Ребетол® (40 мг/мл)

МНН: Рибавирин
Производитель: Шеринг-Плау Канада, Инк.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ribavirin
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№016876
Период регистрации: 30.10.2015 - 30.10.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 32 134.33 KZT

Инструкция

Торговое название

Ребетол®

Международное непатентованное название

Рибавирин

Лекарственная форма

Раствор оральный, 40 мг/мл

Состав

Один миллилитр раствора содержит

активное вещество - рибавирин 40 мг,

вспомогательные вещества: сорбитол, натрия бензоат, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия цитрата дигидрат, сахароза, пропиленгликоль, ароматизатор натуральный и искусственный со вкусом жевательной резинки № 15864, вода очищенная

Описание

Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения.Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Рибавирин

Код АТХ J05А B04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рибавирин (RBV) быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата, после чего быстро распределяется в организме. Фаза выведения из организма занимает длительное время. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0.05, 3.73 и 79 ч, соответственно. После приема внутрь почти полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, из-за эффекта «первого прохождения» через печень. При этом биодоступность составляет 44-64% с достижением максимальной концентрации (Tmax) через 1.5 ч. Около 10% меченного RBV выводится с фекалиями. Между дозой и показателем площади под кривой «концентрация-время» (AUCtf) существует линейная зависимость при приеме RBV в разовых дозах от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. RBV не связывается с белками плазмы.

Перенос RBV вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Транспорт происходит в основном с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика es-типа. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обусловливающим большой объем распределения RBV. Соотношение концентрации RBV «цельная кровь/плазма» составляет приблизительно 60:1, это объясняется тем, что избыток RBV в цельной крови существует в виде изолированных в эритроцитах нуклеотидов RBV.

Метаболизм RBV осуществляется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) расщепляющие превращения, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам RBV и его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой.

При многоразовом приеме RBV экстенсивно кумулируется в плазме. Соотношение показателя площади под кривой «концентрация-время» (AUC12 ч) при многоразовом приеме и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме по 600 мг дважды в день стационарная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения RBV составлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из внеплазменных структур.

Влияние приема пищи.

Биодоступность разовой дозы RBV повышалась при одновременном приеме с жирной пищей, показатели площади под кривой «концентрация-время» (AUCtf) и максимальной концентрации (Сmax) возрастали на 70%. Возможно, это связано с задержкой транзита RBV или изменением рН. Клиническая значимость результатов данного исследования неизвестна. В клиническом исследовании пациентам рекомендовалось принимать RBV с пищей для достижения максимальной концентрации RBV в плазме крови.

Влияние на функции почек.

Фармакокинетика RBV изменялась (повышались AUCtf и Сmax) у пациентов с почечной дисфункцией в сравнении со здоровыми волонтерами с нормальными функциями почек (клиренс креатинина >90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрация RBV в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Влияние на функции печени.

Фармакокинетика разовой дозы RBV у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой дисфункцией печени (классификация Чайлд-Пью A, B или С) аналогична с фармакокинетикой здоровых пациентов.

Дети и подростки.

Фармакокинетика комбинации RBV (нормализованные дозы) с интерфероном альфа-2b/пегинтерфероном альфа-2b (PegIFN) у детей и подростков была аналогичной таковой у взрослых пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Ребетол® является синтетическим аналогом нуклеозидов, и в исследованиях in vitro установлено, что он активен в отношении некоторых РНК- и Днк-вирусов. Механизм действия RBV в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b против вируса гепатита С (ВГС) до конца не изучен. Монотерапия пероральных форм RBV изучалась в нескольких клинических исследованиях. Результаты данных клинических исследований выявили, что RBV не эффективен в монотерапии и не приводит к элиминации РНК вируса гепатита С (РНК-ВГС) или улучшения гистологической картины печени ни сразу после окончания 6-12 месячного курса терапии, ни по прошествии 6 месяцев после окончания терапии. Поэтому рекомендуется комбинированное лечение гепатита С RBVв сочетании с PegIFN или интерфероном альфа-2b.

Эффективность и безопасность у детей

Ребетол® в сочетании с пегинтерфероном альфа-2b

Клинические исследования у детей и подростков от 3 до 17 лет с хроническим гепатитом С (ХГС) установили, что эффективность комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN при 24-недельной терапии ХГС генотипа 2 составляет 93%, при ХГС генотипа 3 (с низкой вирусной нагрузкой) - 100%; при 48-недельной терапии ХГС генотипа 1 - 53%, ХГС генотипа 3 (с высокой вирусной нагрузкой) - 67%, ХГС генотипа 4 - 80%. Критерием эффективности послужило наличие устойчивого вирусологического ответа (УВО).

Ребетол® в сочетании с интерфероном альфа-2b

В клинических исследованиях установлена эффективность комбинированной терапии RBVсовместно с интерфероном альфа-2b у детей и подростков от 3 до 16 лет с компенсированной формой ХГС. Критерием эффективности послужило определение РНК-ВГС ниже уровня обнаружения в конце курса лечения и в течение периода наблюдения. В результате комбинированной терапии при ХГС генотипа 1 эффективность составила 36%, а при ХГС генотипов 2, 3 и 4 - 81%.

Данные пациенты наблюдались в течение 5 лет после завершения комбинированной терапии RBVсовместно с интерфероном альфа-2b. Отмечался стойкий вирусологический ответ (СВО) после завершения комбинированной терапии ХГС интерфероном альфа-2b с RBV, который привел к долгосрочной элиминации вируса, обеспечивая разрешение инфекции гепатита и клиническое выздоровление от ХГС.

Показания к применению

  • хронический гепатит С в составе комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b у детей в возрасте с 3 лет и старше и подростков с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечение, и при наличии РНК-ВГС в сыворотке крови.

Комбинированная терапия вызывает задержку роста, что может оказаться необратимым у некоторых пациентов. Поэтому при принятии решения необходимо решить вопрос о назначении терапии на индивидуальной основе.

Ребетол® не рекомендуется применять в качестве монотерапии.

Информация по безопасности или эффективности применения препарата Ребетол® с другими формами интерферона (т.e. не альфа-2b) в настоящее время нет.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, опытный в лечении пациентов с гепатитом С.

Ребетол® принимается перорально и поставляется в концентрации 40 мг/мл.

Комбинированная терапия препарата Ребетол® с PegIFN или интерфероном альфа-2b

Применение у детей в возрасте старше 3 лет и подростков

Ребетол® применяется внутрь 2 раза в день (утром и вечером) во время еды.

Доза RBVдля детей и подростков зависит от массы тела пациента (табл.1). Ребетол® может быть применен с доказанной эффективностью в комбинации как с PegIFN, так и с интерфероном альфа-2b, доза которых определяется в соответствии с площадью поверхности тела.

Рекомендуемая доза PegIFN составляет 60 мкг/м2 1 раз в неделю подкожно в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день препарата Ребетол®.

RBVи интерферон альфа-2b используются в дозах 15 мг/кг/день внутрь и 3 млн. МЕ/м2 подкожно 3 раза в неделю, соответственно.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы препарата Ребетол®, раствор для приема внутрь, в зависимости от массы тела пациента

Масса тела пациента, кг

Рекомендуемая разовая доза 2 раза в день (утро/вечер)

10-12

2 мл / 2 мл

13-14

3 мл / 2 мл

15-17

3 мл / 3 мл

18-20

4 мл / 3 мл

21-22

4 мл / 4 мл

23-25

5 мл / 4 мл

26-28

5 мл / 5 мл

29-31

6 мл / 5 мл

32-33

6 мл / 6 мл

34-36

7 мл / 6 мл

37-39

7 мл / 7 мл

40-41

8 мл / 7 мл

42-44

8 мл / 8 мл

45-47

9 мл / 8 мл

Пациенты весом более 47 кг и способные глотать капсулы, могут применять эквивалентные дозы RBVв капсулах 200 мг, разделенные на 2 приема. Пациенты, которым исполнилось 18 лет во время лечения препаратами PegIFN и Ребетол®, должны продолжать прием препарата в педиатрических дозах.

Длительность лечения

Генотип 1. Рекомендуемая длительность лечения составляет 48 недель. Однако детям и подросткам, принимающим интерферон альфа-2b (пегилированный или непегилированный) в комбинации с RBV, следует прекратить терапию, если к 12 неделе количество РНК-ВГС не снизилось на 2 log10 в сравнении с исходным количеством до лечения, или если РНК-ВГС определяется на 24 неделе лечения.

Генотип 2 или 3. Рекомендуемая длительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4. Рекомендуемая длительность лечения составляет 48 недель. Однако детям и подросткам, принимающим интерферон альфа-2b (пегилированный или непегилированный) в комбинации с RBV, должны прекратить терапию, если к 12 неделе количество РНК-ВГС не снизилось на 2 log10, в сравнении с исходным количеством до лечения, или если РНК-ВГС определяется на 24 неделе лечения.

Рекомендации для пациентов по расчету необходимой дозы раствора для приема внутрь дозирующим шприцем.

   

 

 

Рисунок 1

Рисунок 2

Рисунок 3

Рисунок 4

1. Дозирование

Пластиковый дозирующий шприц состоит из двух частей - непрозрачного цилиндра и белого поршня шприца, который хорошо подходит к цилиндру. Цифры на поршне шприца отмечены с 0.5 мл интервалом и начинаются от 1.5 мл (на самом верху поршня шприца) до 10 мл.

А. Вставьте собранный дозирующий шприц во флакон с раствором RBVдля приема внутрь (Рисунок 1).

B. Удерживая конец шприца в растворе, потяните поршень шприца вверх. Когда раствор заполнит шприц, вы увидите цифры на поршне шприца снизу вверх: 1.5 мл, 2.0 мл, 2.5 мл и т.д. (Рисунок 2).

Напоминание пациентам: Возможно, ваш лечащий врач откорректирует количество препарата по результатам последних лабораторных тестов

C. Потяните шток шприца, чтобы удостовериться в правильном количестве миллилитров дозы, которая вам необходима.

D. Выньте шприц из флакона и проверьте правильность набранной дозы препарата. Если доза больше или меньше необходимой, повторите процедуру еще раз до тех пор, пока вы не наберете необходимую дозу препарата (Рисунок 2).

2. Введение препарата в рот больного

Старайтесь не касаться полости рта дозирующим шприцем.

Поднесите шприц к полости рта (вашей или пациента, за которым вы ухаживаете) и введите набранную дозу препарата путем надавливания на поршень шприца. Проглотите дозу (Рисунок 3).

3. Промывание

Если шприц прикоснулся к полости рта, промойте его водой до опускания его во флакон с лекарственным препаратом. Для того чтобы избежать признаков слипания, шприц необходимо сполоснуть водой после каждого использования (Рисунок 4).

4. Принимайте дозу препарата утром и вечером во время еды

Модификация дозы

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время терапии RBVи PegIFN или интерфероном альфа-2b следует откорректировать дозу каждого препарата до исчезновения нежелательных явлений или снижения их выраженности. Для руководства по модификации дозы смотрите Таблицу 2. Если переносимость препаратов не улучшится после коррекции дозы, применение данных лекарственных средств необходимо прекратить.

Таблица 2. Изменение дозирования или прекращение лечения RBV+PegIFN у детей и подростков на основании лабораторных показателей

Лабораторные показатели

Снижение дозы RBV (см. примечание 1), если:

Снижение дозы PegIFNили интерферона альфа-2b (см. примечание 2), если:

Прекращение комбинированной терапии**

Гемоглобин

<100 г/л

-

<85 г/л

Лейкоциты

-

<1.5 х 109/л

<1 х 109/л

Нейтрофилы

-

<0.75 х 109/л

<0.5 х 109/л

Тромбоциты

-

<70 х 109/л

<50 х 109/л

Билирубин прямой

-

-

<2.5 х ВГН *

Билирубин непрямой

>5 мг/дл

-

>5 мг/дл (для >4 недель лечения с интерфероном альфа-2b) или >4 мг/дл (для >4 недель лечения с PegIFN)

Сывороточный креатинин

-

-

>2 мг/дл

Клиренс креатинина

(КК)

   

Прекращение приема RBV, если КК <50 мл/мин

Аланин аминотрансфераза (АЛТ) или Аспартат аминотрансфераза (АСТ)

-

-

2-х кратное увеличение по сравнению с нормой или >10 х ВГН* или 2-х кратное увеличение по сравнению с нормой или >10 х ВГН*

Примечание 1

Для взрослых пациентов в первый раз дозу препарата Ребетол® снижают на 200 мг/сут, за исключением пациентов, принимающих дозу до 1400 мг, для которых дозу снижают на 400 мг/сут. При необходимости, второе снижение дозы препарата Ребетол® может производиться еще на 200 мг/сут по усмотрению врача.

Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ребетол® в комбинации с PegIFN, в первый раз снижают дозу до 12 мг/кг массы тела в сутки, а во второй раз - до 8 мг/кг массы тела в сутки. Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ребетол® в комбинации интерфероном альфа-2b, дозу препарата Ребетол® снижают до 7.5 мг/кг массы тела в сутки.

Примечание 2

Для взрослых, которым проводится лечение препаратом Ребетол® в комбинации с PegIFN, первый раз дозу PegIFN снижают до 1 мкг/кг массы тела в неделю. При необходимости, второе снижение дозы PegIFN производят до 0.5 мкг/кг массы тела в неделю.

Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ребетол® в комбинации с PegIFN, в первый раз дозу PegIFN снижают до 40 мкг/м2 массы тела в неделю, а во второй раз - до 20 мкг/м2/нед.

Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ребетол® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b снижают в 2 раза.

* ВГН - верхняя граница нормы

** Следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению для PegIFN или интерферона альфа-2b по изменению дозы или прекращению применения интерферона альфа-2b или пегилированного интерферона альфа-2b.

Специальные группы пациентов

Применение при почечной недостаточности. Фармакокинетика RBVменяется у пациентов с почечной недостаточностью, поэтому необходимо определять показатели функции почек у всех пациентов до начала курса терапии. Пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин назначать Ребетол® нельзя. Во время терапии следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью, вследствие повышенного риска развития анемии. При повышении уровня креатинина в сыворотке крови до >2.0 мг/дл следует прекратить комбинированную терапию препаратом Ребетол® совместно с PegIFN или интерфероном альфа-2b.

Применение при печеночной недостаточности.

Вследствие отсутствия прямого влияния препарата Ребетол® на функции печени, не требуется коррекции дозы препарата Ребетол® при печеночной недостаточности легкой степени. Применение препарата Ребетол® противопоказано пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью или декомпенсированным циррозом печени.

Применение у детей.

Ребетол® можно назначать в сочетании с PegIFN или интерфероном альфа-2b у детей с 3 лет и подростков, выбирая схему лечения индивидуально. Отсутствует информация об использовании препарата Ребетол® у детей и подростков с другими видами интерферонов (стандартные и пегилированные интерфероны альфа-2а).

Утилизация.

Никаких особых мер предосторожности при утилизации или обращении не требуется.

Побочные действия

Побочные эффекты, наблюдаемые при комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN или интерфероном альфа-2b.

У взрослых

Очень часто (≥1/10)

- утомляемость, озноб, гипертермия, астения, гриппоподобный синдром

- артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль

- вирусная инфекция, фарингит

- головная боль, головокружение, снижение концентрации внимания, депрессия, беспокойство, раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница

- сухость во рту, боли в области живота, тошнота, рвота, диарея

- анорексия, снижение массы тела

- диспноэ, кашель

- алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь

- анемия, нейтропения

- воспаление и реакции в месте инъекции

Часто (≥1/100, <1/10)

- плохое самочувствие, жажда

- бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, простой герпес, инфекции мочевыводящего тракта, респираторные инфекции

- суицидальное мышление, психоз, агрессивное поведение, затуманенность сознания, тревожное возбуждение, гневливость, изменение настроения, аномальное поведение, нервозность, расстройство сна, снижение полового влечения, апатия, необычные сновидения, плаксивость, амнезия, нарушение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, утрата вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия

- заболевания зубов, кровоточивость и воспаление десен, язвенно-гангренозный стоматит, стоматит, язвенный стоматит, глоссит, хейлит

- носовое кровотечение, отек слизистой околоносовых пазух, заложенность носа, ринорея

- вертиго, нарушение/потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах

- нарушение и затуманенность зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение функций слезных желез, сухость глаз

- гипотиреоз, гипертиреоз

- дискомфорт и боль в области грудной клетки, респираторные нарушения, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, боли в горле или гортани, непродуктивный кашель, синусит, отит, ринит, бронхит

- сердцебиение, тахикардия, шум в сердце, гипотензия, гипертония, приливы крови к кожным покровам

- гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*

- боль в правом верхнем квадранте живота, повышенный аппетит, гастроэзофагеальный рефлюкс*, диспепсия, вздутие живота, запор, метеоризм, неоформленный стул, колит

- артрит, боль в пояснице, мышечные спазмы, боль в конечностях

- женщины: боль в молочных железах, расстройство функции яичников, аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, расстройства менструального цикла, заболевания влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция*

- учащенное мочеиспускание, полиурия, изменение состава мочи

- гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения

- псориаз, осложненные формы псориаза, экзема, светочувствительность, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулы, эритема, крапивница, воспаление кожи, синяки, повышенное потоотделение, нарушение структуры волос, нарушение структуры ногтей*

- новообразования неуточненной природы

- периферический отек, боль в месте инъекции

Нечасто(≥1/1000, < 1/100)

- инфекции нижних дыхательных путей

- реакция гиперчувствительности к лекарственным препаратам

- боль во рту, отек лица

- панкреатит

- инфаркт миокарда

- нейропатия, периферическая нейропатия, попытки суицида, панические атаки, галлюцинации

- сахарный диабет, гипертриглицеридемия*

- боль в костях, мышечная слабость, инфицирование места инъекции

Редко(≥1/10000, <1/1000)

- кровоизлияние в сетчатку*, ретинопатия (включая макулярный отек)*, тромбоз артерий или вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или ограничение поля зрения*

- эпилептический припадок (конвульсии)*, биполярные расстройства*

- кардиомиопатия, аритмия*, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), васкулит

- пневмония*

- почечная недостаточность*

- ишемический колит

- рабдомиолиз*, миозит*, саркоидоз кожи, саркоидоз*, некроз в месте инъекции

Очень редко(<1/10000)

- цереброваскулярное кровотечение*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*

- суицид*

- сердечная ишемия*, периферическая ишемия*

- легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*

- нефротический синдром*

- гепатотоксичность (включая летальный исход)*

- неспецифический язвенный колит*

- синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, полиморфная эритема*

- апластическая анемия*

Неизвестно (не поддаются оценке по доступным данным)

- истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Фогта-Койянаги-Харада (увео-энцефало-менингеальный синдром), системная красная волчанка, васкулит

- реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, отек Квинке, бронхоспазм, анафилаксию

- парадонтальные нарушения, заболевания зубов

- гомицидальные идеи*, мании*, изменение психического состояния, паралич лицевого нерва, мононейропатии

- экссудативный перикардит, перикардит*

* Частота указана на основании результатов клинических исследований комбинированной терапии RBVсовместно с PegIFN, интерфероном альфа-2b

У детей

При комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b

Профиль безопасности у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых пациентов. Однако отмечалось замедление роста у детей при назначении комбинированной терапии RBV+PegIFN до 48 недель, обратимость которого не установлена. У детей и подростков отмечалась более высокая частота попыток суицида, депрессии, эмоциональной лабильности, сонливости, реакции в месте введения инъекции, лихорадка, анорексия, рвота по сравнению с взрослыми пациентами во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Очень часто (≥1/10)

- недомогание, астения, утомляемость, гипертермия, гриппоподобное состояние

- артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль

- раздражительность, ригидность, головная боль, головокружение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность

- вирусная инфекция, фарингит

- гипотиреоз, замедление роста (несоответствие роста и/или веса возрасту)

- боли в брюшной полости, боль в верхней части живота, анорексия, повышенный/пониженный аппетит, тошнота, рвота, диарея

- алопеция, сыпь

- анемия, нейтропения

- реакции воспаления, покраснения и боль в месте инъекции

Часто (≥1/100, <1/10)

- грипп, озноб, боль в конечностях, боль в пояснице, мышечный спазм

- грибковая инфекция, бактериальная инфекция, легочная инфекция, инфекция мочевых путей

- суицидальное мышление, агрессия, затуманенность сознания, аффективное поведение, нарушение поведения, тревожное возбуждение, снижение концентрации внимания, нарушения внимания, сонливость, сомнамбулизм, встревоженность, подавленное настроение, беспокойность, нервозность, расстройство сна, плохое качество сна, патологические сновидения, апатия, вертиго, гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия

- конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, нарушения функции слезных желез

- носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение слизистой полости носа, ринорея, чихание, боль в горле и гортани, назофарингит, стрептококковый фарингит, отит, синусит

- боль в ротовой полости, зубная боль, заболевания зубов, зубной абсцесс, герпес ротовой полости, простой герпес, хейлит, глоссит, язвенный стоматит, язвенно-гангренозный стоматит, стоматит, афтозный стоматит

- дискомфорт в области желудка, желудочно-кишечные расстройства, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит, диспепсия, запор, неоформленный стул, ректальные нарушения

- гипертиреоз, вирилизм

- боль в груди, диспноэ, тахипноэ, тахикардия, пальпитация

- нарушение показателей функции печени

- энурез, нарушение мочеиспускания, непроизвольное мочеиспускание, протеинурия

- девушки: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, заболевания влагалища, вагинит; юноши: тестикулярные боли

- тромбоцитопения, лимфаденопатия, повышенный уровень тиреотропного гормона в крови, повышенный уровень тиреоглобулина, гипертриглицеридемия, гиперурикемия

- бледность, покраснение кожных покровов

- зуд, светочувствительность, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, воспаление кожи, поражение ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожных покровов, эритема, кровоподтеки, склонность к кожным повреждениям

- новообразование неуточненной природы

- отек, боль, зуд, сыпь, сухость в месте инъекции

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

- аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай

- аномальное поведение, депрессивное настроение, эмоциональное нарушение, страх, ночные кошмары, невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность

- боли в области лица, гингивит

- кровоизлияния в конъюнктиву глаз, зуд в глазах, кератит, затуманенное зрение, светобоязнь

- дискомфорт в области грудной клетки, свистящее дыхание, дискомфорт в полости носа, пневмония

- панникулит

- гипотензия

- гепатомегалия

- девушки: дисменорея

- появление антитиреоидных антител

- нарушения пигментации, атопический дерматит, шелушение кожи, склонность к ушибам

- уплотнение в месте инъекции

Противопоказания

  • гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата

  • беременность (терапию не следует начинать до получения данных об отрицательном результате теста на беременность)

  • период кормления грудью

  • наличие тяжелых заболеваний сердца в анамнезе, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердца в предыдущие 6 месяцев

  • тяжелые длительные заболевания

  • хроническая почечная недостаточность или с клиренсом креатинина ниже

50 мл/мин и/или гемодиализ

  • умеренное и тяжелое нарушение функции печени (по классификации Чайлд-Пью класс В или С) или декомпенсированный цирроз печени

  • гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия)

  • совместное введение с диданозином

  • наследственная непереносимость фруктозы или мальабсорбция глюкозы-галактозы

  • психические состояния, сопровождающиеся тяжелыми депрессиями, суицидальным мышлением или попытками суицида в настоящее время или в анамнезе у детей и подростков

  • аутоиммунный гепатит или аутоиммунные заболевания в анамнезе

Лекарственные взаимодействия

Ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических преобразованиях RBV. RBVне угнетает ферменты цитохрома Р450. RBVстимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.

Азатиоприн. RBV, снижая эффект инозинмонофосфатдегидрогеназы, препятствует метаболизму азатиоприна и приводит к накоплению 6-метилтиоинозина монофосфата (6-MTIMP), который способствует развитию миелотоксичности у пациентов, получающих азатиоприн. Следует избегать одновременного применения пегилированных интерферонов альфа и RBVс азатиоприном. В случаях, когда преимущество совместного приема препарата Ребетол® с азатиоприном оправдывает риск развития миелотоксичности, рекомендуется сохранять настороженность к симптомам проявления миелотоксичности. При появлении подобных симптомов следует прекратить лечение препаратом Ребетол®.

Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. Не было обнаружено признаков взаимодействия между препаратом Ребетол® и PegIFN или интерфероном альфа-2b.

Антациды.

Биодоступность RBV в дозе 600 мг снижалась при совместном приеме антацидного препарата, который содержал соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf RBVуменьшался на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транзита RBV или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов.

Использование нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к лактоацидозу. Ребетол® увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Данная активность может усиливать риск лактоацидоза, индуцированного аналогами пуриновых нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Совместное применение препарата Ребетол® и диданозина не рекомендуется. Отмечались случаи митохондриальной токсичности, особенно лактоацидоза и панкреатита, из которых некоторые были фатальными.

Обострение анемии из-за RBVпроисходит в случае, если зидовудин является частью схемы терапии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), хотя точный механизм взаимодействия требует дальнейшего изучения. Поэтому, из-за высокого риска развития анемии одновременное использование RBVс зидовудином не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в комбинированном режиме антиретровирусной терапии (АРВТ). Это может быть важным для пациентов, у которых в анамнезе была анемия, индуцированная зидовудином.

Возможность лекарственных взаимодействий сохраняется на протяжении 2 месяцев (5 периодов полувыведения RBV) после прекращения применения RBV, вследствие длительного периода полувыведения RBV. Доказательств взаимодействия препарата Ребетол® с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет.

Особые указания

Применение RBV в качестве монотерапии неэффективно, поэтому Ребетол® не должен применяться самостоятельно при лечении гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для RBV в комбинации с PegIFN /интерфероном альфа-2b.

Психические нарушения и центральная нервная система (ЦНС)

Серьезные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессии, суицидальные мысли и попытки к суициду, наблюдались у некоторых пациентов во время комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN или с интерфероном альфа-2b и даже после окончания лечения в течение 6 месяцев. Среди детей и подростков, принимавших Ребетол® в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли и попытки к суициду наблюдались чаще по сравнению с взрослыми пациентами (2.4% против 1%). У взрослых пациентов, детей и подростков наблюдались также и другие психические нарушения, например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость.

Агрессивное поведение (иногда направленное на других людей, как желание убийства), биполярные расстройства, мания, затуманенность сознания и изменение ментального статуса могут наблюдаться при лечении интерферонами альфа. В подобном случае за пациентом должно быть установлено постоянное наблюдение на предмет появления признаков или симптомов психических заболеваний. Если такие симптомы появляются, лечащий врач должен иметь в виду потенциальную серьезность таких нежелательных побочных эффектов и рассмотреть необходимость обеспечения адекватного терапевтического ухода. Если психические симптомы не исчезают или усиливаются, возникают суицидальные или гомицидные мысли, рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с существующими психическими нарушениями или нарушениями в анамнезе

Использование препарата Ребетол® в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b у детей и подростков с существующими психическими нарушениями или нарушениями в анамнезе противопоказано.

Пациенты с существующей наркотической и алкогольной зависимостью

Если было принято решение о том, что терапия RBV с интерфероном альфа-2b является необходимой для пациентов с существующими психическими нарушениями или нарушениями в анамнезе, а также с алкогольной и наркотической зависимостью, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и под постоянным контролем психического состояния.

Применение в педиатрии

Ребетол® применяется в комбинации с интерфероном альфа-2b/ PegIFN у детей в возрасте от 3 лет и старше. Выбор формы приема зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность совместного применения RBV с интерферонами альфа-2а не изучалась.

Рост и развитие детей и подростков

В течение курса лечения препаратом Ребетол® в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b, длящегося до 48 недель у детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет, потеря веса и задержка роста являются обычным явлением. Отставание роста (более чем на 15%) по сравнению с нормальными показателями отмечалось у 21% детей даже при завершении терапии более 5 лет назад. В результате долгосрочного исследования в небольшой группе детей установлено, что задержка роста в подростковом периоде приводит к низкому росту взрослого человека.

Индивидуальная оценка соотношения польза/риск для детей

До начала лечения ожидаемая польза от лечения должна быть тщательно взвешена в соответствии с данными по безопасности, полученными для детей и подростков в клинических исследованиях. Необходимо оценить соотношение польза/риск при назначении терапии. Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой еще не выяснена. Следует оценить характеристики болезни ребенка, прогрессирование заболевания (особенно возможность развития фиброза), ко-инфекций (например, с ВИЧ), которые могут негативно повлиять на течение заболевания, а также прогнозируемых факторов ответа (ВГС-генотип и вирусная нагрузка). По возможности, ребенка следует лечить после пубертатного скачка роста, чтобы снизить риск появления низкорослости в будущем. Отсутствуют данные по долговременному воздействию лечения на половое созревание.

Контроль функции щитовидной железы

У 12%-21% детей, получавших терапию препаратом Ребетол® совместно с PegIFN или интерфероном альфа-2b, наблюдалось повышение уровня тиреотропных гормонов (ТТГ), у 4% детей обнаруживалось транзиторное снижение ТТГ. Перед началом комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN или интерфероном альфа-2b необходимо определить уровень ТТГ. Какие-либо отклонения функции щитовидной железы, обнаруженные в это время, должны быть откорректированы. Если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, лечение может быть начато. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне комбинированной терапии препаратом Ребетол® с PegIFN или интерфероном альфа-2b необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (например, определять уровень ТТГ).

Гемолиз/Анемия

Клинические исследования установили снижение уровня гемоглобина <100 г/л, наблюдавшееся у 14% взрослых и 7% детей и подростков, получающих терапию препаратом Ребетол® в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b. Хотя Ребетол® не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата Ребетол®, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому терапия препаратом Ребетол® должна назначаться с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и во время терапии. В случае выявления любых признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы противовирусная терапия должна быть прекращена.

Сердечно-сосудистая система

Взрослые пациенты с признаками застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и/или аритмии, или наличием таковых в анамнезе, нуждаются в постоянном врачебном наблюдении. У пациентов с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном, наджелудочковые), как правило, поддаются традиционной терапии, но могут требовать прекращения терапии. Нет данных о применении комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа

При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Ребетол® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические нарушения

Снижение или потеря зрения, ретинопатия, включая макулярный отек, тромбоз артерий или вен сетчатки, ретинальное кровоизлияние и «ватные комочки», неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва и отслойка сетчатки могут быть спровоцированы или усугублены применением рибавирина с интерферонами альфа. Перед началом лечения необходимо проводить офтальмологическое обследование всех пациентов. Пациенты с глазными нарушениями (такими как диабетическая или гипертензивная ретинопатия) должны регулярно проходить офтальмологическое обследование во время проведения комбинированной терапии интерферонами альфа. В случае возникновения новых офтальмологических симптомов или при их усугублении требуется срочное полное офтальмологическое обследование и при необходимости прекратить комбинированную терапию.

Применение при нарушении функции печени

Все пациенты с признаками значительного ухудшения функции печени во время терапии нуждаются в тщательном врачебном наблюдении. Терапию следует прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Вследствие отсутствия прямого влияния препарата Ребетол® на функции печени, не требуется коррекции дозы препарата при печеночной недостаточности легкой степени.

Вероятность увеличения иммуносупрессии

Описывались случаи подавления функции костного мозга и панцитопении, возникающие в течение 3-7 недель после начала комбинированной терапии RBV+PegIFN с азатиоприном. Симптомы миелотоксичности проходили полностью в течение 4-6 недель после отмены комбинированной терапии с азатиоприном и не повторялись при повторном назначении каждого из данных препаратов.

Применение при ко-инфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С

У пациентов, получающих терапию ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с RBV и PegIFN или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск развития митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. Следует предпринимать особые меры предосторожности при лечении интерфероном альфа-2b/RBV пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ, и одновременно получающих лечение нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ) (особенно ddI и d4T). Следует тщательно следить за маркерами митохондриальной токсичности и лактоацидоза, когда RBV применяется внутрь. В частности:

- совместный прием препарата Ребетол® и диданозина не рекомендуется из-за риска митохондриальной токсичности;

- следует избегать одновременного приема препарата Ребетол® и ставудина для ограничения риска митохондриальной токсичности.

Декомпенсация печени среди пациентов, ко-инфицированных ВГС/ВИЧ с прогрессирующим циррозом печени

Ко-инфицированные пациенты с прогрессирующим циррозом печени, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени или смерти. Дополнительное лечение одним только интерфероном альфа или в комбинации с препаратом Ребетол® увеличивает риск в данной подгруппе пациентов, следует избегать совместного назначения препарата Ребетол® с зидовудином вследствие повышенного риска развития анемии.

Дентальные и пародонтальные нарушения

Возможно развитие дентальных и пародонтальных нарушений при лечении комбинацией RBV с интерфероном альфа-2b/ PegIFN. Кроме того, сухость во рту может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии. Рекомендуется тщательная гигиена полости рта, необходимо чистить зубы после каждого приема пищи и регулярно проходить стоматологическое обследование. В случае возникновения рвоты необходимо тщательно полоскать рот.

Лабораторные исследования

Всем пациентам перед началом лечения необходимо проводить стандартное гематологическое тестирование, биохимический анализ крови (включая определение уровня гемоглобина и количества нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов) и химический анализ крови (включая определение уровня АСТ, АЛТ, билирубина и мочевой кислоты).

Допустимые исходные гематологические показания до начала терапии препаратом Ребетол®:

Гемоглобин Взрослые: ≥120 г/л (женщины), ≥130 г/л (мужчины)

Дети и подростки: ≥110 г/л (женского пола), ≥120 г/л (мужского пола)

Тромбоциты ≥100 × 109/л

Число нейтрофилов ≥1.5 × 109/л

Лабораторный контроль необходимо проводить во время лечения на 2, 4 неделях и далее по клиническим показаниям.

Во время лечения необходимо периодически по клиническим показаниям проводить исследование РНК-ВГС.

Наследственная непереносимость

Ребетол® содержит сахарозу и сорбитол, поэтому не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика RBV значительно нарушается у пациентов с почечной дисфункцией из-за снижения клиренса креатинина. Необходимо оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии RBV. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не должны применять Ребетол®. При увеличении уровня креатинина в плазме крови ˃2 мг/дл следует прекратить комбинированную терапию препаратом Ребетол® с интерфероном альфа-2b.

Беременность, период лактации и фертильность.

Применение препарата Ребетол® во время беременности противопоказано. Следует принять особые меры для предупреждения наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Ребетол® нельзя начинать до получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом терапии. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение четырех месяцев после завершения лечения. Во время лечения необходимо на регулярной основе (один раз в месяц) проводить тест на беременность. Если беременность наступает во время лечения или в течение четырех месяцев после прекращения лечения, пациентку необходимо проинформировать о значительном тератогенном влиянии, оказываемом препаратом Ребетол® на плод.

Следует принять особые меры для предупреждения наступления беременности у партнерш пациентов, принимающих Ребетол®. RBV накапливается внутри клеток и очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли RBV, содержащийся в семенной жидкости, потенциальное тератогенное или генотоксическое воздействие на человеческий эмбрион/плод. Хотя данные, полученные в ходе приблизительно 300 перспективно наблюдаемых беременностей с воздействием RBV на отца не показали повышенный риск пороков развития, в сравнении с общей совокупностью населения, а также не было конкретных случаев пороков развития, пациенту или его партнерше репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время лечения RBV и в течение семи месяцев после завершения курса лечения. Мужчины, чьи партнерши беременны, должны быть информированы о необходимости использования презерватива для предотвращения попадания RBV их партнершам через семенную жидкость.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при лечении RBV в комбинации с PegIFN или интерфероном альфа-2b.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне противовирусной терапии рекомендуется избегать управления транспортным средством или сложной техникой.

Передозировка

Получены сообщения о передозировке, в 10.5 раз превышающей рекомендованную дозу. Данных о тяжелых симптомах передозировки не получено. Нежелательные явления самостоятельно купировались и не требовали отмены курса терапии.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию и мониторинг функций жизненно важных органов под постоянным врачебным контролем.

Форма выпуска и упаковка

По 100 мл в стеклянных флаконах янтарного цвета с крышками с полипропиленовым вкладышем и контролем первого вскрытия.

По 1 флакону вместе с мерным шприцем с полиэтиленовым барабаном объемом 10 мл и инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

3 года

Период применения после первого вскрытия флакона - 30 дней.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Шеринг-Плау Канада, Инк., Канада

Упаковщик

Шеринг-Плау С.А., Франция

Владелец регистрационного удостоверения

Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство компании Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ в Казахстане,

г. Алматы, пр. Достык, 38, бизнес-центр «Кен Дала», 5 этаж

Тел. + 7 (727) 330-42-66, + 7 (727) 259-80-84

Факс + 7 (727) 259-80-90

эл. почта: dpoccis2@merck.com, pharmacovigilance.ukraine&cis@merck.com

S-CCDS-MK8908-MTL-082014 и REBETOL-H-C-0246-PSU-068-PI-en-CRT_sol

Прикрепленные файлы

175213881477976386_ru.doc 403 кб
293593131477977596_kz.doc 428.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники