Регаст (600 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Регаст

Халықаралық патенттелмеген атауы

Эфавиренз

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 100 мг және 600 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат- эфавиренз 100,0 мг, 600,0 мг

қосымша заттар

Ядросы: бетадекс (бета-циклодекстрин), кальций стеараты, кросповидон, натрий лаурилсульфаты, лактоза моногидраты, повидон - К 25, полисорбат-80 (Твин-80), микрокристалды целлюлоза.

Үлбірлі қабық: (дайын суда еритін үлбірлі қабық): гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), полиэтиленгликоль 6000 (Макрогол 6000), титанның қостотығы (E171), тальк, темірдің қызыл тотығы (Е172) бояғышы, темірдің сары тотығы (E172) бояғышы.

Сипаттамасы

Дөңгелек, екі беті дөңес, бір жағында сызығы бар, ашық қоңырдан қоңыр түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (100 мг доза үшін).

Сопақша, екі беті дөңес, ашық қоңырдан қоңыр түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар (600 мг доза үшін).

Көлденең қиындысында таблетка ақ немесе сарғыш реңді ақ түсті.

Фармакотерапиялық тобы

Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы препараттар.Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. Ненуклеозидтер - кері транскриптаза тежегіштері. Эфавиренз.

АТХ коды: J05AG03

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Дені сау еріктілерде қан плазмасындағы эфавиренздің 1,6 ­- 9,1 мкМ ең жоғары концентрациясына (Сmax) препаратты 100 мг-ден 1600 мг дозаға дейін пероральді бір рет қабылдағаннан кейін 5 сағаттан соң жетті.

Препаратты 1600 мг-ге дейінгі дозада қабылдаған кезде ең жоғары концентрацияның және «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданның (Cmax) дозаға байланысты жоғарылауы байқалды; бұл кезде аталған көрсеткіштердің жоғарылау дәрежесінің дозаға пропорциональді тәуелділігіне қол жеткен жоқ, сондықтан жоғарырақ дозаларда сіңуі төмендейді деп болжамдауға болады. Препаратты көп рет қабылдағаннан кейін қан плазмасында Сmax жету уақыты (3 – 5 сағат) өзгерген жоқ, ал қан плазмасында тепе-тең концентрацияға 6 – 7 күннен кейін жетті.

АИТВ жұқтырған, тұрақты жағдайдағы пациенттерде Cmax орташа, ең төменгі (Cmin) концентрацияларының және «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданның көрсеткіштерінің мәндері тәуліктік дозадан тәуелді болды.

Эфавирензді тәулігіне бір рет 600 мг дозада қабылдаған 35 пациентте, тепе-тең концентрацияға жеткенде Cmax мәні 12,9 ± 3,7 мкМ, Cmin - 5,6 ± 3,2 мкМ, «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан- сағатына 184 ± 73 мкМ құрады.

Астың сіңуіне әсері

Эфавирензді ас қабылдауға байланыссыз қабылдауға болады. Эфавирензді аспен бірге қабылдау оның әсерін күшейтуі және жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына әкелуі мүмкін. Дені сау еріктілерде эфавиренздің бір реттік 600 мг дозасының биожетімділігі таблеткаларды құрамында май мөлшері қалыптағыдай немесе жоғары тамақпен бірге қабылдаған кезде ашқарынға қабылданған препараттың осындай дозасымен салыстырғанда сәйкесінше 28%-ға және 79 %-ға артты.

Таралуы.

Эфавиренз қан плазмасы ақуыздарымен, алдымен альбуминмен жоғары дәрежеде байланысады (шамамен 99,5 – 99,75%-ға). АИТВ‑ жұқтырған (N = 9), эфавирензді 200 мг-ден 600 мг-ге дейінгі дозаларда тәулігіне бір рет, кем дегенде, бір ай қабылдаған пациенттерде препараттың жұлын сұйықтығындағы концентрациясы оның қан плазмасындағы тиісті концентрациясының 0,26%-дан 1,19 %-ға дейінін (орта есеппен – 0,69%) құрайды. Бұл көрсеткіш эфавиренздің қан плазмасындағы фракциясының ақуыздармен (бос) байланысы жоқ концентрациясынан шамамен 3 есе жоғары.

Метаболизмі

Клиникалық зерттеулер және адам бауыры микросомаларын қолданумен in vitro зерттеулері эфавиренздің ең алдымен P450 цитохромы жүйесімен гидроксилденген туындыларға дейін метаболизденетінін көрсетті, олар кейін глюкуронидтер түзе отырып глюкурон қышқылымен байланысады. Негізінен бұл метаболиттер АИТВ-1 қатысты белсенді емес.

Іn vitro зерттеулер CYP3A4 және CYP2B6 эфавиренздің метаболизмін жүргізетін негізгі изоферменттер болып табылатынын болжамдауға мүмкіндік береді. Іn vitro зерттеулері көрсеткендей эфавиренз плазмадағыға сәйкес келетін концентрацияларда Р450 цитохромы жүйесінің CYP2С9, CYP2С19 және CYP3А4 изоферменттерін тежейді. Іn vitro зерттеулерде эфавиренз CYP2E1 изоферментін тежеген жоқ және клиникалық тәжірибеде қолданылатын шамадан едәуір асып кететін концентрацияларда ғана CYP2О6 мен CYP1A2 изоферменттерін тежеді.

Эфавиренз P450 цитохромы жүйесінің ферменттерін индукциялайтыны көрсетілді, бұл өзінің меншікті метаболизмінің индукциясына әкеп соғады.

10 күн бойына тәулігіне 200 ‑ 400 мг көп рет қабылдауда болжамдауға қарағанда (22-42 %-ға төмен) препараттың жинақталуының төмен дәрежесі және ақырғы жартылай шығарылу кезеңінің қысқалау болуы - 40 - 55 сағат (бір реттік дозасының жартылай шығарылу кезеңі 52 - 76 сағат құрайды) байқалды. CYP3A4 изоферменті индукциясының дәрежесі эфавиренздің 400 мг және 600 мг дозаларын енгізгенде ұқсас. Фармакокинетикалық интерактивті зерттеулер көрсеткендей, 400 мг немесе 600 мг эфавирензді индинавирмен біріктірілімде күнделікті қабылдау эфавиренздің 200 мг дозасы тағайындалған жағдаймен салыстырғанда индинавирдің «концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданының ары қарай азаюының себебі болып табылмайды.

Шығарылуы

Эфавиренз бір реттік дозаны қабылдағаннан кейін 52-ден 72 сағатқа дейінді және ұзақ уақыт қабылдағаннан кейін 40 – 55 сағатты құрайтын салыстырмалы түрде ұзақ жартылай шығарылу кезеңіне ие. Несепте эфавиренздің изотоппен таңбаланған дозасының шамамен 14–34 %-ы анықталады, эфавиренз дозасының 1%-дан азы бүйрекпен өзгермеген түрінде шығарылады.

Пациенттердің айрықша топтарындағы фармакокинетикасы

Бауыр жеткіліксіздігі

Эфавирензді бір рет қабылдағанда ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) бар бір пациентте эфавирездің жартылай шығарылу кезеңінің екі есе жоғарылауы байқалды, бұл мұндай жағдайларда эфавиренздің жиналуы өте жоғары дәрежеде болатындығын айғақтайды.

Эфавирензді бірнеше рет қабылдағанда бақылау тобындағы пациенттермен салыстырғанда жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А класы) бар пациенттерде бауырдың зақымдануының эфавиренз фармакокинетикасына елеулі әсері анықталған жоқ. Қазіргі уақытта орташа және ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігінің (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В және С класы) эфавиренз фармакокинетикасына әсерін анықтау үшін деректер жеткіліксіз («Қолдануға болмайтын жағдайлар», «Сақтықпен» бөлімдерін қара).

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерде эфавиренздің фармакокинетикасы зерттелген жоқ, әйтсе де бүйрекпен өзгермеген түрінде эфавиренздің 1%-дан төмен дозасы шығарылуына байланысты, бүйрек функциясының бұзылуы эфавиренздің шығарылуына айтарлықтай әсер етпеуі керек («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қара).

Жынысы және нәсілі

Ерлер мен әйелдерде, сондай-ақ әр нәсілдегі пациенттерде, эфавиренздің фармакокинетикалық параметрлері ұқсас.

Жасы

Эфавиренздің клиникалық зерттеулері 65 жастағы және одан асқан пациенттердің жеткілікті санын қамтымаса да, 65 жастағы және одан асқан және жас пациенттерде қандай-да болмасын фармакокинетикалық айырмашылықтар анықталған жоқ.

Балалар

Эфавирензді 6 жасқа дейінгі балаларда және 40 кг кем дене салмағымен балаларда қолдану зерттелген жоқ. Эфавиренздің балалардағы және ересектердегі фармакокинетикалық көрсеткіштері ұқсас болды. 600 мг баламалы (доза дене салмағына қарай есептелді) эфавиренздің дозасын қабылдаған 49 балада Сmax 14,2 мкМ, Cmin - 5,6 мкМ және «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан сағатына - 218 мкМ құрады.

Фармакодинамикасы

Эфавиренз АИТВ-1 кері транскриптазасының нуклеозидтік емес тежегіші (КТНЕТ) болып табылады. Эфавиренз АИТВ-1 кері транскриптазасының бәсекелес емес тежегіші болып табылады және АИТВ-2 кері транскриптазасын және адамның жасушалық ДНК-полимеразасын (альфа, бета, гамма және дельта) айтарлықтай тежемейді.

АИТВ in vitro сезімталдығы. АИТВ-1 эфавирензге клиникалық мәні бар сезімталдығы in vitro анықталған жоқ. Эфавиренздің in vitro вирусқа қарсы тиімділігі лимфобласты жасушалық желілерде, шеткергі қанның мононуклеарлық жасушаларында және макрофагтар/моноциттер өсірінділерінде бағаланды. Зертханалық жағдайларға бейімделген жабайы типті штаммдар мен зидовудинге төзімді клиникалық изоляттардың 90 - 95 % тежелуі (IC90-95) үшін қажет эфавиренздің концентрациясы 0,46-дан 6,8 нмоль/л дейінгі шектерде болады. Эфавиренз кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерімен (КТНТ) зидовудинмен және диданозинмен және протеаза тежегіші индинавирмен біріктірілімде жасушалар өсіріндісінде синергиялық белсенділік көрсетті.

Төзімділігі. Эфавиренздің жасушалық өсіріндідегі кері транскриптазаның 48, 108, 179, 181 немесе 236 позицияларында амин қышқылдарын алмастырумен вирустың әртүріне қатысты, сондай-ақ протеазада амин қышқылдарын алмастырумен әртүріне қатысты вирусқа қарсы тиімділігі жабайы типтің вирусты штаммдарында қатысты осындайларға ұқсас болды. Жасушалық өсіріндіде эфавирензге ең жоғары төзімділіктің пайда болуына әкелетін жалғыз алмастыру лейцинді 100 позицияда (L100I, 17- 22 есе резистенттілік) изолейцинге және лизинді 103 позицияда (K103N, 18- 33 есе резистенттілік) аспарагинге алмастыру болып табылады. K103N алмастыруды экспрессиялайтын АИТВ әртүріне қатысты, кері транскриптазаның басқа амин қышқылдарын алмастыруға қосымша ретінде вирустың препаратқа сезімталдығы 100 еседен астамға азайғаны байқалды.

K103N клиникалық зерттеулерде эфавиренздің индинавирмен немесе зидовудин ламивудинмен біріктірілімінде емді тоқтатқаннан кейін вирусты бөлшектер санының айтарлықтай жоғарылауы байқалған пациентттерден алынған вирусты изоляттардың кері транскриптазасында жиі байқалатын алмастыру болып табылады. Сондай-ақ кері транскриптазаның 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 және 225 позицияларында алмасулар сирек және тек K103N-мен біріктірілімде ғана жиі байқалды.

Эфавирензге төзімділікпен байланысты кері транскриптазада аминқышқылдық орын алмасу типі эфавирензбен біріктірілімде пайдаланылатын басқа вирусқа қарсы препараттарға тәуелді болған жоқ.

Айқаспалы резистенттілігі

Жасушалық өсірінділердегі эфавиренз, невирапин және делавирдин үшін айқаспалы резистенттіліктің бейіндерін зерттеу, K103N алмастыру кері транскриптазаның барлық үш нуклеозидті емес тежегіштеріне сезімталдықтың жоғалуына әкеледі. Делавирдинге резистентті клиникалық изоляттардың зерттелген үшеуінің екеуі эфавирензге айқаспалы резистенттілік иеленеді және K103N алмасуы бар болып шықты. Кері транскриптазаның 236 позициясында орын алмасқан үшінші изолят эфавирензге айқаспалы резистенттілік иеленбеді. Емнің сәтсіз нәтижесін (вирустық бөлшектер санының жоғарылауымен) көрсеткен эфавиренздің клиникалық сынақтарына қатысқан пациенттердің шеткергі қанының мононуклеарларынан бөлініп алынған вирустық изоляттар КТНЕТ-ке сезімталдығына қатысты зерттелді. Бұрын эфавирензге резистентті деп сипатталған он үш изолят невирапин мен делавирдинге де төзімді болды.

Осы КТНЕТ төзімді изоляттардың бесеуінде кері транскриптазадағы K103N алмасуы немесе 108 (V1081) позицияда валиннің изолейцинге алмасуы бары анықталды. Тестіленген изоляттар арасында эфавирензбен емдеу нәтижесі сәтсіз болғаннан кейін үш изолят жасуша өсіріндісінде эфавирензге сезімтал болып қалды, сондай-ақ невирапин мен делавирдинге де сезімтал болды. Әртүрлі нысана-ферменттердің болуы салдарынан, эфавиренз бен протеаза тежегіштерінің арасындағы айқаспалы резистенттілік мүмкіндігі төмен болып табылады. Сондай-ақ, эфавиренздің және кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштерінің арасындағы айқаспалы резистенттіліктің болуы, нысанамен байланысатын аймақтардың әртүрлі болуы және әртүрлі әсер ету механизмі салдарынан, екіталай.

Қолданылуы

- адам иммунтапшылығы вирусын жұқтырған (АИТВ-1) ересектерді, жасөспірімдерді және 6 жастан асқан балаларды вирусқа қарсы біріктірілген ем құрамында емдеу үшін

Қолдану тәсілі және дозалары

Эфавиренз АИТВ-инфекциясын емдеу үшін жалғыз препарат ретінде қолданылмауы тиіс, сондай-ақ оны емнің тиімсіз сызбасына жалғыз дәрі ретінде қосуға болмайды.

Препаратты ішке, ұйықтар алдында ашқарынға қабылдау ұсынылады.

Емді АИТВ-инфекциясын емдеу тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс.

Ересектер: Протеаза тежегіштерімен және/немесе кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштерімен (КТНТ) біріктірілген ем құрамында тәулігіне бір рет 600 мг құрайды («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қара).

Біріктірілген ем

Рифампицинмен бір мезгілде қолданғанда дене салмағы 50 кг және одан жоғары пациенттерде, эфавиренздің дозасы тәулігіне 800 мг дейін жоғарылатуы керек. Эфавирензбен бір мезгілде тағайындалғанда рифампициннің дозасын түзету талап етілмейді («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қара).

Эфавиренз бен вориконазолды бір мезгілде қолданғанда, вориконазолдың демеуші дозасын әрбір 12 сағат сайын 400 мг дейін жоғарылату және эфавиренздің дозасын тәулігіне бір рет 300 мг дейін төмендету керек («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қара) Вориконазолмен емді тоқтатқаннан кейін эфавиренздің бастапқы дозасы (600 мг) қолданылуы керек.

Қатар жүретін антиретровирусты ем: эфавиренз басқа антиретровирусты препараттармен біріктірілген ем құрамында қолданылуы керек («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қара).

Жасөспірімдер мен дене салмағы 40 кг және одан жоғары балалар: тәулігіне бір рет 600 мг-ден протеаза тежегіштерімен және/немесе КТНТ біріктірілген ем құрамында.

6 жастағы және одан асқан дене салмағы 40 кг дейінгі балалар:

Эфавирензді протеаза тежегіштерімен және/немесе КТНТ қолдануға қатысты ұсынымдар 1 кестеде берілген.

1 кесте.

Эфавирензді тәулігіне бір рет тағайындағанда балаларға арналған дозасы

6 жасқа дейінгі балаларда қолдану зерттелген жоқ.

Бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттер

Бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерде эфавиренздің фармакокинетикасы зерттелген жоқ, әйтсе де бүйректермен өзгермеген түрінде эфавиренздің 1 %-дан кем дозасы бөлінетін болғандықтан, бүйрек функциясының бұзылуы эфавиренздің шығарылуына айтарлықтай әсер етпеуі керек («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қара).

Бауыр жеткіліксіздігімен пациенттер

Айрықша нұсқаулар

Орташа дәрежедегі ауырлықтағы бауыр функциясының бұзылуымен пациенттерде препаратты қабылдауға болмайды, өйткені қазіргі кезде осындай жағдайларда дозаны түзету керектігін анықтау үшін деректер жеткіліксіз.

Жағымсыз әсерлері

Құбылыстардың жиілігі төмендегіше белгіленді: өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥ 1/100, < 1/10); жиі емес (≥ 1/1000, < 1/100); сирек (≥ 1/10000, < 1/1000); өте сирек (< 1/10000).

Иммунды жүйе тарапынан бұзылыстар

Жиі емес: аса жоғары сезімталдық реакциялары

Психиканың бұзылуы

Жиі: патологиялық түстер, мазасыздану, депрессия, ұйқысыздық

Жиі емес: аффектке бейімділік, озбырлық, сананың шатасуы, эйфория, елестеулер, мания, параноидальді мінез-құлық, психоз, суицидальді ниет, суицидальді әрекеттер

Сирек: сандырақ, невроз, суицид салдарынан өлім

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылыстар

Жиі: мишықтық қимыл үйлесімі мен тепе-теңдіктің бұзылуы, зейіннің бұзылуы, бас айналуы, бас ауыруы, ұйқышылдық

Жиі емес: үрейлі қозу, амнезия, атаксия, қимыл үйлесімінің бұзылуы, құрысулар, ойлаудың бұзылуы, тремор

Эндокриндік жүйе тарапынан бұзылыстар

Жиі емес: гинекомастия

Зат алмасу жүйесі тарапынан бұзылыстар

Жиі: гипертриглицеридемия

Жиі емес: гиперхолестеринемия

Көру ағзалары тарапынан бұзылыстар

Жиі емес: бұлыңғырланып көру

Есту ағзалары тарапынан бұзылыстар және лабиринтті бұзылыстар

Жиі емес: вертиго, құлақтағы шуыл

Тыныс алу жүйесі тарапынан

Сирек - ентігу

Жүрек-қантамыры жүйесі тарапынан

Сирек - жүрек қағуын сезіну

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылыстар

Жиі: іштің ауыруы, диарея, жүрек айнуы, құсу

Жиі емес: панкреатит, сарысулық амилаза белсенділігінің симптомсыз жоғарылауы

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылыстар

Жиі: аспартатаминотрансфераза (АСТ) аланинаминотрансфераза (АЛТ) және гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) белсенділігінің жоғарылауы

Жиі емес: жедел гепатит

Сирек: бауыр жеткіліксіздігі

Тірек-қимыл аппараты тарапынан

Жиі емес: миалгия, артралгия, миопатия, остеонекроз

Тері және теріастылық тіндер тарапынан бұзылыстар

Өте жиі: бөрту

Жиі: терінің қышуы

Жиі емес: көпформалы экссудативті эритема, Стивенс-Джонсон синдромы

Сирек: фотоаллергиялық дерматит

Жалпы бұзылыстар

Жиі: жоғары шаршағыштық

Жиі емес: астения, бетке «қан тебу»

Иммунитеттің қалпына келу синдромы

Ауыр иммунитет тапшылығымен АИТВ-жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирусты емді жүргізудің басында симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияларға қабыну реакцияларының пайда болу қаупі артуы мүмкін.

Аутоиммунды аурулар (мысалы, Грейвс ауруы) иммунитетті қалпына келтіру аясында байқалды, әйтсе де алғашқы байқалу уақыты ауытқып отырды, және ауру емді бастағаннан кейін бірнеше айдан кейін пайда болуы мүмкін («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қара).

Липодистрофия және метаболизмдік бұзылыстар

АИТВ-жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирусты ем шеткергі және бет терісі астылық шелмайдың жоғалуын, оның құрсақішілік кеңістікте, ішкі ағзаларда, мойынның артқы бөлігінде («бизон өркеші») жинақталуын және кеуде бездерінің гипертрофиясын қоса, денеде майдың қайта таралуымен (липодистрофия) астасады. Біріктірілген антиретровирусты ем гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинге резистенттілік, гипергликемия және гиперлактатемия секілді метаболизмдік бұзылыстар туындатуы мүмкін.

Балалар мен жасөспірімдер: балалардағы жағымсыз құбылыстардың типі мен жиілігі ересектерге қарағанда балаларда жиі кездесетін және айқынырақ болатын бөртуді қоспағанда жалпы ересектердегімен ұқсас болады. Бөртудің алдын алу үшін эфавирензбен емді бастағанға дейін Н1-гистаминді рецепторлардың сәйкес блокаторларын балаларға тағайындау мақсатқа сай болып табылады.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• препарат компоненттерінің кез келгеніне аса жоғары сезімталдық;

• лактаза тапшылығы, лактозаны көтере алмаушылық, глюкозо-галактоза мальабсорбциясы;

• ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы);

• 6 жасқа дейінгі балалар;

• эфавиренздің CYP3A4 изоферментімен бәсекелес өзара әрекеттесуі аталған препараттар метаболизмінің бәсеңдеуіне және елеулі және/немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз құбылыстардың (мысалы, жүрек аритмиясы, ұзаққа созылған седативті әсер немесе тыныстың тарылуы) пайда болуына әкелуі мүмкін болғандықтан терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, пимозидпен, бепридилмен, мидазоламмен, триазоламоммен және қастауыш алкалоидтарымен бір мезгілде қабылдау;

• протеазаның жалғыз тежегіші ретінде саквинавирмен, кері транскриптазаның басқа нуклеозидті емес тежегіштерімен бір мезгілде қабылдау («Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қара);

• эфавиренздің қан плазмасындағы концентрациясының азаюы және клиникалық тиімділігінің төмендеу мүмкіндігіне байланысты құрамында шілтерлі шайқурай (Hypericum perforatum), бар препараттармен бір мезгілде қабылдау

Сақтықпен

• сыртартқысында психиатриялық бұзылыстар бар пациенттер, психикасы тарапынан елеулі жағымсыз құбылыстар дамуына қатысты жоғары қауіп тобында болады;

• эфавирензді бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі ауырлығымен (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А және В класы) пациенттерге тағайындағанда;

• эфавирензді құрысумен (оның ішінде сыртартқысында) пациенттерге тағайындағанда («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қара).

• фенитоин, карбамазепин және фенобарбитал (қандағы концентрациясына әлсін әлсін бақылау жүргізу ұсынылады) секілді негізінен бауырда метаболизденетін құрысуға қарсы препараттарды қатар қабылдайтын пациенттер («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қара).

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Эфавиренз in vivo CYP3A4, CYP2В6 және УДФ‑ГТ1А1 изоферменттерінің индукторы болып табылады. Аталған изоферменттер үшін субстрат болып табылатын қосылыстардың қан плазмасындағы концентрациясы эфавирензбен бір мезгілде қабылдағанда төмендеуі мүмкін. Эфавиренз CYP2С19 және CYP2С9 изоферменттерінің индукторы болуы мүмкін, әйтсе де in vitro аталған изоферменттердің тежелуі де байқалды. Эфавирензді аталған изоферменттер үшін субстрат болып табылатын қосылыстармен бір мезгілде қолданғандағы әсері ақырына дейін белгісіз.

Эфавиренздің экспозициясы препаратты CYP3A4 немесе CYP2В6 изоферменттерін тежейтін кейбір дәрілік препараттармен (мысалы, ритонавирмен) немесе тағам өнімдерімен (мысалы, грейпфрут шырыны) бір мезгілде қолданғанда азаюы мүмкін.

Аталған изоферменттерді индукциялайтын қосылыстар немесе өсімдік тектес препараттар (мысалы, құрамында Гинго Билоба сығындысы, сондай-ақ шілтерлі шайқурай бар) қан плазмасында эфавиренздің концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Құрамында шілтерлі шайқурай бар препараттармен бір мезгілде қолдануға болмайды. Гинго Билоба сығындысымен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Қарсы көрсетілімдегі біріктірілген ем

Олардың метаболизмінің эфавирензбен тежелуі елеулі өмірге қауіп төндіретін салдарларды туындатуы мүмкін болғандықтан Эфавирензді терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, пимозидпен, бепридилмен, мидазоламмен, триазоламмен және қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин немесе метилэргоновин) бір мезгілде қолдануға болмайды («Қолдануға болмайтын жағдайлар» қара).

Шілтерлі шайқурай (Hypericum perforatum): эфавиренз қабылдайтын пациенттерге құрамында шілтерлі шайқурай бар препараттарды/өнімдерді қолдануға болмайды. Дәрілік заттардың метаболизміне жауап беретін ферменттердің және/немесе тасымалдаушы ақуыздардың индукциясын туындататын болғандықтан, эфавиренздің қан плазмасындағы концентрациясы шілтерлі шайқураймен бір мезгілде қолданғанда төмендеуі мүмкін. Егер пациенттер құрамында шілтерлі шайқурай бар препараттарды/өнімдерді қолданып жүрген болса, оны қолдануды тоқтату, вирустың қандағы концентрациясын, егер мүмкіндік болса, эфавиренздің қандағы концентрациясын тексеру керек.

Құрамында шілтерлі шайқурай бар препараттарды/өнімдерді қабылдауды тоқтатқаннан кейін, эфавиренздің концентрациясы жоғарылауы мүмкін және осындай жағдайда эфавиренздің дозасын түзету талап етіледі.

Ферменттердің индукциясымен байланысты шілтерлі шайқурайдың әсері оны қабылдауды тоқтатқаннан кейін 2 аптадан кем емес кезең ішінде сақталуы мүмкін («Қолдануға болмайтын жағдайлар» қара).

Басқа да өзара әрекеттесулер

Эфавиренз бен АИТВ протеазасы тежегіштерімен, АИТВ протеаза тежегіштерінен басқа да антиретровирусты препараттармен, сондай-ақ эфавиренз бен антиретровирусты препараттар тобына жатпайтын дәрілік препараттар арасындағы өзара әрекеттесу төменде берілген 2 сызбада көрсетілген. Көрсеткіші мәнінің жоғарылауы «↑» бағыттағышымен, мәнінің төмендеуі — «↓» бағыттағышымен, егер көрсеткіші өзгеріссіз қалса — «↔» бағыттағышымен белгіленеді.

Қажет болғанда 90% және 95% сенімділік интервалдары жақшаның ішінде берілген. Әдетте зерттеулер егер тек басқа ақпарат арнайы қарастырылмаса, дені сау еріктілерде жүргізілді

2 кесте. Эфавиренз бен басқа дәрілік заттар арасындағы өзара әрекеттесу

a 90% егер басқалай көрсетілмесе сенімділік интервалы.

b 95% сенімділік интервалы.

УДФ - уридиндифосфат.

ГМГ‑КоА-редуктаза — 3‑гидрокси-3‑метилглутарил-коэнзим А редуктаза.

Айрықша нұсқаулар

АИТВ инфекциясын емдеу үшін Эфавиренз жалғыз ғана препарат ретінде пайдаланылмауы тиіс, оны сондай-ақ тиімсіз емдеу сызбасына жалғыз дәрі ретінде қосуға болмайды.

Ем жүргізу аясында АИТВ-инфекциясының басқа адамдарға сексуальді қатынас кезінде немесе қан арқылы жұғу қаупін жоққа шығаруға болмайды. Осыған байланысты сәйкес сақтық шараларын сақтау керек. Егер тек дозаны түзету талап етілмесе, эфавирензді құрамында эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бар бекітілген біріктірілімдермен бір мезгілде қолдануға болмайды, (мысалы, рифампицинмен бір мезгілде қолданғанда). Эфавирензбен бір мезгілде қолдануға болмайтын препараттарды тағайындағанда, дәрігер аталған препараттар бойынша «Медициналық қолданылуы жөнідегі нұсқаулықтарға» жүгінуі керек. Егер көтерімділігіне күдік туындауына байланысты қандай-да болмасын антиретровирусты препаратты біріктірілген ем құрамында қабылдау тоқтатылса, барлық антиретровирусты препараттарды бір мезгілде тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Барлық тоқтатылған антиретровирусты препараттарды қабылдау көтере алмаушылық симптомдары жоғалғаннан кейін дереу жаңғыртылуы керек. Емге төзімді мутагенді вирустардың селекциясының мүмкіндігінің жоғары болуына байланысты антиретровирусты препараттарды кейіннен қайталап қабылдаумен үзілген монотерапия ұсынылмайды.

Эфавирензді Гинго Билоба сығындыларымен қолдануға болмайды.

Эфавирензді тағаммен бірге қабылдау оның әсерін күшейтуі және жағымсыз реакциялар жиілігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Сондықтан препаратты аш қарынға ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады.

Тері бөртпесі: Эфавирензді клиникалық зерттеулерде әдетте емделуді жалғастырғанда қайтатын жеңіл немесе орташа айқындықпен бөртпелердің пайда болу жағдайлары жөнінде мәлімделді. Н1-гистаминді рецепторлардың сәйкес блокаторларын және/немесе глюкокортикостероидты препараттарды қабылдау емнің жағымдылығын жақсартуы және бөртпенің жоғалуын тездетуі мүмкін. Эфавиренз қабылдап жүрген 1%-дан аз пациенттерде күлдіреуіктермен (тығыз, терінің күмпиіп тұратын жерлерімен), десквамациялармен немесе ойық жаралармен қатар жүретін бөртпелердің ауыр түрі байқалды.

Көпформалы экссудативті эритема немесе Стивенс-Джонсон синдромы 0,14 % жағдайда кездесті. Егер пациенттерде күлдіреуіктермен (тығыз, терінің күмпиіп тұратын жерлерімен), десквамациялармен қатар жүретін, шырышты қабаттарды қамтумен немесе қызбамен бөртпенің ауыр түрі пайда болса, эфавирензді қабылдауды дереу тоқтату керек.

Эфавирензбен емді тоқтатқан жағдайда емге резистентті вирустың пайда болуынан аулақ болу үшін басқа антиретровирусты дәрілерді қабылдауды тоқтату туралы мәселені қарастыру керек.

Бөрту эфавирензді 48 апта ішінде қабылдаған 57 баланың 26-да (46 %) байқалды, үш пациентте бөртудің ауыр түрі байқалды. Балаларда бөртудің пайда болуын алдын алу мақсатында Н1-гистаминді рецепторлардың блокаторларын эфавирензбен емді бастағанға дейін тағайындау талапқа сай болуы мүмкін.

Психикасы тарапынан симптомдар: эфавиренз қабылдаған пациенттерде психикасы тарапынан жағымсыз құбылыстардың пайда болуы туралы деректер бар. Сыртартқысында психиканың бұзылулары бар пациенттер, психикасы тарапынан елеулі жағымсыз құбылыстар дамуы тарапынан жоғары қауіп тобында болады. Сондай-ақ суицид жағдайлары, сандырақ ойлар және психозға ұқсас мінез-құлық туралы тіркеуден кейінгі мәлімдемелер бар. Аталған симптомдар туындағанда олар өздерінің дәрігерлеріне дереу қаралуы тиіс екенін пациенттерге айту керек. Дәрігер эфавирензді қолданумен симптомдардың пайда болуының ықтимал өзара байланысын анықтауы керек және егер осы байланыс дәлелденсе, емді жалғастырғанда пациент үшін қаупінің және препаратты қабылдаудың әлеуетті пайдасының арақатынасын бағалау керек («Сақтықпен» бөлімін қара).

Жүйке жүйесі тарапынан симптомдар: клиникалық зерттеулер аясында эфавирензді тәулігіне бір рет 600 мг дозада қабылдаған пациенттерде жиі келесі симптомдар: бас айналу, ұйқысыздық, ұйқышылдық, зейін жұмылдырудың бұзылуы, патологиялық түс көрулер, сондай-ақ басқа да жағымсыз құбылыстар байқалды. Жүйке жүйесі тарапынан симптомдар, әдетте, емнің бірінші немесе екінші күні ішінде байқалады және көптеген жағдайларда алғашқы 2-4 аптадан соң қайтады. Осындай симптомдар пайда болған жағдайда пациенттерге әдетте емді жалғастырғанда олардың қайтатыны туралы және психикасы тарапынан сирек кездесетін болуы мүмкін бұзылыстардың белгісі болып табылмайтыны туралы ескерту керек.

Иммунитеттің қалпына келу синдромы:

Ауыр иммунтапшылығымен АИТВ-жұқтырған пациенттерде антиретровирусты емді бастаған кезде симптомсыз немесе қалдық оппортунистік инфекцияға қабыну реакция дамуы мүмкін, ол жағдайының елеулі нашарлауының немесе симптомдарының күшеюінің себебі болуы мүмкін. Әдетте, аталған реакциялар антиретровирусты емді бастағаннан кейін алғашқы апталар немесе айлар ішінде байқалады. Айтарлықтай мысалдар – цитомегаловирусты ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық инфекция және Pneumocystis jiroveci туындаған пневмония (бұрынғы атауы – Pneumocystis carinii). Қабынудың кез келген симптомдарын анықтау және қажет болғанда ем тағайындау керек. Аутоиммунды аурулар (мысалы, Грейвс ауруы) иммунитетті қалпына келтіру аясында байқалды, әйтсе де алғашқы байқалу уақыты ауытқып отырды, және ауру емді бастағаннан кейін бірнеше айдан кейін пайда болуы мүмкін.

Липодистрофия және метаболикалық бұзылыстар

АИТВ-жұқтырған пациенттерде біріктірілген антиретровирусты ем шеткергі және бет терісі астылық шелмайдың жоғалуын, құрсақішілік кеңістікте, ішкі ағзаларда, мойынның артқы бөлігінде («бизон өркеші») жинақталуын және кеуде бездерінің гипертрофиясын қоса, денеде майдың қайта таралуымен астасады (липодистрофия). Біріктірілген антиретровирусты ем гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинге резистенттілік, гипергликемия және гиперлактатемия секілді метаболизмдік бұзылыстар туындатуы мүмкін.

Остеонекроз

Әсіресе жалпы қабылданған қауіп факторларымен (кортикостероидтарды қабылдау, алкогольді қабылдау, жедел иммуносуппрессия, салмағының жоғары индексі), ақырғы сатыдағы АИТВ инфекциясымен немесе біріктірілген ұзақ антиретровирусты емдегі пациенттерде остеонекроз жағдайлары байқалды.

Пациенттерге буындардың ауыруы, буындардағы қимыл шектелуі немесе қимылдың қиындауы пайда болғанда дәрігерге қаралу қажет екенін ескерту керек.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр ауыруы: эфавиренз ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігімен пациенттерге қарсы көрсетілімді (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімді қара) және бауыр функциясының орташа дәрежедегі ауырлығымен пациенттерге ұсынылмайды, өйткені қазіргі таңда осындай жағдайларды дозаны түзетудің қажеттігін анықтау үшін деректер жеткіліксіз. Эфавиренздің қарқынды метаболизмі салдарынан Р450 цитохромы жүйесінің әсерімен және эфавирензді бауырдың созылмалы ауруларымен пациенттерде қабылдаудың шектелген клиникалық тәжірибемен, препаратты бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі ауырлығымен пациенттерге («Сақтықпен» бөлімін қара) сақтықпен тағайындау керек. Бұл кезде пациенттер әсіресе жүйке жүйесі тарапынан дозаға тәуелді жағымсыз реакцияларды уақытында анықтау үшін бақылауда болуы керек.

Сондай-ақ белгілі уақыт аралығынан кейін бауыр жағдайын бағалау үшін зертханалық талдаулар жасау керек.

Эфавиренздің қауіпсіздігі мен тиімділігі сыртартқысында бауырдың айтарлықтай бұзылуымен пациенттерде расталған жоқ. Біріктірілген антиретровирусты ем (АРВЕ) қабылдайтын, созылмалы В және С гепатитімен пациенттер бауыр тарапынан өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін ауыр жағымсыз реакциялар даму қаупінің тобына жатады.

Сыртартқысында созылмалы белсенді гепатитті қоса, бауыр функциясының бұзылуымен пациенттерде, біріктірілген АРВЕ-де бауыр функциясының бұзылуының даму жиілігі артады, сондықтан осындай пациенттер стандартты сызбаға сәйкес бақылауда болуы керек.

Бауыр ауруы ағымының нашарлауымен немесе қалыптың жоғары шегінен 5 еседен аса сарысулық трансаминазалардың белсенділігінің тұрақты жоғарылауымен пациенттерде эфавирензбен емді жалғастырудың пайдасы гепатоуыттылығының пайда болуына қатысты болуы мүмкін қаупімен салыстырылуы керек. Осындай пациенттерге қатысты АРВЕ қабылдауды тоқтату немесе үзудің талапқа сайлығы туралы мәселені шешу керек.

Белгілі гепатоуыттылығымен басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда «бауыр» ферменттері белсенділігін бақылау керек. В немесе С гепатитімен пациенттерге біріктірілген вирусқа қарсы емді тағайындағанда В немесе С гепатитін емдеу үшін тағайындалған препараттардың қолданылуы жөнінде нұсқаулықтарды басшылықты алу керек.

Бүйрек жеткіліксіздігі: бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерде эфавиренздің фармакокинетикасы зерттелген жоқ, әйтсе де, өзгермеген түрінде бүйректермен эфавиренздің 1 % кем мөлшері шығарылауына байланысты, бүйрек функциясының бұзылуы эфавиренздің шығарылуына айтарлықтай әсер етпейді.

Ауыр бүйрек жеткіліксіздігімен пациенттерде қолдану тәжірибесі жоқ, сондықтан пациенттердің осы тобында препаратты қолданғанда емнің қауіпсіздігін бағалау мақсатында мониторинг жүргізу ұсынылады.

Егде жастағы пациенттерде: клиникалық зерттеуге егде жастағы пациенттердің аздаған саны қамтылуына байланысты, препараттың егде жастағы пациенттерге әсері жас пациенттердегіден ерекшеленеді деп болжамдау мүмкін болып табылмайды (Фармакокинетикасы бөлімін қара).

Балалар: Аталған дәрілік түрінің көрсетілімдерін ескеріп эфавирензді 6 жасқа дейінгі балаларда қолдану зерттелген жоқ. Жас балаларда эфавиренздің фармакокинетикасы өзгеруі мүмкіндігін білдіретін деректер бар.

Құрысулар: эфавиренз қабылдаған пациенттерде, сыртартқысында құрысулар бар пациенттерді қоса, құрысулар сирек байқалды. Негізінен бауырда метаболизденетін қатар жүретін фенитоин, карбамазепин мен фенобарбитал секілді құрысуға қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттерде, олардың қан плазмасындағы концентрациясына әлсін-әлсін бақылау жүргізу керек.

Препаратты сыртартқысында құрысу бар пациенттерге тағайындағанда, сақтық шараларын сақтау керек («Сақтықпен» және «Жағымсыз әсерлер» бөлімдерін қара).

«Бауыр» ферменттері: бауырға уытты әсерімен астасатын препараттарды қабылдайтын, В және С гепатиті диагностикаланған немесе сыртартқысында оған күдікпен пациенттерде, «бауыр» ферменттері белсенділігін әлсін-әлсін бақылау керек.

Жағымсыз әсерлері

Жағымсыз әсерлері

Каннабиноидтарға тестімен өзара әрекеттесуі: эфавиренз каннабиноидты рецепторлармен байланыспайды, әйтсе де эфавиренз қабылдаған жұқпа жұқтырмаған еріктілерде каннабиноидтарға несеп талдауының жалған оң нәтижелері туралы хабарлар бар.

Тестілеудің жалған оң нәтижелері скрининг үшін қолданылатын CEDIA DAU Multi-Level ТНС талдауларын жүргізгенде ғана бақыланды және оң нәтижелерді растау үшін қолданылатын тестілерді қоса, каннабиноидтарға басқа талдауларды жүргізгенде байқалған жоқ.

Жүктілік және емшекпен қоректендіру кезінде қолданылуы

Жүкті әйелдерде эфавиренздің баламалы және жақсы бақыланатын зерттеулері жүргізілген жоқ. Оны қолдану қажет болған жағдайларды қоспағанда (анасы үшін әлеуетті қаупі ұрық үшін қаупінен жоғары, және басқа сәйкес емдік балаламалар болмағанда) эфавирензді жүктілік кезінде қолдануға болмайды.

Эфавиренз қабылдайтын әйелдерге, жүкті болудан сақтану керек. Пероральді немесе басқа гормональді контрацептивтерге қосымша, оның ішінде эфавирензбен емді тоқтатқаннан кейін 12 апта ішінде контрацепцияның басқа да сенімді әдістерін қолдану керек.

Эфавиренздің адамның емшек сүтімен бөлінетіні белгісіз. Жануарларға жүргізілген зерттеулер деректері көрсеткендей, препарат емшек сүтіне өтуі мүмкін болғандықтан, лактация кезінде эфавиренз қабылдайтын әйелдерге емшекпен қоректендіру ұсынылмайды.

АИТВ-жұқтырған аналарға АИТВ жұғуынан аулақ болу үшін, қандай да болмасын жағдайларда емшекпен қоректендіруге болмайды.

Көлік құралын немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Көлік жүргізу және құрылғылармен жұмыс жасау қабілетіне әсерін зерделеуге бағытталған зерттеулер жүргізілген жоқ.

Эфавиренз бас айналуды, зейінді жұмылдырудың нашарлауын және/немесе ұйқышылдықты тудыруы мүмкін. Оларда осындай симптомдар кез келгені туындаған кезде автокөлікті немесе қозғалыстағы механизмдерді басқару сияқты потенциальді қауіпті жұмыстардан аулақ болу керек екендігін пациенттерге айту қажет.

Артық дозалануы

Симптомдары: жүйке жүйесі тарапынан симптомдардың күшеюі. Бір пациентте бұлшықеттің өздігінен тартылуы байқалды.

Емі: эфавренз артық дозаланған жағдайда ем организмнің негізгі өмір көрсеткіштерін бақылауды және пациенттің клиникалық жағдайын бақылауды қамтитын жалпы қабылданған демеуші емшаралардан тұруы керек. Сіңбеген препаратты шығару үшін асқазанды шаю көрсетілімде: белсендірілген көмірді ішке қабылдау. Эфавирензбен артық дозалануын емдеуге арналған арнайы у қайтарғысы жоқ. Эфавиренз ақуыздармен белсенді түрде байланысатындықтан, диализдің көмегімен препараттың қаннан едәуір көлемде шығарылу ықтималдығы аз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 таблеткадан поливинилхлоридті үлбірден және баспалы лакталған фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған.

3, 6 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Сақтау шарттары

Өндірушінің тұпнұсқалық қаптамасында, 25 оС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Фармасинтез» ААҚ

664040, Иркутск, Роза Люксембург, 184

Электрондық поштасы: info@pharmasyntez.com

Тіркеу куәлігінің иесі

«Фармасинтез» ААҚ

Тұтынушылардан өнім сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Авицена-ЛТД» ЖШС

050002, Алматы қ., Жангелдин к-сі, 31, 416 кеңсе

тел./факс: +7727 3572387 /88/ 89

e-mail: reg@avitsena.kz

 

 

38