Пиксабара (5 мг) (Апиксабан)

Пиксабара

Апиксабан

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2.5 мг или 5 мг

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Xa. Апиксабан.

Код АТХ: B01AF02.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) с одним или несколькими факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, возраст ≥ 75 лет, гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (класс II и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- активное клинически значимое кровотечение;

- заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения;

- поражение или состояние, считающееся значимым фактором риска возникновения серьезного кровотечения (могут включать имеющуюся или недавно перенесенную желудочно-кишечную язву, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известный или подозреваемый варикоз вен пищевода, артериовенозные патологии, аневризмы сосудов или серьезные спинномозговые или внутримозговые сосудистые нарушения);

- одновременное применение с любыми антикоагулянтными средствами, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением ситуаций смены антикоагулянтной терапии, случаев применения НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или случаев применения НФГ во время катетерной аблации для лечения фибрилляции предсердий.

Необходимые меры предосторожности при применении

Риск кровотечения

Как и в случае с другими антикоагулянтами, пациенты, принимающие апиксабан, должны подвергаться тщательному наблюдению на наличие признаков кровотечения. Рекомендуется использовать препарат с осторожностью в условиях повышенного риска кровотечения. При возникновении тяжелого кровотечения прием апиксабана следует прекратить.

Несмотря на то, что лечение апиксабаном не требует непрерывного мониторинга эффективности, калиброванный количественный тест анти-Ха-факторной активности может быть полезен в ситуациях, когда информация о концентрациях апиксабана в плазме может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке или экстренном оперативном вмешательстве.

Доступно вещество, противодействующее анти-Ха-факторной активности апиксабана.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз

Из-за повышенного риска кровотечения сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

Одновременное применение апиксабана и антиагрегантных лекарственных средств увеличивает риск кровотечения.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении пациентами селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту (АСК).

После хирургического вмешательства не рекомендуется применять другие ингибиторы агрегации тромбоцитов одновременно с апиксабаном.

У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии, следует тщательно оценить соотношение потенциальной пользы и потенциальных рисков перед началом проведения комбинированной терапии с апиксабаном.

В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК увеличивало риск развития серьезного кровотечения при применении апиксабана с 1,8% в год до 3.4% в год и повышало риск кровотечения при применении варфарина с 2.7% в год до 4.6% в год. В данном клиническом исследовании было ограничено (2.1%) использование сопутствующей двойной антитромбоцитарной терапии.

В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ОСК и/или перенесшие ЧКВ, а запланированный период лечения ингибитором P2Y12, с АСК или без нее, и пероральным антикоагулянтом (апиксабаном или АВК) составил 6 месяцев. Одновременное применение АСК повышало риск серьезного кровотечения по классификации ISTH (Международного общества по тромбозу и гемостазу) или CRNM (клинически значимого неосновного) кровотечения у субъектов, получавших апиксабан, с 16.4% в год до 33.1% в год.

В клиническом исследовании у пациентов группы высокого риска после острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий с множественными сердечными и несердечными сопутствующими заболеваниями, получавших АСК или комбинацию АСК и клопидогрела, отмечалось значительное повышение риска возникновения серьезного кровотечения согласно ISTH при применении апиксабана (5.13% в год) по сравнению с плацебо (2.04% в год).

Использование тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Существует очень ограниченный опыт использования тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получавших апиксабан.

Пациенты с протезами клапанов сердца

Безопасность и эффективность применения апиксабана не изучались у пациентов с протезами сердечных клапанов, с фибрилляцией предсердий или без нее. Таким образом, применение апиксабана в данной ситуации не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАКПД), включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с трижды положительным результатом (на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к β2-гликопротеину I) лечение с применением ПАКПД может сопровождаться повышением частоты возникновения рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Применение апиксабана следует прекратить не менее чем за 48 часов до плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском кровотечения. Это относится и к вмешательствам, для которых вероятность клинически значимого кровотечения не может быть исключена или для которых риск кровотечения будет неприемлем.

Применение апиксабана следует прекратить не менее чем за 24 часа до плановой операции или инвазивных процедур с низким риском кровотечения. Это относится и к вмешательствам, для которых любое имеющее место кровотечение ожидается минимальным, некритическим по его локализации, или легко контролируемым.

Если операции или инвазивные процедуры не могут быть отложены, следует соблюдать осторожность, принимая во внимание повышенный риск кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.

Прием апиксабана следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства как можно скорее, если это позволит клиническая ситуация, и при этом был установлен адекватный гемостаз.

У пациентов, перенесших катетерную аблацию для лечения фибрилляции предсердий, прерывания лечения апиксабаном не требуется.

Временное прекращение лечения

Прекращение применения антикоагулянтов, в том числе апиксабана, ввиду активного кровотечения, плановой операции или инвазивных процедур подвергает пациентов повышенному риску тромбоза. Следует избегать перерывов в терапии и, если по какой-либо причине необходимо временно прекратить антикоагулянтную терапию апиксабаном, следует как можно скорее ее возобновить.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции пациенты, применяющие антитромбоцитарные средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску возникновения эпидуральной или спинальной гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу. Риск возникновения таких явлений может повышаться при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Необходимо удалять постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры не менее чем за 5 часов до первой дозы апиксабана. Риск также может повышаться при травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать на предмет признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического нарушения требуется срочная постановка диагноза и лечение. До нейроаксиального вмешательства врач должен оценить потенциальную пользу и риск у пациентов, получающих антикоагулянтное лечение, или у пациентов, которым требуется такое лечение для профилактики тромбоза.

Клинический опыт применения апиксабана при использовании постоянных интратекальных или эпидуральных катетеров отсутствует. В случае такой необходимости и на основании общих фармакокинетических характеристик апиксабана следует соблюдать интервал в 20-30 часов (т.е. 2 x период полувыведения) между последней дозой апиксабана и извлечением катетера, а также следует пропустить не менее одной дозы перед извлечением катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не менее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и при применении всех новых антикоагулянтных препаратов, опыт использования при нейроаксиальной блокаде является ограниченным, поэтому рекомендуется соблюдать крайнюю осторожность при применении апиксабана во время нейроаксиальной блокады.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная тромбэктомия

Апиксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у гемодинамически нестабильных пациентов с легочной эмболией или возможным проведением тромболизиса или легочной тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность апиксабана не были установлены в этих клинических ситуациях.

Онкологические пациенты

Пациенты с активным раком могут подвергаться высокому риску возникновения как венозной тромбоэмболии, так и кровотечений. Рассматривая возможность применения апиксабана для лечения ТГВ или ТЭЛА у онкологических пациентов, следует провести тщательную оценку пользы и рисков.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные указывают на то, что концентрации апиксабана в плазме увеличиваются у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), что может привести к увеличению риска кровотечения. Для профилактики ТГВ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава, лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин).

Для профилактики инсульта и системной эмболии пациенты с НКФП в сочетании с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) и пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1.5 мг/дл (133 микромоль/л) в возрасте ≥ 80 лет или с массой тела ≤ 60 кг должны получать более низкую дозу апиксабана – 2.5 мг два раза в сутки.

У пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентов, находящихся на диализе, клинический опыт отсутствует, поэтому применение апиксабана не рекомендуется.

Пожилые пациенты

С возрастом может увеличиваться геморрагический риск.

Кроме того, комбинированную терапию апиксабаном и АСК у пожилых пациентов следует назначать с осторожностью вследствие потенциально более высокого риска кровотечения.

Масса тела

Низкая масса тела (< 60 кг) может увеличить риск кровотечения.

Пациенты с нарушением функции печени

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения.

Не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Апиксабан следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты, у которых отмечалось повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 x ВГН или общего билирубина ≥ 1,5 x ВГН, были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов данной группы. Перед началом терапии апиксабаном следует оценить функцию печени.

Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 3А4 (CYP3A4) и Р-гликопротеина (P-gp)

Применение апиксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую системную терапию сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), а также ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут усиливать действие апиксабана в 2 раза или более при наличии дополнительных факторов, повышающих экспозицию апиксабана (например, тяжелая почечная недостаточность).

Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение апиксабана с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к уменьшению действия апиксабана приблизительно на 50%. В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий снижение эффективности и более высокий риск кровотечения наблюдались при совместном назначении апиксабана и сильных индукторов CYP3A4 и Р-gp, по сравнению с использованием только апиксабана.

В отношении пациентов, получающих сопутствующую системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и Р-gp, применяются следующие рекомендации:

- для профилактики ВТЭ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава, для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует применять с осторожностью;

- для лечения ТГВ и лечения ТЭЛА апиксабан не следует использовать, так как это может снизить эффективность.

Хирургическое лечение перелома тазобедренного сустава

Изучение эффективности и безопасности применения апиксабана в клинических исследованиях у пациентов, перенесших хирургическое лечение перелома тазобедренного сустава, не проводилось. По этой причине препарат не рекомендуется применять у таких пациентов.

Лабораторные показатели

На основании механизма действия апиксабана ожидается влияние на тесты свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Изменения, наблюдаемые в этих тестах при ожидаемой терапевтической дозе, являются незначительными и подвержены высокой степени вариабельности.

Вспомогательные вещества

Препарат Пиксабара содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, которые характеризуются непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.

Препарат Пиксабара содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, т.е. практически «не содержит натрия».

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение апиксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки), являющимся сильным ингибитором как CYP3A4, так и P-gp, приводило к увеличению среднего значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) апиксабана в 2 раза и среднего значения максимальной концентрации (Cmax) апиксабана в 1.6 раза.

Не рекомендуется применение апиксабана пациентам, получающим системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), а также ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).

Ожидается, что активные вещества, не являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут повышать концентрацию апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Не требуется коррекции дозы апиксабана при одновременном его применении с препаратами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp. Например, дилтиазем (360 мг 1 раз в сутки), который является умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений Cmax в 1,3 раза. Напроксен (500 мг, однократная доза) – ингибитор P-gp, не являющийся ингибитором CYP3A4, вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) – ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4 – вызывал повышение средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно.

Индукторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение апиксабана с рифампицином – сильным индуктором CYP3A4 и P-gp – приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Не требуется коррекции дозы апиксабана при его применении с такими лекарственными препаратами, однако следует использовать апиксабан с осторожностью для профилактики ВТЭ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава, для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у пациентов с сопутствующим системным лечением сильными индукторами CYP3A4 и P-gp.

Применение апиксабана не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение индукторами CYP3A4 и P-gp, так как эффективность может снижаться.

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС/СИОЗСН и НПВС

По причине повышения риска кровотечения одновременное лечение какими-либо другими антикоагулянтами противопоказано, за исключением особых обстоятельств перевода пациента на лечение другим антикоагулянтом, когда НФГ применяется для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера или когда НФГ применяется во время катетерной аблации для лечения фибрилляции предсердий.

После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) и апиксабана (5 мг однократно) отмечался аддитивный анти-Ха-факторный эффект.

Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с АСК в дозе 325 мг 1 раз в сутки не было выявлено.

Одновременное применение апиксабана с клопидогрелом (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией клопидогрела 75 мг и АСК 162 мг 1 раз в сутки, или с прасугрелом (60 мг, а затем 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не приводило к значимому увеличению времени активного кровотечения или дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антиагрегантов без апиксабана. Повышение показателей свертываемости крови (ПВ, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам применяемого отдельно апиксабана.

Напроксен (500 мг) – ингибитор P-gp – увеличивал средние значения AUC и Cmax апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Для апиксабана наблюдались соответствующие увеличения результатов анализов свертываемости крови. Не отмечалось изменений эффекта напроксена в отношении агрегации тромбоцитов, вызванной арахидоновой кислотой, и не наблюдалось клинически значимого увеличения времени кровотечения после одновременного применения апиксабана и напроксена.

Несмотря на эти факты, у некоторых лиц может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ при одновременном применении антиагрегантов с апиксабаном. Необходимо использовать апиксабан с осторожностью при комбинированном применении с СИОЗС/СИОЗСН, НПВС, АСК и/или ингибиторами P2Y12, так как эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения.

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитиками. Так как подобные препараты повышают риск кровотечения, одновременное их применение с апиксабаном не рекомендовано.

Другая сопутствующая терапия

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Одновременный прием апиксабана 10 мг и атенолола 100 мг не приводил к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана. После одновременного приема двух препаратов средние значения AUC и Cmax апиксабана были на 15% и 18% ниже, чем при его отдельном применении. Применение апиксабана 10 мг с фамотидином 40 мг не оказало влияния на AUC или Cmax апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные средства

В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45 мкМ) и оказывал слабый ингибирующий эффект на активность CYP2C19 (ИК50 > 20 мкМ) при концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации в плазме, наблюдаемые у пациентов. Апиксабан не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 при концентрации до 20 мкМ. В связи с этим ожидается, что при совместном применении апиксабан не будет оказывать влияния на метаболический клиренс лекарственных средств, в метаболизме которых участвуют эти изоферменты. Апиксабан не является значимым ингибитором P-gp.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев, как описано ниже, апиксабан не оказывал значимого влияния на фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин

Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (0.25 мг 1 раз в сутки), субтрата P-gp, не изменяло значения АUC или Cmax дигоксина. Следовательно, апиксабан не ингибирует опосредованный P-gp транспорт субстрата.

Напроксен

Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), часто используемого НПВС, не оказывало влияния на значения АUC или Cmax напроксена.

Атенолол

Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), распространенного бета-блокатора, не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Применение активированного угля снижает экспозицию апиксабана.

Специальные предупреждения

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Пиксабара у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Во время беременности или лактации

Данные о применении апиксабана беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности следует избегать применения апиксабана во время беременности.

Неизвестно, выделяется ли апиксабан или его метаболиты с грудным молоком. Имеющиеся данные из исследований на животных указывают на экскрецию апиксабана с грудным молоком. Риск для грудного ребенка не может быть исключен.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/перерыве в терапии апиксабаном, учитывая пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от лечения для женщины.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Профилактика ВТЭ (ВТЭп): плановая операция по замене тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2.5 мг перорально 2 раза в сутки. Начальную дозу следует принять через 12-24 часа после операции.

Врачи могут учитывать потенциальные преимущества более раннего проведения антикоагулянтной терапии для профилактики ВТЭ, а также риски послеоперационного кровотечения при принятии решения о времени начала терапии в пределах этого временного окна.

У пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 32-38 дней.

У пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 10-14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг перорально 2 раза в сутки.

Снижение дозы

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2.5 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с НКФП и по крайней мере двумя из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 1.5 мг/дл (133 микромоль/л).

Лечение должно продолжаться в течение длительного времени.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл)

Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально 2 раза в сутки в течение первых 7 дней, а затем 5 мг перорально 2 раза в сутки. Согласно действующим медицинским руководствам, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на преходящих факторах риска (например, недавно перенесенная операция, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА составляет 2.5 мг перорально 2 раза в сутки. Когда показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА лечение дозой 2.5 мг 2 раза в сутки следует начинать после завершения 6 месяцев лечения апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в Таблице 1 ниже.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию (ВТЭл)

Общая продолжительность терапии устанавливается индивидуально после тщательной оценки эффективности лечения в сравнении с риском развития кровотечения.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять препарат Пиксабара, а затем продолжить прием дважды в сутки, как и ранее.

Переключение лечения

Переход с парентеральных антикоагулянтов на прием препарата Пиксабара (и наоборот) можно осуществить при приеме следующей запланированной дозы. Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Переход с терапии антагонистами витамина К (АВК) на прием препарата Пиксабара

При переводе пациентов с терапии АВК на препарат Пиксабара следует прекратить лечение варфарином или другим АВК и начать прием препарата Пиксабара, когда международное нормализованное отношение (MHO) составит < 2.

Переход с препарата Пиксабара на терапию АВК

При переводе пациентов с препарата Пиксабара на терапию АВК применение препарата Пиксабара следует продолжать не менее 2 дней после начала приема АВК. Через 2 дня совместной терапии препаратом Пиксабара и АВК необходимо оценить MHO перед приемом следующей дозы препарата Пиксабара. Одновременное применение препарата Пиксабара и АВК следует продолжать до достижения МНО ≥ 2.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Пиксабара у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Пиксабара противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией, и клинически значимым риском возникновения кровотечения.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется.

Пациенты, у которых отмечалось повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 2 x ВГН (верхняя граница нормы) или общего билирубина ≥ 1.5 x ВГН, были исключены из клинических исследований. Поэтому применять препарат Пиксабара у таких пациентов следует с осторожностью. Перед началом терапии препаратом Пиксабара следует оценить функцию печени.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести применяются следующие рекомендации:

- для профилактики ВТЭ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) коррекции дозы не требуется;

- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1.5 мг/дл (133 микромоль/л) в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг требуется снижение дозы, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) применяются следующие рекомендации:

- для профилактики ВТЭ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) апиксабан следует применять с осторожностью;

- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты должны получать сниженную дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза в сутки.

У пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, клинический опыт применения апиксабана отсутствует, поэтому применение не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

ВТЭп и ВТЭл – коррекции дозы не требуется.

НКФП – коррекции дозы не требуется, если не наблюдается соответствие критериям для снижения дозы.

Масса тела

ВТЭп и ВТЭл – коррекции дозы не требуется.

НКФП – коррекции дозы не требуется, если не наблюдается соответствие критериям для снижения дозы.

Пол

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты, перенесшие катетерную аблацию (НКФП)

Пациенты могут продолжать применение апиксабана во время катетерной аблации.

Пациенты, перенесшие кардиоверсию

Лечение апиксабаном можно начинать или продолжать у пациентов с НКФП, которым может требоваться кардиоверсия.

У пациентов, ранее не получавших лечение антикоагулянтами, следует исключить наличие тромбоза левого предсердия под контролем визуализации (например, трансэзофагеальная эхокардиография (ТЭЭ) или компьютерная томография (КТ)) до проведения кардиоверсии в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

У пациентов, начинающих лечение апиксабаном, для обеспечения адекватного антикоагулянтного действия следует применять дозу 5 мг 2 раза в сутки не менее 2.5 дней (5 разовых доз) до проведения кардиоверсии. Дозу следует уменьшить до 2.5 мг апиксабана 2 раза в сутки не менее 2.5 дней (5 разовых доз), если пациент соответствует критериям для снижения дозы (см. выше информацию о снижении дозы и нарушении функции почек).

Если кардиоверсия требуется до получения, как указано выше, 5 доз апиксабана, следует применять нагрузочную дозу 10 мг, а затем по 5 мг 2 раза в сутки. Дозу следует уменьшить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем до 2.5 мг 2 раза в сутки, если пациент соответствует критериям для снижения дозы (см. выше информацию о снижении дозы и нарушении функции почек). Нагрузочную дозу следует принять не менее чем за 2 часа до проведения кардиоверсии.

Для всех пациентов, которым планируется проведение кардиоверсии, необходимо перед ее проведением получать подтверждение того, что пациент принимал апиксабан согласно предписаниям. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо учитывать установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.

Пациенты с НКФП и острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Имеется ограниченный опыт лечения апиксабаном в рекомендованных дозах у пациентов с НКФП при применении препарата в комбинации с антиагрегантами у пациентов с ОКС и/или пациентов, перенесших ЧКВ после достижения гемостаза.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Пиксабара у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Пиксабара противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией, и клинически значимым риском возникновения кровотечения.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется.

Пациенты, у которых отмечалось повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 2 x ВГН (верхняя граница нормы) или общего билирубина ≥ 1.5 x ВГН, были исключены из клинических исследований. Поэтому применять препарат Пиксабара у таких пациентов следует с осторожностью. Перед началом терапии препаратом Пиксабара следует оценить функцию печени.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести применяются следующие рекомендации:

- для профилактики ВТЭ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) коррекции дозы не требуется;

- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1.5 мг/дл (133 микромоль/л) в сочетании с возрастом ≥ 80 лет или массой тела ≤ 60 кг требуется снижение дозы, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) применяются следующие рекомендации:

- для профилактики ВТЭ при плановой замене тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) апиксабан следует применять с осторожностью;

- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты должны получать сниженную дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза в сутки.

У пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, клинический опыт применения апиксабана отсутствует, поэтому применение не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

ВТЭп и ВТЭл – коррекции дозы не требуется.

НКФП – коррекции дозы не требуется, если не наблюдается соответствие критериям для снижения дозы.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

Таблетки следует проглатывать, запивая водой, независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, таблетки можно измельчать и суспендировать в воде или 5% растворе глюкозы в воде, или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и принять незамедлительно. В качестве альтернативы таблетки можно измельчать и суспендировать в 60 мл воды или 5% растворе глюкозы в воде и незамедлительно ввести через назогастральный зонд.

Измельченные таблетки стабильны в воде, 5% растворе глюкозы в воде, яблочном соке и яблочном пюре до 4 часов.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Передозировка апиксабана может привести к более высокому риску кровотечения. В случае геморрагических осложнений лечение должно быть прекращено, необходимо установить источник кровотечения. Следует рассмотреть вопрос о начале соответствующего лечения, например хирургического гемостаза, переливания свежезамороженной плазмы или применения средства, нейтрализующего ингибиторы фактора Ха.

В контролируемых клинических исследованиях перорально принимаемый апиксабан у здоровых лиц в дозах до 50 мг в сутки в течение 3-7 дней (25 мг два раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней) не приводил к клинически значимым неблагоприятным явлениям.

Прием здоровыми субъектами активированного угля через 2 часа и 6 часов после приема 20 мг апиксабана приводил к снижению среднего значения AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно и не влиял на Cmax. Применение активированного угля через 2 часа и 6 часов после приема апиксабана приводило к уменьшению периода полувыведения апиксабана с 13.4 часов (при монотерапии апиксабаном) до 5.3 часов и 4.9 часов соответственно. Таким образом, введение активированного угля может быть полезным при лечении передозировки апиксабана или его случайного приема внутрь.

При необходимости противодействия антикоагулянтному эффекту по причине угрожающего жизни или неконтролируемого кровотечения возможно использование препарата обратного действия в отношении ингибиторов фактора Ха. Также можно рассмотреть применение концентратов протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора VIIa. Уменьшение фармакодинамических эффектов апиксабана, о чем свидетельствуют изменения в образовании тромбина, проявлялось в конце инфузии и достигало исходных значений в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии 4-факторного КПК здоровым добровольцам. Однако не существует клинического опыта применения 4-факторных КПК для прекращения кровотечения у пациентов, получающих апиксабан. В настоящее время нет опыта использования рекомбинантного фактора VIIa у лиц, получающих апиксабан. Можно рассматривать повторное применение рекомбинантного фактора VIIa и титровать его дозу в зависимости от контролируемости кровотечения.

В зависимости от местной доступности, следует обращаться за консультацией к специалисту по вопросам свертываемости крови в случаях серьезных кровотечений.

Гемодиализ уменьшал AUC апиксабана на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда однократную дозу апиксабана 5 мг принимали перорально. Поэтому гемодиализ маловероятно будет являться эффективным средством лечения передозировки апиксабана.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия; нечасто – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – зуд; редко – гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; частота неизвестна – ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна – внутримозговое кровоизлияние†.

Со стороны органа зрения: редко – кровоизлияние в глаз (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны сосудов: часто – кровотечение, гематома; нечасто – гипотензия (включая процедурную гипотензию); частота неизвестна – внутрибрюшное кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – носовое кровотечение; редко – кровохарканье; частота неизвестна – кровотечение из дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, гематохезия; редко – ректальное кровотечение, кровотечение из десен; частота неизвестна – геморроидальное кровотечение, кровотечение изо рта, забрюшинное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – аномальные результаты анализов функции печени, повышение уровня АСТ, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня γ-глутамилтрансферазы, повышение уровня АЛТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – алопеция; частота неизвестна – кожная сыпь, многоформная эритема, кожный васкулит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко – кровоизлияние в мышцы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – аномальное кровотечение из влагалища, урогенитальное кровотечение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна – кровотечение в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна – положительный анализ на скрытую кровь в кале.

Травмы, отравления и осложнения медицинских процедур: часто – кровоподтек; нечасто – кровотечение после процедур (включая гематому после процедур, кровотечение из раны, кровоизлияние в месте пункции сосуда и кровоизлияние в месте установки катетера), выделения из раны, кровотечение в месте разреза (включая гематому в месте разреза), операционное кровотечение; частота неизвестна – травматическое кровоизлияние.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или несколькими факторами риска

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия; нечасто – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – зуд, гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; частота неизвестна – ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: нечасто – внутримозговое кровоизлияние†.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – кровоизлияние в глаз (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны сосудов: часто – кровотечение, гематома, гипотензия (включая процедурную гипотензию); нечасто – внутрибрюшное кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение; нечасто – кровохарканье; редко – кровотечение из дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен; нечасто – гематохезия, геморроидальное кровотечение, кровотечение изо рта; редко – забрюшинное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня γ-глутамилтрансферазы; нечасто – аномальные результаты анализов функции печени, повышение уровня АСТ, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня АЛТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – алопеция, кожная сыпь; очень редко – многоформная эритема; частота неизвестна – кожный васкулит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко – кровоизлияние в мышцы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – аномальное кровотечение из влагалища, урогенитальное кровотечение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – кровотечение в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – положительный анализ на скрытую кровь в кале.

Травмы, отравления и осложнения медицинских процедур: часто – кровоподтек; нечасто – кровотечение после процедур (включая гематому после процедур, кровотечение из раны, кровоизлияние в месте пункции сосуда и кровоизлияние в месте установки катетера), выделения из раны, кровотечение в месте разреза (включая гематому в месте разреза), операционное кровотечение, травматическое кровоизлияние.

Лечение ТГВ и ТЭЛА, профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – зуд*, гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия; частота неизвестна – ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: редко – внутримозговое кровоизлияние†.

Со стороны органа зрения: нечасто – кровоизлияние в глаз (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны сосудов: часто – кровотечение, гематома; нечасто – гипотензия (включая процедурную гипотензию); частота неизвестна – внутрибрюшное кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение; нечасто – кровохарканье; редко – кровотечение из дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, кровотечение изо рта; нечасто – гематохезия, геморроидальное кровотечение; частота неизвестна – забрюшинное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня γ-глутамилтрансферазы, повышение уровня АЛТ; нечасто – аномальные результаты анализов функции печени, повышение уровня АСТ, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – кожная сыпь; нечасто – алопеция; частота неизвестна – многоформная эритема, кожный васкулит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – кровоизлияние в мышцы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – аномальное кровотечение из влагалища, урогенитальное кровотечение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – кровотечение в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – положительный анализ на скрытую кровь в кале.

Травмы, отравления и осложнения медицинских процедур: часто – кровоподтек; нечасто – кровотечение после процедур (включая гематому после процедур, кровотечение из раны, кровоизлияние в месте пункции сосуда и кровоизлияние в месте установки катетера), выделения из раны, кровотечение в месте разреза (включая гематому в месте разреза), операционное кровотечение, травматическое кровоизлияние.

* Случаев генерализованного зуда в ходе исследования CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) не отмечалось.

† Термин «мозговое кровоизлияние» охватывает все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (т.е., геморрагический инсульт или путаменальное кровоизлияние, кровоизлияние в мозжечок, внутрижелудочковое кровоизлияние или субдуральное кровоизлияние).

Применение апиксабана может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть будут различаться в зависимости от места и степени или объема кровотечения.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения РК

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит

активное вещество – апиксабан, 2.5 мг или 5.0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай® желтый 02F22025 (дозировка 2.5 мг), опадрай® II розовый 85F240091 (дозировка 5 мг).

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Пиксабара 2.5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Пиксабара 5 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки PVC/PVDC (поливинилхлорид/поливинилиденхлорид) и алюминиевой фольги.

2 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению на казахском и русском языках в картонной коробке.

3 года

Не применять по истечении срока годности!

Хранить при температуре не выше 250С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

«Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.», Турция

15 Теммуз Мах., Джами Йолу Джад. №50, Гюнешли, Багджылар, Стамбул Тел.: +90 (212) 474 70 50

Факс: +90 (212) 474 09 01

е-mail: info@worldmedicine.com.tr

Держатель регистрационного удостоверения

«УОРЛД МЕДИЦИН ЛТД.», Грузия

ул. Бербути, 10/ ул. Алмасиани, 19-21, офис 26 (корп.II), г. Тбилиси

Тел.: + 995 32 221 28 12

Факс: + 995 32 2 21 28 13

е-mail: worldmedicine.llc.geo@gmail.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

ТОО «RIN Pharm» (РИН Фарм), РК, Алматы, пр. Сүйінбай, 222 Б

Тел/факс: 8 (7272) 529090

е-mail: rin_pharma@mail.ru

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «RIN Parm» (РИН Фарм), РК, Алматы, пр. Сүйінбай, 222 Б

Сотовый тел +7 701 786 33 98.

е-mail: pvpharma@worldmedicine.kz