Презиста® (800 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Презиста®

Международное непатентованное название

Дарунавир

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 800 мг

Состав

Одна таблетка 400 мг содержит

активное вещество: дарунавира этанолат 433.64 мг (эквивалентно дарунавиру 400 мг),

вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98%, кремния диоксид коллоидный безводный 2%] (PROSOLV® SMCC HD90), кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,

состав оболочки: краситель Опадрай II светло-оранжевый 85F93377 (частично гидролизованный спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110))

Одна таблетка 800 мг содержит

активное вещество: дарунавира этанолат 867.28 мг (эквивалентно дарунавиру 800 мг),

вспомогательные вещества: гипромеллоза 2910 15 мПас, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,

состав оболочки: краситель OPADRY® II темно-красный 85F150004 (поливиниловый спирт, частично гидролизованный; макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, железа диоксид красный (Е 172)).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета овальной формы, с гравировкой на одной из сторон «400MG», а на другой – «ТМС» (для дозировки 400 мг).

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой темно-красного цвета, с гравировкой «800» на одной стороне и «Т» на другой стороне (для дозировки 800 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Ингибиторы протеазы ВИЧ. Дарунавир.

Код АТХ J05AE10

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира в комбинации с кобицистатом или ритонавиром оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с инфекцией ВИЧ 1 типа. Уровни концентрации дарунавира у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией были выше, чем у здоровых добровольцев. Повышение уровней концентрации дарунавира у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 типа в сравнении со здоровыми добровольцами может объясняться более высокими уровнями концентрации альфа-1-кислого гликопротеина у исследуемых с инфекцией ВИЧ 1 типа, что приводило к более высокому связыванию дарунавира с альфа-1-кислым гликопротеином в плазме и, следовательно, более высоким плазменным концентрациям. Дарунавир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A. Кобицистат и ритонавир ингибируют CYP3A, таким образом, значительно повышая плазменные концентрации дарунавира.

Для получения информации о фармакокинетических свойствах кобицистата, изучите инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат.

Абсорбция

Дарунавир быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная плазменная концентрация дарунавира в присутствии ритонавира в низкой дозе обычно достигается в течение 2.5-4.0 часов. Абсолютная биодоступность при однократном приеме внутрь 600 мг дарунавира составляла около 37% и повышалась до около 82% в присутствии ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Общее усиление фармакокинетического эффекта ритонавиром заключалось примерно в 14-кратном повышении системных уровней концентрации дарунавира при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).

При применении препарата натощак, относительная биодоступность дарунавира в присутствии кобицистата или ритонавира в низкой дозе была на 30% ниже в сравнении с приемом препарата с пищей. Таким образом, таблетки препарата Презиста® следует принимать с кобицистатом или ритонавиром во время приема пищи. Тип пищи не оказывал влияния на уровни дарунавира.

Распределение

Дарунавир связывается с белками плазмы примерно на 95%. Дарунавир связывается преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

После внутривенного введения, объем распределения только дарунавира составлял 88.1 ± 59.01 (среднее ± СО) и повышался до 131 ± 49.91 (среднее ± СО) в присутствии 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Метаболизм

Эксперименты in vitro в микросомах печени человека показали, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется системой цитохрома Р450 печени, и практически полностью изоферментом CYP3A4. Исследование с применением 14С-дарунавира у здоровых добровольцев показало, что основное количество радиоактивности в плазме после однократного приема 400/100 мг дарунавира и ритонавира было обусловлено исходным активным действующим веществом. У человека было определено не менее 3 окислительных метаболитов дарунавира; все они обладали активностью, которая была менее чем в 10 раз ниже в сравнении с активностью дарунавира в отношении ВИЧ дикого типа.

Элиминация

После приема 400/100 мг 14С-дарунавира и ритонавира, примерно 79.5% и 13.9% от введенной дозы 14С-дарунавира выделялись с фекалиями и мочой, соответственно. Неизмененный дарунавир составлял примерно 41.2% и 7.7% от введенной дозы в фекалиях и моче, соответственно. Период полувыведения терминальной фазы дарунавира составлял около 15 часов при применении препарата в комбинации с ритонавиром.

Клиренс только дарунавира при внутривенном введении (150 мг) и в присутствии ритонавира в низкой дозе составлял 32.8 л/ч и 5.9 л/ч, соответственно.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела не менее 20 кг показала, что принятые соответствующие по массе тела дозы комбинации препаратов Презиста®/ритонавир приводили к уровням дарунавира, аналогичным таковым у взрослых, получавших препарат Презиста® в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 15 до 20 кг показала, что принятые соответствующие по массе тела дозы комбинации препаратов Презиста®/ритонавир приводили к уровням дарунавира, аналогичным таковым у взрослых, получавших препарат Презиста® в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в сочетании с ритонавиром при приеме один раз в день у 12 детей, ранее не получавших антиретровирусную терапию в возрасте от 12 до <18 лет и весом не менее 40 кг, показала, что сочетание Презиста®/ритонавир в дозах 800/100 мг один раз в день приводит к экспозиции дарунавира, сопоставимой с достигаемой у взрослых пациентов, получающих сочетание Презиста®/ритонавир в дозах 800/100 мг один раз в день. Соответственно, такой же режим дозирования может применяться у детей, ранее получавших антиретровирусную терапию в возрасте от 12 до <18 лет и весом не менее 40 кг, не имеющих мутаций, связанных с устойчивостью к дарунавиру* и наличием плазменного РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл и количеством клеток CD4 + ≥100 клеток х 106/л.

* Мутации, связанные с устойчивостью к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром один раз в день у 10 ранее получавших лечение детей, в возрасте от 3 до <6 лет и весом не менее 14 кг до <20 кг, показала, что дозировки, рассчитанные по массе приводили к концентрациям дарунавира, сопоставимым, с достигаемыми у взрослых, принимающих Презиста®/ритонавир в дозах 800/100 мг один раз в день. Кроме того, фармакокинетическое моделирование и симуляция воздействия дарунавира у детей в возрате от 3 до <18 лет подтвердили концентрации дарунавира, в соответствии с наблюдавшимися в клинических исследованиях и позволяют определять режим дозирования для сочетания Презиста®/ритонавир один раз в день в зависимости от веса тела для детей весом не менее 15 кг, как для ранее не принимавших лечения антиретровирусными препаратами детей, так и для ранее принимавших лечение антиретровирусными препаратами детей, не имеющих мутаций, связанных с устойчивостью к дарунавиру * с плазменными концентрациями РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл и количеством клеток CD4 + ≥100 клеток х 106/л

* Мутации, связанные с устойчивостью к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией показал, что фармакокинетика дарунавира в возрастных диапазонах (от 18 до 75 лет), оценивавшихся у пациентов с ВИЧ-инфекцией, значительно не различается (n=12, возраст 65 лет и старше) (см. раздел «Особые указания»). Тем не менее, данные у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ указал на значительно более высокие уровни дарунавира (16.8%) у ВИЧ-инфицированных женщин в сравнении с мужчинами. Данное различие не является клинически значимым.

Нарушение функции почек

Результаты исследования массового баланса с 14С-дарунавиром и ритонавиром показали, что примерно 7.7% введенной дозы дарунавира выводится с мочой в неизмененном виде. Хотя дарунавир не изучался у пациентов с нарушением функции почек, популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов со среднетяжелым нарушением функции почек клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин, n=20) значительно не изменялась.

Нарушение функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с многократным приемом препарата Презиста® в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в сутки, было показано, что общие плазменные концентрации дарунавира у исследуемых с легким (класс А по Чайлд-Пью) и среднетяжелым (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени были аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Тем не менее, концентрации не связанного дарунавира были примерно на 55% (класс А по Чайлд-Пью) и 100% (класс В по Чайлд-Пью) выше, соответственно. Клиническая значимость данного повышения не установлена, поэтому препарат Презиста® следует применять с осторожностью. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Беременность и постнатальный период

Воздействие общего дарунавира и ритонавира после приема дарунавир/ ритонавир 600/100 мг два раза в день и дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в день, как части антиретровирусной терапии, в целом, ниже во время беременности по сравнению с постнатальным периодом. Тем не менее, снижение фармакокинетических параметров несвязанного (т.е. активного) дарунавира было меньше во время беременности по сравнению с постнатальным периодом, что связано с увеличением несвязанной фракции дарунавира во время беременности по сравнению с постнатальным периодом.

У женщин, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг два раза в день во время второго триместра беременности, средние внутри-индивидуальные значения общего дарунавира Cmax, AUC12ч и Cmin были ниже на 28%, 24% и 17%, соответственно, по сравнению с постнатальным периодом; во время третьего триместра беременности, значения общего дарунавира Cmax, AUC12ч и Cmin были ниже на 19%, 17% и на 2% выше, соответственно, по сравнению с постнатальным периодом.

У женщин, получавших дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в день во время третьего триместра беременности, средние внутри-индивидуальные значения общего дарунавира Cmax, AUC12ч и Cmin были ниже на 34%, 34% и 32%, соответственно, по сравнению с постнатальным периодом; во время третьего триместра беременности, значения общего дарунавира Cmax, AUC12ч и Cmin были ниже на 31%, 35% и 50%, соответственно, по сравнению с постнатальным периодом.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дарунавир представляет собой ингибитор димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1 константа диссоциации (KD) 4.5 х 10-12 М. Он селективно ингибирует распад кодируемых ВИЧ полипротеидов Gag-Pol-полипротеинов в инфицированных вирусом клетках, таким образом, препятствуя образованию зрелых инфекционных частиц вируса.

Противовирусная активность in vitro

Дарунавир обладает активностью в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 при острой инфекции в культурах Т-клеток, мононуклеарных клеток периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека с медианами значений EC50, составляющими от 1.2 до 8.5 нмоль (0.7-5.0 нг/мл). Дарунавир обладал противовирусной активностью in vitro в отношении широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы О со значениями полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) от менее 0.1 до 4.3 нмоль. Данные значения EC50 были на 50% ниже диапазона цитотоксической концентрации от 87 мкмоль до более 100 мкмоль.

Резистентность

Определение детерминант снижения восприимчивости к дарунавиру проводится в настоящее время.

Перекрестная резистентность

Кратное изменение полумаксимальной эффективной концентрации (FC) дарунавира составляла менее 10 для 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинафиру, ритонавиру, саквиновиру и/или типранавиру, показывая, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, сохраняли чувствительность к дарунавиру. При вирусологической неэффективности в исследовании ARTEMIS, перекрестной резистентности с прочими ингибиторами протеазы не отмечалось. При вирусологической неэффективности в исследовании GS-US-216-130, перекрестной резистентности с прочими ингибиторами протеазы ВИЧ не отмечалось.

Показания к применению

Таблетки Презиста® 400 мг и 800 мг совместно с ритонавиром в низкой дозе в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными лекарственными средствами показаны для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Таблетки Презиста® 400 мг и 800 мг совместно с кобицистатом в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными лекарственными средствами показаны для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых пациентов.

Таблетки Презиста® 400 мг и 800 мг могут применяться для обеспечения подходящего режима дозирования при лечении ВИЧ-1 инфекции у взрослых:

- ранее не получавших антиретровирусную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»)

- ранее получавших антиретровирусную терапию, без наличия в штаммах ВИЧ-1 мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ≥100 х 106/л.

Таблетки Презиста® 800 мг, также, могут применяться для обеспечения подходящего режима дозирования при лечении ВИЧ-1 инфекции у детей с 12 лет и массой тела не менее 40 кг, соответствующих указанным выше критериям.

При принятии решения о терапии препаратом Презиста® 400 мг и 800 мг у подобных ранее получавших антиретровирусную терапию пациентов, необходимо руководствоваться результами генотипического анализа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Способ применения и дозы

Лечение препаратом должно начинаться под руководством врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции. После начала лечения препаратом Презиста®, пациентам следует рекомендовать не изменять дозировку, лекарственную форму и не прекращать прием препарата без указаний врача.

Следует рекомендовать пациентам принимать таблетки Презиста® 400 мг и 800 мг с кобицистатом или ритонавиром в низкой дозе в течение 30 минут после еды. Тип пищи не оказывает влияния на абсорбцию дарунавира.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, используется ли ритонавир или кобицистат для улучшения фармакокинетических свойств. Поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации для совместно применяемых препаратов, в зависимости от применяемого усилителя фармакокинетических свойств (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Препарат Презиста® 400 мг и 800 мг следует всегда принимать внутрь с кобицистатом или низкой дозой ритонавира для улучшения фармакокинетических свойств препарата, и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. До начала терапии препаратом Презиста® следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат или ритонавир, соответственно. Кобицистат не должен назначаться при использовании двухкратного режима приема суточной дозы и противопоказан для применения у детей.

Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Рекомендуемая дозировка составляет 800 мг один раз в сутки в комбинации с кобицистатом 150 мг один раз в сутки или ритонавиром 100 мг один раз в сутки во время еды. Таблетки Презиста® 400 мг и 800 мг могут применяться для обеспечения однократного режима приема суточной дозы 800 мг.

Взрослые пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Рекомендуется применять следующий режим дозирования:

• В отношении пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, не имеющих в штаммах ВИЧ-1 мутаций*, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ≥100 х 106/л, может применяться дозировка 800 мг один раз в сутки совместно с кобицистатом 150 мг один раз в сутки или ритонавиром 100 мг один раз в сутки во время еды. Таблетки Презиста® 400 мг и 800 мг могут применяться для обеспечения однократного режима приема суточной дозы 800 мг.

• В отношении всех других пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, или, если генотипирование ВИЧ-1 недоступно, рекомендуемая дозировка составляет 600 мг два раза в сутки совместно с ритонавиром 100 мг два раза в сутки во время еды.

* Мутации, связанные с устойчивостью к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

Дети, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг).

Рекомендуемая дозировка составляет 800 мг один раз в сутки совместно с ритонавиром 100 мг один раз в сутки во время еды. Доза кобицистата для применения с препаратом Презиста® 400 мг и 800 мг у детей младше 18 лет не установлена.

Дети, ранее получавшие антиретровирусную терапию (от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг).

Доза кобицистата для применения с таблетками Презиста® 400 мг и 800 мг у детей младше 18 лет не установлена.

Рекомендуется применять следующий режим дозирования:

• В отношении пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, не имеющих в штаммах ВИЧ-1 мутаций*, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл и количеством клеток CD4+ ≥100 х 106/л, может применяться дозировка 800 мг один раз в день совместно с ритонавиром 100 мг один раз в день во время еды. Таблетки Презиста® 800 мг могут применяться для обеспечения однократного режима приема суточной дозы 800 мг.

• В отношении всех других пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, или, если генотипирование ВИЧ-1 недоступно, рекомендуемый режим дозирования описан в инструкции по медицинскому применению для таблеток Презиста® 600 мг.

* Мутации, связанные с устойчивостью к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Информация по применению препарата Презиста® у пожилых пациентов ограничена, поэтому следует с осторожностью применять препарат в данной возрастной группе.

Нарушение функции печени

Дарунавир метаболизируется в печени. Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени, тем не менее препарат Презиста® у данных пациентов следует применять с осторожностью. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени отсутствуют. Тяжелое нарушение функции печени может приводить к повышению уровней дарунавира и ухудшению профиля безопасности препарата. Поэтому, препарат Презиста® не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

При применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушением функции почек, коррекции дозы не требуется. Применение кобицистата у пациентов, находящихся на диализе не исследовалось, поэтому рекомендации по применению комбинации дарунавир/кобицистат у подобных пациентов отсутствуют.

Кобицистат ингибирует канальцевую секрецию креатинина и может привести к незначительному увеличению уровня креатинина и умеренному снижению клиренса креатинина. Таким образом, использование клиренса креатинина для оценки способности почечной элиминации может ввести в заблуждение. Следовательно, кобицистат, как усилитель фармакокинетических свойств дарунавира, не может применяться у пациентов с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин, в случае, если совместно применяемое средство требует коррекции дозы на основе клиренса креатинина: например, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксилфумарат или адефовира диповоксил.

Смотри инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат.

Дети, ранее получавшие антиретровирусную терапию (в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг)

Воздействие дарунавира на детей, ранее не получавших антиретровирусную терапию в возрасте от 12 до 17 лет и весом не менее 40 кг, получавших Презиста®/ритонавир в дозировке 800/100 мг один раз в день определялось и принято как находящееся в пределах терапевтического диапазона, установленного для взрослых, получавших Презиста®/ритонавир в дозировке 800/100 мг один раз в день. Соответственно, поскольку сочетание Презиста®/ритонавир в дозировке 800/100 мг один раз в день показан для применения у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и не имеющих мутаций, связанных с устойчивостью к дарунавиру* с плазменной концентрацией РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл и количеством клеток CD4 + ≥100 х 106/л, такое же показание при приеме однократной суточной дозы 800 мг таблеток Презиста® может применяться для детей, ранее получавших антиретровирусную терапию в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг. Доза дарунавира в сочетании с кобицистатом в данной группе пациентов не установлена.

* Мутации, связанные с устойчивостью к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

Препарат Презиста® не рекомендуется применять у детей с массой тела менее 15 кг, в связи с тем, что доза для данной группы пациентов не установлена на достаточном количестве пациентов. Препарат Презиста® не рекомендуется применять у детей младше 3 лет из-за опасений относительно безопасности.

Таблетки Презиста® 400 мг противопоказаны для применения у детей младше 18 лет в связи с наличием красителя солнечного заката желтого (Е110) в составе оболочки таблетки.

Таблетки Презиста® 800 мг не рекомендованы для применения у детей младше 12 лет и массой тела менее 40 кг.

Беременность и постнатальный период

Не требуется коррекции дозы при применении сочетания дарунавир/ритонавир во время беременности и в постнатальном периоде. Таблетки Презиста® следует применять во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Рекомендации по пропущенным дозам

При пропуске приема очередной дозы при однократном режиме приема суточной дозы таблеток Презиста® 400 мг и 800 мг в сочетании с кобицистатом или ритонавиром в течение 12 часов от обычного времени приема препарата, следует рекомендовать пациентам принять назначенную дозу препарата Презиста® и кобицистата или ритонавира как можно скорее совместно с пищей. Если с обычного момента приема пропущенной дозы прошло более 12 часов, принимать пропущенную дозу не следует, пациент должен возобновить прием препарата по стандартной схеме.

Данное руководство основывается на периоде полувыведения дарунавира, составляющем 15 часов в присутствии кобицистата или ритонавира, и рекомендуемом интервале приема около 24 часов.

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

При выполнении программы клинических разработок (N=2 613 участников исследования, ранее принимавших антиретровирусную терапию, которые начали лечение комбинацией Презиста®/ритонавир в дозировке 600/100 мг два раза в сутки) 51.3% участников исследования испытывали, как минимум, одну побочную реакцию. Общая средняя продолжительность лечения участников исследования составила 95.3 недель. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными в клинических исследованиях и в спонтанных сообщениях, были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль, рвота. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, некроз, диарея, гепатит и гипертермия (лихорадка).

В 96-и недельном анализе профиль безопасности комбинации Презиста®/ ритонавир в дозировке 800/100 мг один раз в сутки был сравним с отмечавшимися при приеме в дозировке 600/100 мг два раза в сутки, у участников исследования, ранее проходивших лечение, за исключением тошноты, которая отмечалась чаще у участников исследования, ранее не проходивших лечение. Это обусловлено тошнотой легкой степени тяжести. Новые данные по безопасности не были получены в 192-х недельном анализе участников исследования, ранее не проходивших лечение, у которых средняя продолжительность лечения комбинацией Презиста®/ритонавир в дозировке 800/100 мг один раз в сутки составила 162.5 недели.

Во время клинических испытаний III фазы GS-US-216-130 с применением комбинации дарунавир/кобицистат (N = 313 ранее принимавших и ранее не принимавших лечение пациентов), 66.5% пациентов испытывали, по крайней мере, одну побочную реакцию. Средняя продолжительность лечения составляла 58.4 недели. Побочные реакции, отмечавшиеся наиболее часто, были: диарея (28%), тошнота (23%) и сыпь (16%). Отмечавшиеся серьезные побочные реакции были: сахарный диабет, гиперчувствительность (лекарственная), воспалительный синдром восстановления иммунитета, сыпь и рвота.

Информацию о кобицистате необходимо прочитать в инструкции по медицинскому применению кобицистата.

В каждой из категорий частоты, нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Категории частоты были определены как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), неизвестно (оценка частоты по имеющимся данным невозможна). Нежелательные реакции у взрослых пациентов:

Очень часто (≥1/10)

- диарея

Часто (≥1/100 до <1/10)

- липодистрофия (включая липогипертрофию, липодистрофию, липоатрофию), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия

- бессонница

- головная боль, периферическая нейропатия, головокружение

- рвота, тошнота, боль в животе, повышение амилазы крови, диспепсия, тяжесть в брюшной полости, метеоризм

- повышение аланинаминотрансферазы

- сыпь (включая макулярную, макулопапулезную, папулезную, эритематозную и зудящую сыпь), зуд

- астения, утомляемость

Нечасто (≥1/1000 до <1/100)

- простой герпес

- тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения

- воспалительный синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность

- гипотиреоидизм, повышение тиреотропного гормона в крови

- подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение липопротеидов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение лактатдегидрогеназы крови

- депрессия, дезориентация, тревога, нарушение сна, аномальные сновидения, кошмары, снижение либидо

- летаргия, парестезия, гипоестезия, дисгевзия, нарушение внимания, нарушения памяти, сонливость

- гиперемия конъюнктивы, сухость глаз

- вертиго

- инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение QT на электрокардиограмме, тахикардия

- гипертензия, приливы

- одышка, кашель, носовое кровотечение, раздражение в горле

- панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы на рвоту, сухость во рту, дискомфорт в брюшной полости, запор, повышение липазы, отрыжка, дизестезия полости рта

- гепатит, цитотолитический гепатит, печеночный стеатоз, гепатомегалия, повышение трансаминаз, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение билирубина в сыворотке крови, повышение щелочной фосфатазы в сыворотке крови, повышение гамма-глутамилтрансферазы

- сосудистый отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночной пот, алопеция, угри, сухость кожи, пигментация ногтей

- миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечности, остеопороз, повышение креатинфосфокиназы в крови

- острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нефролитиаз, повышение креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия

- эректильная дисфункция, гинекомастия

- пирексия, боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, чувство жара, раздражительность, боль

Редко (≥1/10000 до <1/1000)

- увеличение количества эозинофилов

- спутанность сознания, изменения настроения, беспокойство

- обмороки, судороги, потеря вкуса, нарушение ритма фаз сна

- нарушение зрения

- острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, пальпитация

- ринорея

- стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенность языка

- DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами), синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражения кожи, ксеродермия

- скелетно-мышечная ригидность, артрит, тугоподвижность суставов

- снижение почечного клиренса креатинина

- озноб, патологические ощущения, ксероз

Неизвестно

- токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез

Побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых пациентов принимавших лечение комбинацией дарунавир/кобицистат

Очень часто (≥1/10)

- головная боль

- диарея, тошнота

- сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная, зудящие высыпания, генерализованная сыпь и аллергический дерматит)

Часто (≥1/100 до <1/10)

- гиперчувствительность (лекарственная)

- липодистрофия (в том числе липогипертрофии, липодистрофия, липоатрофия)*, анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия

- аномальные сновидения

- рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение уровня ферментов поджелудочной железы

- повышение уровня печеночных ферментов

- ангионевротический отек, зуд, крапивница

- миалгия, остеонекроз*

- усталость

- повышение креатинина крови

Нечасто (≥1/1000 до <1/100)

- воспалительный синдром восстановления иммунитета

- острый панкреатит

- гепатит*, цитолитический гепатит*

- гинекомастия*

- астения

Редко (≥1/10000 до <1/1000)

- лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, синдром Стивенса-Джонсона*

Неизвестно

- токсический эпидермальный некролиз*, острый генерализованный экзентематозный пустулез*

* Эти побочные реакции не сообщались в клинических испытаниях с дарунавиром/кобицистатом, но были были отмечены при лечении комбинацией дарунавир/ритонавир и могут также ожидаться при лечении комбинацией дарунавир/кобицистат.

Описание отдельных побочных реакций

Сыпь

В клинических исследованиях, сыпь была преимущественно легкой или среднетяжелой, часто развивалась в первые четыре недели терапии и разрешалась при продолжении применения препарата. В случаях тяжелых кожных реакций, см. предупреждение в разделе «Особые указания». В клиническом испытании в одной группе при применении дарунавира 800 мг один раз в день в сочетании с кобицистатом 150 мг один раз в день и других антиретровирусных препаратов, 2.2% пациентов прекратили лечение из-за сыпи.

При проведении программы клинической разработки ралтегравира у пациентов, ранее получавших лечение, сыпь независимо от причины, наиболее часто отмечалась при режимах терапии Презиста® + ралтегравир в сравнении с режимами терапии Презиста® без ралтегравира или ралтегравир без препарата Презиста®. Частота сыпи, расцениваемой исследователями как связанная с препаратом, была примерно одинаковой. Частота сыпи с коррекцией на уровне дозы препарата (вне зависимости от причинно-следственной взаимосвязи) составила 10.9, 4.2 и 3.8 на 100 пациенто-лет, соответственно, и для сыпи, связанной с препаратом – 2.4, 1.1 и 2.3 на 100 пациенто-лет, соответственно. Сыпь, отмечавшаяся в клинических исследованиях, была легкой или среднетяжелой и не требовала отмены препарата.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ, включая снижение подкожной жировой клетчатки на периферии и в области лица, повышение количества интра-абдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление дорсовисцерального жира («горб бизона») (см. раздел «Особые указания»).

Метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия также ассоциировалась с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особые указания»).

Скелетно-мышечные нарушения

Повышение креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и, в редких случаях, рабдомиолиз, отмечались при применении ингибиторов протеазы, в частности, в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Отмечались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, распространенной ВИЧ-инфекцией или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота данного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии, возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомную (латентную) или оппортунистическую инфекцию (см. раздел «Особые указания»). Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса), также были отмечены; в то же время, отмечавшееся время до развития симптомов нарушения очень варьирует, поскольку они могут проявляться спустя много месяцев после начала лечения.

Кровоточивость у пациентов с гемофилией

Сообщалось о повышении спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеаз (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с ко-инфекцией вирусом гепатита В и/или С

Из 1968 пациентов, ранее получавших лечение, получавших лечение препаратом Презиста® в комбинации с ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки, у 236 пациентов отмечалось ко-инфекцирование вирусом гепатита В или С.

У пациентов с ко-инфекцией вероятность повышения активности печеночных трансаминаз от исходного значения была выше, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита.

Дети

Оценка безопасности у детей и подростков, основана на 48-недельном анализе данных о безопасности, полученных из трех исследований II фазы. Оценка проводилась у следующих групп пациентов:

• у 80 детей с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших антиретровирусную терапию, в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела не менее 20 кг, которые принимали таблетки Презиста® с низкой дозой ритонавира дважды в день в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

• у 21 ребенка с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших антиретровирусную терапию, в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 10 до 20 кг (16 детей с массой тела более 15 кг до < 20 кг), которые принимали пероральную суспензию Презиста® с низкой дозой ритонавира дважды в день в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

• у 12 детей с инфекцией ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию, в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела не менее 40 кг, которые получали препарат Презиста® с низкой дозой ритонавира один раз в день, в комбинации с прочими антиретровирусными препаратами (см. раздел «Фармакодинамика»)

В целом, профиль безопасности у данных пациентов был аналогичен таковому у взрослых.

Противопоказания

- гиперчувствительность к активному веществу или любым компонентам препарата

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью)

- одновременное применение рифампицина в комбинации с препаратом

Совместное применение с любым из следующих лекарственных средств противопоказано, принимая во внимание ожидаемое снижение плазменных концентраций дарунавира, ритонавира и кобицистата и вероятность снижения терапевтического эффекта (см разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).

При применении дарунавира как с кобицистатом так и с ритонавиром: - совместное применение с комбинированным препаратом лопинавир/ритонавир (см раздел «Лекарственные взаимодействия»)

- совместное применение с сильными индукторами CYP3A: рифампицин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Совместное применение приводит к снижению плазменных концентраций дарунавира, ритонавира и кобицистата, что может привести к потере терапевтического эффекта и возможному развитию резистентности (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).

При применении дарунавира с кобицистатом (не применимо при комбинировании дарунавира с ритонавиром):

- дарунавир, усиленный кобицистатом является более чувствительным к индукции CYP3A, в отличие от дарунавира усиленного ритонавиром. Противопоказано одновременное применение дарунавира с сильными индукторами CYP3A, так как это может привести к снижению концентрации кобицистата и дарунавира и потере терапевтического эффекта. К сильным индукторам CYP3A относятся, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Дарунавир, усиленный ритонавиром или кобицистатом ингибирует выведение активных субстанций, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A, что приводит к повышенным концентрациям совместно применяемых лекарственных средств. В связи с этим, противопоказано совместное применение с лекарственными средствами, повышение плазменной концентрации которых может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (применимо к дарунавиру, усиленному как кобицистатом, так и ритонавиром). К таким препаратам относятся, например:

- алфузозин (антагонист альфа 1-адренорецептора)

- амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин (антиаритмические/антиангинальные)

- астемизол, терфенадин (антигистаминные)

- колхицин при использовании у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (противоподагрический) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»)

- производные спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин)

- цизаприд (средства, улучшающие моторику желудочно-кишечного тракта)

- пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихитики/нейролептики) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»)

- триазолам, мидазолам для приема внутрь (седативные/снотворные) (меры предосторожности при применении перорального мидазолама, см. раздел «Лекарственные взаимодействия»)

- силденафил - при лечении легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы PDE-5)

- симвастатин и ловастатин (ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A редуктазы) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»)

- тикагрелор (антитромбоцитарные) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»)

- детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг (для таблеток Презиста® 800 мг).

- детский возраст до 18 лет (для таблеток Презиста® 400 мг, в связи с наличием красителя солнечного заката желтого (Е110) в составе оболочки таблетки).

Лекарственные взаимодействия

Профиль взаимодействия дарунавира может отличаться в зависимости от применяемого усилителя фармококинетических свойств, ритонавира или кобицистата. Рекомендации, относительно совместного применения дарунавира с другими лекарственными средствами могут отличаться в зависимости от того, каким средством усиливается дарунавир, ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Противопоказания» и «Особые укзания») и, также, следует соблюдать осторожность в начальный период лечения, при переводе с ритонавира на кобицистат (см. раздел «Особые указания»).

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию дарунавира (с усилителем фармакокинетических свойств ритонавиром)

Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом CYP3A. Совместное применение с лекарственными средствами, индуцирующими активность изофермента CYP3A может приводить к повышению клиренса дарунавира и ритонавира, и соответственно снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств и дарунавира, что в результате может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые укзания»). Противопоказаны следующие индукторы изофермента CYP3A: рифампицин, зверобой продырявленный и лопинавир.

Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A может привести к снижению клиренса дарунавира и ритонавира, что в свою очередь может привести к повышенным концентрациям дарунавира и ритонавира в плазме. Совместное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A не рекомендуется и требует особых мер предосторожности, подобные взаимодействия описаны в таблице взаимодействий, приведенной ниже (например, индинавир, системные азолы, такие как, кетоконазол и клотримазол).

Лекарственные препараты, которые влияют на концентрацию дарунавира (с усилителем фармакокинетических свойств кобицистатом)

Дарунавир и кобицистат метаболизируются CYP3A, и поэтому совместное применение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтической концентрации дарунавира в плазме. Дарунавир, усиленный кобицистатом более чувствителен к индукции CYP3A, в сравнении с дарунавиром, усиленным ритонавиром: совместное применение комбинации дарунавир/кобицистат с лекарственными средствами, которые являются сильными индукторами CYP3A (например, зверобой, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение комбинации дарунавир/кобицистат со слабыми или умеренными индукторами CYP3A (например, эфавиренз, этравирин, невирапин, боцепревир, телапревир, флутиказон и бозентан) не рекомендуется (см. таблицу взаимодействий ниже).

Такие же рекомендации относятся для совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 и зависят от используемого для усиления фармакокинетических свойств дарунавира средства, ритонавира или кобицистата (см. раздел выше).

Лекарственные средства, на активность которых влияет применение дарунавира, усиленного ритонавиром

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и P-gp. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, главным образом метаболизирующимися изоферментом CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируются P-gp может привести к увеличению системного воздействия таких лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции.

Дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира не должен применяться в сочетании с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A и для которых повышение системного уровня связано с серьезными и/или жизнеугрожающими явлениями (узкий терапевтический диапазон) (см. раздел «Противопоказания»).

Общий эффект улучшения фармакокинетических свойств, при применении с ритонавиром составлял приблизительно 14-кратное увеличение системной концентрации дарунавира, при приеме однократной дозы 600 мг дарунавира перорально в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в день. Кобицистат в дозе 150 мг, принимаемый с дарунавиром в дозе 800 мг один раз в день улучшает фармакокинетические параметры дарунавира сопоставимо с ритонавиром (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, дарунавир должен применяться только в сочетании с усилителем фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиническое исследование с использованием лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома Р450 CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 показало повышение активности изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности изофермента CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть связано с применением низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 (такими как, флекаинид, пропафенон, метопролол), может приводить к повышению плазменных концентраций данных лекарственных средств, что приведет к усилению или продлению их терапевтических эффектов и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментом CYP2C9 (таких как, варфарин) и CYP2C19 (таких как, метадон), может приводить к снижению системных уровней подобных лекарственных препаратов, что будет вызывать снижение или укорочение их терапевтических эффектов.

Хотя эффект в отношении изофермента CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение дарунавира и ритонавира и лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментом CYP2C8 (таких как, паклитаксел, росиглитазон, репаглинид) может приводить к снижению системных уровней подобных лекарственных препаратов, что может приводить к снижению или сокращению их терапевтических эффектов.

Ритонавир ингибирует транспортные белки P-gp, OATP1B1 и OATP1B3, и совместное применение с субстратами данных транспортных белков может привести к увеличению концентрации в плазме этих соединений (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан, см. таблицу взаимодействий ниже).

Лекарственные препараты, на активность которых влияет применение дарунавира, усиленного кобицистатом

Рекомендации по применению дарунавира совместно ритонавиром являются применимыми и в случае применения дарунавира, усиленного кобицистатом, в отношении субстратов CYP3A4, CYP2D6, Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3 (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»). Улучшение фармакокинетических параметров дарунавира при применении кобицистата 150 мг с дарунавиром 800 мг один раз в день, сравнимо с таковыми при применении дарунавира с ритонавиром (см. раздел «Фармакокинетика»).

В отличие от ритонавира, кобицистат не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C, CYP2C19 или UGT1A1. Для получения дополнительной информации о кобицистате, изучите инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат.

Таблица взаимодействий

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Несколько исследований взаимодействий (обозначены # в таблице ниже) были выполнены с использованием доз дарунавира ниже рекомендованных или с использованием другого режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эффекты совместного применения лекарственных препаратов при этом могут быть недооценены, и может быть показан клинический мониторинг безопасности.

Профиль взаимодействия с дарунавиром зависит от применяемого фармакокинетического усилителя, ритонавира или кобицистата. Поэтому дарунавир может иметь различные рекомендации для совместно применяемых препаратов, в зависимости от того, применяется ли он совместно ритонавиром или кобицистатом. Исследования взаимодействия, представленные в таблице не выполнялись для дарунавира усиленного кобицистатом. Те же рекомендации применимы, если не указано иное. Для получения дополнительной информации о кобицистате, изучите инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат.

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и не антиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже (не определенные указаны как «н/о»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90% доверительном интервале геометрического среднего отношения внутри (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона от 80 до 125%.

В таблице ниже указывается определенный усилитель фармакокинетических свойств в случае, если рекомендации отличаются. Когда рекомендация для препарата Презиста® идентична как при совместном применении с низкой дозой ритонавира так и при совместном применении с кобицистатом, используется термин «усиленная Презиста®»

† Эффективность и безопасность применения препарата Презиста® с ритонавиром 100 мг и любым другим ингибитором протеазы (к примеру, (фос) ампренавир, нелфинавир и типранавир) не были установлены у пациентов с ВИЧ-инфекцией. В соответствии с текущими директивами лечения двойная терапия с ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

Особые указания

Несмотря на полученное подтверждение эффективного подавления вирусной инфекции, что существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Должны быть приняты соответствующие меры предосторожности с целью предотвращения передачи инфекции согласно национальных руководств. Рекомендуется регулярная оценка вирусологического ответа. В условиях отсутствия или утраты вирусологического ответа, следует выполнить анализ на резистентность.

Препарат Презиста® следует принимать только в сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира для улучшения фармакокинетических свойств, и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами (см. раздел «Фармакокинетика»). До начала терапии препаратом Презиста® следует изучить инструкцию по медицинскому применению кобицистата или ритонавира, соответственно. Повышение дозы ритонавира в сравнении с рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы» не оказывает значительного влияния на концентрации дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу кобицистата или ритонавира.

Дарунавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеидом. Данное связывание с белком зависит от концентрации, и является показателем насыщения связывания. Таким образом, нельзя исключить вероятность замещения лекарственными препаратами, обладающими высокой степенью связывания с α1-кислым гликопротеином.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию – при однократном режиме приема суточной дозы

Препарат Презиста® в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира при однократном режиме приема суточной дозы, не должен применяться у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и имеющих одну или более мутаций, ассоциированных с резистентностью к дарунавиру, при РНК ВИЧ-1 100 000 копий/мл и более или количеством клеток CD4+ менее 100 клеток х 106/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом, включающим >2 НИОТ в данной группе пациентов не изучались. Данные у пациентов с ВИЧ-1 помимо субтипа B ограничены.

Дети

Препарат Презиста® не рекомендуется применять у пациентов младше 3 лет или с массой тела менее 15 кг. Пациентам с 3 лет рекомендованы другие лекарственные формы и дозировки (таблетки 75 мг, 150 мг, 300 мг и пероральная суспензия 100 мг/мл).

Таблетки Презиста® 400 мг противопоказаны для применения у детей младше 18 лет в связи с наличием красителя солнечного заката желтого (Е110) в составе оболочки таблетки.

Таблетки Презиста® 800 мг не рекомендованы для применения у детей младше 12 лет с массой теда менее 40 кг.

Пожилые пациенты

Так как информация по применению препарата Презиста® у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничена, требуется соблюдение мер предосторожности при применении препарата Презиста® у пожилых пациентов, учитывая свойственную для данной группы пациентов более высокую частоту снижения функции печени и наличия сопутствующих заболеваний, или применения прочих препаратов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Тяжелые кожные реакции

В течение фазы клинической разработки (N=3 063), тяжелые кожные реакции, которые могут сопровождаться повышением температуры и/или повышением трансаминаз, отмечались у 0.4% пациентов. DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стивенса-Джонсона отмечались редко (менее 0.1%), после выхода препарата на рынок были получены сообщения о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзентематозного пустулеза. При развитии признаков или симптомов тяжелых кожных реакций, следует немедленно отменить комбинацию Презиста®/ритонавир. Данные признаки или симптомы могу включать, не ограничиваясь перечисленным, тяжелую сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры, общим недомоганием, утомляемостью, болями в мышцах или суставах; образование волдырей, очаги в полости рта, конъюнктивит, гепатит и/или эозинофилию.

Сыпь чаще отмечалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и режимы терапии препаратом Презиста® + ралтегравир в сравнении с пациентами, получавшими препарат Презиста® без ралтегравира или ралтегравир без препарата Презиста®. Дарунавир содержит сульфаниламидную часть. Препарат Презиста® следует с осторожностью применять у пациентов с известным наличием аллергии к сульфаниламидам.

Гепатотоксичность

Лекарственный гепатит (острый гепатит, цитолитический гепатит) отмечался при применении комбинации Презиста®/ритонавир. Во время программы клинической разработки (N=3 063), гепатит отмечался у 0.5% пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию Презиста®/ритонавира. У пациентов с имеющимся тяжелым нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит А, гепатит В или С, обладают повышенным риском развития нарушений функции печени, включая тяжелые, потенциально летальные печеночные нежелательные явления. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В или С, см. соответствующие инструкции по медицинскому применению данных лекарственных средств.

До начала терапии препаратом Презиста® в сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, следует выполнить соответствующие лабораторные анализы и осуществлять наблюдение за пациентами в ходе терапии. У пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом, циррозом, или у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз до начала терапии следует проводить мониторинг повышения АСТ/АЛТ, особенно в течение первых месяцев терапии препаратом Презиста® в сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира. При наличии признаков развития или ухудшения нарушений функции печени (включая клинически значимые повышения печеночных ферментов и/или симптомы, такие как утомляемость, анорексия, тошнота, желтуха, темное окрашивание мочи, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) у пациентов, принимающих препарат Презиста® в сочетании с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, следует немедленно рассмотреть вопрос о прерывании или отмене терапии.

Пациенты с сопутствующими состояниями

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Презиста® не изучалась у пациентов с тяжелыми нарушениям функции печени, поэтому препарат Презиста® противопоказан у пациентов с данной патологией. По причине повышения концентраций несвязанного дарунавира в плазме, препарат Презиста® следует применять с осторожностью у пациентов с легким или среднетяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Особых мер предосторожности или коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Так как дарунавир и ритонавир в значительной степени связываются с белками плазмы, маловероятно, что они будут в значимой степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе. Таким образом, особых мер предосторожности или коррекции дозы у данных пациентов не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Кобицистат не исследовался у пациентов, находящихся на диализе, в связи с этим, рекомендации по применению комбинации дарунавир/кобицистат у данных пациентов отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кобицистат снижает клиренс креатинина за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина. Это необходимо учитывать при применении дарунавира с кобицистатом у пациентов, у которых предположительный клиренс креатинина используется для коррекции дозы совместно применяемых лекарственных средств (см раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства кобицистат).

В настоящее время недостаточно данных чтобы определить, связано ли совместное применение тенофовира дизопроксилфумарата и кобицистата с большим риском почечных побочных реакций по сравнению с режимами, которые включают тенофовира дизопроксилфумарат без кобицистата.

Пациенты с гемофилией

Сообщалось об увеличениии случаев кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типов А и В, получающих ингибиторы протеазы. У некоторых пациентов применялся дополнительный фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев, терапия ингибиторами протеазы была продолжена или возобновлена, если применение препарата прерывалось. Предполагалось наличие причинной взаимосвязи, хотя механизм действия остается невыясненным. Таким образом, пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности повышения кровоточивости.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, отмечалось развитие или ухудшение состояния сахарного диабета или гипергликемии. У некоторых их данных пациентов гипергликемия была тяжелой и, в ряде случаев, также сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов отмечались сопутствующие клинические состояния, при некоторых из которых требовалась терапия препаратами, связанными с развитием сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия данных явлений в настоящее время не установлены. Знания относительно механизмов развития являются неполными. Была высказана гипотеза о взаимосвязи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз и липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как более старший возраст, и факторами, связанными с препаратами, такими как большая длительность антиретровирусной терапии и сопутствующие метаболические нарушения. Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует учитывать необходимость определения уровней липидов сыворотки и глюкозы крови натощак. Лечение липидных нарушений проводится по клиническим показаниям (см. раздел «Побочные действия»).

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза, в частности, отмечались у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при развитии боли в суставах, тугоподвижности в суставах или затруднениях при движении.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ-инфекцией с тяжелым иммунным дефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии, возможно развитие воспалительной реакции на асимптоматическую или оппортунистическую инфекцию и привести к тяжелым клиническим состояниям или ухудшению симптомов. Обычно, подобные реакции наблюдались в первые недели или месяцы от начала комбинированной антиретровирусной терапии. Отдельные примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованную и/или местную микобактериальную инфекцию и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы должны оцениваться с проведением соответствующего лечения. Кроме этого, в клинических исследованиях препарата Презиста® в комбинации с ритонавиром в низких дозах отмечалась реактивация простого и опоясывающего герпеса.

Аутоиммунные нарушения, такие как тиреотоксикоз, также были отмечены в условиях иммуновосстановительной терапии, однако, время возникновения таких нарушений вариабельно и может составлять много месяцев от начала терапии (см. раздел «Побочные действия»).

Взаимодействия с лекарственным препаратами

Усилитель фармакокинетических свойств и совместно применяемые средства

Дарунавир имеет различные профили взаимодействия в зависимости от того, применяется ли он совместно с ритонавиром или кобицистатом:

- дарунавир, усиленный кобицистатом является более чувствительным к индукции CYP3A: одновременное применение комбинации дарунавир/кобицистат и сильных индукторов CYP3A противопоказано (см. раздел «Способ применения и дозы»), и не рекомендуется одновременное применение со слабыми и умеренными индукторами CYP3A (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и дарунавир/кобицистат с препаратами лопинавир/ритонавир, рифампицин и растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, Hypericum perforatum, противопоказано (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

- в отличие от ритонавира, кобицистат не оказывает индуцирующих эффектов на ферменты или транспортные белки (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). При переводе с ритонавира на кобицистат, следует соблюдать осторожность в течение первых двух недель лечения комбинацией дарунавир/кобицистат, особенно если дозы совместно принимаемых лекарственных средств титровались или корректировались во время применения ритонавира в качестве усилителя. В этих случаях может потребоваться снижение дозы совместно принимаемого лекарственного средства.

Препарат эфавиренз в комбинации с препаратом Презиста®/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальным концентрациям Cmin дарунавира. При применении препарата эфавиренз совместно с комбинацией Презиста®/ритонавир, следует применять Презиста®/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. инструкцию по медицинскому применению препарата Презиста® 600 мг) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

У пациентов, получавших колхицин и сильные ингибиторы изофермента CYP3A и P-гликопротеида отмечались жизнеугрожающие и летальные лекарственные взаимодействия (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Таблетки Презиста® 400 мг содержат краситель солнечного заката желтого (Е110), который может стать причиной аллергической реакции и запрещен к применению у детей.

Беременность

При принятии решения о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и в результате этого снижения риска вертикальной передачи инфекции новорожденному, следует принимать во внимание как данные, полученные из исследований у животных, так и клинический опыт применения у беременных женщин.

Адекватные контролируемые исследования относительно влияния дарунавира на исход беременности у беременных женщин не проводились. Исследования у животных не показали наличие прямых неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона и плода, родов или постнатального развития. Препарат Презиста® совместно с кобицистатом или низкой дозой ритонавира должен применяться при беременности только в том случае, если ожидаемая польза от его применения оправдывает потенциальный риск.

У беременных женщих следует также соблюдать меры предосторожности в отношении совместно применяемых лекарственных средств, которые могут дополнительно снижать концентрации дарунавира (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакокинетика»).

Лактация

Достоверные данные о том, выделяется ли дарунавир с человеческим молоком, отсутствуют. Исследования у крыс показали, что дарунавир выделяется с молоком в высоких концентрациях (1000 мг/кг/день), которые приводиди к токсичности. Учитывая как возможность передачи ВИЧ-инфекции, так и возможность нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщин следует предупредить о том, что при применении препарата Презиста® ни при каких обстоятельствах не следует кормить грудью.

Фертильность

Данные по эффекту дарунавира на фертильность у человека отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Презиста® при совместном применении с кобицистатом или низкой дозой ритонавира не оказывает или оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Тем не менее, у некоторых пациентов при применении режимов терапии, включающих препарат Презиста® при совместном применении с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, отмечалось головокружение, что необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Опыт передозировки препаратом Презиста® при совместном применении с кобицистатом или низкой дозой ритонавира у человека ограничен. Однократные дозы до 3200 мг дарунавира в виде раствора для приема внутрь и до 1600 мг дарунавира в таблетке в комбинации с ритонавиром применялись у здоровых добровольцев без развития нежелательных симптоматических эффектов.

Специфического антидота при передозировке препаратом Презиста® нет. Лечение передозировки препаратом Презиста® включает общую поддерживающую терапию, включая контроль показателей функций жизненно важных органов и наблюдение клинического состояния пациента. По показаниям, удаление неадсорбированного активного действующего вещества достигается рвотой, может применяться активированный уголь. Так как дарунавир в высокой степени связывается с белком, маловероятно, что диализ будет способствовать удалению активного действующего вещества.

Форма выпуска и упаковка

По 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

По одному флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку (для дозировки 400 мг).

По 30 таблеток во флаконе из белого непрозрачного полиэтилена высокой плотности, запаянном алюминиевой пленкой, с полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку (для дозировки 800 мг).

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года Не использовать по истечении срока годности препарата.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Янссен-Орто ЛЛС, Пуэрто-Рико

Стейт Роуд, 933, км 01, Мейми Вард, Гурабо

Упаковщик

Янссен-Силаг С.п.А., Италия

Виа С. Янссен, Борго Сан Мишель, 04010 Латина

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия

121614 Москва, ул. Крылатская, 17/2

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

Филиал ООО «Джонсон & Джонсон» в Республике Казахстан

050040, г. Алматы, ул. Тимирязева, 42, павильон № 23 «А»

Тел.: +7 (727) 356 88 11

е-mail: DrugSafetyKZ@its.jnj.com