Пулмофест (62.5 мг)

МНН: Бозентан
Производитель: MSN Laboratories Private Limited
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Bosentan
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№020736
Информация о регистрации в РК: 14.08.2014 - 14.08.2019

Инструкция

Торговое название

Пулмофест

Международное непатентованное название

Бозентан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 62.5 мг и 125 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – бозентана моногидрат 64.54 мг или 129.08 мг

(эквивалентно бозентану 62.5 мг или 125 мг соответственно),

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатини-зированный, натрия крахмала гликолат, повидон К 30, глицерила бегенат, магния стеарат,

состав оболочки Opadry white OY 58900: гипромеллоза 5 сР, титана диоксид (Е171), макрогол MW 400 /PEG.

Описание

Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, гладкие с обеих сторон (для дозировок 62.5 мг и 125 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивные препараты. Прочие гипотензивные препараты. Прочие антигипертензивные препараты. Бозентан.

Код АТХ С02КХ01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана главным образом была изучена на здоровых добровольцах. Ограниченные данные у пациентов демонстрируют, что воздействие бозентана на взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией приблизительно в 2 раза выше, чем на здоровых взрослых испытуемых. У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. После приема внутрь, системная экспозиция пропорциональна дозе (до 500 мг). При введении внутрь более высокой дозы увеличение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и AUC по отношению к дозе происходит непропорционально и меньшими темпами.

Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет примерно 50%, прием пищи не влияет на этот уровень. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 3–5 часов.

Бозентан на 98% связывается с белками плазмы крови, не проникает в эритроциты.

После однократного приема 250 мг объем распределения составлял 18 литров, клиренс – 8.2 л/час, период полувыведения (Т1/2) – 5.4 часа.

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома P450, CYP2C9 и CYP3A4, выводится с желчью, менее 3% введенной пероральной дозы обнаруживается в моче.

Бозентан образует 3 метаболита, и только один из них обладает фармакологической активностью. У больных с признаками холестаза, системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также возможно СYP2C19 и P-гликопротеина, подавляет эффективность транспортера BSEP (Bile Salt Export Pump), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов.

Нарушение функции печени

У больных с нарушениями функции печени, проявляющимися в легкой степени существенные изменения фармакокинетики не отмечены. Фармакокинетика бозентана у больных с нарушениями средней тяжести и тяжелыми (класс В или С по шкале Чайлд–Пью) не изучалась. Пулмофест противопоказан таким пациентам.

Нарушение функции почек

У больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин), концентрации бозентана в плазме крови снижались примерно на 10%. Концентрации в плазме крови метаболитов бозентана возрастали примерно в 2 раза по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Для больных с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы. Отсутствует клинический опыт лечения больных, находящихся на диализе. Учитывая физико-химические свойства активного вещества и высокую степень связывания с белками, значительного выведения бозентана при гемодиализе не ожидается.

Фармакодинамика

Пулмофест - неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ЕТд и ЕТв.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является вазоконстриктором, который также обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются эндотелином при связывании с рецепторами ЕТд и ЕТв, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.

Концентрации эндотелина -1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний.

Пулмофест конкурентно блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами, снижает сопротивление системных и легочных сосудов, что приводит к повышению объема сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Показания к применению

– первичная легочная артериальная гипертензия

– вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких

– легочная артериальная гипертензия вследствие врожденных пороков сердца с нарушениями гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера

– профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермичес-кой акропатии

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи запивая водой.

Легочная артериальная гипертензия

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии.

Для взрослых пациентов назначается начальная доза 62.5 мг два раза в день в течение 4-х недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день.

В случае клинического ухудшения (например, при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями, определенными до начала терапии) несмотря на применение Пулмофеста в течение не менее 8 недель (из них в рекоменду-емой дозе не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. У части больных, у которых не было терапевтического ответа после 8 недель приема Пулмофеста, может наблюдаться положительный эффект после дополнительных 4-8 недель терапии. Если принимается решение об отмене Пулмофеста, это надо делать постепенно одновременно с проведением альтернативной терапии.

При наступлении клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии, целесообразность применения Пулмофеста следует оценить заново. У части больных, у которых не наблюдается положительного эффекта при приеме дозы 125 мг Пулмофеста два раза в день, толерантность к физической нагрузке может улучшиться при увеличении дозы до 250 мг два раза в день. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом того, что гепатотоксичность препарата зависит от дозы.

Прекращение терапии

Имеется лишь ограниченный опыт наблюдений после резкого прекращения терапии Пулмофестом. Нет сведений о серьезном обострении заболевания в результате такой отмены. Тем не менее, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней) одновременно с началом альтернативной терапии. Во время отмены терапии рекомендуется проводить интенсивное наблюдение за состоянием больного.

Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермичес-кой акропатии

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза препарата 62.5 мг два раза в день в течение 4-х недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день.

Длительность применения препарата по данному показанию в клинических исследованиях ограничена 6 месяцами. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом гепатотоксичности препарата.

Печеночная недостаточность

Не требуется коррекции дозы для больных с легкими нарушениями функции печени. Пулмофест противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

Почечная недостаточность

Для больных с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы. Не требуется изменение дозы при проведении диализа.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы для больных старше 65 лет.

Побочные действия

Очень часто

- головная боль

- изменения лабораторных показателей печени, снижение гемоглобина

- отеки, задержка жидкости

Часто

- анемия (в том числе тяжелая)

- аллергические реакции (включая дерматит, сыпь, зуд)

- синкопе

- учащенное сердцебиение

- гиперемия

- гипотония

- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея, тошнота, рвота, боль в животе

- эритема

Нечасто

- тромбоцитопения

- желтуха, гепатит (с повышением уровня аминотрансфераз печени)

Редко

- анафилактические реакции, отек Квинке

- цирроз печени, нарушения функции печени

- лейкопения, нейтропения

- отек легких

Противопоказания

- повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов

препарата

- нарушения функции печени средней и тяжелой степени (класс В или С по

шкале Чайлд–Пью)

- исходное превышение активности АСТ и/или АЛТ более чем в 3 раза от

верхней границы нормы

- одновременный прием циклоспорина А

- беременность и период лактации

- репродуктивный возраст у женщин, не пользующихся надежными методами

контрацепции

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома CYP2C9 и CYP3A4, и предположительно индуцирует CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови будут снижаться при их одновременном назначении.

Следует учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется коррекция дозы этих лекарственных средств после начала приема, изменение дозы или отмена Пулмофеста при их одновременном применении.

Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности этих изоферментов может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации.

Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Пулмофестом не рекомендуется.

Циклоспорин A: одновременное применение Пулмофеста в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при одновременном применении минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; равновесная концентрация бозентана в плазме крови была в 3-4 раза выше.

Такролимус, сиролимус: изучение совместного применения с препаратом Пулмофест не проводилось; однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении. Пулмофест не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: при одновременном применении Пулмофеста в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней отмечалось снижение концентрации глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме на 40%. Концентрация бозентана в плазме также снижалась на 29%. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения уровня аминотрансфераз. Вследствие этого Пулмофест не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении Пулмофеста в дозе 125 мг два раза в день и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC для его компонентов (на 14% и 31% соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной независимо от пути введения препарата (пероральный, инъекционный, трансдермальный или имплантационный) во время приема Пулмофеста.

Варфарин: при одновременном применении Пулмофеста в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней (более чем в три раза превышающей рекомендованную для поддерживающей терапии) снижал концентрацию варфарина в плазме. Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль Международного Нормализованного Отношения (МНО), особенно в начале применения бозентана и на этапе повышения дозы.

Симвастатин: одновременное применение 125 мг Пулмофеста дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию симвастатина (субстрат CYP3A4), и его активного метаболита в плазме. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы.

Кетоконазол: одновременное применение 62.5 мг Пулмофеста дважды в день в течение 6 дней и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4 приводило примерно к 2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Пулмофеста не требуется.

Рифампицин: возможно значимое уменьшение эффективности лечения

Пулмофестом при совместном применении с рифампицином. При одновременном применении Пулмофеста в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и рифампицина (мощного индуктора CYP2C9 и CYP3A4) у 9 здоровых добровольцев концентрация бозентана в плазме уменьшалась на 58%, а у отдельных пациентов на 90%. Данных о совместном применении с другими

индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты, в

состав которых входит зверобой) недостаточно, тем не менее, следует

предполагать, что при совместном применении нельзя исключать значительного снижения эффективности лечения Пулмофестом.

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования, в ходе которого 10 де-тей получали Пулмофест в сочетании с эпопростенолом указывают на то, что после однократного и многократного введения дозы уровни концентрации бозентана в плазме были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузии эпопростенола.

Силденафил: при одновременном применении Пулмофеста в дозе 125 мг два раза в день (равновесная концентрация) и силденафила в дозе 80 мг три раза в день в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC

силденафила на 63% и повышение AUC бозентана на 50%. При совместном

применении рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин: одновременное применение Пулмофеста 500 мг дважды в день в течение 7 дней приводило к снижению концентрации дигоксина в плазме

крови. Клиническая значимость такого взаимодействия не представляется

серьезной.

Лопинавир/ритонавир: при одновременном применении Пулмофеста в дозе 125 мг два раза в день и комбинации лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза

в день у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; равновесная

концентрация бозентана в плазме крови была в 5 раз выше. Системная

экспозиция лопинавира и ритонавира уменьшалась на 14% и 17% соответст-

венно.

Следует мониторировать переносимость терапии Пулмофестом у пациентов получающих антиретровирусные препараты содержащие ритонавир, уделяя особое внимание риску развития гипотензии и изменению показателей функции печени, особенно в начале лечения, а также контролировать эффективность антиретровирусной терапии.

Другие антиретровирусные средства: из-за недостатка данных, специальных рекомендаций относительно других доступных антиретровирусных средств дать нельзя. Подчеркивается, что из-за выраженной гепатотоксичности невирапина, который может накапливаться при почечной токсичности бозентана, данная комбинация не рекомендуется.

Особые указания

Не установлена эффективность Пулмофеста у больных с тяжелой легочной артериальной гипертензией. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность перехода к другим средствам, рекомендованным при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), как и в случае ухудшения клинического состояния.

Для пациентов с легочной артериальной гипертензией I или II функционального класса (по классификации ВОЗ) соотношение польза/риск не установлено. Исследования по изучению вторичной легочной артериальной гипертензии, вызванной иными причинами (связанными с заболеваниями соединительной ткани главным образом, склеродермией) не проводились. Препарат Пулмофест можно назначать только пациентам, имеющим системное систолическое артериальное давление выше 85 мм рт. ст.

На протяжении всего курса лечения препаратом Пулмофест необходимо контролировать уровень печеночной аминотрансферазы (перед назначением препарата и впоследствии 1 раз в месяц). Необходимо также определять уровень печеночной аминотрансферазы через 2 недели после увеличения дозы препарата.

Рекомендации в случае повышений AСТ/AЛT.

Уровень АСТ/АЛТ ( > 3 и ≤ 5 кратного увеличения верхней границы нормы): при подтверждении другой печеночной пробой в индивидуальном порядке необходимо принять решение о необходимости продолжения дальнейшего лечения препаратом Пулмофест (в пониженной дозе) или отмены препарата Пулмофест. Необходимо продолжить контроль за уровнем аминотрансфераз с интервалом 1 раз в 2 недели. Если уровень аминотрансфераз вернется к исходному значению (до начала лечения), можно рассмотреть возможность продолжения или возобновления терапии Пулмофестом в соответствии с условиями, описанными ниже.

Уровень АСТ/АЛТ (> 5 и ≤ 8 кратного значения верхней границы нормы): при подтверждении другой печеночной пробой , необходимо прекратить лечение и продолжить контроль за уровнем аминотрансфераз с интервалом 1 раз в 2 недели. Если уровень аминотрансфераз вернется к значениям до начала лечения, рассмотрите возможность возобновления терапии препаратом Пулмофестом в соответствии с условиями, описанными ниже.

Уровень АСТ/АЛТ (> 8 кратного увеличения верхней границы нормы): необходимо прекратить лечение, и более не возобновлять терапию препаратом Пулмофест.

В случае появления клинических симптомов поражения печени (тошноты, рвоты, лихорадки, боли в животе, желтухи, необычной заторможенности или утомляемости, гриппозного синдрома - артралгии, миалгии, лихорадки), лечение необходимо приостановить, и более не возобновлять терапию препаратом Пулмофестом.

Возобновление терапии

Возможность возобновления терапии препаратом Пулмофест необходимо рассматривать только в тех случаях, когда польза от лечения препаратом Пулмофестом превосходит потенциальный риск и, если уровни печеночной аминотрансферазы находятся в пределах значений до начала лечения. Таким пациентам необходима также консультация гепатолога. Возобновление лечения должно соответствовать рекомендациям, указанным в разделе «Способ применения и дозы». Необходимо проверять уровни аминотрансферазы в течение 3 дней после возобновления терапии, затем через 2 недели, и впоследствии, в соответствии с рекомендациями указанными выше. Терапия бозентаном связана с дозозависимым понижением концентрации гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях, понижение концентрации гемоглобина, связанные с приемом бозентана, не были прогрессирующими, и стабилизировались после первых 4-12 недель лечения. Рекомендуется проверять концентрацию гемоглобина перед началом лечения, затем ежемесячно (в первые 4 месяца) и далее 1 раз в три месяца. Если возникнет клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, необходимо провести обследование для выявления причины его снижения и необходимости специальной терапии. В постмаркетинговом периоде, были отмечены случаи анемии, требующей переливания эритромассы.

Пулмофест не способствует заживлению язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии. Больные с легочной артериальной гипертензией, сопровождающейся недостаточностью функции левого желудочка.

Рекомендуется проводить мониторинг состояния больных на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела) особенно, при сопутствующем тяжелом нарушении сократительной функции сердца. В таких случаях на начальном этапе перед назначением препарата Пулмофеста, рекомендуется назначение диуретиков, или увеличение дозы уже назначенных диуретических средств.

Беременность

Бозентан обладает тератогенным и эмбриотоксическим эффектами при применении у животных и поэтому не должен применяться во время беременности.Женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции во время терапии Пулмофестом и в течение не менее 3 месяцев после завершения терапии.

Пулмофест может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (внутриматочную спираль, барьерные методы). Следует обратиться к гинекологу для подбора индивидуального надежного метода контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение заболевания, перед началом лечения и во время терапии Пулмофестом рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли бозентан с грудным молоком человека. Грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии препаратом Пулмофест.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Учитывая побочные действия препарата (головокружение, сонливость), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных действий (головная боль, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, головокружение, потливость, нарушение зрения).

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ не эффективен.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой с одной стороны и печатной фольги алюминиевой с другой стороны. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

MSN Laboratories Private Limited

Plot No 42, Anrich Industrial Estate, Bollaram,

Medak District - 502 325. A. P., Индия.

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

MSN Laboratories Private Limited, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

050046, г. Алматы, ул. Солодовникова, 21/289

Тел. (727) 392-74-05

 

Прикрепленные файлы

939937071477976667_ru.doc 107 кб
728719261477977808_kz.doc 140 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники