Резолста®

Резолста®

Нет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка содержит

активные вещества - дарунавира этанолат 867.28 мг (эквивалентно дарунавиру 800.00 мг), кобицистат 288.00 мг (не абсорбированного кобицистата 150.00 мг),

вспомогательные вещества: гипромеллоза 2910 15 мПас, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная, кросповидон (тип В), магния стеарат,

состав оболочки: краситель OPADRY® II 85F140053 розовый (спирт поливиниловый, частично гидролизованный; макрогол/полиэтиленгликоль 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)).

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «TG» на одной стороне и «800» на другой стороне.

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты для лечения инфекции ВИЧ, комбинированные. Дарунавир и кобицистат.

Код АТХ J05AR14

Фармакокинетика

В исследовании биодоступности между препаратом Резолста® и совместно принимаемыми дарунавир/ритонавир, 800/100 мг один раз в день, в равновесном состоянии и после приема пищи у здоровых пациентов, была показана сопоставимая активность дарунавира. Биоэквивалентность между препаратом Резолста® и комбинированной терапией дарунавир/кобицистат, 800/150 мг, определялась у здоровых пациентов в равновесном состоянии и после приема пищи.

Абсорбция

Дарунавир

Абсолютная биодоступность при пероральном приеме разовой дозы 600 мг дарунавира составляет приблизительно 37%.

Дарунавир быстро абсорбировался после перорального приема препарата Резолста® у здоровых добровольцев. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии кобицистата обычно достигается в диапазоне от 3 до 4.5 часов. После перорального приема препарата Резолста® у здоровых добровольцев, максимальная концентрация кобицистата в плазме наблюдалась в диапазоне от 2 до 5 часов после приема препарата.

При приеме препарата с пищей, относительное действие дарунавира в 1.7 раза выше по сравнению с приемом натощак. Исходя из этого, таблетки Резолста® рекомендуется принимать с пищей. Вид пищи не влияет на действие препарата Резолста®.

Распределение

Дарунавир

Дарунавир примерно на 95% связывается с белками плазмы. Дарунавир связывается главным образом с плазменным α1-кислым гликопротеином. После внутривенного введения, объем распределения дарунавира составляет 88.1 ± 59.0 л (среднее ± СО) и повышается до 131 ± 49.9 л (среднее ± СО) в присутствии ритонавира 100 мг два раза в день.

Кобицистат

Кобицистат связывается с белками плазмы человека на 97 - 98%, и среднее соотношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составило приблизительно 2.

Метаболизм

Дарунавир

Эксперименты in vitro в микросомах печени человека показали, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется системой цитохрома CYP, и практически полностью изоферментом CYP3A4. В ходе испытания 14С-дарунавира на здоровых добровольцах было доказано, что большая часть радиоактивности в плазме после однократной дозы ритонавира с дарунавиром 400/100 мг была связана с основным активным веществом. По крайней мере, 3 окислительных метаболита дарунавира были идентифицированы у людей; у всех наблюдалась активность по крайней мере в 10 раз меньше, чем активность дарунавира против немутантного типа ВИЧ.

Кобицистат

Кобицистат метаболизируется в большей степени CYP3A - и в меньшей степени CYP2D6-опосредованным окислением, и не подвергается глюкуронидации. После перорального введения 14C-кобицистата, 99% циркулирующей радиоактивности в плазме составлял неизмененный кобицистат. Низкие уровни метаболитов наблюдаются в моче и кале и не способствуют CYP3A-ингибирующей активности кобицистата.

Элиминация

Дарунавир

После приема 400/100 мг 14С-дарунавира и ритонавира, примерно 79.5% и 13.9% от введенной дозы 14С-дарунавира выделялись с фекалиями и мочой, соответственно. Неизмененный дарунавир составлял примерно 41.2% и 7.7% от введенной дозы в фекалиях и моче, соответственно. Период полувыведения терминальной фазы дарунавира составлял около 15 часов при применении препарата в комбинации с ритонавиром.

Клиренс дарунавира при внутривенном применении в виде монопрепарата (150 мг) и при применении совместно с низкой дозой ритонавира составлял 32.8 л/ч и 5.9 л/ч, соответственно.

Кобицистат

После приема внутрь 14C-кобицистата, 86% и 8.2% дозы выводится с фекалиями и мочой, соответственно. Средний плазменный период полувыведения терминальной фазы после приема препарата Резолста® составляет примерно 3-4 часа.

Особые группы

Дети

Фармакокинетика препарата Резолста® у детей не изучена.

Пожилые пациенты

Дарунавир

Информация по применению препарата у данной группы пациентов ограничена. Популяционный фармакокинетический анализ ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика дарунавира, оцениваемая у ВИЧ-инфицированных пациентов (N = 12, возраст >65 лет), незначительно отличается в возрастных диапазонах (от 18 до 75 лет) (см. раздел «Особые указания»). В то же время, для пациентов старше 65 лет доступны лишь ограниченные данные.

Кобицистат

Фармакокинетика кобицистата у пожилых пациентов (65 лет и старше) не до конца изучена.

Пол

Дарунавир

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что воздействие дарунавира (16.8%) у ВИЧ-инфицированных женщин несколько выше, по сравнению с воздействием к мужчинам. Данное различие не считается клинически значимым.

Кобицистат

Кобицистат не обнаружил клинически значимых фармакокинетических различий в зависимости от пола.

Почечная недостаточность

Препарат Резолста® не исследовался у больных с почечной недостаточностью.

Дарунавир

Результаты исследования баланса масс 14C-дарунавира с ритонавиром показали, что около 7.7% принятой дозы дарунавира выводится с мочой в неизмененном виде.

Хотя дарунавир не исследовался у больных с почечной недостаточностью, популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика дарунавира существенно не изменяется у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл/мин, N=20) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Кобицистат

Испытание фармакокинетики кобицистата проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), не инфицированных ВИЧ-1. Не наблюдалось значимых различий фармакокинетики кобицистата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами, в соответствии с низким почечным клиренсом кобицистата.

Печеночная недостаточность

Препарат Резолста® не исследовался у больных с печеночной недостаточностью.

Дарунавир

Дарунавир в основном метаболизируется и выводится печенью. Испытание с приемом многократных доз, показало, что при применении дарунавира совместно сритонавиром в дозировке 600 мг и 100 мг, соответственно, дважды в день, общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с незначительной (класс A по Чайлд-Пью, N = 8) и умеренной (класс B по Чайлд-Пью, N=8) печеночной недостаточностью, сопоставима с концентрацией у здоровых пациентов. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были выше приблизительно на 55% (класс A по Чайлд-Пью) и 100% (класс B по Чайлд-Пью), соответственно. Клиническая значимость данного повышения концентрации неизвестна, поэтому, дарунавир/ритонавир следует использовать с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучено (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Кобицистат

Кобицистат в основном метаболизируется и выводится печенью. Испытание фармакокинетики кобицистата проводилось у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), не инфицированных ВИЧ-1. Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики кобицистата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами. Корректировка дозы препарата Резолста® не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью) на фармакокинетику кобицистата не изучено.

Ко-инфицирование гепатитом В и/или С

Фармакокинетических данных, полученных из клинических испытаний недостаточно, для определения степени влияния вируса гепатита В и/или С на фармакокинетику дарунавира и кобицистата (см. разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

Фармакодинамика

Препарат Резолста® представляет собой комбинацию фиксированных доз антиретровирусного лекарственного средства дарунавир и усилителя его фармакокинетических свойств кобицистата.

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) (КD 4.5 х 10-12 М). Он селективно игибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, препятствуя образованию зрелых вирусных частиц.

Кобицистат это необратимый ингибитор цитохрома Р450 подсемейства CYP3A. Ингибирование кобицистатом CYP3A-опосредованного метаболизма повышает системное воздействие субстратов CYP3A, таких как дарунавир, поскольку создаются условия ограниченной биодоступности и сокращения периода-полувыведения вследствие зависимости метаболизма от CYP3A.

Противовирусная активность in vitro

Дарунавир обладает активностью в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 при острой инфекции в культурах Т-клеток, мононуклеарных клеток периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека с медианами значений EC50, составляющими от 1.2 до 8.5 нмоль (0.7-5.0 нг/мл). Дарунавир обладал противовирусной активностью in vitro в отношении широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы О со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от менее 0.1 до 4.3 нмоль. Данные значения EC50 были на 50% ниже диапазона цитотоксической концентрации от 87 мкмоль до более 100 мкмоль.

Кобицистат не обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1 и не конкурирует с противовирусной активностью дарунавира.

Резистентность

In vitro селекция резистентного к дарунавиру штамма из вируса ВИЧ-1 дикого типа проводилась длительно (более 3 лет). Вирус после селекции был не способен к росту в присутствии дарунавира в концентрациях более 400 нмоль/л. Вирусы, селектированные в подобных условиях, демонстрировавшие снижение чувствительности к дарунавиру (диапазон: 23-50 раз) имели от 2 до 4 замен аминокислот в гене протеазы. Пониженная восприимчивость выведенных вирусов к дарунавиру не объясняется появлением этих мутаций протеазы.

Профиль резистентности препарата Резолста® обусловлен дарунавиром. Кобицистат не избирает какие-либо мутации резистентности ВИЧ, из-за недостаточной противовирусной активности. Профиль резистентности препарата Резолста® подтверждается двумя испытаниями III фазы, которые проводились с дарунавиром/ритонавиром у пациентов, ранее не получавших лечение (ARTEMIS) и получавших лечение (ODIN), и анализом данных, полученных в течение 48 недель из испытания GS-US-216-130 при терапии пациентов, не получавших ранее лечение и пациентов, получавших ранее лечение.

Низкие показатели развития резистентного вируса ВИЧ-1 наблюдались у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, которые впервые получали лечение препаратом Резолста® или дарунавиром/ритонавиром, 800/100 мг один раз в день, в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты и не имеющие мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, получающих препарат Резолста® или дарунавир/ритонавир, 800/100 мг один раз в день, в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Приведенная ниже таблица показывает развитие мутаций протеазы ВИЧ-1 и утрату восприимчивости к ингибиторам протеазы (ИП) ВИЧ при вирусологической неэффективности в конечной точке, в испытаниях GS-US-216-130, ARTEMIS и ODIN.

а Вирусологическая неэффективность, отобранная для тестирования резистентности, определялась как: никогда не подавляется: РНК ВИЧ-1 <1 log10 снижение от исходного уровня и ≥50 копий/мл на 8-й неделе, подтверждено при следующем визите; возобновление: РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл с последующим подтвержденным РНК ВИЧ-1 ≥400 копий/мл или подтвержденным увеличением >1 log10 РНК ВИЧ-1 после надира; прекращение РНК ВИЧ-1 ≥400 копий / мл при последнем посещении.

b Вирусологическая неэффективность, основанная на TLOVR (времени до потери вирусологического ответа) не цензурированного VF алгоритма (РНК ВИЧ-1 >50 копий/мл)

с списки Международного общества борьбы со СПИД-США

d В испытании GS-US-216-130 данные об исходном фенотипе отсутствовали.

Перекрестная резистентность

При вирусологической неэффективности в испытании GS-US-216-130 не наблюдалось перекрестной резистентности к другим ИП ВИЧ. См. таблицу выше для получения информации об исследованиях ARTEMIS и ODIN.

Препарат Резолста® в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых пациентов в возрасте 18 лет или старше.

Применение препарата Резолста® должно определяться результатами генотипического тестирования (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Для получения полной дозы дарунавира и кобицистата, таблетки следует проглатывать целиком.

Препарат Резолста® необходимо принимать в течение 30 минут после приема пищи (см. разделы «Особые указания», «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»).

После начала терапии препаратом Резолста®, пациенты не должны изменять дозировку или прекращать лечение без указаний лечащего врача.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку препарата Резолста®, один раз в день во время еды.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку препарата Резолста® один раз в день во время еды у пациентов ранее принимавших антиретровирусные лекарственные средства, но не имеющие мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру (DRV-RAM)*, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ >100 клеток × 106/л (см. раздел «Показания к применению»).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Всем остальным пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию или при отсутствии результатов генотипического тестирования генотипа ВИЧ-1, не рекомендуется использовать препарат Резолста®, и рекомендуется применение другой антиретровирусной терапии. См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства для получения информации о режиме дозирования других антиретровирусных средств.

Рекомендации в случае пропущенной дозы

Если прием таблетки Резолста® был пропущен в течение 12 часов с момента обычного времени приема, то пациент должен принять предписанную дозу препарата Резолста® во время еды как можно скорее. Если с момента обычного приема таблетки прошло более 12 часов, то пропущенную дозу не следует принимать, и пациент должен возобновить обычный режим приема препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Имеются ограниченные данные по применению препарата Резолста® у пациентов старше 65 лет, поэтому препарат следует использовать с осторожностью в данной группе пациентов (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические данные по применению препарата Резолста® у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Дарунавир и кобицистат метаболизируются в печени. Отдельные испытания дарунавира/ритонавира и кобицистата предполагают, что корректировка дозы не требуется у пациентов с незначительной (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, однако, препарат Резолста® следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Отсутствуют данные относительно применения дарунавира или кобицистата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению воздействия дарунавира и/или кобицистата и ухудшению его профиля безопасности. Таким образом, препарат Резолста® не рекомендуется использовать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Было установлено, что кобицистат снижает клиренс креатинина за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина. Препарат Резолста® не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин, в случае, если одновременно применяемое средство (например, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовира дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил) требует корректировки дозы, основанной на клиренсе креатинина (см. разделы «Особые указания», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).

Учитывая очень незначительное выведение кобицистата и дарунавира через почки, особых мер предосторожности или коррекции дозы препарата Резолста® не требуется у пациентов с почечной недостаточностью. Применение дарунавира, кобицистата или их комбинации не изучалось у пациентов, находящихся на диализе, и, соответственно, рекомендации для этих пациентов отсутствуют (см. раздел «Фармакокинетика»).

Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению кобицистата.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Резолста® у детей не установлена (см. раздел «Особые указания»). Данные отсутствуют.

Краткое описание профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Резолста® основан на имеющихся данных, полученных из клинических испытаний дарунавира, усиленного кобицистатом или ритонавиром, и кобицистата, и из пост-регистрационных данных дарунавира/ритонавира. Во многих случаях неясно, связаны ли сообщаемые нежелательные реакции с дарунавиром, ритонавиром, кобицистатом, широким диапазоном лекарственных средств, которые используются для лечения ВИЧ-инфекции, или являются результатом развития основного заболевания.

Так как препарат Резолста® содержит дарунавир и кобицистат, могут возникать нежелательные реакции, связанные с каждым из содержащихся лекарственных средств.

Во время клинических испытаний III фазы GS-US-216-130 дарунавира/ кобицистата (N=313 пациентов, ранее не получавших лечение и пациентов, получавших лечение), 66.5% пациентов испытывали, по крайней мере, одну нежелательную реакцию. Средняя продолжительность составила 58.4 недель. Наиболее распространенные нежелательные реакции включают диарею (28%), тошноту (23%) и сыпь (16%). Серьезные нежелательные реакции включают сахарный диабет, гиперчувствительность (на лекарство), воспалительный синдром иммунного восстановления, сыпь и рвоту. Все эти серьезные нежелательные реакции наблюдались у одного пациента (0.3%) за исключением сыпи у 2 (0.6%) пациентов.

В ходе программы клинической разработки дарунавира/ритонавира (N = 2613 субъектов, ранее получавших лечение, которые начали терапию дарунавиром/ритонавиром, 600/100 мг дважды в день), у 51.3% пациентов наблюдалась, по крайней мере, 1 нежелательная реакция. Общая средняя продолжительность лечения пациентов составила 95.3 недель. Наиболее распространенные нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических испытаний в виде спонтанных сообщений, включают: диарею, тошноту, сыпь, головную боль и рвоту. Наиболее распространенные серьезные реакции: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия.

В ходе 96-недельного анализа, профиль безопасности дарунавира/ ритонавира 800/100 мг однократно в день, у пациентов, ранее получавших лечение, был сравним с профилем безопасности дарунавира/ритонавира 600/100 мг дваждыа в день, у пациентов, ранее получавших лечение за исключением тошноты, которая наблюдается чаще у пациентов, ранее не получавших лечение. Это было обусловлено тошнотой незначительной степени интенсивности. Не было обнаружено новых данных по безопасности в ходе 192-недельного анализа пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, у которых средняя продолжительность лечения дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг один раз в день составила 162.5 недели.

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены по классу систем органов (КСО) и частоте проявления. В каждой категории частоты проявления нежелательные реакции представлены в порядке снижения тяжести проявления. Категории частоты появления определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), и неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Нежелательные реакции при приеме дарунавира/кобицистата у взрослых пациентов

* данные нежелательные реакции на препарат не сообщались в клинических испытаниях дарунавира/кобицистата, но отмечались во время лечения дарунавиром/ ритонавиром, и могут ожидаться при лечении дарунавиром/кобицистатом.

Описание отдельных побочных реакций

Сыпь

В клинических испытаниях с дарунавиром/ритонавиром и дарунавиром/ кобицистатом, сыпь в основном была от легкой до умеренной степени тяжести, часто возникающая в течение первых четырех недель лечения и проходящая при постоянном режиме дозирования (см. раздел «Особые указания»). В клиническом испытании в одной группе с дарунавиром, 800 мг один раз в день, в сочетании с кобицистатом 150 мг один раз в день и другими антиретровирусными препаратами 2.2% пациентов прекратили лечение из-за появления сыпи.

Метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно повышение уровней липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Поступали сообщения о повышении уровня креатинфосфокиназы, болях в мышцах, миозите и редко, рабдомиолизе при использовании ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Поступали сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, распространенный ВИЧ заболеванием или длительно применяющих комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Частота данных явлений неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Воспалительный синдром иммунного восстановления

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии, возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомную (латентную) или оппортунистическую инфекцию (см. раздел «Особые указания»). Также, отмечались аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса); время от начала лечения и до развития симптомов нарушения очень варьирует, симптомы могут проявляться спустя месяцы после начала лечения.

Кровотечение у больных гемофилией

Поступали сообщения об увеличении случаев спонтанного кровотечения у больных гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особые указания»).

Снижение ожидаемого клиренса креатинина

Было установлено, что кобицистат снижает клиренс креатинина за счет ингибирования почечной канальцевой секреции креатинина. Увеличение сывороточного креатинина вследствие эффекта ингибирования кобицистата обычно не превышает 0.4 мг/дл.

Эффект кобицистата на сывороточный креатинин исследовали в I фазе клинических испытаний у пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин, N = 12) и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени (рСКФ: 50-79 мл/мин, N = 18). Изменение расчетной скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по методу Кокрофт-Голта (СКФКГ) от исходного уровня наблюдалось в течение 7 дней после начала лечения кобицистатом 150 мг среди пациентов с нормальной функцией почек (-9.9 ± 13.1 мл/мин) и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени (-11.9 ± 7.0 мл/мин). Данное снижение СКФКГ было обратимым после отмены кобицистата и не влияло на фактическую скорость клубочковой фильтрации, что определяется клиренсом рентгеноконтрастного препарата, йогексола.

В неконтролируемом исследовании III фазы (GS-US-216-130), снижение рСКФКГ было отмечено на 2-ой неделе, которое остается стабильным до 48-ой недели. Среднее изменение рСКФКГ от исходного уровня составило -9.6 мл/мин на 2 неделе, и -9.6 мл/мин на 48 неделе.

Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению кобицистата.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Резолста® у детей в возрасте от 3 до 17 лет не установлена. (см. раздел «Особые указания»).

Другие особые группы

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В и/или C

Информация по применению препарата Резолста® у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В и/или в C ограничена. Среди 1968 пациентов, ранее получавших лечение и принимавших дарунавир в комбинации с ритонавиром 600/100 мг дважды в день, 236 пациентов имели сопутствующую инфекцию вируса гепатита B или C. У пациентов с сочетанной инфекцией наблюдался повышенный исходный и возникший в ходе лечения уровень печеночных трансаминаз, в сравнении с пациентами без хронического вирусного гепатита (см. раздел «Особые указания»).

- гиперчувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ;

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);

- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Совместное применение со следующими лекарственными средствами противопоказано из-за потенциальной возможности утраты терапевтического эффекта (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»):

- карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин (противосудорожные средства);

- рифампицин (антимикобактериальные средства);

- Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (препараты растительного происхождения).

Совместное применение со следующими лекарственными средствами противопоказано из-за возможности развития тяжелых и/или угрожающих жизни побочных реакций (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»):

- альфузозин (антагонист альфа-1-адренорецепторов);

- амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, лидокаин для системного применения (антиаритмические/ антиангинальные средства);

- астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);

- колхицин, при использовании у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (противоподагрические препараты) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

- рифампицин (антимикобактериальные средства);

- производные спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилергоновин);

- цизаприд (средства для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта);

- пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихотические средства/ нейролептики) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

- триазолам, мидазолам для перорального применения (седативные/снотворные средства) (с осторожностью при парентеральном введении мидазолама, см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

- силденафил - для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы ФДЭ-5);

- симвастатин и ловастатин (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

- тикагрелор (ингибитор агрегации тромбоцитов).

Испытания взаимодействия лекарственных средств не проводились для препарата Резолста®. Так как препарат Резолста® содержит дарунавир и кобицистат, взаимодействия, которые были определены для дарунавира (в сочетании с низкой дозой ритонавира) и для кобицистата, определяют взаимодействия, которые могут произойти во время приема препарата Резолста®. Испытания взаимодействия с дарунавиром/ритонавиром и кобицистатом проводились только для взрослых.

Лекарственные препараты, на которые могут оказывать действие дарунавир/кобицистат

Дарунавир является ингибитором CYP3A, слабым ингибитором CYP2D6 и ингибитором P-gp. Кобицистат это необратимый ингибитор CYP3A и слабый ингибитор CYP2D6. Кобицистат ингибирует транспортеры р-гликопротеина (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение кобицистата с лекарственными средствами, которые являются субстратами этих транспортеров, может привести к повышенным плазменным концентрациям одновременно принимаемых лекарственных средств. Кобицистат не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19. Кобицистат не индуцирует CYP1A2 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, или P-gp (MDR1). Одновременное применение дарунавира/кобицистата и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A, может привести к увеличению системного воздействия таких лекарственных средств, которые могут повысить или продлить их терапевтический эффект и привести к развитию нежелательных реакций.

Таким образом, препарат Резолста® не рекомендуется принимать в сочетании с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A и повышенное системное воздействие может привести к серьезным и/или угрожающим жизни явлениям (узкий терапевтический индекс) (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные препараты, которые влияют на дарунавир/кобицистат

Дарунавир и кобицистат метаболизируются CYP3A. Предполагается, что лекарственные препараты, которые индуцируют активность CYP3A, повышают клиренс дарунавира и кобицистата, что приводит к понижению концентраций дарунавира и кобицистата в плазме (например, эфавиренз, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, рифапентин, рифабутин, Зверобой продырявленный) (см. раздел «Противопоказания» и таблицу лекарственных взаимодействий ниже).

Одновременное применение препарата Резолста® и других лекарственных средств, ингибирующих CYP3A, может снизить клиренс дарунавира и кобицистата, и привести к увеличению концентрации дарунавира и кобицистата в плазме (например, системных азолов, таких как кетоконазол и клотримазол). Эти взаимодействия описаны в таблице лекарственных взаимодействий ниже.

Не следует принимать препарат Резолста® одновременно с препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат. Препарат Резолста® не следует принимать в комбинации с отдельными компонентами препарата Резолста® (дарунавир или кобицистат). Не следует принимать препарат Резолста® в комбинации с другими антиретровирусными средствами, которые требуют повышения дозы, поскольку рекомендации по дозированию для таких комбинаций не установлены.

Таблица лекарственных взаимодействий

Предполагаемые взаимодействия между препаратом Резолста® и антиретровирусными и не антиретровирусными лекарственными средствами, перечислены в таблице ниже и основаны на выявленных взаимодействиях с дарунавиром/ритонавиром и кобицистатом.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, используется ли ритонавир или кобицистат в качестве фармакокинетического усилителя, поэтому могут быть различные рекомендации по использованию дарунавира с сопутствующими препаратами. В таблице ниже приведены рекомендации по применению препарата Резолста®, отличающиеся от рекомендаций для дарунавира, усиленного низкой дозой ритонавира. См. инструкцию по медицинскому применению препарата Презиста® для получения дополнительной информации.

Хотя было установлено эффективное подавление вируса при применении антиретровирусной терапии и существенное снижение риска передачи ВИЧ половым путем, наличие остаточного риска не исключено. Должны быть приняты необходимые меры предосторожности с целью предотвращения передачи ВИЧ половым путем в соответствии, с национальными руководствами.

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В условиях отсутствия или потери вирусологического ответа, следует проводить испытание резистентности.

Дарунавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином. Это связывание с протеином зависит от концентрации и является показателем насыщения связывания. Таким образом, невозможно полное фракционирование протеина лекарственного средства значительно связанного с α1-кислым гликопротеином (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, с одной или более мутацией, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру DRV-RAM или РНК ВИЧ-1 >100 000 копий/мл или количеством клеток CD4 + <100 клеток × 106/л, не следует принимать препарат Резолста® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФТ), кроме ≥2 НИОТ не были изучены в данной популяции. Имеются ограниченные данные для пациентов с другими группами, отличными от группы B ВИЧ-1 (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пожилые пациенты

Поскольку существует ограниченная информация о применении препарата Резолста® у пациентов в возрасте 65 лет и старше, следует проявлять осторожность, учитывая, что у данных пациентов чаще наблюдается снижения функции печени и наличия сопутствующих заболеваний или применения прочих препаратов (см. раздел «Способ применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжелые кожные реакции

Во время программы клинического развития дарунавира/ритонавира (N = 3063), тяжелые кожные реакции, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или повышением уроявня трансаминаз, были зарегистрированы у 0.4% больных. Редко сообщалось о DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдроме Стивенса-Джонсона (<0.1%); во время пострегистрационного применения сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе и остром генерализованном экзентематозном пустулезе. При появлении признаков и симптомов серьезных кожных реакций прием препарата Резолста® следует немедленно прекратить. Они могут включать, но не ограничиваться: сильная сыпь или сыпь, сопровождающаяся лихорадкой, общее недомогание, усталость, мышечная боль или боль в суставах, волдыри, поражения полости рта, конъюнктивит, гепатит и/или эозинофилия.

Сыпь возникала чаще у больных, ранее получавших лечение по схемам, содержащим дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с пациентами, получавшими дарунавир/ритонавир без ралтегравира или ралтегравир без дарунавира/ритонавира (см. раздел «Побочные действия»).

Аллергия на сульфонамид

Дарунавир содержит сульфонамид. Препарат Резолста® следует использовать с осторожностью у пациентов с известной аллергией на сульфонамид.

Гепатотоксичность

Сообщалось о медикаментозном гепатите (например, острый гепатит, цитолитический гепатит) во время применения дарунавира/ритонавира. В ходе программы клинического развития (N = 3063), гепатит сообщался у 0.5% пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию дарунавиром/ритонавиром. У пациентов с уже существующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит В или С, существует повышенный риск нарушения функции печени, включая тяжелые и печеночные побочные реакции с вероятностью летального исхода. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита B или C, необходимо следовать соответствующей инструкции по применению этих лекарственных средств.

Соответствующее лабораторное тестирование должно проводиться до начала терапии препаратом Резолста® и, также, необходимо осуществлять наблюдение за состоянием пациентов в ходе лечения. До начала лечения, в особенности в первые несколько месяцев лечения препаратом Резолста®, у больных с хроническими гепатитами, циррозом печени или у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз, следует рассмотреть необходимость мониторинга повышения уровня АСТ/АЛТ.

В случае появления у пациентов во время приема препарата Резолста® новых признаков нарушения функции печени или ухудшение существующих (в том числе клинически значимое повышение печеночных ферментов и/или симптомов, таких как, усталость, отсутствие аппетита, тошнота, желтуха, потемнение мочи, боли в печени, гепатомегалия печени), следует немедленно прекратить лечение.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность применения препарата Резолста®, дарунавира или кобицистата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлена. Поэтому препарат Резолста® противопоказан для применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентраций несвязанного дарунавира в плазме, препарат Резолста® следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Было установлено, что кобицистат снижает клиренс креатинина за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина. Этот эффект на сывороточный креатинин, приводящий к снижению расчетного клиренса креатинина следует учитывать при назначении препарата Резолста® пациентам, у которых клиренс креатинина используется для определения аспектов их клинического лечения, в том числе корректировки доз сопутствующих лекарственных средств. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению кобицистата.

Пациентам с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин не следует начинать терапию препаратом Резолста® в случае совместного применения с одним или более средством, требующим корректировки дозы на основе клиренса креатинина (например, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовира дизопроксил фумарат или адефовира дипивоксил) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).

Не требуется специальных мер предосторожности или корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Так как дарунавир и кобицистат значительно связываются с белками плазмы, маловероятно, их значительное выведение при гемодиализе или перитонеальном диализе (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).

В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить, связано ли одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и кобицистата с большим риском развития почечных нежелательных реакций по сравнению с режимами, которые включают тенофовира дизопроксил фумарат без кобицистата.

Пациенты с гемофилией

Поступали сообщения об увеличении случаев кровотечений, включая спонтанные гематомы на коже и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ИП ВИЧ. Некоторые пациенты принимали дополнительный фактор VIII. В более чем половине известных случаев, лечение ИП ВИЧ было продолжено или возобновлено, если лечение ранее было прекращено. Имеется предположительная причинно-следственная связь, в то же время механизм действия не установлен. Поэтому, пациенты с гемофилией должны быть осведомлены о возможности учащения кровотечений.

Вес и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение веса и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, имеются свидетельства того, что в некоторых случаях это явилось результатом лечения, в то время как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение веса с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови производится в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (в том числе использование кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза сообщались в основном у больных с ВИЧ заболеванием и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, тугоподвижность суставов или трудности при движении.

Воспалительный синдром имунного восстановления (ВСИВ)

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены и вызывать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы начала КАРТ. Соответствующие примеры – цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмонии, вызванные Pneumocystis jirovecii (ранее известный как Pneumocystis carinii - пневмоцистная пневмония). Любые воспалительные симптомы должны оцениваться, и при необходимости, следует начинать лечение. Кроме того, активация простого герпеса и опоясывающего герпеса наблюдается в клинических испытаниях с дарунавиром при совместном применении с низкой дозой ритонавира.

Аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса), также возникают в условиях иммунной реактивности; однако, время до появления симптомов очень вариабельно и данные расстройства могут проявиться спустя месяцы после начала лечения (см. раздел «Побочные действия»).

Взаимодействия с лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и сильные ингибиторы CYP3A и P-гликопротеина (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Препарат Резолста® не следует применять в сочетании с другим антиретровирусными средствами, которые требуют повышения дозы, так как рекомендуемые дозировки для такой комбинации не были установлены. Препарат Резолста® не следует применять одновременно с препаратами, содержащими ритонавир или режимами, содержащими ритонавир или кобицистат.

В отличие от ритонавира, кобицистат не является индуктором CYP1A2, CYP2C8, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, или UGT1A1. При переходе от ритонавира, в качестве фармакологического усилителя, на кобицистат, необходимо проявлять осторожность в течение первых двух недель лечения препаратом Резолста®, особенно если дозы любого из совместно принимаемых лекарственных средств титровались или корректировались во время применения ритонавира в качестве усилителя фармакокинетических свойств.

Дети

Препарат Резолста® не рекомендуется применять у детей.

Беременность

Надлежащие и контролируемые исследования дарунавира или кобицистата у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямые вредные эффекты во время беременности, эмбрионального/фетального развития, родов или постнатального развития.

Препарат Резолста® следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск.

Лактация

Неизвестно выделяется ли дарунавир или кобицистат из организма с грудным молоком. Исследования на крысах показали, что дарунавир выводится из организма с молоком и при высоких уровнях (1000 мг/кг/ день) приводит к токсичности. Исследования на животных показали, что кобицистат выводится из организма с молоком. Как по причине наличия вероятности передачи инфекции ВИЧ, так и вследствие возможности развития побочных реакций у вскармливаемых грудью детей, необходимо проинформировать женщину о необходимости отказаться от грудного вскармливания, если она принимает препарат Резолста®.

Фертильность

Данные о влиянии дарунавира или кобицистата на фертильность отсутствуют. Не было обнаружено влияния на способность к зачатию или фертильность у животных. На основе исследований на животных, можно предположить, что препарат Резолста® не оказывает влияния на фертильность или способность к зачатию у людей.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Резолста® не влияет на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Тем не менее, у некоторых пациентов отмечалось головокружение во время лечения по схемам, содержащим дарунавир с кобицистатом, и это следует учитывать при рассмотрении возможности пациента управлять транспортным средством или работать с механизмами (см. раздел «Побочные действия»).

Сведения об острой передозировке при приеме препарата Резолста® или дарунавира в комбинации с кобицистатом у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора для приема внутрь и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом нежелательных симптоматических эффектов не было отмечено. Специфический антидот неизвестен.

Лечение: при передозировке препаратом Резолста® следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. При необходимости, выведение неабсорбированного вещества может быть достигнуто рвотой. Также, допускается прием активированного угля с целью выведения неабсорбированного вещества. Так как дарунавир и кобицистат преимущественно связываются с белками плазмы, значимое удаление активных веществ посредством диализа маловероятно.

По 30 таблеток помещают во флаконы из полиэтилена высокой плотности белого цвета вместимостью 120 мл, запаянные фольгой, с полипропиленовыми крышками с защитой от открывания детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Янссен Орто ЛЛС, Гурабо, Пуэрто Рико

Упаковщик

Янссен-Силаг СпА, Латина, Италия

ООО «Джонсон & Джонсон», Москва, Россия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал ООО «Джонсон & Джонсон» в Республике Казахстан

050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11 е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com