Резолста®

Резолста®

Жоқ

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

1 таблетканың құрамында

белсенді заттар - 867.28 мг дарунавир этанолаты (800.00 мг дарунавирге баламалы), 288.00 мг кобицистат (абсорбцияланбаған 150.00 мг кобицистат)

қосымша заттар: гипромеллоза 2910 15 мПас, микрокристалды силикатталған целлюлоза, кросповидон (В типі), магний стеараты,

қабықтың құрамы: бояғыш зат OPADRY® II 85F140053 қызғылт (ішінара гидролизденген поливинил спирі; макрогол/полиэтиленгликоль 3350, титанның қостотығы (Е 171), тальк, темірдің қызыл тотығы (Е 172), темірдің қара тотығы (Е 172)).

Қызғылт түсті үлбірлі қабықпен қапталған, сопақша пішінді, бір жақ бетінде «TG» өрнегі және басқа жақ бетінде «800» жазуы бар таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Вирустарға қарсы жүйелік қолдануға арналған препараттар. АИТВ инфекцияларын емдеуге арналған вирусқа қарсы біріктірілген препараттар. Дарунавир және кобицистат.

АТХ коды J05AR14

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Жүргізілген зерттеулерде Резолста® препараты мен бірге қабылданатын күніне бір реттік 800/100 мг дарунавир/ритонавирдің арасындағы биожетімділік тепе-тең жағдайда және тамақ ішуден кейін дені сау адамдарда дарунавирдің белсенділігіне ұқсас болатындығын көрсетті. Резолста® препараты мен біріктірілген 800/150 мг дарунавир/кобицистат емінің арасындағы биоэквиваленттілік дені сау пациенттерде тепе-тең жағдайда және тамақ ішуден кейін анықталды.

Сіңірілуі

Дарунавир

Бір реттік 600 мг дарунавирді пероральді түрде қабылдаған кездегі абсолютті биожетімділік шамамен 37% құрайды.

Резолста® препаратын пероральді қабылдаудан кейін дені сау адамдарда дарунавир тез сіңірілді. Плазмада дарунавир ең жоғары концентрацияға кобицистаттің қатысуымен әдетте 3-тен 4.5 сағатқа дейінгі диапазонда жетеді. Резолста® препаратын пероральді қабылдаудан кейін дені сау еріктілерде плазмадағы кобицистаттың ең жоғары концентрациясы препаратты қабылдағаннан кейін 2-ден 5 сағатқа дейінгі диапазонда байқалды.

Препаратты тамақпен бірге қабылдағанда дарунавирдің салыстырмалы әсері, ашқарынға қабылдағанмен салыстырғанда, 1.7 есе жоғары болды. Осыған орай, Резолста® таблеткаларын тамақпен бірге қабылдау ұсынылады. Тамақтың түрі Резолста® препаратының әсеріне ықпалын тигізбейді.

Таралуы

Дарунавир

Дарунавир плазма ақуыздарымен шамамен 95%-ға байланысады. Дарунавир негізінен плазмалық α1-қышқыл гликопротеинмен байланысады. Вена ішіне енгізгеннен кейін дарунавирдің таралу көлемі 88.1 ± 59.0 л (орташа ± СО) құрайды және күніне екі рет 100 мг ритонавир болған жағдайда 131 ± 49.9 л (орташа ± СО) дейін жоғарылайды.

Кобицистат

Кобицистат адамның плазма ақуыздарымен 97 - 98%-ға байланысады, және плазмадағы препарат концентрациясының қандағы концентрацияға орташа арақатынасы шамамен 2 құрады.

Метаболизмі

Дарунавир

Адам бауырының микросомаларына жасалған in vitro эксперименттер дарунавирдің көбіне тотығу метаболизміне ұшырайтындығын көрсетті. Дарунавир CYP цитохромының жүйесімен қарқынды түрде, және CYP3A4 изоферментімен іс жүзінде толық метаболизденеді. Дені сау еріктілерде 14С-дарунавирді сынау барысында ритонавирдің бір реттік дозасын 400/100 мг дарунавирмен бірге қабылдаудан кейін радиоактивтіліктің үлкен бөлігінің негізгі белсенді затпен байланысты болатыны айғақталды. Адамдарда дарунавирдің, ең жоқ дегенде, тотықтырғыш 3 метаболиті индентификацияланды; барлығындағы белсенділік, дарунавирдің мутантты емес типті АИТВ-ге белсенділігіне қарағанда, ең жоқ дегенде, 10 есе аз байқалды.

Кобицистат

Кобицистат үлкен дәрежеде CYP3A - және аз дәрежеде CYP2D6 арқылы болатын тотығумен метаболизденеді, және глюкуронидацияға ұшырамайды. 14C-кобицистатты пероральді енгізуден кейін плазмадағы айналымдағы радиоактивтіліктің 99%-ы өзгермеген кобицистатты құрады. Несепте және нәжісте метаболиттердің төмен деңгейі байқалады және кобицистаттың CYP3A-тежегіш белсенділігіне мүмкіндік бермейді.

Элиминациясы

Дарунавир

400/100 мг 14С-дарунавирді және ритонавирді қабылдағаннан кейін енгізілген 14С-дарунавир дозасының шамамен 79.5%-ы және 13.9%-ы, сәйкесінше, нәжіспен және несеппен бірге бөлініп шықты. Өзгермеген дарунавир нәжісте және несепте енгізілген дозаның шамамен 41.2%-ын және 7.7%-ын құрады. Дарунавирдің терминальді фазасының жартылай шығарылу кезеңі препаратты ритонавирмен біріктіріп қолданғанда 15 сағатқа жуықты құрады.

Вена ішіне монопрепарат (150 мг) түрінде қолданғанда және ритонавирдің төмен дозасымен бірге қолданғанда дарунавирдің клиренсі, сәйкесінше, сағатына 32.8 л және сағатына 5.9 л құрады.

Кобицистат

14C-кобицистатты ішке қабылдағаннан кейін дозаның 86%-ы және 8.2%-ы, сәйкесінше, нәжіспен және несеппен бірге шығарылады. Резолста® препаратын қабылдаудан кейін терминальді фазаның жартылай шығарылуының орташа плазмалық кезеңі шамамен 3-4 сағатты құрайды.

Ерекше топтар

Балалар

Резолста® препаратының фармакокинетикасы балаларда зерттелген жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Дарунавир

Препаратты пациенттердің осы тобына қолдану жөніндегі ақпарат шектеулі. АИТВ жұқтырған пациенттерді популяциялық фармакокинетикалық талдау АИТВ жұқтырған пациенттерде (N = 12, жасы >65 жас) бағаланған дарунавирдің фармакокинетикасы жасқа байланысты диапазонда (18-ден 75 жасқа дейін) аздаған айырмашылықтары бар («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Ал сол кезде 65 жастан асқан пациенттерде шектеулі ғана деректер болды.

Кобицистат

Кобицистаттың фармакокинетикасы егде жастағы (65 жастағы және одан үлкен) пациенттерде ақырына дейін зерттелген жоқ.

Жынысы

Дарунавир

Популяциялық фармакокинетикалық талдау АИТВ жұқтырған әйелдерде дарунавирдің (16.8%) әсері, оның еркектерге әсерімен салыстырғанда, біршама жоғары болатындығын көрсетті. Осы айырмашылық клиникалық тұрғыдан маңызды деп саналмайды.

Кобицистат

Кобицистатта жынысқа байланысты клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық айырмашылық байқалған жоқ.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Резолста® препараты бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелген жоқ.

Дарунавир

14C-дарунавирдің ритонавирмен массасының теңгерімін зерттеу нәтижелері дарунавирдің қабылданған дозасының 7.7%-ға жуығының несеппен бірге өзгермеген күйінде шығарылатындығын көрсетті.

Дарунавир бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар науқастарда зерттелмесе де, популяциялық фармакокинетикалық талдау дарунавирдің фармакокинетикасы бүйрек функциясының орташа жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-60 мл/мин, N=20) бар АИТВ жұқтырған пациенттерде айтарлықтай өзгермегенін көрсетті («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).

Кобицистат

Кобицистаттың фармакокинетикасын сынау АИТВ-1 жұқтырмаған, бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі минутына 30 мл-ден төмен) пациенттерде жүргізілді. Бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде, дені сау пациенттермен салыстырғанда, кобицистаттың бүйректік төмен клиренсіне сәйкес, кобицистаттың фармакокинетикасында маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Резолста® препараты бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар науқастарда зерттелген жоқ.

Дарунавир

Дарунавир негізінен бауырда метаболизденіп, шығарылады. Көп реттік дозаларын қабылдауға сынақ дарунавирді ритонавирмен бірге, сәйкесінше, 600 мг және 100 мг дозаларда күніне екі рет қолданғанда бауыр функциясының аздаған (Чайлд-Пью бойынша А класс, N = 8) және орташа (Чайлд-Пью бойынша В класс, N=8) жеткіліксіздігі бар пациенттерде дарунавирдің плазмадағы жалпы концентрациясы дені сау пациенттердегі концентрацияға ұқсас болатындығын көрсетті. Дегенмен, байланыспаған дарунавирдің концентрациялары, сәйкесінше, шамамен 55%-ға (Чайлд-Пью бойынша А класс) және 100%-ға (Чайлд-Пью бойынша В класс) жоғары болды. Концентрациялардың осы жоғарылауының клиникалық маңыздылығы белгісіз, сондықтан дарунавир/ритонавирді сақтықпен пайдаланған жөн. Дарунавирдің фармакокинетикасына бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігінің ықпалы зерттелген жоқ («Қолдану тәсілі және дозалары», «Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).

Кобицистат

Кобицистат негізінен бауырда метаболизденіп, шығарылады. Кобицистаттің фармакокинетикасына сынақтар АИТВ-1 жұқтырмаған, бауыр функциясының орташа жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша В класс) бар пациенттерде жүргізілді. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде кобицистаттың фармакокинетикасында, дені сау пациенттермен салыстырғанда, клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ. Бауыр функциясының ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейінгі жеткіліксіздігі бар пациенттерде Резолста® препаратының дозасын түзету қажет емес. Кобицистаттің фармакокинетикасына бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігінің (Чайлд-Пью бойынша С класс) ықпалы зерттелген жоқ.

В және/немесе С гепатитімен ко-инфекциялану

Дарунавирдің және кобицистаттың фармакокинетикасына В және/немесе С гепатиті вирусының ықпал ету дәрежесін анықтау үшін клиникалық сынақтардан алынған фармакокинетикалық деректер жеткіліксіз («Айрықша нұсқаулар» және «Жағымсыз әсерлері» бөлімдерін қараңыз).

Фармакодинамикасы

Резолста® препараты антиретровирустық дәрілік зат дарунавирдің белгіленген дозалары мен кобицистаттың фармакокинетикалық қасиеттерінің күшейткішінің біріктірілімі болып табылады.

Әсер ету механизмі

Дарунавир адам иммун тапшылығы вирусының 1-ші типі (АИТВ-1) протеазасының димеризациясының және катализдік белсенділігінің тежегіші болып табылады (КD 4.5 х 10-12 М). Ол вирус жұқтырған жасушаларда АИТВ Gag-Pol полипротеиндерінің ыдырауын селективті түрде тежеп, жетілген вирус бөлшектерінің түзілуіне кедергі жасайды.

Кобицистат бұл Р450 цитохромының қосалқы туысы CYP3A-ың қайтымсыз тежегіші. CYP3A арқылы жүретін метаболизмінің кобицистатпен тежелуі дарунавир сияқты CYP3A субстраттарының жүйелік әсерін арттырады, өйткені шектеулі биожетімділігіне және метаболизмінің CYP3A-ға тәуелді болуы салдарынан жартылай шығарылу кезеңінің қысқаруына жағдай жасайды.

Вирустарға қарсы in vitro белсенділігі

Дарунавир Т-жасушаларының өсірінділеріндегі, адамның шеткері қанының мононуклеарлы жасушаларындағы және адамның EC50 мәндерінің медианалары 1.2-ден 8.5 нмольге дейінді (0.7-5.0 нг/мл) құрайтын моноциттеріндегі/макрофагтарындағы жедел инфекцияларда зертханалық штаммдарға және АИТВ-1 клиникалық изоляттарына және АИТВ-2 зертханалық штаммдарына қатысты белсенділіке ие. Дарунавир жартылай ең жоғары тиімді концентрацияларының (EC50) мәндері 0.1-ден аздан 4.3 нмольге дейінгі М (A, B, C, D, E, F, G) тобының және О тобының АИТВ-1 алғашқы изоляттарының кең ауқымына қатысты in vitro вирусқа қарсы белсенділікке ие болды. Осы EC50 мәндері цитоуытты концентрацияның 87 мкмольден бастап 100 мкмольден астамға дейінгі диапазонынан 50% төмен болды.

Кобицистаттың АИТВ-1 қатысты вирусқа қарсы белсенділігі жоқ және дарунавирдің вирусқа қарсы белсенділігімен бәсекелеспейді.

Резистенттілігі

Дарунавирға резистентті жабайы тиіпті АИТВ-1 вирусының штаммдарына іn vitro селекция ұзақ уақыт (3 жылдан астам) жүргізілді. Селекциядан кейін вирус 400 нмоль/л-ден астам концентрацияларда дарунавирдің қатысуымен өсуге қабілетсіз болды. Дарунавирге сезімталдығының төмендеуін (диапазон: 23-50 есе) көрсеткен осыған ұқсас жағдайларда селекцияланған вирустардағы протеаза генінде 2-ден 4-ке дейін алмасқан амин қышқылдары болды. Шығарылған вирустардың дарунавирге сезімталдығының төмендігі осы протеаза мутацияларының пайда болуымен түсіндірілмейді.

Резолста® препаратының резистенттілігінің бейіні дарунавирмен жүзеге асырылған. Кобицистаттың вирусқа қарсы белсенділігі жеткіліксіз болғандықтан, АИТВ резистенттілігінің қандай да болсын мутациясын таңдамайды. Резолста® препараты резистенттілігінің бейіні бұрын ем (ARTEMIS) қабылдамаған және ем (ODIN) қабылдаған пациенттерде даунавирмен/ритонавирмен жүргізілген ІІІ фазадағы екі сынақпен, және бұрын ем қабылдамаған пациенттерді және ерте ем қабылдаған пациенттерді емдеген кездегі GS-US-216-130 сынақтардан 48 апта ішінде алынған деректер талдамасымен айғақталады.

АИТВ-1 резистентті вирусы дамуының төмен көрсеткіштері бұрын антиретровирусты ем қабылдамаған, алғаш Резолста® препаратымен немесе күніне бір рет 800/100 мг дарунавирді/ритонавирді басқа антиретровирустық препараттармен біріктіріп ем қабылдаған пациенттерде, және бұрын антиретровирустық ем қабылдаған және дирунавирге резистенттілікпен астасқан мутациялары жоқ, Резолста® препаратын немесе күніне бір рет 800/100 мг дарунавир/ритонавирді басқа антиретровирустық препараттармен біріктіріп ем қабылдаған пациенттерде байқалды. Төменде берілген кесте АИТВ-1 протеаза мутацияларының дамуын және GS-US-216-130, ARTEMIS және ODIN сынақтарындағы ақырғы нүктеде вирусологиялық тиімділік болмаған кездегі АИТВ протеаза тежегіштеріне (ПТ) сезімталдықтың жоғалуын көрсетеді.

а Резистенттілігін тестілеу үшін таңдап алынған вирусологиялық тиімділіктің жоқтығы былайша белгіленді: ешқашан басылмайды; РНҚ АИТВ-1 <1 log10 бастапқы деңгейден төмендеуі және ≥50 көшірме/мл 8-ші аптада, келесі тексеруде айғақталды; қайта жаңғырту: РНҚ АИТВ-1 <50 көшірме/мл кейін айғақталатын РНҚ АИТВ-1 ≥400 көшірме/мл немесе артуымен айғақталған >1 log10 РНҚ АИТВ-1 надирден кейін; соңғы тексеруде РНҚ АИТВ-1 тоқтату ≥400 көшірме/мл.

b Цензурадан өтпеген VF алгоритмнің (РНҚ АИТВ -1 >50 көшірме/мл) TLOVR-ға (вирусологиялық жауап жоғалғанға дейінгі уақыт) негізделген вирусологиялық тиімсіздік

с Халықаралық ЖИТС-пен күресу қоғамының тізімі - АҚШ

d GS-US-216-130 сынақта бастапқы фенотип туралы деректер жоқ.

Айқаспалы резистенттілігі

GS-US-216-130 сынақтарда вирусологиялық тиімділік болмаған кезде басқа АИТВ ПТ-ке айқаспалы резистенттілік байқалған жоқ. ARTEMIS және ODIN зерттеулері жөнінде ақпарат алу үшін жоғарыдағы кестені қараңыз.

Басқа антиретровирустық дәрілік заттармен біріктірілген Резолста® препараты 18 жастағы және одан үлкен ересек пациенттерде адамның иммунитет тапшылығы вирусы (АИТВ-1) инфекциясын емдеу үшін қолданылады.

Резолста® препаратын қолдану генотиптік тестілеу нәтижелерімен анықталуы тиіс («Қолдану тәсілі және дозалары», «Қолдануға болмайтын жағдайлар», «Айрықша нұсқаулар» және «Фармакодинамикасы» бөлімдерін қараңыз).

Емдеуді АИТВ инфекцияларын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс.

Дарунавирдің және кобицистаттың толық дозасын алу үшін таблеткаларды тұтастай жұтқан жөн.

Резолста® препаратын тамақ ішуден кейін 30 минуттан соң қабылдау қажет («Айрықша нұсқаулар», «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Резолста® препаратымен емдеуді бастағаннан кейін пациенттер емдеуші дәрігердің нұсқауынсыз дозаны өзгертпеуі немесе емдеуді тоқтатпауы тиіс.

Бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған пациенттер

Ұсынылатын доза тамақтану кезінде бір рет қабылданатын Резолста® препаратының бір таблеткасын құрайды.

Бұрын антиретровирустық ем қабылдаған пациенттер

Ұсынылатын доза бұрын антиретровирустық дәрілік заттар қабылдаған, бірақ АИТВ-1 РНҚ плазмалық концентрациясы <100 000 көшірме/мл және CD4+ жасушалар саны >100 жасуша × 106/л дарунавирге (DRV-RAM)* резистенттілігімен астасқан мутациялары жоқ пациенттерде тамақтану кезінде күніне бір рет Резолста® препаратының бір таблеткасын құрайды («Қолданылуы» бөлімін қараңыз).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Бұрын антиретровирустық дәрілік заттар қабылдаған барлық қалған пациенттерге немесе АИТВ-1 генотипін генотиптік тестілеу нәтижелері жоқ болғанда, Резолста® препараты пайдалануға ұсынылмайды және басқа антиретровирустық емді қолдану ұсынылады. Басқа антиретровирустық заттарды дозалау жөнінде ақпарат алу үшін дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Дозаны өткізіп алған жағдайдағы нұсқаулар

Егер Резолста® таблеткаларын әдеттегі уақытта қабылдауды өткізіп алғанға 12 сағат толмаған болса, онда пациент Резолста® препаратының тағайындалған дозасын тамақтану кезінде мүмкіндігінше тезірек қабылдауы тиіс. Егер таблетканы әдеттегі уақытта қабылдауды өткізіп алғанына 12 сағаттан астам уақыт өтсе, онда өткізіп алған дозаны қабылдамағаны жөн, және пациент препаратты қабылдаудың әдеттегі режимін қайта жаңғыртуы тиіс.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

Резолста® препаратын 65 жастан асқан пациенттерге қолдану жөнінде деректер шектеулі, сондықтан препаратты пациенттердің осы тобында сақтықпен пайдаланған жөн («Айрықша нұсқаулар» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Резолста® препаратын бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану жөнінде фармакокинетикалық деректер жоқ.

Дарунавир және кобицистат бауырда метаболизденеді. Дарунавирге/ритонавирге және кобицистатқа жүргізілген жекелеген сынақтар бауыр функциясының аздаған (Чайлд-Пью бойынша А класс) немесе орташа (Чайлд-Пью бойынша В класс) жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзетуді қажет етпейді деп болжап отыр, алайда Резолста® препаратын осы пациенттерге сақтықпен қолданған жөн.

Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде дарунавирді немесе кобицистатты қолдануға қатысты деректер жоқ. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі дарунавирдің және/немесе кобицистаттың әсер етуінің артуына және оның қауіпсіздік бейінінің нашарлауына әкеп соғуы мүмкін. Осылайша, Резолста® препараты бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша С класс) бар пациенттерде пайдалануға ұсынылмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар», «Айрықша нұсқаулар» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Кобицистат креатининнің өзекшелік секрециясын тежеу есебінен креатинин клиренсін төмендететіні анықталды. Резолста® препаратын креатинин клиренсі минутына 70 мл-ден аз болатын пациенттерге, егер бір мезгілде қолданылатын дәрілердің (мысалы, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил фумараты немесе адефовир дипивоксил) дозасын креатинин клиренсіне негіздей отырып түзету қажет болса, тағайындамаған жөн («Айрықша нұсқаулар», «Жағымсыз әсерлері» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Кобицистаттың және дарунавирдің бүйрек арқылы өте мардымсыз шығарылатынын ескерер болсақ, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде аса сақтық шараларын қолдану немесе Резолста® препаратының дозасын түзету қажет емес. Дарунавирді, кобицистатты немесе олардың біріктірілімін қолдану диализде жүрген пациенттерде зерттелген жоқ, және соған сәйкес осы пациенттер үшін нұсқаулар да жоқ («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Нақтырақ ақпарат алу үшін кобицистатты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Балалар

Резолста® препаратын балаларға қолданудың қауіпсіздігі және тиімділігі анықталған жоқ («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Деректер жоқ.

Қауіпсіздік бейініне қысқаша сипаттама

Резолста® препараты қауіпсіздігінің жалпы бейіні кобицистатпен немесе ритонавирмен күшейген дарунавирдің және кобицистаттың клиникалық сынақтарынан алынған қолда бар деректерге және дарунавирдің/ритонавирадің тіркеуден кейінгі деректеріне негізделген. Көптеген жағдайларда мәлімделген жағымсыз реакциялардың дарунавирмен, ритонавирмен, кобицистатпен, АИТВ-инфекцияларды емдеу үшін пайдаланылатын дәрілік заттардың кең ауқымымен байланысты екендігі/еместігі, немесе негізгі аурудың дамуының нәтижелері болып табылатыны анық емес.

Резолста® препаратының құрамында дарунавир және кобицистат бар болғандықтан, дәрілік заттардың құрамындағылардың әрқайсысымен байланысты жағымсыз реакциялар пайда болуы мүмкін.

Дарунавирдің/ кобицистаттың GS-US-216-130 ІІІ фазадағы клиникалық сынақтар кезінде (N=313 бұрын ем қабылдамаған пациенттер және ем қабылдаған пациенттер), пациенттердің 66.5%-ы, ең жоқ дегенде, бір жағымсыз реакцияны бастан кешті. Орташа ұзақтығы 58.4 апта болды. Өте көбірек таралған жағымсыз реакциялар диареяны (28%), жүректің айнуын (23%) және бөртпені (16%) құрайды. Күрделі жағымсыз реакциялар қант диабетін, аса жоғары сезімталдықты (дәріге), иммундық қалпына келудің қабыну синдромын, бөртпені және құсуды қамтиды. 2 (0.6%) пациенттегі бөртпені қоспағанда, барлық осы күрделі жағымсыз реакциялар бір пациентте (0.3%) байқалды.

Дарунавирді/ритонавирді (күніне екі рет 600/100 мг дарунавирмен/ритонавирмен ем қабылдауды бастаған, бұрын ем қабылдаған N = 2613 субъект) клиникалық талдау бағдарламасы барысында пациенттердің 51.3%-ында, ең жоқ дегенде, 1 жағымсыз реакция байқалды. Пациенттерді емдеудің жалпы орташа ұзақтығы 95.3 аптаны құрады. Клиникалық сынақтар барысында кездейсоқ мәлімдемелер түрінде байқалған өте көбірек таралған жағымсыз реакцияларға мыналар жатады: диарея, жүректің айнуы, бөртпе, бас ауыру және құсу. Өте кең таралған күрделі реакциялар: бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі, иммундық қалпына келудің қабыну синдромы, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит және пирексия.

96 апталық талдау жүргізу барысында бұрын ем қабылдаған пациенттерде күніне бір реттік 800/100 мг дарунавирдің/ ритонавирдің қауіпсіздік бейіні, бұрын ем қабылдамаған пациенттерде жиі байқалатын жүректің айнуын қоспағанда, бұрын ем қабылдаған пациенттерде күніне екі рет 600/100 мг дарунавирдің/ ритонавирдің қауіпсіздік бейінімен ұқсас болды. Бұл қарқындылығы елеусіз дәрежедегі жүректің айнуымен байланысты болды. 192 апталық талдау жүргізу барысында күніне бір рет 800/100 мг дарунавирмен/ритонавирмен емдеудің орташа ұзақтығы 162.5 аптаны құраған, бұрын антиретровирустық ем қабылдамаған пациенттерде қауіпсіздігіне қатысты жаңа деректер табылған жоқ.

Жағымсыз реакциялардың кестелік тізімі

Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесінің класы (АЖК) және көрініс беру жиілігі бойынша берілген. Әрбір санатта жағымсыз реакциялар біліністерінің жиілігі көрініс беру ауырлығының төмендеу ретімен берілген. Пайда болу жиілігінің санаттары былайша белгіленеді: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100 <1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000 <1/100 дейін), сирек (≥1/10000 <1/1000), және белгісіз (жиілігіне қолда бар деректермен баға беру мүмкін емес)

Дарунавирді/кобицистатты қабылдаған кездегі ересек пациенттердегі жағымсыз реакциялар

* дарунавирге/кобицистатқа жасалған клиникалық сынақтарда препаратқа осы жағымсыз реакциялар мәлімделген жоқ, бірақ дарунавирмен/ритонавирмен емдеу кезінде байқалды, және дарунавирмен/кобицистатпен емдеу кезінде күтілуі мүмкін.

Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Бөртпе

Дарунавирмен/ритонавирмен және дарунавирмен/кобицистатпен жүргізілген клиникалық сынақтарда, бөртпе негізінен емдеудің алғашқы төрт аптасы ішінде жиі пайда болатын және тұрақты дозалау режимінде қайтатын, ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейін болды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Күніне бір рет 800 мг дарунавирмен, күніне бір рет 150 мг кобицистатпен және басқа да антиретровирустық препараттармен бірге бір топта жүргізілген клиникалық сынақта бөртпе пайда болғандықтан, пациенттердің 2.2%-ында емдеу тоқтатылды.

Метаболизмдік параметрлер

Антиретровирустық емдеу кезінде қанда липидтер мен глюкоза деңгейлері жоғарылауы мүмкін («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Тірек-қимыл аппаратын тарапынан бұзылулар

АИТВ протеаза тежегіштерін пайдаланғанда, әсіресе кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштерімен (КТНТ) біріктіргенде креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, бұлшық еттердің ауыруы, миозит және сирек рабдомиолиз жөнінде мәлімдемелер түсті.

Әсіресе көпшілікке танылған қауіп факторлары, жайылған АИТВ ауруы бар немесе біріктірілген антиретровирустық емді (БАРЕ) ұзақ қолданып жүрген пациенттерде остеонекроз жағдайларының болғаны жөнінде мәлімдемелер түсті. Осы құбылыстардың жиілігі белгісіз («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Иммундық қалпына келудің қабыну синдромы

АИТВ-инфекциясы бар және иммун тапшылығы ауыр пациенттерде біріктірілген антиретровирустық емді бастаған сәтте симптомсыз (жасырын) немесе оппортунистік инфекцияға қабыну реакциялары дамуы мүмкін («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Сондай-ақ аутоиммундық бұзылулар (Грейвс ауруы сияқты) байқалды; емдеуді бастағаннан бастап бұзылу симптомдары дамығанға дейінгі уақыт өте құбылмалы, симптомдар емдеуді бастағаннан кейін ай өткен соң көрініс беруі мүмкін.

Гемофилиясы бар науқастардағы қан кету

Антиретровирустық протеаза тежегіштерін қабылдап жүрген, гемофилиясы бар науқастарда кездейсоқ қан кету жағдайларының ұлғаюы жөнінде мәлімдемелер түсті («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Күтілген креатинин клиренсінің төмендеуі

Кобицистат, креатининнің бүйректік өзекшелік секрециясын тежеуі есебінен, креатинин клиренсін төмендететіні анықталды. Кобицистаттың тежеу әсерінің салдарынан сарысулық креатиннің артуы әдетте 0.4 мг/дл-ден артпайды.

Клиникалық сынақтың І фазасында кобицистаттың сарысулық креатининге әсері бүйрек функциясы қалыпты (рШСЖ >80 мл/мин, N = 12) және бүйрек функциясының жеңілден орташа дәрежеге дейінгі жеткіліксіздігі (рШСЖ: 50-79 мл/мин, N = 18) бар пациенттерде зерттелді. Кокрофт-Голт (ШСЖКГ) әдісі бойынша есептелген шумақтық сүзілістің есептік жылдамдығының бастапқы деңгейден өзгеруі бүйрек функциясы қалыпты (-9.9 ± 13.1 мл/мин) және бүйрек функциясының жеңілден орташа дәрежеге дейінгі жеткіліксіздігі (-11.9 ± 7.0 мл/мин) бар пациенттер арасында 150 мг кобицистатпен емдеуді бастағаннан кейін 7 күн ішінде байқалды. Осы ШСЖКГ төмендеуі кобицистатты тоқтатқаннан кейін қайтымды болды және шумақтық сүзілістің нақты жылдамдығына ықпалын тигізген жоқ, бұл рентгеноконтрасттылы препарат, йогексолдың клиренсімен анықталады.

III фазаның (GS-US-216-130) бақыланбайтын зерттеулерінде рШСЖКГ төмендеуі 2-ші аптада білінді, ол 48-ші аптаға дейін тұрақты болып қалады. Бастапқы деңгейден рШСЖКГ орташа өзгеруі 2-ші аптада -9.6 мл/мин, және 48-ші аптада -9.6 мл/мин құрады.

Нақтырақ ақпарат алу үшін кобицистатты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Балалар

Резолста® препаратының қауіпсіздігі және тиімділігі 3-тен 17 жасқа дейінгі балаларда анықталған жоқ («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Басқа да ерекше топтар

В және/немесе C гепатиті вирусының қатарласқан инфекциясы бар пациенттер

В және/немесе C гепатиті вирусының қатар жүретін инфекциясы бар пациенттерде Резолста® препаратын қолдану жөніндегі ақпарат шектеулі. Бұрын ем қабылдаған 1968 пациенттің арасында және дарунавирді күніне екі реттік 600/100 мг ритонавирмен біріктіріп қабылдаған 236 пациенттің арасында В немесе С гепатиті вирусының қатар жүретін инфекциясы болды. Біріктірілген инфекциясы бар пациенттерде, созылмалы емес вирус гепатиті бар пациенттермен салыстырғанда, бастапқыда және емдеу барысында пайда болған бауыр трансаминазаларының жоғары деңгейі байқалды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

- белсенді заттарға немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық;

- бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша С класс);

- 18 жасқа дейінгі балалар және жасөспірімдер.

Емдік әсері жоғалуы мүмкін болғандықтан, келесі дәрілік заттармен бірге қолдануға болмайды («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз):

- карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин (құрысуға қарсы дәрілер);

- рифампицин (микобактерияларға қарсы дәрілер);

- шілтерлі шайқурай (Hypericum perforatum) (өсімдік текті препараттар).

Ауыр және/немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз реакциялар дамуы мүмкін болғандықтан, келесі дәрілік заттармен бірге қолдануға болмайды («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз):

- альфузозин (альфа-1-адренорецепторлар антагонисі);

- амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, лидокаин жүйелік қолдануға арналған (аритмияға қарсы/ антиангинальді дәрілер);

- астемизол, терфенадин (антигистаминдік препараттар);

- колхицин, бүйрек және/немесе бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерге пайдаланғанда (подаграға қарсы препараттар) («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз);

- рифампицин (микобактерияларға қарсы дәрілер);

- қастауыш туындылары (мысалы, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилергоновин);

- цизаприд (асқазан-ішек жолының моторикасын жақсартуға арналған дәрілер);

- пимозид, кветиапин, сертиндол (психозға қарсы дәрілер/ нейролептиктер) («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз);

- пероральді қолдануға арналған триазолам, мидазолам (седативтік/ұйықтататын дәрілер) (мидазоламды парентеральді түрде енгізгенде сақтықпен, «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз);

- силденафил - өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу үшін, аванафил (ФДЭ-5 тежегіштері);

- симвастатин және ловастатин (ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері) («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз);

- тикагрелор (тромбоциттер агрегациясының тежегіші).

Дәрілік заттардың өзара әрекеттесулеріне сынақтар Резолста® препаратына жүргізілген жоқ. Резолста® препаратының құрамында дарунавир мен кобицистат бар болғандықтан, дарунавирде (ритонавирдің төмен дозасымен біріктіріп) және кобицистатта анықталған өзара әрекеттесулер Резолста® препаратын қабылдау кезінде болуы мүмкін өзара әрекеттесулерді анықтайды. Дарунавирмен/ритонавирмен және кобицистатпен өзара әрекеттесулерге сынақтар ересектерде ғана жүргізілді.

Дарунавир/кобицистат әсер етуі мүмкін дәрілік препараттар

Дарунавир CYP3A тежегіші, CYP2D6 әлсіз тежегіші және P-gp тежегіші болып табылады. Кобицистат бұл CYP3A-ның қайтымсыз тежегіші және CYP2D6-ның әлсіз тежегіші. Кобицистат р-гликопротеин (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 және OATP1B3 тасымалдағыштарын тежейді. Кобицистатты осы тасымалдағыштардың субстраттары болып табылатын дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану олармен бір мезгілде қолданылатын дәрілік заттардың плазмалық концентрацияларының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Кобицистат CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 немесе CYP2C19 тежемейді. Кобицистат CYP1A2 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, немесе P-gp (MDR1) индукцияламайды. Дарунавирді/кобицистатты және негізінен CYP3A метаболизденетін дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану олардың емдік әсерін арттыруы немесе ұзартуы мүмкін дәрілік заттардың жүйелік әсерінің артуына әкелуі және жағымсыз реакциялардың дамуына әкелуі мүмкін.

Осылайша, Резолста® препаратын клиренсі CYP3A-ға едәуір дәрежеде тәуелді және жоғары жүйелік әсері күрделі және/немесе өмірге қауіп төндіретін құбылыстарға әкеп соғуы мүмкін (емдік индексі тар) дәрілік заттармен бірге қабылдау ұсынылмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз).

Дарунавирге/кобицистатқа ықпалын тигізетін дәрілік заттар

Дарунавир және кобицистат CYP3A метаболизденеді. CYP3A белсенділігін индукциялайтын дәрілік препараттар дарунавирдің және кобицистаттың клиренсін арттырады, бұл плазмадағы дарунавир және кобицистат концентрацияларының төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін деп жорамданады (мысалы, эфавиренз, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, рифапентин, рифабутин, шілтерлі шайқурай) («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін және төмендегі дәрілермен өзара әрекеттесулер кестесін қараңыз).

Резолста® препаратын және CYP3A тежейтін басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану дарунавирдің және кобицистаттың клиренсін төмендетуі және плазмадағы дарунавир мен кобицистат концентрацияларының артуына әкелуі мүмкін (мысалы, кетоконазол және клотримазол сияқты жүйелік азолдар). Бұл өзара әрекеттесулер төменде дәрілермен өзара әрекеттесулер кестесінде сипатталған.

Резолста® препаратын құрамында ритонавир немесе кобицистат бар препараттармен бір мезгілде қабылдамаған жөн. Резолста® препаратын Резолста® препаратының жеке компоненттерімен (дарунавир немесе кобицистат) біріктіріп қабылдамау керек. Резолста® препаратын дозаны арттыруды қажет ететін басқа антиретровирустық дәрілермен біріктіріп қабылдамаған жөн, өйткені мұндай біріктірілімді дозалау жөнінде нұсқаулар анықталған жоқ.

Дәрілермен өзара әрекеттесу кестесі

Резолста® препараты мен антиретровирустық және антиретровирустық емес дәрілік заттар арасында болжамды өзара әрекеттесулер төмендегі кестеде берілген және дарунавирмен/ритонавирмен және кобицистатпен байқалған өзара әрекеттесулерге негізделген.

Дарунавирдің өзара әрекеттесу бейіні ритонавирдің немесе кобицистаттың фармакокинетикалық күшейткіш ретінде пайдаланылатынына-пайдаланылмайтынына байланысты, сондықтан дарунавирді қатарласқан препараттармен пайдалану жөнінде әртүрлі нұсқаулар болуы мүмкін. Төмендегі кестеде ритонавирдің төмен дозасымен күшейген дарунавирге арналған нұсқаулардан айырмашылығы бар Резолста® препаратын қолдану жөніндегі нұсқаулар берілген. Қосымша ақпарат алу үшін Презиста® препаратын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Антиретровирустық емді қолданғанда вирустың тиімді түрде басылуы және жыныстық жолмен АИТВ жұғу қаупі едәуір төмендесе де, қауіп қалдығының бар екендігін жоққа шығаруға болмайды. АИТВ-нің жыныстық жолмен жұғуына жол бермеу мақсатында ұлттық нұсқауларға сәйкес қажетті сақтық шаралары қабылдануы тиіс.

Вирусологиялық жауабына үнемі баға беріп отыру ұсынылады. Вирусологиялық жауабы жоқ болған немесе жоғалған жағдайларда резистенттілігіне сынақ жүргізу керек.

Дарунавир көбіне α1-қышқыл гликопротеинмен байланысады. Протеинмен осы байланысу концентрацияға байланысты және байланысуының қанығу көрсеткіші болып табылады. Сондықтан α1-қышқыл гликопротеинмен едәуір байланысты дәрілік зат протеинінің толық фракциялануы мүмкін емес («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Бұрын антиретровирустық ем қабылдаған пациенттер

DRV-RAM немесе РНҚ АИТВ-1 >100 000 көшірме/мл немесе CD4 + <100 жасуша × 106/л жасушалар санымен дарунавирге резистенттілігімен астасқан бір немесе одан көбірек мутациялары бар, бұрын антиретровирустық ем қабылдаған пациенттер Резолста® препаратын қабылдамағаны жөн («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Оңтайландырылған негізгі еммен (ОНЕ) біріктірілімі, ≥2 КТНТ басқасы, осы популяцияларда зерттелген жоқ. Пациенттер үшін, АИТВ-1 тобынан айырмашылығы бар басқа топтармен бірге, қолда бар деректер шектеулі («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

Егде жастағы пациенттер

Резолста® препаратын 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде қолдану жөніндегі ақпарат шектеулі болғандықтан, осы пациенттерде бауыр функциясының төмендеуі және қатар жүретін ауруларының болуы немесе басқа да препараттарды қолдануына байланысты, сақтық танытқан жөн («Қолдану тәсілі» және «Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Ауыр тері реакциялары

Дарунавирдің/ритонавирдің клиникалық дамуына жүргізілген бағдарлама кезінде (N = 3063), қызбамен және/немесе трансаминазалар деңгейінің жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін ауыр тері реакциялары науқастардың 0.4%-да тіркелген. DRESS (эозинофилия және жүйелік көріністері бар дәрілік бөртпе) және Стивенс-Джонсон синдромы (<0.1%) жөнінде сирек мәлімделді; тіркеуден кейін қолдану кезінде уытты эпидермальді некролиз және жайылған жедел экзентематозды пустулез жөнінде мәлімделді. Ауыр тері реакцияларының белгілері және симптомдары пайда болған кезде Резолста® препаратын дереу тоқтату керек. Оларға мыналар жатуы мүмкін, бірақ мұнымен шектелмейді: қызбамен қатар жүретін ауыр бөртпе немесе бөртпе, жалпы дімкәстік, шаршау, бұлшық еттің ауыруы немесе буындардың ауыруы, күлдіреуіктер, ауыз қуысының зақымдануы, конъюнктивит, гепатит және/немесе эозинофилияны қамтуы мүмкін.

Бөртпе бұрын құрамында дарунавир/ритонавир + ралтегравир сызбасы бойынша ем қабылдаған науқастарда, ралтегравирсіз дарунавир/ритонавир немесе дарунавирсіз/ритонавирсіз ралтегравир қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, көбірек пайда болды («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Сульфонамидке аллергия

Дарунавирдің құрамында сульфонамид бар. Резолста® препаратын сульфонамидке белгілі аллергиясы бар пацинеттерге сақтықпен пайдаланған жөн.

Гепатоуыттылық

Дарунавирді/ритонавирді қолдану кезінде дәрі-дәрмектік гепатит (мысалы, жедел гепатит, цитолиздік гепатит) жөнінде мәлімделді. Клиникалық даму бағдарламасы барысында (N = 3063) гепатит дарунавирмен/ритонавирмен антиретровирустық ем қабылдаған пациенттердің 0.5%-да мәлімделді. Созылмалы белсенді В немесе С гепатитін қоса, бұрыннан бауыр дисфункциясы бар пациенттерде, өліммен аяқталуы мүмкін ауыр және бауырлық жағымсыз реакцияларды қоса, бауыр функциясы бұзылуының жоғары қаупі бар. В немесе С гепатитіне антивирустық ем қатар жүргізілген жағдайда осы дәрілік заттарды қолдану жөніндегі тиісті нұсқаулықта берілгенді орындау қажет.

Тиісті зертханалық тестілеу Резолста® препаратымен емдеуді бастамас бұрын жүргізілуі тиіс, сондай-ақ емдеу барысында пациенттердің жағдайын бақылауды жүзеге асыру қажет. Емдеуді бастағанға дейін, әсіресе Резолста® препаратымен алғашқы бірнеше ай емдегенде созылмалы гепатиті, бауыр циррозы бар науқастарда немесе трансаминазаар деңгейі жоғарылаған пациенттерде АСТ/АЛТ деңгейінің жоғарылауына мониторинг жүргізудің қажеттілігін қарастырған жөн.

Резолста® препаратын қабылдау кезінде пациенттерде бауыр функциясы бұзылуының туындауы немесе нашарлауының (соның ішінде шаршау, тәбеттің болмауы, жүректің айнуы, сарғаю, несептің қараюы, бауырдың ауыруы, бауыр гепатомегалиясы сияқты симптомдардың және/немесе бауыр ферменттерінің клиникалық тұрғыдан маңызды жоғарылауы) жаңа белгілері пайда болған жағдайда емдеуді дереу тоқтату керек.

Қатар жүретін аурулары бар пациенттер

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде Резолста® препаратын, дарунавирді немесе кобицистатты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Сондықтан Резолста® препаратын бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қолдануға болмайды. Плазмада байланыспаған дарунавир концентрациясының артуымен байланысты, Резолста® препаратын бауыр функциясының жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде сақтықпен пайдаланған жөн («Қолдану тәсілі және дозалары», «Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Кобицистаттың креатининнің өзекшелік секрециясын тежеу есебінен креатинин клиренсін төмендететіні анықталды. Креатининнің есептік клиренсінің төмендеуіне әкелетін сарысулық креатининге осы әсерді Резолста® препаратын креатинин клиренсі олардың клиникалық емінің аспектілерін анықтау, соның ішінде қатар қолданылатын дәрілік заттардың дозасын түзету үшін пайдаланылатын пациенттерге тағайындаған кезде ескерген жөн. Қосымша ақпарат алу үшін кобицистатты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Креатинин клиренсі минутына 70 мл-ден азырақ болатын пациенттерге, креатинин клиренсінің негізінде дозаларды түзетуді қажет ететін бір немесе одан көбірек дәрілермен (мысалы, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил фумараты немесе адефовир дипивоксилі) бірге қолданған жағдайда, Резолста® препаратымен емдеуді бастамаған жөн («Қолдану тәсілі және дозалары», «Жағымсыз әсерлері» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде арнайы сақтық шаралары немесе дозаларды түзету қажет емес. Өйткені дарунавир және кобицистат плазма ақуыздарымен едәуір байланысады, олардың гемодиализбен немесе перитонеальді диализбен айтарлықтай шығарылуы екіталай («Қолдану тәсілі және дозалары», «Жағымсыз әсерлері» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Тенофовир дизопроксил фумаратын және кобицистатты бір мезгілде қолданудың, кобицистат қосылмаған тенофовир дизопроксил фумаратын қамтитын режиммен салыстырғанда, бүйректің жағымсыз реакциялары дамуының үлкен қаупімен байланысты екендігін анықтау үшін қазіргі таңда деректер жеткіліксіз.

Гемофилиясы бар пациенттер

АИТВ ПТ ем қабылдап жүрген, А және В типті гемофилиясы бар пациенттерде терідегі кездейсоқ гематомаларды және гемартрозды қоса, қан кетулер жағдайларының артуы жөнінде мәлімдемелер түсті. Кейбір пациенттер қосымша VIII фактор қабылдады. Егер емдеу бұрын тоқтатылған болса, белгілі жағдайлардың жартысынан астамында АИТВ ПТ емдеу жалғастырылды немесе қайта жаңғыртылды. Болжаммен алынған себеп-салдарлық байланыс бар, ал сол уақыттағы әсер ету механизмі анықталған жоқ. Сондықтан гемофилиясы бар пациенттер қан кетулердің жиілеуі мүмкін екендігінен хабардар болуы тиіс.

Салмағы және метаболизмдік параметрлер

Антиретровирустық ем кезінде салмақ және қанда липидтер мен глюкоза деңгейлері артуы мүмкін. Мұндай өзгерулер ауруды бақылаумен және тіршілік салтымен ішінара байланысты болуы мүмкін. Липидтерге ненің қатысты екендігін айтар болсақ, кейбір жағдайларда бұның емдеудің нәтижесі болып табылғанына мәлімдемелер бар, ал сол кезде салмақтың артуын емдеудің белгілі бір тәсілімен байланыстыратын дәлелді айғақтамалар алынған жоқ. Қандағы липидтер мен глюкоза деңгейлерін бақылау АИТВ инфекцияларын емдеудің белгіленген тәртіптеріне сәйкес жүргізіледі. Липидтер деңгейінің бұзылуларын клиникалық практикаға сәйкес емдеген жөн.

Остеонекроз

Этиологиясы көп факторлы (соның ішінде кортикостероидтарды пайдалану, алкогольді қолдану, ауыр иммуносупрессия, дене салмағының жоғары индексі) деп саналса да, остеонекроз жағдайлары негізінен АИТВ аурулары бар және/немесе біріктірілген антиретровирустық емді (БАРЕ) ұзақ қолданған науқастарда мәлімделді. Пациенттер, егер олар буындарының ауырғанын, буындарының қимылсыздығын немесе қимыл-қозғалысының қиындағанын бастан кешсе, дәрігерге қаралғаны жөн.

Иммундық қалпына келуінің қабыну синдромы (ИҚҚС)

Ауыр иммунитет тапшылығы бар, АИТВ жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық емді (БАРЕ) бастаған кезде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциялары пайда болуы және күрделі клиникалық жағдайларды немесе симптомдардың өршуін туындатуы мүмкін. Әдеттегідей, мұндай реакциялар БАРЕ-нің алғашқы апталарында немесе айларында байқалды. Тиісті мысалдар – цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе жергілікті микобактериялық инфекциялар және Pneumocystis jirovecii әсерінен туындаған пневмониялар (бұрын Pneumocystis carinii - пневмоцистті пневмония ретінде белгілі). Кез келген қабыну симптомдарына баға берілуі тиіс, және қажет болған жағдайда, емдеуді бастаған жөн. Бұдан басқа, дарунавирмен жүргізілген клиникалық сынақтарда ритонавирдің төмен дозасымен бірге қолданғанда қарапайым герпес пен белдемелі герпестің белсенділенуі байқалады.

Аутоиммундық бұзылыстар (Грейвс ауруы сияқты) сондай-ақ иммундық реактивтілік жағдайларында да пайда болады; алайда симптомдардың пайда болуына дейінгі уақыт өте құбылмалы және осы бұзылыстар емдеуді бастағаннан кейін ай өткен соң көрініс беруі мүмкін («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесулері

Өмірге қауіп төндіретін салдары бар дәрілік өзара әрекеттесулер және өліммен аяқталатын дәрілік өзара әрекеттесулер колхицинді және CYP3A мен P-гликопротеиннің күшті тежегіштерін қабылдаған пациенттерде тіркелді («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Резолста® препаратын дозаны арттыруды қажет ететін басқа антиретровирустық дәрілермен біріктіріп қолданбаған жөн, өйткені осындай біріктірілім үшін ұсынылатын дозалар анықталған жоқ. Резолста® препаратын құрамында ритонавир бар препараттармен немесе құрамында ритонавир немесе кобицистат бар режимдермен бір мезгілде қолданбаған жөн.

Ритонавирдан айырмашылығы, кобицистат CYP1A2, CYP2C8, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, немесе UGT1A1 индукторлары болып табылмайды. Фармакологиялық күшейткіш ретінде ритонавирден кобицистатқа ауысқан кезде, Резолста® препаратымен емдеудің алғашқы екі аптасы ішінде, әсіресе егер бірге қабылданатын дәрілік заттардың кез келгенінің дозасы титрленсе немесе ритонавирді фармакокинетикалық қасиеттерін күшейткіш ретінде қолданған кезде түзетілсе, сақтық таныту қажет.

Балалар

Балаларға Резолста® препараты қолдануға ұсынылмайды.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде дарунавирге немесе кобицистатқа тиісінше және бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер жүктілік, эмбоиональді/фетальді даму, босану немесе постнатальді даму кезінде тікелей зиянды әсер көрсетпеді.

Резолста® препаратын жүктілік кезінде, егер потенциалды пайдасы потенциалды қаупін ақтаса ғана, қолданған жөн.

Лактация

Дарунавирдің немесе кобицистаттың организмнен емшек сүтімен бірге бөлініп шығатыны-шықпайтыны белгісіз. Егеуқұйрықтарға жасалған зерттеулер дарунавирдің организмнен сүтпен бірге шығарылатынын және жоғары деңгейлерде (күніне 1000 мг/кг) уыттылыққа әкелетіндігін көрсетті. Жануарларға жүргізілген зерттеулер кобицистаттың организмнен сүтпен бірге шығарылатындығын көрсетті. Бала емізетіндерде АИТВ инфекциясының жұғу қаупінің болуы себебінен, сонымен қатар жағымсыз реакциялардың дамуы мүмкін болғандықтан, егер Резолста® препаратын қабылдаса, әйелді емшектен емізуден бас тарту қажеттілігінен хабардар ету қажет.

Фертильділік

Дарунавирдің немесе кобицистаттың фертильділікке ықпалы жөнінде деректер жоқ. Жануарларда ұрықтану немесе фертильділік қабілетіне ықпалы байқалған жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер негізінде Резолста® препараты адамдарда фертильділікке немесе ұрықтану қабілетіне ықпалын тигізбейді деп болжам жасауға болады.

Көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Резолста® препараты көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізбейді. Дегенмен, кейбір пациенттерде құрамында кобицистатпен бірге дарунавир бар сызба бойынша емделу кезінде бас айналу байқалды және бұны көлік құралын басқару немесе механизмдермен пациенттің жұмыс жасау мүмкіндігін қарастырғанда ескерген жөн («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Резолста® препаратын немесе дарунавирді кобицистатпен біріктіріп қабылдаған кезде жедел артық дозалану жөніндегі мәлімдемелер адамдарда шектеулі. Дені сау еріктілер ішке қабылдауға арналған ерітінді түріндегі бір реттік 3200 мг-ге дейінгі дарунавирді және 1600 мг-ге дейінгі таблетка түріндегі дарунавирді ритонавирмен біріктіріп қабылдады, мұндайда жағымсыз симптоматикалық әсерлер байқалған жоқ. Арнайы антидоты белгісіз.

Емі: Резолста® препараты артық дозаланған кезде негізгі физиологиялық көрсеткіштерге мониторинг жасаумен және пациенттің клиникалық жағдайын бақылаумен жалпы демеуші ем жүргізген жөн. Қажет болған кезде сіңірілмеген заттың шығарылуына құсу арқылы қол жеткізілуі мүмкін. Сондай-ақ сіңірілмеген затты шығару мақсатында белсендірілген көмірді қабылдауға жол беріледі. Дарунавир және кобицистат көбіне плазма ақуыздарымен байланысатын болғандықтан, белсенді заттардың диализ арқылы маңызды түрде жойылуы екіталай.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Балалардың ашып тастауынан қорғайтын полипропилен қақпағы бар, фольгамен дәнекерленген, сыйымдылығы 120 мл, ақ түсті, тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған құтыларға 30 таблеткадан салынған.

1 құты медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

30С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Янссен Орто ЛЛС, Гурабо, Пуэрто Рико

Қаптаушы

Янссен-Силаг СпА, Латина, Италия

«Джонсон & Джонсон» ЖШҚ, Мәскеу, Ресей

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

«Джонсон & Джонсон» ЖШҚ Қазақстан Республикасындағы филиалы

050040, Алматы қ., Тимирязев к-сі, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11 е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com