет

1,4 есе ↑

Дронедарон 400 мг тәулігіне 2 рет

Деректер жоқ

1,4 есе ↑

Итраконазол 200 мг тәулігіне 1 рет, 5 тәулік

10 мг, бір рет

1,4 есе ↑**

Фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг тәулігіне 2 рет, 8 тәулік

10 мг, бір рет

Алеглитазавир 0,3 мг, 7 тәулік

40 мг, 7 тәулік

Силимарин 140 мг тәулігіне 3 рет, 5 тәулік

10 мг, бір рет

Фенофибрат 67 мг тәулігіне 3 рет, 7 тәулік

10 мг, 7 тәулік

Рифампин 450 мг тәулігіне 1 рет, 7 тәулік

20 мг, бір рет

Кетоконазол 200 мг тәулігіне 2 рет, 7 тәулік

80 мг, бір рет

Флуконазол 200 мг тәулігіне 1 рет, 11 тәулік

80 мг, бір рет

Эритромицин 500 мг тәулігіне 4 рет, 7 тәулік

80 мг, бір рет

28% ↓

Баикалин 50 мг тәулігіне 3 рет, 14 тәулік

20 мг, бір рет

47% ↓

*Х-еселік өзгерістер секілді берілген деректер тек қана розувастатиннің бір өзін қолданғанда және препараттар біріктірілімін қабылдағандағы AUC арақатынасы болып табылады.

% секілді берілген деректер - тек қана розувастатиннің бір өзін қолданғандағыға қатысты %- айырмашылығын көрсетеді.

↑ - жоғарылауы, ↔ - өзгерістер жоқ, ↓ - төмендеуі

**Өзара әрекеттесудің кейбір зерттеулерін розувастатиннің басқа дозаларымен жүргізді, кестеде AUC маңыздылығы жоғары өзгерістері берілген.

Айрықша нұсқаулар

Қаңқа бұлшық еттеріне әсері

Қаңқа бұлшық еттері тарапынан жағымсыз құбылыстары (мысалы, миалгия, миопатия, (мозиттi қоса) және сирек жағдайларда рабдомиолиз Розувастатинді кез келген дозаларда, әсiресе жиi 20 мг-ден асатын дозаларда қабылдаған пациенттерде байқалған.

HMG-CoA –редуктазаның басқа тежегіштерімен терапиясы жағдайындай, рабдомиолиздың даму жиілігі препаратты 40 мг дозада қолданғанда жоғары.

Эзетимиб препаратын қолданғанда миопатия және рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарланды. Өте сирек жағдайларда эзетимибпен монотерапияда, сондай-ақ эзетимибты рабдомиолиздың жоғары қаупімен астасқан басқа дәрілік заттарға қосқанда рабдомиолиз байқалды. Миопатияға (бұлшықеттер тарапынан симптомдар немесе креатинфосфокиназаның жоғары деңгейі негізінде) күдіктенгенде эзетимибті қабылдауды, барлық статиндерді және рабдомиолиздің жоғары деңгейімен байланысы анықталған қандай-да болмасын дәрілік заттарды дереу тоқтату керек. Емнің басында барлық пациенттерге бұлшықеттердегі себепсіз ауыруының барлық көріністері, бұлшықет аурушаңдығы немесе әлсіздігі туралы уақытылы хабарлау керектігі туралы ескерту керек.

Бүйрек функциясына әсері

Розувастатин қабылдаған (әсіресе 40 мг дозада) кейбір пациенттерде экспресс-тестілеуде негізінен өзекшелік табиғатымен протеинурия байқалды. Протеинурия қайтымды немесе интермиттирлейтін сипат иеленген. Көптеген жағдайларда протеинурия емдеу барысында азаяды немесе жоғалады және бүйректің жедел ауруының пайда болуын және осыған дейінгі болған ауруларының өршуін білдірмейді. Тіркеуден кейінгі қабылдауда 40 мг асатын дозаны қабылдағанда бүйрек тарапынан елеулі құбылыстар туралы жиі хабарланды.

Розувастатинді 40 мг дозада қабылдайтын пациенттерді бақылау барысында бүйрек функциясын (әрбір 3 айда немесе жиі) мониторингілеудің қажеттігі туралы мәселені қарастыру керек.

Бауыр функциясына әсері

Розулип Плюс препаратын алкогольді шамадан тыс қабылдайтын тұлғаларды және бауырдың бар патологиясымен пациенттерді емдеуде сақтықпен қолдану керек.

HMG-CoA-редуктазаның басқа да тежегіштері секілді розувастатинді алкогольді шамадан тыс қабылдайтын тұлғаларды және бауырдың бар патологиясымен пациенттерді емдеуде сақтықпен қолдану керек.

Емді бастағанға дейін және емді бастағаннан кейін 3 айдан соң бауырдың функциональдік сынамасына бақылау жүргізу ұсынылады. Егер қан сарысуындағы трансаминазалар қалыптың жоғары шегінен 3 еседен аса жоғары болса розувастатинді қабылдауды тоқтату немесе оның дозасын төмендету ұсынылады.

Постмаркетингтік кезеңде бауыр тарапынан елеулі жағымсыз құбылыстар (негізінен, қан сарысуында трансаминазалар деңгейінің жоғары деңгейімен) препаратты 40 мг дозада қабылдаған пациенттерде жиі байқалды. Екіншілік гиперхолестеринемиямен пациенттерде гипотиреоз немесе липоидті нефроз салдарынан негізгі ауруларының емі розувастатинмен емді бастағанға дейін жүргізілуі керек.

Эзетимиб пен статинді бір мезгілде қабылдаумен бақыланатын зерттеулерде трансаминазалардың (қалыптың жоғары шегінен [ҚЖШ] ≥3) бірізді жоғарылауы байқалды.

Эзетимиб әсерінің жоғарылауының ықпалы белгісіз болуы салдарынан бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуымен пациенттерде Розулип Плюс препаратын қолдануға болмайды.

Креатинкиназа концентрациясын анықтау

Бұл нәтижелердiң интерпретациясын қиындата алатындықтан, қан сарысуындағы креатинфосфокиназаның деңгейiн анықтауды қарқынды дене күші жүктемесінен кейiннемесе креатинкиназа концентрациясы ұлғаюының басқа мүмкін болатын себептерiнiң болуы кезінде жүргiзуге болмайды. Егер креатинфосфокиназаның бастапқы деңгейі едәуiр жоғары (норманың жоғарғы шегіне қарағанда 5 есе жоғары) болса, 5-7 күннен кейiн қайтадан өлшем жүргiзу керек. Егер қайтадан тест креатинфосфокиназаның бастапқы деңгейiн растаса (норманың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 есе жоғары), терапияны бастауға болмайды.

Емдеу басталарға дейін

HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштері тәрізді, Розувастатинді миопатия (рабдомиолиз) дамуына бейiмдейтiн факторлары бар емделушiлерге сақтықпен тағайындау қажет, олар: бүйрек жеткіліксіздігі; гипотиреоз; пациенттегі немесе оның жақын туыстарындағы бұлшықет жүйесiнiң тұқым қуалаған патологиясы; сыртартқысындағы HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегішін немесе фибратты қабылдауға байланысты миопатия; ішімдікке салыну; 70 жастан асқандар; қан плазмасында розувастатин концентрациясының ұлғаюына әкелетін жағдайлар; бір мезгілде фибраттарды пайдалану.

Мұндай пациенттерге препаратты тағайындау кезінде емнің қаупі мен мүмкін болатын пайдасын мұқият салыстыру қажет. Бұдан басқа клиникалық мониторингті жүргізу ұсынылады. КФК деңгейінің айтарлықтай бастапқы жоғарылауында ( 5 ВГН) емді бастауға болмайды.

Емдеу уақытында

Бұлшықет ауруларының, бұлшықет әлсiздiгінің немесе спазмдардың кенеттен байқалу жағдайлары туралы, әсiресе егер олар дімкәстікпен және қызбамен бірге болса, дәрiгерге дереу хабарлау қажеттiгi туралы емделушiге баяндау керек. Мұндай пациенттерде қан сарысуындағы креатинфосфокиназаның деңгейін анықтау керек. Егер креатинфосфокиназаның деңгейі едәуір ұлғайған (норманың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 еседен жоғары болса) немесе егер бұлшықет тарапынан симптомдар кенет айқын және күнделікті қолайсыздық туғызған (тіпті егер креатинфосфокиназаның деңгейі норманың жоғарғы шегімен салыстырғанда 5 есе кем болса) жағдайда ем тоқтатылуы керек. Креатинфосфокиназа дағдылы бақылау симптомдары болмаған кезде орынсыз.

Проксимальді бұлшықеттердің ұзаққа созылған әлсіздігі және статиндермен (оның ішінде розувастатинмен де) емдеу аясында немесе емді тоқтатқаннан кейін сарысу креатинкиназасы деңгейінің жоғарылауы түріндегі клиникалық біліністермен сипатталатын иммунологиялық шығу тегімен некроздалған миопатия дамуы туралы өте сирек хабарлар бар.

Осындай жағдайларда кейінірек жүйке-бұлшықеттік функциясын зерттеуге, серологиялық тестілер жасау және иммуносупрессивті ем тағайындауға қажеттілік туындауы мүмкін.

Розувастатинді қабылдаған және басқа гиполипидемиялық препараттармен қатар жүретін ем кезінде қаңқа бұлшықетіне әсердiң ұлғаюының белгiлерi анықталмаған. Фиброй қышқылының туындыларымен, гемфиброзилды қоса, циклоспоринмен, никотин қышқылымен, азолдік зеңге қарсы дәрілермен, протеаза тежегіштерімен және макролидті антибиотиктермен қатар HMG-CoA-редуктазасының басқа тежегіштерін қабылдаған пациенттерде миозит және миопатия жағдайларының ұлғаюы туралы хабарланған.

Гемфиброзил HMG-CoA-редуктазасының кейбiр тежегіштерімен аралас тағайындау кезінде миопатияның пайда болу қаупін ұлғайтады. Розулип пен фибраттарды немесе ниацинді бiрлесе қолдану кезінде қауіп пен мүмкiн болатын пайданың арақатынасын мұқият салыстыру керек. Фибраттармен бiрге емдеу кезінде дозасы 40 мг Розувастатинді қабылдауға болмайды. Сондықтан, Розулип плюс пен гемфиброзилді бiр мезгілде тағайындау ұсынылмайды.

Розувастатин мен фузид қышқылының біріктірілімі ұсынылмайды: осындай біріктірілімді қолданғанда оның ішінде өліммен аяқталатын рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарланды.

Розулип плюс препаратын миопатияның дамуы туралы растайтын жедел, маңызды бұзушылықтарымен немесе рабдомиолизге (мысалы, сепсис, гипотензия, көлемдi хирургиялық араласу, жарақат, ауыр метаболизмдік, эндокриндік немесе электролиттiк бұзылулар, тойтарылмайтын құрысулар) қатысты екiншi орындағы бүйрек жеткiлiксiздiгiнiң дамуына бейiмдейтiн факторлармен пациенттердi емдеу үшiн қолдануға болмайды.

Нәсілі

Розувастатиннің фармакокинетикасын зерттеулер еуропалық нәсілді пациенттермен салыстырғанда азиялық нәсілді пациенттерде дәрілік заттың әсерінің жоғарылауын көрсетеді.

Протеазалар тежегіштері

Розувастатинді протеолиздік ферменттердің әртүрлі тежегіштерімен және ритонавирмен біріктіргенде розувастатиннің жүйелік экспозициясының жоғарылауы байқалды.

Протеаза тежегіштерін қабылдайтын АИТВ науқастарда, Розулип Плюс препаратын тағайындағанда липидтер деңгейінің төмендеуінің пайдасы мен емнің басында және осы пациенттерде препарат дозасын ары қарай таңдауда қан плазмасындағы розувастатин деңгейінің жоғарылату мүмкіндігін саралау керек.

Розулип Плюс препаратының дозасына түзету жүргізу жағдайларын қоспағанда протеазаның кейбір тежегіштерімен біріктірілімі ұсынылмайды Өкпенің интерстициальді ауруы

Өкпенің интерстициальді ауыруының өте сирек жағдайлары статин тобынан кейбiр препараттарды қабылдаған пациенттерде тiркелген.

Әдеттегiдей, бұл жағдайлар статиндермен ұзақ уақыт емдеу кезінде байқалған. Өкпенің интерстициальді ауруы ентiкпемен, өнiмсiз жөтелмен және жалпы жағдайдың нашарлауымен (жоғары қажу, дене массасының төмендеуi және қызба) білінеді. Егер пациентте өкпенің интерстициальді ауруының дамуына күдік болса, статиндермен емдеуді тоқтату керек.

Қант диабеті

Бар деректер негізінде статиндер класс ретінде қандағы қант деңгейін жоғарылатады, сондай-ақ қант диабетінің дамуының жоғары қаупімен пациенттерде диабетке қарсы емді қажет ететін гипергликемия туындатуы мүмкін. Әйтсе де осындай жағдайларда статиндерді тоқтатуға болмайды, өйткені қантамырлары ауруларының даму қаупінің төмендеуімен байланысты пайдасы гипергликемия даму қаупінен жоғары.

Қауіп тобына жататын пациенттерге (аш қарынға глюкозаның концентрация 5.6-6.9 ммоль/л, дене салмағының индексі >30 кг/м2, триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы, гипертония), қолданыстағы ұлттық ұсыныстарға сәйкес клиникалық және биохимиялық мониторинг жүргізу керек.

ЮПИТЕР зерттеулерінде қант диабетінің хабарланған жағдайларының жалпы жиілігі розувастатин мен плацебо қабылдаған пациенттер тобында сәйкесінше 2.8% және 2,3% құрады, әсіресе бұл аш қарынға 5.6-6.9 ммоль/л глюкоза деңгейімен пациенттерде байқалды.

Фибраттар

Эзетимиб пен фибраттарды бір мезгілде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Егер Розулип Плюс және фенофибрат қабылдайтын пациентте холестаз дамуына күдік туындаса өт қабына зерттеу жүргізу және аталған емді тоқтату керек.

Антикоагулянттар

Егер Розулип Плюс варфаринмен, басқа кумариндік антикоагулянт немесе флуиндионмен емге қосылған болса, халықаралық қалыптастырылған қатынасқа (ХҚҚ) сәйкес мониторинг қажет болады.

Бала жасындағы пациенттер

18 жасқа толмаған тұлғаларда Розулип Плюс қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ, сондықтан препаратты осы жас тобында қолдануға болмайды.

Жүктілік және лактация кезеңі

Розулип Плюс препаратын жүктілік және емшекпен қоректендіру кезінде қолдануға болмайды.

Бала тууға қабілетті жастағы әйелдер контрацепцияның тиімді шараларын қолдануы керек.

Холестерин және холестериннiң биосинтезінің басқа өнiмдерi ұрықтың қалыпты дамуы үшін қажет болғандықтан, ГМГ-КоА-редуктазасының белсендiлiгiн басу қаупі жүктiлiк кезеңінде препаратпен емдеудің артықшылығынан асады. Егер жүктiлiк Розулип Плюс препаратымен емдеу аясында болған жағдайда, онда препаратты қабылдауды дереу тоқтату керек. Эзетимибті жүктілік кезінде қолдану жөнінде клиникалық деректер жоқ.

Емшек сүтiмен розувастатинмен эзетимибтің бөлінуі туралы мәліметтер жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Розулип Плюс көлік құралын және әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер етпейді немесе мардымсыз әсер етеді. Розувастатин және/немесе эзетимибтің аталған қабілетке әсері туралы деректер жоқ. Алайда көлік құралын және әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару кезінде емдеу барысында дамуы мүмкін бас айналу қаупін ескеру керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: жағымсыз әсерлер симптомдарының айқындығының күшеюі.

Емі: артық дозалану жағдайында симптоматикалық ем жүргізу керек, одан басқа, бауыр функциясын және қан сарысуында креатинкиназа деңгейін бақылау керек. Гемодиализдің тиімділігі мардымсыз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 капсуладан «соld» біріктірілген үлбір (ОПА/ алюминий фольга / ПВХ) / алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

3 (30 капсула) пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Сақтау шарттары

30 °С- ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«ЭГИС ФАРМАЦЕВТИКАЛЫҚ ЗАУЫТЫ» ЖАҚ

1106 БУДАПЕШТ, Керестури к- сі, 30-38 Венгрия

Телефон: (36-1) 803-5555, факс: (36-1) 803-5529

Тіркеу куәлігінің иесі

«эгис Фармацевтикалық Зауыты» ЖАҚ, Венгрия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«эгис Фармацевтикалық Зауыты» ЖАҚ, ҚР өкілдігі

050060, Алматық-сы, Жароков к- сі 286 Г

тел: + 7 (727) 2476334,+ 7 (727) 2476333, факс: + 7 (727) 24761 41,

e-mail: egis@egis.kz

Прикрепленные файлы

002465131477976264_ru.doc 232 кб
703817801477977459_kz.doc 267 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники