Ранграф (0.5 мг)

МНН: Такролимус
Производитель: Сан Фармасьютикал Индастриез Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Tacrolimus
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121755
Период регистрации: 23.10.2015 - 23.10.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Предельная цена закупа в РК: 375.54 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Ранграф

Халықаралық патенттелмеген атауы

Такролимус

Дәрілік түрі

0,5 мг, 1 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 0.5 мг, 1.0 мг такролимус,

қосымша заттар: гидроксилпропилметилцеллюлоза, натрий кроскармеллозасы, лактоза моногидраты, сусыз лактоза, магний стеараты

капсуланың құрамы: титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е 172), темірдің қызыл тотығы (Е 172), желатин.

Сипаттамасы

0,5 мг капсулалар – капсуланың корпусы мен қақпақшасында «RA 17» қызыл жазуы бар, мөлдір емес, сары түсті, өлшемі 4 қатты желатинді капсулалар.

1 мг капсулалар – капсуланың корпусы мен қақпақшасында «RA 18» қызыл жазуы бар, мөлдір емес, ақ түсті, өлшемі 4 қатты желатинді капсулалар.

Капсулалардың ішіндегісі – ақтан ақ дерлік түске дейінгі түйіршіктелген ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Иммунодепрессанттар. Кальцийнерин тежегіштері. Такролимус.

ATХ коды L04AD02

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Ішу арқылы қолданғанда такролимус асқазан-ішек жолынан сіңіріледі; негізгі сіңірілу орны асқазан-ішек жолының жоғарғы бөлігі болып табылады.

Такролимустың қандағы концентрациялары (Смах) жоғарғы шыңына шамамен 1-3 сағаттан соң жетеді. Кейбір пациенттерде препарат сіңірілуінің салыстырмалы түрде біркелкі бейініне жете отырып, ұзақ уақыт бойы үздіксіз сіңіріледі. Сіңірілу параметрлерінің орташа мәндері төмендегідей:

Популяция

Дозасы(мг/кг/тәулік)

Смах

(нг/мл)

Тмах

(сағат)

Биожетімділігі (%)

Ересек адамның бауыр трансплантаты (тепе-теңдік концентрациясы)

0,30

74,1

3,0

21,8 (±6,3)

Баланың бауыр трансплантаты (тепе-теңдік концентрациясы)

0,30

37,0 (±26,5)

2,1 (±1,3)

25 (±20)

Ересек адамның бүйрек трансплантаты (тепе-теңдік концентрациясы)

0,30

44,3 (±21,9)

1,5

20,1 (±11,0)

Препаратты бауыр трансплантаты бар пациенттер ішу арқылы (0,30 мг/кг/тәулік) қолданғаннан кейін, науқастардың көпшілігінде Ранграф тепе-теңдік концентрацияларына 3 күн ішінде жеткен.

Бауыр трансплантаты бар пациенттерде дәріні майлар мөлшері орташа тамақ ішкеннен кейін ішу арқылы қолданған кезде Ранграфтың тұрақты күйдегі биожетімділігі төмендеген. Сондай-ақ, фармакокинетикалық қисық астындағы ауданының (27%), ең жоғарғы концентрациясының Смах (50%) төмендеуі және жаңа алынған қандағы tмах (173%) артқаны байқалды. Препаратты тамақпен бір мезгілде қолданғанда Ранграфтың сіңірілу жылдамдығы мен дәрежесі төмендеген.

Өт шығарылуы Ранграфтың сіңірілуіне әсер етпейді.

Тепе-теңдік жағдайына жеткен кезде препараттың AUC пен қандағы ең төменгі деңгейлері арасында өзара тығыз байланыстылық байқалады, осыған байланысты препараттың жаңа алынған қандағы ең төменгі деңгейлеріне мониторинг жүргізу препараттың жүйелі әсер етуіне талапқа сай баға беру үшін қолданылуы мүмкін. Бүйрек трансплантаты бар пациенттерде ас ішу препараттың сіңірілуіне елеулі әсер ететіндігі байқалған жоқ.

Таралуы

Препаратты бұлшықет ішіне пероральді енгізгеннен кейін такролимустың таралуы екі фазалы сипатта болады.

Жүйелі қан ағымында такролимус елеулі дәрежеде эритроциттермен байланысады. Жаңа алынған қандағы таралуының плазмадағы концентрацияларына арақатынасы шамамен: 20:1 құрайды. Қан плазмасында препарат елеулі дәрежеде (>98,8%) ақуыздармен, негізінен, сарысу альбуминімен және α-1-қышқыл гликопротеинмен байланысады.

Плазмалық концентрацияларының негізінде таралуының тепе-тең көлемі шамамен 1300 л құрайды. Жаңа алынған қанның негізіндегі сәйкесінше көрсеткіші, орташа алғанда 47,6 л құрайды.

Такролимус клиренс деңгейі төмен препарат болып табылады. Бауыр және бүйрек трансплантаты бар ересек пациенттерде клиренсінің мәндері сәйкесінше 4,1 л/сағат және 6,7 л/сағатты құраған. Бауыр трансплантаты бар балаларда жалпы клиренс мәні, бауыр трансплантаты бар ересек науқастарға қарағанда, шамамен 2 есе жоғары.

Такролимустың жартылай шығарылу кезеңі ұзақ және өзгеріп тұрады. Бауыр трансплантаты бар ересек пациенттер мен балаларда жартылай шығарылу кезеңі бүйрек трансплантаты бар ересек пациенттердегі 15,6 сағатпен салыстырғанда, орташа алғанда, сәйкесінше 11,7 сағат және 12,4 сағатты құрайды.

Метаболизмі

Такролимус елеулі дәрежеде бауырдың микросомалық Р-4503А4 цитохромы изоэнзим (СYP3A4) арқылы метаболизденеді.

Эскрециясы

Элиминациясының негізгі жолы өт болып табылады.

Фармакодинамикасы

Молекулалық деңгейде такролимустың әсерлері препараттың жасушаішілік жинақталуына жауап беретін цитозольді ақуызбен (FKBP12) байланысуына негізделеді. FKBP12-такролимус кешені кальцинеринмен спецификалық тұрғыдан және нақты байланысады және оны тежейді, бұл трансдукциясының T-жасушалы дабыл жолдарының кальцийге тәуелді тежелуіне алып келеді, сол арқылы лимфокиндік гендердің дискреттік тобының транскрипциясын болдырмайды.

Такролимус негізінен трансплантаттың қабылданбай ажырауына жауап беретін цитоуытты лимфоциттердің түзілуін бәсеңдетеді, Т-жасушалардың белсенділенуін, Т-хелперлерге тәуелді В-жасушалардың пролиферациясын, сондай-ақ лимфокиндердің (интерлейкин-2,-3 және γ-интерферон сияқты) қалыптасуын, интерлейкин-2 рецепторының экспрессиясын төмендетеді.

Қолданылуы

- бүйрек, бауыр немесе жүрек аллотрансплантаты реципиенттерінде трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы үшін - басқа иммуносупрессиялық препараттармен емдеуге резистентті аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу үшін

Қолдану тәсілі және дозалары

Ранграфпен емдеу сәйкесінше біліктілігі бар маманның мұқият бақылауымен және тиісінше жабдықтарды қолдана отырып жүзеге асырылуы тиіс. Бұл дәрілік өнімді тағайындауды және иммуносупрессорлық емге өзгертулер енгізуді тек иммуносупрессорлық емдеуде және трансплантаты бар пациенттерге ем жүргізуде тәжірибесі бар дәрігерлер ғана жүзеге асыруы тиіс.Такролимустың белсенді заты дереу босап шығатын құрамын пайдаланудан такролимустың белсенді заты баяу босап шығатын құрамына кездейсоқ, байқаусызда және бақылаусыз ауысу және бұған керісінше жағдайлар қауіпсіз емес. Ол трансплантаттың қабылданбай ажырауына немесе такролимустың жүйелі әсерінің клиникалық маңызды өзгешелігі себепті, иммуносупрессияның жеткіліксіз немесе шамадан тыс болуын қоса, жағымсыз әсерлерінің туындау ықтималдығының артуына алып келуі мүмкін. Пациенттер такролимустың бір құрамымен, препаратты күнделікті енгізудің сәйкесінше сызбасын пайдаланып, демеуші ем қабылдауы тиіс; препараттың пайдаланылып жүрген құрамын немесе енгізу сызбасын өзгерту тек трансплантолог маманның мұқият бақылауымен ғана жүзеге асырылуы тиіс. Кез келген баламалы құрамды пайдалануға көшкеннен кейін препараттың емдік тиімділігіне бақылау жүргізілуі және такролимустың тұрақты жүйелі әсерін ұстап тұру мақсатында, дозасын түзету жүзеге асырылуы тиіс. Төменде келтірілген ұсынылатын бастапқы дозалары тек бағдар ретінде ғана берілген. Ранграфтың дозасын таңдау, ең алдымен, трансплантаттың ажырауына клиникалық баға беруге және препараттың нақты бір пациенттегі көтерімділігіне, сондай-ақ қосымша препараттың қандағы деңгейіне динамикалық бақылау жасау мәліметтеріне негізделуі тиіс (төменде препараттың жаңа алынған қандағы ұсынылатын ең төменгі мақсатты концентрациялары берілген). Қабылданбай ажырауының айқын клиникалық белгілері пайда болса, иммуносупрессиялық емді өзгерту жөніндегі мәселені қарастыру керек. Әдетте, препаратты енгізуді пероральді тәсілмен бастауға, капсулалардың ішіндегісін суда суспензиялауға және алынған суспензияны назогастральді зонд арқылы енгізуге болады.

Ранграф әдетте, операциядан кейінгі бастапқы кезеңде басқа иммуносупрессиялық препараттармен бірге қолданылады. Ранграфтың дозасы таңдалған иммуносупрессиялық емнің сызбасына байланысты ауытқып тұруы мүмкін.

Ранграфтың дозасын пациенттің жекелей қажеттіліктеріне байланысты, препараттың науқас қанындағы деңгейіне мониторинг жасау нәтижелерін ескере отырып түзету қажет.

Препараттың ішу арқылы қабылданатын тәуліктік дозасын екі қабылдауға бөлу (мысалы, таңертең және кешке) ұсынылады. Капсулаларды пішінді қаптамасынан шығарғаннан кейін, оларды дереу қабылдау керек. Капсулаларды сұйықтықпен іше отырып (дұрысы сумен) жұтып жіберу қажет.

Ең жоғарғы сіңірілуіне қол жеткізу үшін, капсулаларды бос асқазанға (аш қарынға) немесе, кемінде тамаққа дейін 1 сағат бұрын немесе тамақтан кейін 2-3 сағаттан соң қабылдау керек.

Бүйрек трансплантаты бар пациенттерде ас ішудің препараттың сіңірілуіне елеулі әсер еткені байқалмаған.

Дозалау жөніндегі ұсынымдар

Бауыр трансплантациясы

Бастапқы иммуносупрессия-ересектер

Ранграфпен ішу арқылы емделуді екі бөлек дозасымен (мысалы, таңертең және кешке) енгізілетін күніне 0.10–0.20 мг/кг дозасынан бастау керек. Препаратты енгізуді хирургиялық операция аяқталғаннан кейін шамамен 12 сағаттан соң бастау керек.

Бастапқы иммуносупрессия – балалар

Күніне 0.30 мг/кг тең бастапқы пероральді дозасын, екі бөлек дозасымен (мысалы, таңертең және кешке) енгізу керек.

Демеуші ем – ересектер мен балалар

Трансплантациядан кейінгі кезеңде Ранграфтың дозаларын әдетте препараттың қандағы концентрациясын бақылай отырып төмендетеді. Кей жағдайларда Ранграфты монотерапия ретінде қалдырып, қатарлас иммуносупресиялық емдеу препараттарын тоқтатуға болады. Трансплантациядан кейін пациент жағдайының жақсаруы такролимус фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін және препараттың дозасын түзету қажеттілігі туындайды.

Қабылданбай ажырауын емдеу – ересектер мен балалар

Қабылданбай ажырау көріністерін емдеу үшін, Ранграфтың жоғарырақ дозаларын препараттың қандағы концентрациясын бақылай отырып, қосымша кортикостероидтармен емдеумен және моно/поликлональді антиденелерді енгізудің қысқа курстарымен үйлестіріп қолдану қажет. Егер уыттылық белгілері байқалса, Ранграфтың дозасын препараттың қандағы ең төменгі концентрациясы шегінде төмендету қажет болуы мүмкін.

Пациенттерді Ранграфпен емдеуге ауыстырған кезде, Ранграфпен емдеу пероральді дозасынан басталуы тиіс, бастапқы иммуносупрессияға арналған дозалары сияқты бастапқы дозалары ұсынылады.

Бүйрек трансплантациясы

Бастапқы иммуносупрессия – ересектер

Ранграфпен пероральді емдеуді екі бөлек дозасымен енгізілетін (мысалы, таңертең және кешке) күніне 0.20-0.30 мг/кг дозасынан бастау керек. Препаратты енгізуді хирургиялық операция аяқталғаннан кейінгі 24 сағат ішінде бастау керек.

Егер пациенттің клиникалық жағдайы дозаларын пероральді енгізуді жүзеге асыруға мүмкіндік бермесе, онда емдеуді препаратты тәулігіне 0.05-0.10 мг/кг дозада үздіксіз 24 сағаттық инфузия түрінде вена ішіне енгізуден бастау керек.

Бастапқы иммуносупрессия – балалар

Күніне 0.30 мг/кг тең бастапқы пероральді дозасын, екі бөлек дозамен (мысалы, таңертең және кешке) енгізу керек. Егер пациенттің клиникалық жағдайы препаратты пероральді енгізуге мүмкіндік бермесе, онда емдеуді препаратты тәулігіне 0.075-0.100 мг/кг дозада вена ішіне инфузия түрінде 24 сағат ішінде енгізуден бастау керек.

Демеуші ем – ересектер мен балалар

Демеуші ем барысында Ранграфтың дозасы әдетте төмендетіледі. Кей жағдайларда Ранграфты қосарлы емдеудің базалық компоненті ретінде қалдырып, қатарлас иммунодепрессанттарды тоқтату мүмкіндігі пайда болады. Трансплантациядан кейін пациент жағдайының жақсаруы такролимустың фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін; бұл кезде препараттың дозасын түзету қажеттілігі туындайды.

Қабылданбай ажырау реакциясын емдеу – ересектер мен балалар

Қабылданбай ажырау көріністерін емдеу үшін, Ранграфтың жоғарырақ дозаларын препараттың қандағы концентрациясын бақылай отырып, қосымша кортикостероидтармен емдеумен және моно/поликлональді антиденелерді енгізудің қысқа курстарымен үйлестіріп қолдану қажет. Егер уыттылық белгілері байқалса, Ранграфтың дозасын қандағы бақыланатын ең төменгі концентрацияларына дейін төмендету қажет болуы мүмкін.

Пациенттерді Ранграфпен емдеуге ауыстырған кезде, емдеу бастапқы иммуносупрессиялау мақсатында пайдалану үшін ұсынылған пероральді дозасынан басталуы тиіс.

Жүрек трансплантациясы

Бастапқы иммуносупрессия – ересектер

Ранграф антиденелермен индукциялаумен үйлестіріп (Ранграфпен емдеудің кеш басталғанын ескере отырып) немесе клиникалық тұрақты науқастарда антиденелерді тағайындаусыз қолдануға болады. Бұрын болған антиденелер индукциясы жағдайында, Ранграфпен пероральді емдеуді екі бөлек дозасымен енгізілетін (мысалы, таңертең және кешке) күніне 0.075 мг/кг дозасынан бастау керек. Препаратты енгізуді хирургиялық операция аяқталғаннан кейінгі жуықтағы 5 күн ішінде, пациенттің клиникалық жағдайы тұрақтанғаннан кейін бірден бастау керек. Егер пациенттің клиникалық жағдайы дозаларын пероральді енгізуді жүзеге асыруға мүмкіндік бермесе, онда емдеуді препаратты тәулігіне 0.01-0.02 мг/кг дозада үздіксіз 24 сағаттық инфузия түрінде вена ішіне енгізуден бастау керек. Баламалы тәсілі бар, ол жағдайда такролимусты ішу арқылы қабылдау трансплантациядан кейінгі 12 сағат ішінде басталады. Бұл тәсіл ішкі ағзалар (мысалы, бүйрек) функциясының бұзылу белгілері жоқ пациенттерге арналған. Мұндай жағдайда такролимус тәулігіне 2-4 мг бастапқы дозасында микофенолят мофетилмен және кортикостероидтармен немесе сиролимуспен және кортикостероидтармен біріктіріледі.

Бастапқы иммуносупрессия – балалар

Ранграф жүрек трансплантаты бар балаларда антиденелер индукциясы бар кезде де, жоқ кезде де қолданылады.

Пероральді ем күніне 0.30 мг/кг дозасынан басталуы тиіс, және венаішілік емді тоқтатқаннан кейін алғашқы пероральді дозасы 8-12 сағаттан соң енгізілуі тиіс.

Егер Ранграфты енгізу антиденелер индукциясы бар кезде пероральді басталса, онда ұсынылатын бастапқы дозасы күніне 0.10-0.30 мг/кг құрайды, және енгізу екі бөлек дозасымен (мысалы, таңертең және кешке) жүзеге асырылады.

Демеуші ем – ересектер мен балалар

Демеуші ем барысында Ранграфтың дозаларын әдетте қандағы бақыланатын ең төменгі концентрациясына дейін төмендетеді. Трансплантациядан кейін пациент жағдайының жақсаруы такролимустың фармакокинетикасын өзгертуі мүмкін; бұл кезде препараттың дозасын түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.

Қабылданбай ажырау реакциясын емдеу - ересектер мен балалар

Қабылданбай ажырауының көріністерін емдеу үшін қандағы концентрациясын бақылаумен анықтау арқылы кортикостероидтармен қосымша емдеумен және моно/поликлональді антиденелерді енгізудің қысқа курстарымен Ранграфтың жоғарырақ дозаларын қолдану қажет.

Балаларды Ранграфпен емдеуге ауыстырған кезде, препараттың тәулігіне 0,15мг/кг бастапқы дозасын екі қабылдауға (таңертең және кешке) бөлу керек.

Балаларды Ранграфпен емдеуге ауыстырған кезде, препараттың тәулігіне 0,2-0,3 мг/кг дозасын да екі қабылдауға (таңертең және кешке) бөлген дұрыс.

Пациенттердің ерекше популяцияларында дозасын түзету

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер: бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге препараттың ұсынылған шамалары аясындағы ең төменгі деңгейін ұстап тұру үшін, препараттың дозаларын қандағы концентрациясының көрсеткіштеріне қарай азайту қажет болуы мүмкін.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер: препараттың дозасын түзету қажет емес. Алайда такролимуста нефроуытты әсерінің болуына байланысты, бүйрек функциясын (соның ішінде сарысудағы креатинин концентрациясын, креатинин клиренсі мен диурез деңгейін) мұқият бақылау ұсынылады.

Балалар: препараттың қандағы қажетті деңгейлеріне қол жеткізу үшін балаларға әдетте, ересектерге арналған дозаларына қарағанда 1,5-2 есе жоғары дозалары қажет.

Егде жастағы пациенттер: қазіргі кезде препараттың егде жастағы пациенттерге арналған дозасын түзету қажеттігі туралы мәліметтер жоқ.

Циклоспоринмен емдеуден ауыстыру: Циклоспорин мен Ранграфты бір мезгілде қолдану циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңін арттыруы және уытты әсерлерін күшейтуі мүмкін. Сондықтан пациенттерді циклоспориннен Ранграфпен емдеуге ауыстырған кезде сақтық таныту қажет. Ранграфпен емдеуді циклоспориннің қандағы концентрациясын және пациенттің клиникалық жағдайын бағалағаннан кейін бастау керек. Егер науқастың қанында циклоспорин деңгейі жол берілетін стандартты көрсеткіштерінен артық болса, Ранграфты қолдануды кейінге қалдыру керек. Препарат циклоспоринді тоқтатқаннан кейін 12-24 сағаттан соң тағайындалады. Ауыстырғаннан кейін циклоспорин клиренсінің бұзылу мүмкіндігіне байланысты, науқас қанындағы циклоспорин деңгейіне мониторинг жүргізуді жалғастыру қажет.

Препараттың қандағы концентрациясының қажетті деңгейіне қол жеткізу жөніндегі ұсынымдар.

Препараттың дозасын таңдау қабылданбай ажырауды және препараттың әр нақты науқастағы көтерімділігін клиникалық бағалау мәліметтеріне негізделуі тиіс. Препаратты дозалауды оңтайландыру мақсатында, микробөлшектерге жартылай автоматты иммуноферменттік талдау (МИФТ) жүргізуді қоса, такролимустың қандағы концентрациясын анықтау пайдаланылады.

Операциядан кейінгі кезеңде такролимустың қандағы ең төменгі деңгейін бақылап отыру маңызды. Препаратты пероральді енгізген кезде оның қандағы ең төменгі деңгейін дозасын енгізгеннен кейін шамамен 12 сағаттан соң, тікелей кезекті дозасын енгізер алдында анықтау керек. Препараттың қандағы деңгейіне мониторинг жүргізу жиілігі клиникалық қажеттіліктерге байланысты. Ранграф клиренс деңгейі төмен препарат болып табылатындықтан, дозалау режимін түзету, препараттың қандағы деңгейінің өзгерістері елеусіз бола бастаған сәтке дейінгі бірнеше күнге созылуы мүмкін. Препараттың қандағы ең төменгі деңгейлерін ерте трансплантациядан кейінгі кезеңде шамамен аптасына екі рет және содан соң демеуші ем барысында мезгіл-мезгіл бақылап отыру керек. Такролимустың қандағы ең төменгі деңгейлерін Ранграфтың дозасын өзгерткеннен кейін немесе иммуносупрессия сызбасын, енгізу жолдарын өзгерткеннен кейін, сондай-ақ такролимустың жаңа алынған қандағы концентрациясына әсер ететін препараттармен бірге қолданғаннан кейін де бақылап отыру қажет.

Клиникалық зерттеулер мәліметтерін талдау, пациенттердің көпшілігін сәтті емдеуді такролимустың қандағы ең төменгі концентрациясын 20 нг/мл төмен деңгейде ұстап тұру арқылы қамтамасыз етуге болатынын көрсетті. Такролимустың жаңа алынған қандағы деңгейі туралы мәліметтерді түсіндірілуі кезінде пациенттің клиникалық жағдайын ескеру қажет.

Клиникалық тәжірибеде препараттың жаңа алынған қандағы ең төменгі деңгейі бауыр трансплантаты реципиенттеріндегі ерте трансплантациядан кейінгі кезеңде әдетте 5-тен 20 нг/мл дейінді, ал бүйрек немесе жүрек трансплантаты реципиенттерінде – 10-нан 20 нг/мл дейінді құрайды. Бауыр, бүйрек немесе жүрек трансплантаты реципиенттерінде, препараттың қандағы концентрациясы демеуші ем кезеңінде әдетте 5-тен 15 нг/мл дейінді құрайды.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі (>1/10); жиі (>1/100, <1/10); жиі емес (>1/1000, <1/100); сирек (>1/10000, <1/1000); өте сирек (<1/10000, соның ішінде бірен-саран жағдайларда).

Өте жиі

- артериялық гипертензия

- жүрек айнуы және/немесе құсу, диарея

- бүйрек функциясының бұзылуы (мысалы, қан сарысуындағы креатинин деңгейінің жоғарылауы)

- гипергликемиялық жағдайлар, қант диабеті, гиперкалиемия

- тремор, бас ауыруы, ұйқысыздық

Жиі

- коронарлық қанайналым бұзылулары, тахикардия

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, эритроциттер талдауының аномальді көрсеткіштері

- трансплантаттың бастапқы дисфункциясы

Тәжірибеде пациенттерді такролимустың бір дәрілік түрінен (стандартты немес ұзартылған) екіншісіне негізсіз, байқаусызда немесе бақылаусыз ауыстыруды қоса, такролимус препараттарының қате қолданылуы байқалған. Мұндай жағдайлардың кейбіреулері трансплантаттың қабылданбай ажырауымен астасқандығы туралы хабарламалар бар (кездесу жиілігіне қолжетімді мәліметтер бойынша баға беру мүмкін емес болып отыр)

- эпилепсия ұстамалары, сана бұзылулары, парестезиялар, дизестезиялар, шеткері нейропатия, бас айналуы, жазудың бұзылуы

- асқазан-ішек жолының қабынуы, асқазан-ішек жолының ойық жаралары мен тесілулері, асқазан-ішектен қан кету, стоматит, ауыз қуысының шырышты қабығының ойық жаралануы, асцит, асқазан-ішектік және абдоминальді ауыру, диспепсия, іштің қатуы, метеоризм, іштің кебу және кернеу сезімі, сұйық нәжістің жиілеуі

- қан кету, тромбоэмболиялық және ишемиялық құбылыстар, шеткері қантамыр бұзылыстары, қантамырлық гипотензиялық бұзылыстар

- астениялық жағдайлар, қызба жағдайлары, ісіну, ауыру және жайсыздық, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының артуы, дене температурасын сезінудің бұзылуы

- аллергиялық және анафилактоидтық реакциялар

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипергидратация, гиперурикемия, тәбеттің төмендеуі, анорексия, метаболизмдік ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, басқа электролиттік бұзылулары

- артралгия, құрысулар, аяқ-қолдардың ауыруы, арқаның ауыруы

- қышыну, бөртпе, шаштың түсуі, безеу, қатты терлеу

- үрей симптомдары, сананың шатасуы және бағдар бұзылулары, депрессия, көңіл-күйдің жабырқауы, көңіл-күй бұзылыстары мен бұзылулары, қорқынышты түстер көру, елестеулер, психикалық бұзылыстар

- бүйрек жеткіліксіздігі, бүйректің ауыр жеткіліксіздігі, олигурия, бүйректің өзекшелік некрозы, уытты нефропатия, несеп жолдарының бұзылулары, қуық пен уретра бұзылуларының симптомдары

- анық көрмеу, фотофобия, көз бұзылулары

- құлақтағы шуыл

- бауыр ферменттері деңгейінің және бауыр функциясының нормадан ауытқулары, холестаз және сарғаю, бауыр жасушаларының зақымдануы және гепатит, холангит

Жиі емес

- қарыншалық аритмиялар, жүректің тоқтап қалуы, жүрек жеткіліксіздігі, кардиомиопатия, қарыншалардың гипертрофиясы, суправентрикулярлық аритмиялар, жүрек соғуының жиілеуі, ЭКГ аномальді көрсеткіштері, жүректің жиырылу жиілігінің өзгеруі

- миокард инфарктісі, аяқ-қолдардың терең веналарының тромбозы, шок

- дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

- коагулопатия, коагулограмма көрсеткіштерінің ауытқулары, панцитопения, нейтропения

- кома, ОЖЖ-ға қан құйылу және инсульттер, салдану және парез, энцефалопатия, амнезия, сөйлеу мен тілдің нормадан ауытқулары

- полиағзалық жеткіліксіздік, тұмаутәрізді ауру, жоғары немесе төмен температураларды көтере алмаушылық, кеуденің қысылу сезімі, күйгелектік, дімкәстік сезімі, қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының азаюы

- анурия, гемолитикалық уремиялық синдром

- дерматит, фотосезімталдық

- ентігу, өкпенің паренхималық бұзылулары, плевралық жалқық, фарингит, жөтел, мұрынның бітелуі, ринит

- катаракта

- кереңдік

- буындардың бұзылулары

- дисменорея және жатырдан қан кету

- тыныс алу жеткіліксіздігі, тыныс жолдары тарапынан болатын бұзылулар, демікпе

- салданған ішек бітелісі, перитонит, жедел және созылмалы панкреатит, қандағы амилаза белсенділігінің жоғарылауы, гастроэзофагеальді рефлюкстік ауру, асқазанның эвакуаторлық функциясының бұзылуы

- ісіну және әйелдердегі гениталий тарапынан болатын басқа да бұзылулар

Сирек

- перикардиальді жалқық

- уытты эпидермальді некролиз (Лайелл синдромы)

- гирсутизм

- бұлшықет тонусының жоғарылауы

- соқырлық

- нейросенсорлық кереңдік

- шөлдеу, тепе-теңдікті жоғалту (құлау), кеуденің қысылуы, қозғалғыштықтың азаюы

- бауыр артериясының тромбозы, бауырдың веноокклюзиялық аурулары

- жедел респираторлық дистресс-синдром

- ішектің ішінара бітелуі, ұйқы безінің жалған кисталары

Өте сирек

- эхокардиограмма көрсеткіштерінің бұзылулары

- Стивенс-Джонсон синдромы

- май тіндерінің ұлғаюы

- миастения

- есту бұзылулары

- бауыр жеткіліксізідігі, өт түтігінің стенозы

- қатерсіз және қатерлі ісіктердің дамуы, соның ішінде Эпштейн-Барр вирусымен астасқан (ЕBV) лимфопролиферативтік аурулар мен тері обыры дамуы

- инфекциялық аурулардың даму қаупі (вирустық, бактериялық, зеңдік, протозойлық)

- нефропатия, геморрагиялық цистит

- тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, гипопротромбинемия

Бірен-саран жағдайлар

- қарыншалардың немесе жүректің қарыншааралық қақпасының гипертрофиясы

Басқа потенциальді иммуносупрессиялық препараттарды қолданғандағы сияқты, Ранграфты қабылдап жүрген пациенттерде, ЕВV лимфопролиферативті бұзылулардың дамығаны байқалған. Ранграфпен емдеуге ауыстырылған науқастарда бұл аталған препаратты қолдану басталғанға дейінгі шамадан тыс иммуносупрессиядан туындауы мүмкін. Ранграфпен ем жүргізілген пациенттерге, антилимфоцетарлық емді қатарлас қолдануға тыйым салынған. 2 жасқа дейінгі ЕВV-серонегативті балаларда лимфопролиферативтік аурулардың даму қаупі жоғары болғаны білінген (науқастардың бұл тобында Ранграфты қолдануды бастағанға дейін ЕВV –вирусын серологиялық анықтау қажет).

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- такролимусқа немесе басқа макролидтерге аса жоғары сезімталдық

- препараттың қосымша компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

- лактация кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері

CYP3A4 тежейтін немесе индукциялайтын дәрілік немесе өсімдіктен алынған препараттарды қатарлас қолдану, такролимус метаболизміне әсер етуі және сол арқылы, қандағы такролимус деңгейлерін төмендетуі немесе арттыруы мүмкін.

Такролимусты CYP3A4 арқылы тәуелді жолдармен метаболизденетін препараттармен бірге қолдану, ол дәрілердің метаболизміне әсер етуі мүмкін (мысалы, кортизон, тестостерон).

Қан ақуыздарына белсенділігі жоғары басқа дәрілермен (мысалы, ҚҚСП, пероральді антикоагулянттар немесе диабетке қарсы пероральді препараттар) болуы мүмкін өзара әрекеттесулерін ескеру, соған байланысты, қандағы Ранграф концентрацияларын бақылау аясында дозасын түзету керек.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесулері

Такролимусты нефроуытты немесе нейроуытты әсерлері бар препараттармен қатарлас қолдану, уыттылық деңгейін арттыруы мүмкін (мысалы, аминогликозидтер, гираза тежегіштері (II буынды/текті ДНҚ-топоизомераза), ванкомицин, ко-тримоксазол, ҚҚСП, ганцикловир немесе ацикловир).

Такролимуспен емдеу гиперкалиемияның дамуымен қатар жүруі, немесе бұрыннан бар гиперкалиемияны күшейтуі мүмкін болғандықтан, мыналарды:

- калийді шамадан тыс қолдану

- калий жинақтаушы диуретиктерді (мысалы, амилорид, триамтерен, немесе спиронолактон) қолдануды болдырмау керек.

Басқа өзара әрекеттесулері

Такролимусты қолдану барысында, вакциналардың тиімділігі аз болуы мүмкін, және тірі аттенуирленген вакциналардың енгізілуін болдырмау керек.

Клиникалық маңызды өзара әрекеттесулері

Жұлдызшамен белгіленген препараттар, такролимустың дозасын пациенттердің барлығында дерлік өзгертуді қажет етеді. Төменде атап келтірілген басқа препараттар жекелеген жағдайларда дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Келесі препараттар CYP3A4 тежейді және, олардың қандағы такролимус деңгейлерін арттыратындығы көрінді:

- кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол*, эритромицин*

- нифедипин, никардипин, кларитромицин, джозамицин, АИТВ- протеазалар тежегіштері, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, дилтиазем, нефазодон сияқты кальций өзекшелерінің антагонистері.

Келесі препараттар CYP3A4 индукциялайды және, олардың қандағы такролимус деңгейлерін төмендететіндігі көрінді:

- рифампицин* (рифампин), фенитоин*

- фенобарбитал, шілтерлі шайқурай

Такролимус қандағы фенитоин деңгейін арттырады.

Метилпреднизолонның қан плазмасындағы такролимус деңгейін арттырғаны да, төмендеткені де байқалған.

Такролимуспен бірге қолданғаннан кейін нефроуыттылығының күшейгені байқалған:

- амфотерицин В, ибупрофенді

Такролимуспен бір мезгілде қолданған кезде циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңі артқаны көрсетілді. Бұдан өзге, синергиялық/аддитивті әсерлері дамуы мүмкін. Сол себепті

Ұсынылмайды

- такролимусты бұрын циклоспоринді қабылдаған пациенттерге тағайындағанда, циклоспорин мен такролимусты біріктіріп қолдану.

Тамақпен өзара әрекеттесуі

Грейпфрут шырынының CYP3A4 белсенділігін тежеудің есебінен, қандағы такролимус деңгейін арттыратындығы байқалған.

Болуы мүмкін өзара әрекеттесулері

P-450 3A цитохромы жүйесін тежейтін заттар.

Келесі заттарды метаболизмінің потенциальді тежегіштері ретінде қарастыруға болады: бромкриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин және верапамил.

P-450 3A цитохромы жүйесін индукциялайтын заттар.

Карбамазепин, метамизол және изониазид P-450 3A цитохромын индукциялайды.

Такролимустың P-450 3A цитохромы жүйесінің, басқа заттардың әсерінен болатын метаболизмді тежеуі

Сілтілік ортада такролимус тұрақсыз. Инфузияға арналған қалпына келтірілген концентрат, 5 мг\мл Прографтың ерітіндіні айтарлықтай сілтілейтін басқа дәрілік заттармен, (мысалы, ацикловир, ганцикловир) бірге қолданылуын болдырмау керек.

Айрықша нұсқаулар

Трансплантация жүргізудің алғашқы кезеңі барысында келесі параметрлерге: артериялық қысым, ЭКГ, неврологиялық және офтальмологиялық статус, аш қарында қандағы глюкоза, электролиттер (әсіресе калий) деңгейіне, бауыр мен бүйрек функциясына, қан параметрлеріне, коагуляция көрсеткіштері мен қан плазмасындағы ақуыздар деңгейлеріне стандартты мониторинг жүргізу қажет.

Қандағы такролимус концентрациясының төмендеуіне және оның клиникалық әсерінің азаюына алып келетін өзара әрекеттесулердің қауіптілігіне байланысты, Ранграфты қолдану кезеңінде құрамында шайқурай (Hypericum perforatum) бар өсімдік тектес препараттарды, басқа өсімдік тектес препараттарды пайдаланбау керек.

Диарея көріністері кезінде қандағы такролимус деңгейлеріне қосымша бақылау жүргізу ұсынылады, өйткені диарея кезінде қандағы такролимус концентрациясы айтарлықтай өзгеруі мүмкін.

Такролимусты циклоспоринмен бірге қолданбаған дұрыс; бұдан өзге, такролимусты бұрын циклоспоринді қабылдаған пациенттерге сақтықпен енгізу керек.

Сирек жағдайларда қарыншалардың немесе қарыншааралық қақпаның гипертрофиясы дамығаны байқалған, ол туралы кардиомиопатия ретінде хабарланған. Бұл жағдайлардың көпшілігі қайтымды болған және көбінесе такролимустың қандағы ең төменгі концентрациясы аталған препараттың ұсынылған ең жоғарғы деңгейінен айтарлықтай жоғары балаларда туындаған. Аталған клиникалық өзгерістердің туындау қаупін арттыратын анықталған басқа факторларға бұрын диагноз қойылған жүрек аурулары, кортикостероидтарды қолдану, гипертензия, бауыр және бүйрек функциясының бұзылулары, инфекциялар, гипергидратациялар мен ісінулер кіреді. Осыған байланысты, жоғары қауіп тобының пациенттері (әсіресе кішкентай балалар мен айтарлықтай иммуносупрессиялық ем қабылдап жүрген пациенттер) трансплантация алдында және одан кейін эхокардиография немесе ЭКГ сияқты емшараларды пайдаланып динамикалық бақылау жүргізуді (мысалы, алғашқы, сондай-ақ 3 ай және 9-12 айлық сатыда тексеруді) қажет етеді. Нормадан ауытқулар дамыған жағдайда, Ранграфтың дозасын төмендету немесе басқа иммуносупрессиялық препаратты пайдалануға ауысу жөніндегі мәселе қарастырылуы тиіс. Такролимус QT аралығын ұзартуы мүмкін; алайда қазіргі кезде такролимустың қарыншалардың жыпылықтауын-дірілдеуін туғызатынына қандай-да бір дәлел жоқ. Такролимусты туа біткен QT аралығының ұзару синдромы диагнозы қойылған немесе аталған синдромның болуына күдік туындаған пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Ранграфпен ем қабылдаған пациенттерде Энштейн-Барр вирусымен (EBV) байланысты лимопролиферативті бұзылыстар дамитыны туралы хабарламалар бар. Ранграфпен емдеуге ауысқан пациенттер, антилимфоцитарлық емді қатарлас қабылдамауы тиіс. Капсидті EBV (EBV-VCA) антигені тестісінің нәтижесі теріс, 2 жасқа дейінгі балаларда лимфопролиферативтік бұзылыстардың даму қаупінің жоғары екендігі хабарланған. Осыған байланысты, бұл топтағы пациенттерге Ранграфпен емдеуді бастар алдында EBV-VCA-ға серологиялық тест жүргізу қажет. Емдеу кезінде ПТР пайдалана отырып, EBV-ға мұқият бақылау жүргізу ұсынылады. EBV-VCA тестісінің оң нәтижесі айлар бойы сақталуы мүмкін және өз алдына лимфопролиферативтік аурудың немесе лимфоманың бар екендігін білдірмейді.

Такролимуспен ем қабылдап жүрген пациенттерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромының (ҚАЭС; PRES) дамығаны туралы хабарламалар бар. ҚАЭС симптомдары пайда болған жағдайда (мысалы, бас ауыруы, психикалық жағдайдың өзгерістері, эпилепсия ұстамалары мен көру бұзылулары) такролимуспен ем қабылдап жүрген пациентте радиологиялық зерттеу (мысалы, МРТ) жүргізілуі тиіс. ҚАЭС анықталған жағдайда, артериялық қысымның талапқа сай бақылануын қамтамасыз ету және такролимустың жүйелі енгізілуін дереу тоқтату ұсынылады. Талапқа сай шаралар қабылданғаннан кейін пациенттердің көпшілігі толығымен сауығып кетеді.

Иммунодепрессанттармен, соның ішінде Ранграфпен ем қабылдап жүрген пациенттер, шартты-патогенді (бактериялық, зеңдік, вирустық және протозойлық) микроорганизмдерден туындаған инфекциялар қаупінің жоғарылауына бейім болып келеді. Бұл ауруларға ВК вирусымен байланысты нефропатия және JC вирусымен байланысты үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ; РМL) жатады. Бұл инфекциялар көбінесе жалпы иммуносупрессиялық жүктеменің жоғарылығына байланысты және күрделі салдарлар мен өліммен аяқталуға алып келуі мүмкін; дәрігерлер бүйрек функциясының нашарлауы немесе неврологиялық симптомдардың бар екендігі білінген пациенттерде аталған инфекциялардың даму мүмкіндігі жөніндегі мәселені қарастыруы тиіс.

Басқа иммуносупрессиялық агенттерді пайдаланғандағы сияқты, терінің қатерлі ісіктерінің даму қаупіне байланысты, қорғағыш киім кию мен қорғаныс факторы жоғары күннен қорғайтын кремдерді пайдаланудың есебінен, пациенттерге күн мен ультракүлгін сәуленің әсерін шектеу қажет. Басқа күшті иммуносупрессиялық қосылыстарды пайдаланғандағы сияқты, салдарлы обырдың даму қаупі белгісіз.

Ранграф капсулаларының құрамында лактоза болғандықтан, оларды сирек кездесетін тұқым қуалайтын бұзылулары – галактозаны көтере алмаушылығы, Лапп лактазасы жеткіліксіздігі немесе глюкоза/галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерде ерекше сақтықпен қолдану керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Такролимус стероидты контрацептивтердің метаболизміне әсер етуі мүмкін болғандықтан, жүктіліктен қорғану шаралары туралы шешімге ерекше көңіл бөлу керек.

Ранграфты жүкті әйелдерде қолдануды қауіпсіздігі жеткілікті дәрежеде анықталмағандықтан, бұл препаратты емдеудің пайдасы шарана үшін ықтимал қауіптен асып түсетін жағдайлардан басқа кезде жүкті әйелдерге тағайындамау керек.

Лактация

Адамға жүргізілген зерттеулерде, такролимустың емшек сүтіне бөлінетіндігі көрінген. Жаңа туған сәбиге жағымсыз әсер етуін шектеу мүмкін болмағандықтан, әйелдер Ранграфпен емдеу кезінде бала емізбеуі керек.

Дәрілік препараттың автокөлік жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Такролимус көзбен көрудің және неврологиялық бұзылуларды туғызуы мүмкін. Ондай пациенттер автокөлік жүргізбеуі немесе механизмдермен жұмыс жасамауы тиіс. Бұл әсері Ранграфты алкогольмен бір мезгілде қабылдағанда күшеюі мүмкін.

Артық дозалануы

Симптомдары: тремор, бас ауыруы, жүрек айнуы, құсу, инфекциялар, есекжем, летаргия, қандағы мочевина азоты деңгейінің жоғарылауы және сарысудағы креатинин концентрациясының артуы және аланинаминотрансфераза жоғарылауы.

Емі

Ранграфқа арнайы антидот болмайды. Егер артық дозалану дамыса, симптомдарын басу шараларын қолдану және симптоматикалық ем жүргізу қажет.

Молекулалық салмағының жоғарылығына, суда нашар еритіндігіне және эритроциттермен және қан плазмасы ақуыздарымен елеулі дәрежеде байланысатындығына байланысты, такролимус артық дозаланған кезде диализ тиімсіз болады деп күтіледі. Препараттың қан плазмасындағы деңгейлері жоғары жекелеген науқастарда гемофильтрация мен диафильтрация тиімді болды, олар дәрінің уытты концентрацияларын төмендетті.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 капсуладан алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салады.

6 пішінді қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

Жарық пен ылғалдан қорғалған жерде, 25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Препаратты қаптамасында көрсетілген сақтау мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Sun Pharmaceutical Ind Ltd

Village Batamandi, Tehsil Paonta Sahib,

District Sirmour– 173025

Himachal Pradesh, India

Тіркеу куәлігінің иесі

Sun Pharmaceutical Ind Ltd, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

«Sun Pharmaceutical Ind Ltd» ҚР өкілдігі

Алматы қ., Манас к-сі 32А, СӘТ БО, 602 кеңсе

тел./факс: +7(727) 237-84-49, 237-84-50

тел.: 8-800-080-5202

эл.поштасы: regulatory.kz@sunpharma.com

 

Прикрепленные файлы

960450211477976374_ru.doc 133 кб
079628181477977571_kz.doc 184 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники