Пеметрексед-Тева

Пеметрексед-Тева

Пеметрексед

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 100 мг и 500 мг

Состав:

Один флакон содержит

активное вещество: пеметрексед (в виде динатрия пеметрекседа) 100 мг и

500 мг

вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксида2, натрия гидроксида3, кислоты хлороводородной4, азот5.

2- для образования пеметрексед дикислоты на пеметрексед динатриевой соли;

3 – для корректировки рН;

4 – для корректировки рН;

5 – азот используется в качестве инертного газа во время сложение процентов и для аэрации лиофилизатора. Используется флакон для хроматографии «headspace».

Лиофилизированный порошок от белого до светло-желтого или зелено-желтого цвета.

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Пеметрексед.

Код АТХ L01BA04

Фармакокинетика

Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 16.1 л. Приблизительно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание пеметрекседа. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91.8 мл/мин и период полувыведения из плазмы составляет 3.5 часа у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). Общее системное воздействие/экспозиция (AUC) и максимальная концентрация пеметрекседа в плазме (Cmax) увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа не меняется в течение нескольких циклов лечения. При нарушении функции почек происходит снижение клиренса пеметрекседа и увеличение AUC.

Фармакодинамика

Пеметрексед – Тева является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (ТS), дигидрофолат-редуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем, где быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы (ТS) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы (GARFT). Полиглутамация – это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении Пеметрексед-Тева и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Показаниями к применению

• в комбинации с цисплатином показан для лечения у пациентов с неоперабельной злокачественной плевральной мезотелиомой, ранее не проходивших курс химиотерапии

• в комбинации с цисплатином показан в качестве терапии первого ряда для пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого

• показан в качестве поддерживающей монотерапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого

• показан в качестве монотерапии второго ряда для пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком

Пеметрексед – Тева НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНА для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Пеметрексед – Тева вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Комбинированное лечение с цисплатином

Рекомендованная доза Пеметрексед-Тева – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2, вводимая внутривенно капельно на протяжении 2 часов (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения Пеметрексед-Тева в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Монотерапия

Рекомендованная доза Пеметрексед-Тева – 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла, внутривенно капельно в течение 10 минут.

Рекомендации перед началом применения Пеметрексед-Тева

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Пеметрексед-Тева , в день введения и последующий день после введения Пеметрексед-Тева снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим Пеметрексед-Тева , должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевая кислота в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Пеметрексед-Тева , и такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Пеметрексед-Тева . Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением Пеметрексед-Тева и, затем, через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Пеметрексед-Тева .

Мониторирование

Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, применяющим Пеметрексед-Тева , включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно быть ≥1500 клеток/мм3 и тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не должны превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ ≤5 раз верхней границы нормы является приемлемым, в случае наличия опухоли печени.

Рекомендации по снижению дозы

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение, пользуясь рекомендациями в Таблицах 1-3, которые относятся к применению Пеметрексед-Тева в монотерапии или в комбинации с цисплатином

Таблица 1

а Эти кpитеpии соответствуют опpеделению кpовотечения ≥ Степени 2 в соответствии с Общепpинятыми Кpитеpиями Токсичности Национального Института Изучения Рака, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) 3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, изложенными в Таблице 2.

Таблица 2

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Пеметрексед-Тева и цисплатина отображена в Таблице 3. Пациентам необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени.

Таблица 3

Лечение Пеметрексед-Тева должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Пеметрексед-Тева не должна вводиться пациентам с клиренсом креатинина <45 мл/мин.

Необходимо проявлять осторожность при одновременном введении Пеметрексед-Тева и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) пациентам с клиренсом креатинина <80 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Однако пациенты с нарушением функции печени, такими как уровень билирубин >1,5 раза выше верхней границы нормы и/или трансаминаз >3,0 раза выше верхней границы нормы (метастазы в печень отсутствуют) или >5,0 раз выше верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), специально не изучались.

Пожилые пациенты

По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется.

Дети и подростки

Пеметрексед-Тева не применяется в клинической практике лечения детей со злокачественной мезотелиомой плевры и немелкоклеточным раком легкого.

Меры предосторожности при подготовке и введении препарата

Следует проявлять осторожность при обращении и подготовке инфузионных растворов Пеметрексед-Тева. Рекомендовано использование перчаток. При контакте раствора Пеметрексед-Тева с кожей немедленно тщательно промойте кожу с мылом и водой. При контакте раствора Пеметрексед-Тева со слизистыми оболочками тщательно промойте их водой.

Пеметрексед-Тева не является веществом, вызывающим образование нарывов. Специфического антидота при экстравазации Пеметрексед-Тева не существует. В случае экстравазации Пеметрексед-Тева необходимо следовать локальным процедурам по терапии экстравазации, как в случае с другими, не вызывающими образование нарывов, средствами.

Приготовление раствора

Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении Пеметрексед-Тева для проведения внутривенной инфузии.

В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида!

Пеметрексед-Тева физически несовместима с растворителями, содержащими кальций, в том числе раствором Рингера лактата для инъекций, и раствор Рингера для инъекций и, следовательно, они не должны быть использованы. Совместное введение Пеметрексед-Тева с другими препаратами и растворителями не изучено, и поэтому не рекомендуется.

Флаконы 500 мг

1) Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. рН востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8.

НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

2) Соответствующий объем полученного раствора Пеметрексед-Тева нужно довести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида.

Перед введением раствор необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Так как Пеметрексед-Тева и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре 2-8°C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), иногда (≥0,1%, <1%), редко (≥0,01%, <0,1%), крайне редко (<0,01%).

Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением Пеметрексед-Тева, независимо от того используется препарат в виде монотерапии или в комбинации, является подавление функции костного мозга, проявляющееся анемией, нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, и желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие нежелательные эффекты включают нефротоксичность, повышение уровня трансаминаз, алопецию, повышенную утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекцию, сепсис и нейропатию. В редких случаях возможно возникновение синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований*

* Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Монотеpапия Пеметрексед - Тева (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения

• снижение уровня гемоглобина

• утомляемость

• диарея, рвота, тошнота, анорексия

• стоматит, фарингит

• сыпь, шелушение

Часто

• тромбоцитопения

• инфекция/заражение (без нейтропении), фебрильная нейтропения

• аллергическая реакция, гиперчувствительность, зуд, алопеция

• повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)

• повышение уровня креатинина

• моторная нейропатия, сенсорная нейропатия

• мультиформная эритема

• боль в животе, запор

• лихорадка

Иногда

• суправентрикулярная аритмия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – комбинация с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения

• повышение уровня креатинина

• утомляемость

• тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея (без колостомии)

• стоматит, фарингит

• алопеция, кожная сыпь

Часто

• диспепсия, изжога

• сенсорная нейропатия, нарушение вкусовых ощущений

• сыпь, шелушение

• фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка

• дегидратация

• повышение АЛТ и АСТ

• почечная недостаточность

• конъюнктивит

Иногда

• аритмия

• боль в груди

• повышение гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)

• моторная нейропатия

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии платиносодержащими препаратами (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия

• утомляемость

• тошнота, анорексия

Часто

• нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

• повышение АСТ, АЛТ

• рвота, диарея, запор

• воспаление слизистой оболочки, стоматит

• сенсорная нейропатия, моторная нейропатия, головокружение

• алопеция, зуд

• боль, отек, лихорадка (при отсутствии нейтропении)

• нарушение функции почек (включая снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечную недостаточность)

• болезнь наружной оболочки глаза (в том числе конъюнктивит), повышенное слезотечение

• сыпь, шелушение кожи

Иногда

• суправентрикулярная аритмия

• легочная эмболия

• мультиформная эритема

• фебрильная нейтропения, аллергическая реакция, гиперчувствительность

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – Поддерживающая терапия после индукционной терапии Пеметрексед - Тева в комбинации с цисплатином (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия

• утомляемость

• тошнота

Часто

• нейтропения, тромбоцитопения

• фебрильная нейтропения

• рвота

• воспаление слизистой оболочки, стоматит

• отек

Иногда

• желудочковая тахикардия

• обморок

• боль

• кишечная непроходимость

• депрессия

• почечная недостаточность

• эмболия легочной артерии

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – После предшествующей химиотерапии (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия, лейкопения, нейтропения

• тошнота, анорексия, рвота, диарея

• стоматит, фарингит

• утомляемость

• сыпь, шелушение

Часто

• тромбоцитопения

• повышение АЛТ и АСТ

• боль в животе, запор

• лихорадка

• зуд

• алопеция

• аллергическая реакция, гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция/заражение

• мультиформная эритема

• моторная нейропатия, сенсорная нейропатия

• повышение уровня креатинина

Иногда

• суправентрикулярная аритмия

Злокачественная мезотелиома плевры (ЗMП) (с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12)

Очень часто

• анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения

• повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина

• тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор

• стоматит, фарингит

• утомляемость

• сенсорная нейропатия

• сыпь

• алопеция

Часто

• фебрильная нейтропения, инфекция/заражение, лихорадка

• боль в груди

• конъюнктивит

• диспепсия, нарушение вкусовых ощущений

• дегидратация

• крапивница

• повышение АСТ, АЛТ, ГГТ

• почечная недостаточность

Иногда

• аритмия

• моторная нейропатия

Также, в ходе клинических исследований, как правило, при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, иногда сообщалось о возникновении серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных явлений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульты и транзиторные ишемические атаки. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

В ходе клинических испытаний иногда сообщалось о возникновении панцитопении, колита (включая кишечное и ректальное кровотечение, иногда со смертельным исходом, перфорацию кишечника, некроз кишечника и воспаление слепой кишки), интерстициального пневмонии с дыхательной недостаточностью (иногда со смертельным исходом), отека, эзофагита (в т.ч. лучевого).

В редких случаях при проведении клинических исследований сообщалось о развитии потенциально серьезных случаев гепатита.

Приблизительно у 1% пациентов в ходе клинических исследований отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

По данным клинических исследований, следующие побочные реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших дополнительно фолиевую кислоту и витамин В12: артериальная гипертензия (11%), боль в груди (8%) и тромбоз/эмболия (6%).

Нет данных относительно влияния половой и расовой принадлежности на безопасность применения Пеметрексед-Тева, за исключением увеличения случаев сыпи у мужчин (24%) по сравнению с женщинами (16%).

Окончательные результаты исследования III фазы PARAMOUNT по оценке применения Пеметрексед-Тева в качестве продолженной поддерживающей терапии продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ поздних стадий, получавших продолженную поддерживающую терапию Пеметрексед-Тева после режима Пеметрексед-Тева в комбинации с цисплатином.

Пациенты без прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии 1-й линии Пеметрексед-Тева в комбинации с цисплатином с оценкой общего состояния 0/1 (n=539) прошли рандомизацию по группам в соотношении 2:1 для получения поддерживающей терапии Пеметрексед-Тева (500 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла) в сочетании с успешным симптоматическим лечением (n=359) или плацебо в комбинации с успешным симптоматическим лечением (n=180) до прогрессирования заболевания. Из числа рандомизированных пациентов в результате химиотерапии 1-й линии Пеметрексед-Тева и цисплатином полная или частичная регрессия опухоли была зарегистрирована у 44,9% пациентов, стабилизация заболевания – у 51,9%. Все пациенты также получали витамин В12, фолиевую кислоту и дексаметазон. Медиана общей выживаемости в группе продолженной поддерживающей терапии Пеметрексед-Тева составила 13,9 месяцев от рандомизации (16,9 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии) по сравнению с 11,0 месяцами от рандомизации (14,0 месяцев от начала химиотерапии 1-й линии, р=0,0195) в группе плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе продолженной поддерживающей терапии Пеметрексед-Тева составила 4,1 месяц по сравнению с 2,8 месяцами в группе плацебо (p<0.0001).

Побочные реакции по данным постмаркетинговых сообщений:

Монотеpапия Пеметрексед – Тева и комбинация Пеметрексед-Тева с цисплатином

Часто

• сепсис

Иногда

• острая почечная недостаточность

• лучевой пневмонит у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Пеметрексед-Тева

• ишемия периферических сосудов (в некоторых случаях приводящая к некрозу конечностей)

• эзофагит/радиационный эзофагит

• колит

Редко

• иммуно-опосредованная гемолитическая анемия

• у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, в редких случаях отмечается местная воспалительная реакция в ранее облученной области («радиационная память»)

• Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом)

• гемолитическая анемия

• анафилактический шок

• интерстициальный пневмонит

• панкреатит

• отек

• гепатит

• интерстициальная пневмония

• гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным компонентам препарата

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

• сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки

• клиренс креатинина менее 45 мл/мин

Пеметрексед, в основном, выводится в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Совместное применение Пеметрексед-Тева с нефротоксичными препаратами, (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, препараты платины, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками (например, пробенецид, пенициллин), потенциально может привести к снижению клиренса пеметрекседа.

По результатам исследований in vitro, Пеметрексед-Тева практически не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2).

Фолиевая кислота и витамин В12 снижают токсичность Пеметрексед-Тева, поэтому реже возникает необходимость снижения дозы Пеметрексед-Тева при гематологической и негематологической токсичности 3 - 4 степени. Пациентам должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе от 350 мкг до 1000 мкг (в среднем 400 мкг). Фолиевая кислота в суточной дозе должна назначаться как минимум 5 дней в течение недели перед первым введением Пеметрексед-Тева. Такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Пеметрексед-Тева. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно за неделю до первого введения Пеметрексед-Тева, а затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Пеметрексед-Тева.

Фармакокинетика Пеметрексед-Тева не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении c цисплатином. Цисплатин не влияет на фармакокинетику Пеметрексед-Тева и общий клиренс платины не нарушается при применении Пеметрексед-Тева.

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Пеметрексед-Тева, в день введения и последующий день после введения Пеметрексед-Тева снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Пеметрексед-Тева можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза в день) у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с Пеметрексед-Тева у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

Аспирин, назначаемый в низких и умеренных дозах (325 мг каждые 6 часов), не влияет на фармакокинетику Пеметрексед-Тева. Влияние более высоких дозировок аспирина на фармакокинетику Пеметрексед-Тева неизвестно.

При назначении Пеметрексед-Тева совместно с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин) корректировки дозы препарата не требуется.

Необходимо проявлять осторожность при совместном назначении Пеметрексед-Тева с НПВП пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин).

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, одновременного введение Пеметрексед-Тева с НПВП (например, ибупрофеном) или аспирином в более высоких дозировках следует избегать за 2 дня до применения Пеметрексед-Тева, в день применения и в течение 2 дней после применения Пеметрексед-Тева.

Не рекомендуется применение НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак, индометацин) за 2 дня до применения Пеметрексед-Тева, в день применения и в течение 2 дней после применения Пеметрексед-Тева.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Пеметрексед-Тева и НПВП с длительным периодом полувыведения (например, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон), все пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью, получающие НПВП должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема Пеметрексед-Тева, в день приема и в течение 2-х дней после приема. Если требуется сопутствующее назначение НПВП, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны почек и желудочно-кишечного тракта.

В связи с увеличением риска развития тромбоза, у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается частое применение антикоагулянтов. Учитывая высокую межиндивидуальную изменчивость коагуляционного статуса в период заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией, требуется увеличение частоты мониторинга Международного нормализованного отношения (МНО) в случае принятия решения о проведении терапии пероральными антикоагулянтами.

Пеметрексед-Тева не совместима с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное назначение Пеметрексед-Тева с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Противопоказано одновременное применение Пеметрексед-Тева с вакциной против желтой лихорадки в связи с риском развития летальной формы вакцинальной болезни.

Не рекомендуется совместное назначение Пеметрексед-Тева с другими живыми аттенуированными вакцинами в связи с риском возникновения системного заболевания с возможным летальным исходом. Повышение риска отмечается у пациентов с уже ослабленным иммунитетом на фоне их основного заболевания. При наличии, возможно применение инактивированной вакцины (например, вакцина против полиомиелита).

Пеметрексед-Тева должна назначаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Пеметрексед-Тева может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (или панцитопенией). Миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Пациенты должны мониторироваться на наличие миелосупрессии во время терапии и Пеметрексед-Тева не следует назначать пациентам до достижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ≥1500 и тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3. Снижение дозы при последующих циклах терапии основано на показателе АЧН, количестве тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности предыдущего цикла.

Пациенты, получающие Пеметрексед-Тева должны принимать фолиевую кислоту и витамин В12 в качестве профилактической меры для снижения связанной с терапией гематологической и гастроинтестинальной токсичности.

Предварительная терапия дексаметазоном (или аналогом) снижает частоту и тяжесть проявления кожных реакций.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять 1 500 в мкл, тромбоцитов 100 000 в мкл, клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Перед каждым введением Пеметрексед-Тева необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Больным с клиническими проявлениями асцита или плеврита необходимо рассмотреть возможность проведения дренирования выпота перед началом применения Пеметрексед-Тева, так как влияние этих состояний на действие Пеметрексед-Тева неизвестно.

В связи с угнетением иммунного статуса у онкологических больных, сопутствующее использование живых аттенуированных вакцин не рекомендуется.

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях не отмечалось повышенного риска развития побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Режим снижения доз должен соответствовать общим рекомендациям для всех пациентов.

Дети и подростки. Пеметрексед-Тева не рекомендуется применять у детей и подростков до 18 лет, так как безопасность и эффективность применения в данной популяции не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек. При показателях клиренса креатинина не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с показателями клиренса креатинина менее 45 мл/мин, применение Пеметрексед-Тева не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории больных).

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин), должны избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и аспирин (>1,3 г в день) в течение 2 дней до, 2 дня после и непосредственно в день назначения Пеметрексед-Тева. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью прием НПВП с длительным периодом полувыведения должен быть прекращен за 5 дней до, в день, и не менее 2 дней после введения Пеметрексед-Тева.

Серьезные нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, были отмечены при монотерапии Пеметрексед-Тева или при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами. У многих пациентов, в организме которых возникли вышеупомянутые нарушения, были исходные факторы риска развития почечных нарушений, включая наличие дегидратации, гипертонии или диабета.

Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных о применении Пеметрексед-Тева у пациентов с нарушением функции печени (повышение содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза от верхней границы нормы (ВГН); повышение уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

В связи с наличием желудочно-кишечной токсичности Пеметрексед-Тева в комбинации с цисплатином, отмечалось тяжелое обезвоживание. Таким образом, пациенты должны получать адекватное лечение противорвотными препаратами и соответствующую гидратационную терапию до и/или после проведения лечения Пеметрексед-Тева.

Пеметрексед-Тева может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам следует избегать зачатия во время лечения и до 6 месяцев после терапии Пеметрексед-Тева. Рекомендовано использование противозачаточных препаратов. Учитывая потенциальную возможность Пеметрексед-Тева вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется получить консультацию по хранению спермы до начала лечения.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные меры контрацепции во время терапии Пеметрексед-Тева.

Беременность

Данных по применению пеметрекседа беременными женщинами получено не было, однако пеметрексед, как и другие антиметаболиты, в случае применения во время беременности может провоцировать развитие серьезных врожденных дефектов.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли пеметрексед с грудным молоком, поэтому нельзя исключать вероятности развития нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Кормление грудью рекомендуется прервать на время терапии пеметрекседом.

Были зарегистрированы случаи радиационной пневмонии у пациентов, получавших облучение до, во время или после терапии Пеметрексед-Тева. Необходимо обращать особое внимание на данных пациентов и проявлять осторожность при использовании других радиочувствительных агентов.

В редких случаях, обычно при назначении в комбинации с другим цитотоксическим агентом, в ходе клинических исследований Пеметрексед-Тева сообщалось о возникновении серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения. У большинства пациентов с выявленными нарушениями отмечалось наличие кардиоваскулярных факторов риска.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по эффектам, оказываемым Пеметрексед-Тева на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, не проводились. Однако сообщалось о возможности развития утомляемости в результате применения препарата, в связи, с чем пациентам при лечении Пеметрексед-Тева следует воздержаться от вождения автомобиля или управления потенциально опасными механизмами.

Симптомы: ожидаемые симптомы передозировки Пеметрексед-Тева включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также может наблюдаться присоединение вторичных инфекций с/без лихорадки, диарея, воспаление слизистых оболочек, сенсорная полинейропатия, сыпь.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина (рекомендованная доза лейковорина оставляет 100 мг/м2, внутривенно однократно, далее - 50 мг/м2, внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней). Необходимо мониторирование клинического анализа крови. Должна быть рассмотрена возможность применения кальция фолината или фолиевой кислоты при лечении передозировки Пеметрексед-Тева. Способность Пеметрексед-Тева подвергаться диализу неизвестна.

По 100 мг или 500 мг помещают в прозрачный стеклянный флакон типа I вместимостью 10 мл или 50 мл, укупоренный серой хлорбутиловой пробкой и обкатанный алюминиевой крышкой с цветным пластиковым колпачком. Флакон обтянут прозрачным полиэтиленовым покрытием.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.

При температуре не выше 25°С, в защищенном от света месте.

Приготовленный раствор хранят при температуре 2 - 8 °С не более 24 часов.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2 года.

По рецепту

Наименование и страна организации - производителя

Pharmachemie B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Нидерланды

Наименование и страна организации-упаковщика

Pliva Hrvatska d.o.o., Zagreb, Хорватия

Наименование и страна держатель регистрационного удостоверения

«Teva Pharmaceutical Industries Ltd. », Petach Tikva, Израиль

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

ТОО «ратиофарм Казахстан»

050059 (А15Е2Р)

г. Алматы, пр. Аль-Фараби 17/1, БЦ Нурлы-Тау, 5Б, 6 этаж.

Телефон: (727)3251615

Адрес организации, на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «ратиофарм Казахстан»

050059 (А15Е2Р)

  г. Алматы, пр. Аль-Фараби 17/1

БЦ Нурлы-Тау, 5Б, 6 этаж.

Телефон: (727)3251642

мобильный  +7(701)9240368

е-mail: safety.kazakhstan@tevapharm.com