РанСВ (1000 мг)

РанСВ

Ранолазин

Босап шығуы ұзаққа созылатын, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар 500 мг және 1000 мг

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 500.00 немесе 1000.00 мг ранолазин,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (РН101), карбопол 974 Р, стеарин қышқылы, меглюмин, гидроксипропил-метилцеллюлоза (Метоцел К 100 М CR Премиум), гидроксипропил-метилцеллюлоза (Метоцел Е5 Премиум LV), магний стераты, тазартылған су,

қабықтың құрамы: қызғылт-сары Опадри 03F530040 (гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), макрогол, темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172)) (500 мг доза үшін); сары Опадри II 31F82585 (лактоза моногидраты, гипромеллоза, титанның қостотығы (Е171), макрогол, темірдің сары тотығы (Е172), карнауб балауызы) (1000 мг доза үшін), тазартылған су

Бір жағында «R500» таңбасы бар және екінші жағы тегіс (500 мг доза) қызғылт сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, сопақша пішінді таблеткалар.

Бір жағында «R1000» таңбасы бар және екінші жағы тегіс (1000 мг доза) сары түсті үлбірлі қабықпен қапталған, сопақша пішінді таблеткалар.

Жүрек ауруларын емдеуге арналған өзге препараттар. Өзге кардиотонустық препараттар. Ранолазин.

АТХ коды C01EB18

Фармакокинетикасы

РанСВ препаратын пероральді қабылдаудан кейін қан плазмасындағы ранолазин ең жоғарғы концентрациясы, әдетте, 2-6 сағаттан соң байқалады. Күніне екі рет қабылдағанда тепе-тең концентрацияға, әдетте, 3 күн ішінде жетеді.

Сіңірілуі: ұзақ әсер ететін таблеткаларды пероральді қабылдаудан кейін, жеке түрленгіштіктің жоғарғы дәрежесімен ранолазиннің орташа абсолюттік биожетімділігі 35-50% құрайды. РанСВ препаратының әсері дозаға байланысты жоғарылайды. Доза тәулігіне екі рет 500 мг-ден 1000 мг дейін жоғарылағанда тепе-тең күйде AUC 2,5-3 есе жоғарылауы байқалады. Дені сау еріктілердің фармакокинетикалық зерттеуінде препаратты күніне екі рет 500 мг қабылдаудан кейін тепе-тең концентрация Cmax орташа есеппен, шамамен 1770 (SD 1040) нг/мл құрады, тепе-тең күйде AUC0-12, орташа, 13 700 (SD 8290) нг х сағ/мл құрады. Ас қабылдау уақыты ранолазиннің сіңірілу жылдамдығына және толықтығына ықпал етпеді.

Таралуы: шамамен 62% ранолазин қан плазмасының ақуыздарымен, негізінен, альфа-1 қышқыл гликопротеиндермен және аздап альбуминмен байланысады. Тепе-тең күйдегі орташа таралу көлемі (Vss) шамамен 180 л құрайды.

Шығарылуы: ранолазин негізінен, метаболизмдік жолмен шығарылады. 5% кем доза өзгермеген күйде несеппен және нәжіспен шығарылады. Ранолазиннің бір реттік 500 мг [14C] дозасын дені сау адамдар пероральді қабылдаудан кейін радиобелсенділіктің 73% несепте және 25% нәжісте анықталады.

Ранолазиннің клиренсі дозаға байланысты, ол жоғарылағанда төмендейді. Жартылай шығарылу кезеңі вена ішіне енгізгеннен кейін шамамен 2-3 сағатты құрайды. Ранолазинді пероральді қабылдаудан кейін тепе-тең жағдайдағы терминальді жартылай шығарылу кезеңі шамамен 7 сағатты құрайды, бұл шығарылу жылдамдығы абсорбция жылдамдығымен шектелетінімен негізделген.

Биотрансформациясы: ранолазин жылдам және ауқымды метаболизмге ұшырайды. Жас дені сау ересектерде 500 мг [14C] ранолазинді бір рет пероральді қабылдаудан кейін шамамен 13% белсенді зат қан плазмасында анықталады. Метаболиттердің көп мөлшері адамның қан плазмасында (47 метаболит), несепте (> 100 метаболит) және нәжісте (25 метаболит) анықталған. 14 негізгі метаболизмдік жол анықталған, олардың ең маңыздылары O-деметилдену және N-деалкилдену болып табылады. Адам бауырының микросомалары пайдаланылған in vitro жүргізілген зерттеулер ранолазин негізінен, CYP3A4, сондай-ақ CYP2D6 метаболизденетінін көрсетті. CYP2D6 белсенділігі жеткіліксіз адамдарда тәулігіне екі рет 500 мг қабылдағанда AUC көрсеткіші CYP2D6 метаболизмдік қабілеті қалыпты адамдар үшін баламалы шамадан 62%-ға басым. Тәулігіне екі рет 1000 мг доза үшін тиісті айырмашылық 25% құрады.

Ерекше популяциялар

Әр түрлі факторлардың ранолазиннің фармакокинетикасына ықпалы стенокардиядан зардап шегетін 928 пациенттің және дені сау сыналушылардың қатысуымен популяциялық фармакокинетикалық зерттеуде зерттелген.

Жыныстың ықпалы: жыныс фармакокинетикалық параметрлерге ешқандай клиникалық тұрғыдан маңызды ықпал етпейді.

Егде жастағы пациенттер: жас шамасы өздігінен фармакокинетикалық параметрлерге ешқандай клиникалық тұрғыдан маңызды ықпал етпейді. Алайда егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының жасқа байланысты төмендеуінен ранолазин әсерінің күшеюі байқалуы мүмкін.

Дене салмағы: дене салмағы 40 кг құрайтын адамдарда дене салмағы 70 кг адамдарға қарағанда ранолазиннің ықпалы шамамен 1,4 есе жоғары.

Іркілісті жүрек жеткіліксіздігі (ІЖЖ): NYHA III және IV классы ІЖЖ қан плазмасындағы ранолазин концентрациясының шамамен 1,3 есе жоғарылауына әкеледі.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Популяциялық фармакокинетикалық талдауда ауырлық дәрежесі орташа бүйрек бұзылыстары (креатинин клиренсі 40 мл/мин) бар адамдарда ранолазиннің ықпалы 1.2 есе жоғарылауы анықталған. Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 10-30 мл/мин) бар адамдарда ранолазиннің әсері 1.3-1.8 есе жоғарылағаны байқалған.

Бауыр жеткіліксіздігі

Ранолазиннің AUC көрсеткіші жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде өзгермеді, алайда ауырлықтың орташа дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі жағдайында 1.8 есе жоғарылады. Мұндай пациенттерде QT аралығының айқын ұзаруы байқалды.

Педиатриялық популяция: ранолазиннің фармакокинетикалық параметрлері педиатриялық популяцияда (< 18 жас) зерттелмеді.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі: ранолазиннің әсері ету механизмі осы уақытқа дейін елеулі дәрежеде белгілі емес. Ранолазин натрийдің миокард жасушасын кеш ағуын тежеу арқылы аздаған антиангинальді әсер көрсетуі мүмкін. Бұл натрийдің жасуша ішіне жинақталуын төмендетеді, демек, кальцийдің жасушаішілік иондарының қалдығын азайтады. Ранолазин натрийдің кешеуілдеген ағынының төмендеуі есебінен ишемия кезіндегі жасушаішілік иондық теңгерімсіздікті төмендетеді деп есептеледі. Жасушаішілік кальций қалдығының мұндай төмендеуі миокардтың босаңсуына ықпал ететінін, және осылайша қарыншалардың диастолалық жүктемесін төмендететінін күтуге болады. Натрийдің кешеуілдеген ағымының ранолазин әсерімен тежелуі QT аралығының едәуір қысқаруымен және QT аралығының ұзаруы синдромы бар 5 пациенттің қатысуымен болған ашық зерттеуде анықталған (SCN5A ΔKPQ гені мутациясына ие LQT-3 синдромы бар пациенттер) диастолалық босаңсуға оң ықпалмен клиникалық тұрғыдан байқалады. Препараттың бұл әсерлері жүрек жиырылуы жиілігінің төмендеуіне, артериялық қысымға немесе тамырлардың кеңеюіне байланысты емес.

Гемодинамикаға әсері: Пациенттерде ранолазинді жеке немесе стенокардияны емдеуге арналған басқа дәрілік заттармен біріктіріп ем қабылдаған бақыланатын зерттеулер шеңберінде жүрек жиырылуының орташа жиілігінің (минутына < 2 соққы) және орташа систолалық артериялық қысымның (< 3 мм с.б.) минималды төмендеуі байқалған.

Электрокардиография кезінде байқалатын әсерлер: Ранолазин препаратымен ем алып жатқан пациенттерде дозаға және плазмадағы концентрацияға (тәулігіне екі рет 1000 мг қабылдауғанда шамамен 6 мс) байланысты QTc аралығының ұзаруы, T тісшесінің, және кейбір жағдайларда T қосөркеш тісшелері амплитудасының төмендеуі байқалған. Ранолазиннің дене беткейінен алынатын электрокардиограмма сипаттамасына бұл ықпалдары әсердің қарыншалық потенциалын ұзартатын жылдам калий ағымы тежелуінің, сондай-ақ әсердің қарыншалық потенциалын қысқартатын натрийдің кеш ағымы тежелуінің нәтижесі болып табылады деп есептеледі. 1308 пациент және дені сау еріктілер бойынша біріктірілген деректердің популяциялық талдауы негізгі деңгейге қатысты QTc плазмадағы 1000 нг/мл ранолазинге 2,4 мс орташа ұзаруын көрсетті. Бұл мән негізгі клиникалық зерттеулер барысында алынған деректерге сай келеді, оларға сәйкес QTcF орташа өзгерістері тәулігіне екі рет 500 және 750 мг қабылдаудан кейін бастапқы деңгейімен (Фридеричий формуласы бойынша түзету) салыстырғанда тиісінше 1,9 және 4,9 мсек құрады. Ұзару жылдамдығы клиникалық тұрғыдан маңызды бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде жоғары болды.

- тұрақты стенокардия

РанСВ ішке тамақтану уақытына қарамастан қабылданады. РанСВ таблеткаларын тұтастай, ұсақтамай, сындырмай және шайнамай жұту керек.

Ерексектер: РанСВ препаратының ұсынылған бастапқы дозасы тәулігіне екі реті 500 мг құрайды. 2-4 аптадан соң, қажет болғанда, дозаны тәулігіне екі рет 1000 мг жоғарылатуға болады. Ең жоғарғы ұсынылған доза тәулігіне екі рет 1000 мг құрайды.

Пациентте еммен байланысты жағымсыз әсерлер дамыған жағдайда (мысалы, бас айналуы, жүрек айнуы немесе құсу) РанСВ препаратының дозасын тәулігіне екі рет 500 мг төмендету қажет. Егер жағымсыз әсерлердің симптомдары дозаны төмендеткеннен кейін жоғалмаса РанСВ препаратымен емді тоқтату қажет.

CYP3A4 тежегіштерімен және P-gp тежегіштерімен біріктірілген ем: әсер ету күші орташа CYP3A4 тежегіштерімен (мысалы, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) немесе P-gp тежегіштерімен (мысалы, верапамил, циклоспорин) ем қабылдайтын пациенттерде РанСВ препаратының дозасын мұқият және абайлап таңдау ұсынылады.

РанСВ күшті әсер ететін CYP3A4 тежегіштерімен бір уақытта тағайындау қарсы көрсетілген.

Бүйрек жеткіліксіздігі: ауырлық дәрежесі жеңіл немесе орташа пациенттерде (креатинин клиренсі 30-80 мл/мин) дозаны мұқият және абайлап таңдау ұсынылады. РанСВ препараты ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <30 мл/мин) бар пациенттерге қарсы көрсетілген.

Бауыр жеткіліксіздігі: жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дозаны мұқият және абайлап таңдау ұсынылады. РанСВ препараты орташа немесе ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қарсы көрсетілген.

Егде жастағы пациенттер: егде жастағы пациенттер үшін дозаны таңдау сақтықпен жүргізілуі тиіс. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының жасқа қатысты төмендеуінен ранолазин әсерінің күшеюі байқалуы мүмкін. Егде жастағы пациенттерде жағымсыз әсерлердің туындау жиілігінің жоғарылауы байқалған.

Жеңіл салмақ: жағымсыз әсерлердің туындау жиілігінің жоғарылауы салмағы жеңіл (≤ 60 кг) пациентерге тән. Осы топқа жататын пациенттер үшін дозаны таңдау сақтықпен жүргізілуі тиіс.

Іркілісті жүрек жеткіліксіздігі (ІЖЖ): орташа немесе ауыр дәрежедегі СЖЖ (NYHA III–IV кластары) бар пациенттер үшін дозаны таңдау сақтықпен жүргізілуі тиіс.

РанСВ препаратын қабылдайтын пациенттерде байқалатын жағымсыз әсерлер әдетте жеңіл немесе орташа айқындылық дәрежесімен сипатталады және емнің алғашқы 2 аптасында жиі дамиды.

Зат алмасу және тамақтану бұзылыстары

Кейде: анорексия, тәбеттің төмендеуі, дегидратация.

Психикалық бұзылыстар

Кейде: үрей, ұйқысыздық, сананың шатасуы, елестеулер.

Сирек: бағдарсыздық.

Жүйке жүйесі тарапынан болатын бұзылыстар

Жиі: бас айналуы, бас ауыруы.

Кейде: мәңгіру, естен тану, гипестезия, ұйқышылдық, тремор, постуральді бас айналуы, парестезия.

Сирек: амнезия, сананың нашарлауы, естен тану, қимыл үйлесімінің бұзылуы, жүрістің бұзылуы, паросмия.

Көру мүшелері тарапынан болатын бұзылыстар

Кейде: анық көрмеу, көру бұзылыстары, диплопия.

Есту мүшелері және лабиринт тарапынан болатын бұзылыстар

Кейде: бас айналуы, құлақтың шулауы.

Сирек: есту қабілетінің төмендеуі.

Тамыр жүйесі тарапынан болатын бұзылыстар

Кейде: қан кернеулері, артериялық гипотензия.

Сирек: қол-аяқтың тоңуы, ортостаздық гипотензия

Тыныс алу ағзалары, көкірек қуысы және көкірек ортасы тарапынан болатын бұзылыстар

Кейде: ентігу, жөтел, мұрыннан қан кету.

Сирек: тамақтың қысылуын сезіну.

Асқазан-ішек жолы тарапынан болатын бұзылыстар

Жиі: іш қату, жүрек айнуы, құсу.

Кейде: іш ауыруы, ауыздың құрғауы, диспепсия, метеоризм, асқазан маңындағы жайсыздық.

Сирек: панкреатит, эрозиялы дуоденит, оральді гипестезия.

Тері және тері асты-май тіні тарапынан болатын бұзылыстар

Кейде: қышыну, гипергидроз.

Сирек: ангионевроздық ісіну, аллергиялық дерматит, есекжем, суық тер, бөртпе.

Сүйек-бұлшықет жүйесі және дәнекер тін тарапынан болатын бұзылыстар

Кейде: қол-аяқтың ауыруы, бұлшықеттің түйілуі, тамырлардың ісінуі.

Сирек: бұлшықет әлсіздігі

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан болатын бұзылыстар

Кейде: дизурия, гематурия, хроматурия.

Сирек: жедел бүйрек жеткіліксіздігі, несеп іркілуі.

Ұрпақ өрбіту жүйесі және сүт бездері тарапынан болатын бұзылыстар

Сирек: эректильді дисфункция.

Препаратты енгізу орнындағы жүйелі бұзылыстар және реакциялар

Жиі: астения.

Кейде: шаршау, шеткері ісінулер.

Зертханалық зерттеу тәсілдерінің деректері

Кейде: қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы, қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы, QT түзетілген аралығының ұзаруы, тромбоциттердің немесе ақ қан жасушалары санының артуы, салмақ түсуі.

Сирек: бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы.

Плацебо және ранолазин қабылдайтын пациенттерде жиілігі 1% кем болғанда жедел бүйрек жеткіліксіздігінің туындау қаупі туралы хабарланды. стенокардияны емдеуге арналған өзге дәрілік препараттармен емдеу кезінде жағымсыз әсерлердің туындау қаупі жоғарылаған топқа жатуы мүмкін, яғни, диабеті, I және II класты жүрек жеткіліксіздігі немесе тыныс алу жолдарының обструктивті аурулары бар пациенттерге қатысты жүргізілген бағалаулар бұл жағдайлар жағымсыз әсерлердің туындау қаупінің клиникалық мәндегі жоғарылауымен байланысты болмағанын растады.

Егде жас, бүйрек жеткіліксіздігі және жеңіл салмақ: тұтастай алғанда, жағымсыз әсерлер көбінесе егде жастағы пациенттер мен бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер арасында туындаған; алайда бұл топтардағы құбылыстар типі жалпы популяцияда байқалатындармен ұқсас болды. РанСВ препаратын қабылдағанда ең жиі байқалатын құбылыстардан келесі реакциялар жас пациенттерге (< 75 жас) қарағанда егде жастағыларда ( 75 лет) жиі кездеседі (плацебо-бақыланатын жиіліктер): іш қату (8% және 5%), жүрек айнуы (6% және 3%), артериялық гипотензия (5% және 1%), құсу (4% және 1%).

Ауырлықтың жеңіл және орташа дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі  30–80 мл/мин) бар пациенттерде бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі > 80 мл/мин) пациенттермен салыстырғанда ең жиі туындайтын құбылыстардың қатарына (плацебо-бақыланатын жиіліктерді көрсетумен) мыналар жатады: іш қату (8% және 4%), жүрек айнуы (7% және 5%), құсу (4% және 2%).

Әдетте, салмағы жеңіл (≤ 60 кг) пациенттерде байқалған жағымсыз әсерлердің типі мен жиілігі дене салмағы жоғарырақ (> 60 кг) пациенттерде байқалатын осындай жағымсыз әсерлерге ұқсас болды; алайда келесі жиі жағымсыз әсерлердің плацебо-бақыланатын жиіліктері дене салмағы жеңіл пациенттерде жоғары болды: жүрек айнуы (14% және 2%), құсу (6% және 1%), артериялық гипотензия (4% және 2%).

Зертханалық көрсеткіштердің өзгерісі: дені сау адамдарда және РанСВ препаратымен ем алатын пациенттерде сарысудағы креатинин деңгейінің аздаған, клиникалық маңыздылығы жоқ, қайтымды жоғарылауы байқалды. Бүйрек уыттылығы қан сарысуындағы креатинин деңгейінің қайтымды жоғарылауының дамуымен байланысты болмады. Дені сау еріктілерде бүйрек функциясы бойынша зерттеулер креатининнің бүйректік өзекшелік сөлінісінің тежелуімен келісетін шумақтық сүзілу жылдамдығының өзгерісі болмаған кезде креатинин клиренсінің төмендеуін көрсетті.

- ранолазинге және препараттың басқа да компоненттеріне жоғары сезімталдық

- ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі <30 мл/мин)

- орташа немесе ауыр дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі

- CYP3A4 күшті әсер ететін тежегіштерін (мысалы, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, АИТВ-протеаза тежегіштері, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) бір уақытта тағайындау

- амиодаронды қоспағанда, Ia класты (мысалы, хинидин) немесе III класты (мысалы, дофетилид, соталол) аритмияға қарсы дәрілермен бір уақытта қолдану

- лактаза тапшылығы, тұқым қуалайтын лактоза жақпаушылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы синдромы

- жүктілік және лактация кезеңі

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдер

Басқа дәрілік заттардың ранолазинге ықпалы

CYP3A4 тежегіштері немесе P-gp: ранолазин CYP3A4 цитохромының субстраты болып табылады. CYP3A4 тежегіштері қан плазмасындағы ранолазин концентрациясын арттырады. Қан плазмасындағы концентрацияның жоғарылауымен дозаға байланысты потенциалды жағымсыз әсерлер де (мысалы, жүйрек айнуы, бас айналуы) күшеюі мүмкін. Тәулігіне екі рет 200 мг кетоконазолмен бір уақытта емдеу ранолазин AUC («концентрация-уақыт» қисық астындағы аудан) ранолазинмен емдеу уақытында 3.0-3.9 есе жоғарылатады. Ранолазин мен CYP3A4 күшті әсер ететін тежегіштерін (мысалы, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, АИТВ-протеаза тежегіштері, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) бір уақытта қолдануға болмайды. Грейпфрут шырыны да CYP3A4 күшті әсер ететін тежегіші болып табылады.

Дилтиазем (180-360 мг тәулігіне бір рет), CYP3A4 орташа әсер ететін тежегіші дозаға байланысты ранолазиннің орташа тепе-тең концентрацияларын 1,5-2,4 есе жоғарылауын туындатады. Дилтиаземмен және CYP3A4 орташа әсер ететін тежегіштерімен (мысалы, эритромицин, флуконазол) ем алатын пациенттер үшін РанСВ препаратының дозасын мұқият және абайлап таңдау ұсынылады. РанСВ дозасын төмендету қажет.

Ранолазин P-gp субстраты болып табылады. P-gp тежегіштері (мысалы, циклоспорин, верапамил) қан плазмасындағы ранолазин концентрациясын жоғарылатады. Верапамил (120 мг тәулігіне үш рет) ранолазиннің тепе-тең концентрацияларын 2.2 есе арттырады. P-gp тежегіштері ем алатын пациенттер үшін РанСВ препаратының дозасын мұқият және абайлап таңдау ұсынылады. РанСВ дозасын төмендету қажет.

CYP3A4 индукторлары: рифампицин (600 мг тәулігіне бір рет) ранолазиннің тепе-тең концентрацияларын шамамен 95% төмендетеді. CYP3A4 индукторларын (мысалы, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, шайқурай) қабылдау уақытында РанСВ препаратымен емдеуді бастамаған жөн.

CYP2D6 тежегіштері: ранолазин CYP2D6 ішінара метаболизденеді; сондықтан бұл ферменттің тежегіштері қан плазмасындағы ранолазин концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. CYP2D6 күшті әсер ететін тежегіші пароксетин тәулігіне бір рет 20 мг дозада қан плазмасындағы ранолазиннің орташа концентрацияларын тепе-тең үйде шамамен 1.2 есе (ранолазинді тәулігіне екі рет 1000 мг қабылдағанда) жоғарылатады. Дозаны түзету талап етілмейді. Тәулігіне екі рет 500 мг дозада CYP2D6 күшті әсер ететін тежегішін бірге тағайындау ранолазин AUC шамамен 62% жоғарылауына әкелуі мүмкін.

Ранолазиннің басқа дәрілік заттарға ықпалы

Ранолазин әсер ету айқындығы орташадан күштіге дейінгі P-gp тежегіші және CYP3A4 әлсіз тежегіші болып табылады және тиісінше, плазмадағы P-gp немесе CYP3A4 субстраттарының концентрацияларын жоғарылатуы мүмкін. Осыған байланысты P-gp тасымалданатын дәрілік заттардың таралуын ұлғайтуы мүмкін.

РанСВ препаратын тағайындағанда CYP3A4 кейбір аса тәуелді субстраттарының (мысалы, симвастатин немесе ловастатин), сондай-ақ CYP3A4 емдік диапазоны тар субстраттарының (мысалы, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус) дозаларын түзету талап етілуі мүмкін, өйткені РанСВ аталған препараттардың плазмадағы концентрацияларының жоғарылауына әкелуі мүмкін.

Қолда бар деректер ранолазин CYP2D6 әлсіз тежегіші болып табылатынын растайды. РанСВ препаратын күніне екі рет 750 мг қабылдау плазмадағы метопролол концентрациясын 1,8 есе арттырады. Сондықтан, РанСВ препаратымен бірге тағайындағанда метопрололдың немесе CYP2D6 басқа субстраттарының (мысалы, пропафенон және флекаинид немесе, аз дәрежеде, үшциклды антидепрессанттар және нейролептиктер) әсерлерінің күшеюі орын алуы мүмкін, осының салдарынан бұл дәрілердің дозасының төмендеуі талап етілуі мүмкін.

CYP2B6 тежеу потенциалы анықталмаған. CYP2B6 субстраттарымен (мысалы, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) бірге тағайындаған уақытта сақтық таныту ұсынылады.

Дигоксин: дигоксин мен РанСВ препаратын бірге тағайындағанда плазмадағы дигоксин концентрациясының, орташа алғанда 1.5 есе жоғарылауы туралы деректер бар, сондықтан РанСВ препаратымен емдеудің басында және аяқталғанда дигоксин деңгейін мониторингілеу қажет.

Симвастатин: симвастатиннің метаболизмі және клиренсі жоғары дәрежеде CYP3A4 байланысты. РанСВ препаратын күніне екі рет 1000 мг қабылдау симвастатин лактонының, симвастатин қышқылының концентрациясын шамамен 2 есе жоғарылатады. Симвастатиннің жоғары дозалары мен рабдомиолиздің дамуы арасындағы байланыс белгіленген. Сондай-ақ маркетингтен кейінгі қадағалау шеңберінде РанСВ препаратын және симвастатин қабылдайтын пациенттерде рабдомиолиз жағдайлары хабарланды. РанСВ препаратымен кез келген дозада ем алатын пациенттерде симвастатин дозасы күніне бір рет 20 мг аспауы тиіс.

{0><}99{>Аторвастатин:<0} РанСВ препаратын тәулігіне екі рет 1000 мг қабылдау тәулігіне бір рет 80 мг дозадағы аторвастатиннің Cmax және қисық астындағы ауданын (AUC) тиісінше, 1.4- және 1.3 есе асып кетеді және аторвастатин метаболиттерінің Cmax және AUC 35% төмен өзгертеді.<0}{0><}100{> РанСВ препаратын қабылдағанда аторвастатин дозасын шектеу және тиісті клиникалық бақылау жүргізу талап етілуі мүмкін. <0}

РанСВ препаратын қабылдағанда сондай-ақ CYP3A4 арқылы метаболизденетін статиндердің (мыс., ловастатин) дозаларын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус: ранолазинді такролимус (CYP3A4 субстраты) қабылдайтын пациенттерге тағайындау соңғысының плазмадағы концентрациясының жоғарылауына әкеледі. РанСВ препаратын такролимус қабылдайтын пациенттерге тағайындағанда плазмадағы такролимус концентрациясын бақылау, қажет болса, такролимус дозасын түзету ұсынылады. Аталған шара сондай-ақ емдік диапазоны тар CYP3A4 басқа субстраттарын (мысалы, циклоспорин, сиролимус, эверолимус) қолдану кезінде ұсынылған.

{0><}100{>Органикалық катиондардың 2 (OCT2) тасымалдаушысымен тасымалданатын дәрілік препараттар:<0} {0><}100{> РанСВ препаратын тәулігіне екі рет 500 мг және 1000 мг дозада тағайындағанда 2 типті қант диабеті бар пациенттерде қан плазмасындағы метформин концентрациясы (тәулігіне екі рет 1000 мг) тиісінше 1.4 – және 1.8 есе жоғарылаған.<0} Пиндолол мен варениклинді қоса, OCT2 басқа субстраттарының, сондай-ақ басқа субстраттардың к{0><}100{>ккконцентрациясы ұқсас дәрежеде өзгеруі мүмкін. <0}

Ранолазинмен және QTc аралығын ұзартатын басқа препараттармен бір уақытта емдеу кезінде фармакодинамикалық әрекеттесу туындауы және қарыншалық аритмиялардың даму қаупінің жоғарылауы мүмкін екендігінің теориялық қаупі бар. Мұндай препараттардың қатарына белгілі бір гистаминге қарсы препараттарға (мысалы, терфенадин, астемизол, мизоластин), белгілі бар аритмияға қарсы дәрілер (мысалы, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин және үшциклды антидепрессанттар (мысалы, имипрамин, доксепин, амитриптилин) жатады.

Ранолазинді оның әсерінің күшеюі күтілетін пациенттерге тағайындағанда немесе дозасын жоғарылатқанда (келесі жағдайлар болғанда) сақтық таныту керек:

- CYP3A4 орташа тежегіштерін бір уақытта тағайындау

- P-gp тежегіштерімен бір уақытта тағайындау

- жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі

- ауырлық дәрежесі жеңілден орташаға дейінгі бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-80 мл/мин)

- егде жас

- жеңіл салмақ ( 60 кг)

- орташа немесе ауыр дәрежедегі іркілісті жүрек жеткіліксіздігі (NYHA III–IV кластар)

Жоғарыда аталған факторлардың бірнешеуі үйлескен пациенттерде әсердің қосымша күшеюін күтуге болады. Дозаға байланысты жағымсыз әсерлердің туындауы ықтимал. РанСВ препаратын жоғарыда аталған факторлардың бірнешеуі үйлескен пациенттерде пайдаланғанда жағымсыз әсерлерді жиі мониторингілеу, қажет жағдайда дозаны төмендету немесе емді тоқтату қажет.

Аталған топтарда жағымсыз әсерлердің туындау жиілігінің ұлғаюына апаратын әсерлердің күшею қаупі CYP2D6 метаболизмдік белсенділігі қалыпты пациенттермен салыстырғанда (қарқынды метаболизмі бар пациенттер) CYP2D6 белсенділігі жеткіліксіз пациенттерде (метаболизмі төмендеген пациенттер) жоғары болып табылады. Жоғарыда келтірілген сақтық шаралары CYP2D6 метаболизмі төмендеген пациенттер үшін қауіптерді ескере отырып әзірленген және CYP2D6 метаболизмдік белсенділігінің статусы белгісіз жағдайда қажетті болып табылады. CYP2D6 метаболизмдік белсенділігі қарқынды пациенттерде арнайы сақтық шараларын сақтау қажет емес. CYP2D6 метаболизмдік белсенділігінің қарқынды статусы пациенттерде анықталған (мысалы, генотиптеу жолымен) немесе бұрын белгілі болған РанСВ препараты егер пациентте жоғарыда аталған бірнеше қауіп факторлары үйлескен болса сақтықпен пайдаланылуы мүмкін.

QT аралығының ұзаруы: пациенттер мен дені сау еріктілерді зерттегенде алынған біріктірілген деректердің популяциялық талдауы QTc аралығы ұзақтығының қан плазмасындағы концентрациядан тәуелділігі (1000 нг/мл болғанда 2.4 мс ретінде бағалануы мүмкін екенін көрсетті, бұл шамамен тәулігіне екі рет 500-ден 1000 мг дейінгі дозаға сай келетін қан плазмасындағы концентрациялар диапазоны үшін 2-ден 7 мс дейін жоғарылауына тең. Демек, QT аралығының туа біткен ұзаруы синдромы немесе отбасылық анамнезде QT аралығының ұзаруына тұқым қуалайтын бейімділігі бар пациенттерді емдеу кезінде сақтық таныту қажет; QT аралығының белгілі жүре пайда болған пациенттерде, сондай-ақ QTc аралығының ұзаруына ықпал ететін препараттармен ем алатын пациенттерді.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі: CYP3A4 белсенділігінің индукторларымен бірге тағайындау тиімділіктің төмендеуіне әкелуі мүмкін. РанСВ препаратын CYP3A4 белсенділігінің индукторларымен (мысалы, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, шайқурай) ем алатын пациенттерде пайдаланбаған жөн.

Бүйрек жеткіліксіздігі: бүйрек функциясы жасқа байланысты төмендейді, сондықтан ранолазинмен емдеу уақытында тұрақты аралықтар арқылы оған тексеру жүргізу маңызды.

Лактоза: 1000 мг РанСВ таблеткаларының құрамында лактоза бар. Препаратты сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза және галактоза абсорбциясының бұзылуы бар пациенттерге қабылдамаған жөн.

Дәрілік заттың көлік құралдарын және аса қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

РанСВ препаратының автокөлікті басқару және техниканы пайдалану қабілетіне ықпалы бойынша зерттеулер жүргізілмеді. Бұл препарат бас айналуын және көрудің нашарлауын, диплопияны, сананың шатасуы, қимыл үйлесімінің бұзылуы және елестеулер туындатуы мүмкін, бұл көлік құралдарын басқару және механизмді жасау қабілетіне ықпал етуі мүмкін.

Симптомдары: ішке қабылдағанда жоғарғы дозаның жағымдылығын зерттеуде стенокардиясы бар пациенттерде бас айналуының, жүрек айнуының және құсудың туындау жиілігі дозаға байланысты ұлғайды. Көздің бұлдырлауы, мәңгіру және естен тану байқалды.

Емі: артық дозалану жағдайында пациент мұқият қадағалануы тиіс, симптоматикалық және демеуші ем ұсынылады.

Шамамен 62% ранолазин қан плазмасының ақуыздарымен байланысатындықтан гемодиализдің тиімділігі аз.

Босап шығуы ұзаққа созылатын, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар 500 мг және 1000 мг.

10 таблеткадан бір жағынан алюминий фольгадан және екінші жағынан поливинилхлоридті/поливинидихлоридті үлбірден пішінді ұяшықты қаптамаға салынады.

1 немесе 3 пішінді ұяшықты қаптамадан мемлекеттік және орыс тілдеріндегі медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25 С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

MSN Laboratories Private Limited

Plot No 42, Anrich Industrial Estate, Bollaram,

Medak District - 502 325, Telangana, Индия.

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

MSN Laboratories Private Limited, Үндістан

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

MSN Laboratories Private Limited, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

Қазақстан, Алматы қ-сы, Жангелдин көшесі, 31, 205 кеңсе

Тел. +7 747 8163142