Невирпин

МНН: Невирапин
Производитель: АО Фармасинтез
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Nevirapine
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021797
Период регистрации: 06.11.2015 - 06.11.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Предельная цена закупа в РК: 108.71 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Невирпин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Невирапин

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат

невирапин 200 мг,

қосымша заттар

ядро: коповидон, кросповидон, коллоидты кремнийдің қостотығы (аэросил маркасы А-300), магний стеараты, стеарин қышқылы, сорбитол, тальк, микрокристалды целлюлоза.

Aquarius Preferred HSP BPP 218011 White үлбірлі қабығының құрамы, үлбірлі қабық: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кополивидон, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), глицерил каприлокапраты, полидекстроза, титанның қостотығы (E171).

Сипаттамасы

Сопақша, екі беті дөңес, бір жағында сызығы бар ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар. Көлденең қиындысында таблетка ақ немесе сарғыш реңді ақ түсті.

Фармакотерапиялық тобы

Вирусқа қарсы жүйелік қолдануға арналған препараттар. Вирусқа қарсы тікелей әсер ететін препараттар. Нуклеозидтер – кері транскриптаза тежегіштері. Невирапин

АТХ КОДЫ: J05AG01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакодинамикасы

Вирусқа қарсы препарат, АИТВ-1 кері транскриптазасының бәсекелес емес, нуклеозидтік емес тежегіші болып табылады. Кері транскриптазамен байланысып, ферменттің катализдік бөлігінің ыдырауын туындатып, РНҚ- және ДНҚ- тәуелді ДНҚ-полимеразасының белсенділігін бөгейді. АИТВ-2 кері транскриптазасын және адамның альфа-, бета-, гамма- немесе дельта-ДНҚ полимеразаларын бәсеңдетпейді. Басқа да антиретровирусты ДЗ біріктірілімінде вирустық жүктемені азайтады және CD4+ жасушалар санын арттырады. Монотерапияда жылдам және іс жүзінде әрдайым вирустардың төзімділігі дамиды. In vitro басқа да кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштерімен айқаспалы резистенттілік байқалады.

Фармакокинетикасы

Невирапинді ішке қабылдағаннан кейін жақсы (> 90%) сіңеді. 50 мг бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін невирапин таблеткасының абсолюттік биожетімділігі 93  9% (орташа мәні  ± SD) құрады. Препаратты 200 мг дозада бір рет қабылдағаннан кейін плазмадағы невирапиннің ең жоғары концентрациясына (Сmax) 4 сағатта жетті және 2 + 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль) құрады. Препаратты тәулігіне 200-ден 400 мг дейінгі дозаларда көп рет қабылданғаннан кейін невирапиннің Сmax доза мөлшеріне байланысты жоғарылады. Фармакокинетикасының тұрақты жағдайы кезеңінде невирапин концентрациясының базальді деңгейі күніне 400 мг қабылдағанда 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль) құрады.

Ас, антацидтер немесе дәрілік түрінің құрамында сілтілі буфер бар препараттарды (мысалы, диданозин) қабылдау невирапиннің сіңуіне әсер етпейді.

Невирапиннің жоғары липофильділігі бар және іс жүзінде рН физиологиялық мәнінде иондалмайды. Невирапин плацентарлық бөгет арқылы жақсы өтеді және емшек сүтінде анықталады. Невирапиннің плазма ақуыздарымен байланысуы 60%-ға жуықты құрайды, оның плазмадағы концентрациясы 1-ден 10 мкг/мл дейін ауытқиды.

Невирапиннің адамның жұлын-ми сұйықтығындағы концентрациясы плазмадағы концентрациясынан 45% (± 5%) құрайды; бұл арақатынас шамамен препараттың плазма ақуыздарымен байланыспаған фракциясына сәйкес келеді.

Невирапин P450 цитохромының қатысуымен гидроксилденген бірнеше метаболиттерге дейін қарқынды метаболизденеді. Невирапиннің тотығу метаболизмі, негізінен CYP3A тегіндегі P450 цитохромы изоферменттерінің көмегімен жүреді, өзге изоферменттер де қосымша рөл атқаруы мүмкін. Фармакокинетикалық зерттеулер нәтижесі бойынша препараттың изотоппен таңбаланған дозасының шамамен 91,4 ± 10,5%, негізінен (81,3 ± 11,1%) бүйрек арқылы және төмен дәрежеде (10,1 ± 1,5%), ішек арқылы шығарылды. Несепте анықталған радиоактивті таңбаның 80%-дан астамы, гидроксилденген метаболиттердің глюкуронидтермен конъюгатымен байланысты болды. Осылайша, невирапиннің адамдағы биотрансформациясы мен шығарылуының негізгі жолы P450 цитохромының қатысуымен метаболизмі, глюкуронидтермен конъюгациясы және глюкуронидтермен байланысты метаболиттерінің бүйрек арқылы экскрециясы болып табылады. Несептегі радиоактивтілігінің (жалпы дозадан <3% сәйкес келетін) тек аздаған бөлігі (<5%) өзгермеген қосылыстармен байланысты болды, яғни бүйректік экскрециясы невирапиннің шығарылуында мардымсыз роль атқарады.

Невирапин бауырда P450 цитохромы жүйесі ферментінің индукторы болып табылады. Метаболизмінің аутоиндукциясы нәтижесінде невирапиннің плазмадан жартылай шығарылуының терминальді кезеңі (Т ½) төмендейді: шамамен 45 сағаттан (бір рет қабылдағанда) 25-30 сағатқа жуыққа дейін (препаратты тәулігіне 200-400 мг дозаларда бірнеше рет қабылдағанда).

Әйелдердегі клиренсі ерлерге қарағанда 13,8%-ға төмен. 19-68 жастағы ересектердің және әртүрлі нәсілдегілердің фармакокинетикалық параметрлерінде айтарлықтай ерекшеліктер байқалған жоқ.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек функциясының бұзылуы

Невирапинді  бүйрек ауруларында немесе бүйрек жеткіліксіздігінің диализді талап ететін терминальді сатысында және бүйректің қалыпты функциясымен пациенттерде (креатинин клиренсі > 80 мл/мин) бүйректің аздаған (50 < креатинин клиренсі <80 мл/мин), орташа (30 < креатинин клиренсі<50 мл/мин) немесе айтарлықтай дисфункциясымен (креатинин клиренсі <30 мл/мин) пациенттерде бір рет қабылдағаннан кейін, фармакокинетикасы көрсеткіштерін салыстыру жүргізілді.

Бүйрек жеткіліксіздігі (аздаған, орташа немесе айтарлықтай) невирапин фармакокинетикасының елеулі өзгеруіне әкелмейді. Алайда диализді қажет ететін бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы пациенттерде 1 апталық әсер ету кезеңінен кейін невирапиннің AUC мәнінің («концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы) 43,5% төмендегені байқалды. Сондай-ақ плазмада невирапиннің гидроксилденген метаболиттерінің жиналғаны да білінді.

Диализдің әрбір сеансынан кейін 200 мг құрайтын қосымша дозаны қолданумен невирапинмен қосымша емдеу диализдің препараттың клиренсіне ықпалын қалпына келтіре алады. Керісінше, креатинин клиренсі > 20 мл/мин құрайтын пациенттерде невирапиннің дозасын таңдау талап етілмейді.

Бауыр функциясының бұзылуы

Бауыр жеткіліксіздігімен пациенттерде және бауырдың қалыпты функциясымен пациенттерде невирапинді бір рет қабылдағаннан кейін фармакокинетикасы көрсеткіштеріне салыстыру жүргізілді. Бауыр функциясының жеңіл немесе орташа жеткіліксіздігімен пациенттерде препарат дозасын жекелей таңдау талап етілмейді.

Орташа айқындықтағы асцитпен бір пациентте фармакокинетикасын зерттеу нәтижесі бауыр функциясының айтарлықтай бұзылуымен пациенттерде невирапиннің жүйелі айналымда жинақталу мүмкіндігін көрсетеді.

Жүкті әйелдер

Невирапиннің плацентарлық бөгет арқылы жылдам өтетіні анықталған. Аналарымен препараттың 200 мг құрайтын дозасын қабылдағаннан кейін, Невирапиннің кіндік бауы қанындағы концентрациясы 100 нг/мл асты, ал кіндік бауы қанындағы және ана қанындағы концентрациясының арақатынасы 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазоны 0,37-1,22) құрады.

Емшекпен қоректендіретін аналар

Невирапин емшек сүтімен шығарылады.  Препаратты 200 мг дозада ішке бір рет қабылдағаннан кейін емшек сүті мен анасының плазмасындағы концентрациясының орташа арақатынасы 60,5% (25-122%) құрады.

Қолданылуы

- АИТВ-1 инфекциясын емдеу үшін қолданылатын басқа антиретровирусты препараттармен біріктірілімде АИТВ-инфекциясын емдеуде. Невирапинмен монотерапияда дереу және іс жүзінде әрдайым вирустың төзімді штаммдары пайда болады. Сондықтан невирапин әрдайым кем дегенде екі басқа антиретровирусты препаратпен біріктірілімде қолданылуы керек.

- босану кезінде антиретровирусты ем қабылдамайтын жүктілерде, АИТВ-1 анасынан балаға берілуінің алдын алу үшін, невирапин көрсетілімде және босану кезінде ішке бір реттік доза түрінде анасында монотерапия ретінде қолданылуы мүмкін. АИТВ-1 балаға трансмиссиясы қаупін барынша азайту үшін, осы мүмкін болған жағдайда анасына босанғанға дейін біріктірілген ем жүргізу ұсынылады.

Қолдану тәсілі және дозалары

Препарат ішке қабылданады.

Ересектерге бастапқы кезеңде   препарат алғашқы 14 күн ішінде тәулігіне 1 рет күнделікті 200 мг дозада тағайындалады (осындай дозалау режимінде бөртудің даму жиілігі азаятыны анықталған), содан кейін дозаны тәулігіне 2 рет күнделікті 200 мг дейін жоғарылатады (кем дегенде екі қосымша антиретровирусты препаратпен біріктірілімде). Біріктірілген ем қолданған жағдайда өндірушімен ұсынылған дозалау ережесі мен мониторингілеуді басшылыққа алу керек.

Пациентке невирапинді оларға тағайындалғандай күнделікті қабылдау керектігі туралы ескерту керек. Препаратты қабылдауды жіберіп алған жағдайда пациент келесі дозаны екі еселендірмей, кезектегі дозаны мүмкіндігінше жылдамырақ қабылдау керек. 

Невирапинді қабылдауды бастағанға дейін  және емдеу барысында сәйкес аралықтардан кейін биохимиялық зерттеулер оның ішінде бауыр функциясына зерттеулер жүргізілуі керек.

Препаратты тәулігіне 200 мг дозада күнделікті қабылдаудың 14-күндік бастапқы кезең ішінде бөртту байқалған пациенттер, дозаны бөртпе жоғалғанша жоғарылатпауы керек.

7 күннен асатын мерзімге невирапинді қабылдауды тоқтатқан пациенттер, емді жаңғыртқанда қайтадан ұсынылған қолдану режимін ұстануы керек, яғни препаратты тәулігіне 1 рет 200 мг дозада 14 күн ішінде, содан кейін тәулігіне 2 рет 200 мг қабылдау керек.

АИТВ анасынан баласына трансмиссиясын болдырмау. Жүкті аналар үшін келесі дозалау режимі ұсынылады: босану басталғаннан кейін мүмкіндігінше тезірек 200 мг бір рет қабылдау.

Жағымсыз әсерлері

Невирапинмен емделумен байланысты жиірек кездесетін жағымсыз құбылыстар, бөрту, аллергиялық реакциялар, бауыр функциясы көрсеткіштерінің өзгеруі, жүрек айнуы, шаршағыштық, қызба, бас ауыруы, құсу, диарея, іштің ауыруы мен миалгиялар болды.

Постмаркетингтік қолдану тәжірибесі көрсеткендей, елеулі жағымсыз әсерлер Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз, ауыр гепатит/бауыр жеткіліксіздігі және бөрту, жалпы симптомдармен (қызба, артралгиялар, миалгиялар және лимфаденопатия секілді) және ішкі ағзалардың зақымдану белгілері сипатталатын (гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения мен бүйрек дисфункциясы секілді) аса жоғары сезімталдық синдромы болып табылады.

Мұқият бақылауды талап ететін қауіпті кезең емдеудің алғашқы 18 аптасы болып табылады.

Құбылыстардың жиілігі: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10), жиі емес (>1/1000, <1/100), сирек (>1/10000, <1/1000), өте сирек (<1/10000) болып анықталады.

Зертханалық көрсеткіштер тарапынан: жиі – бауыр функциясы көрсеткіштерінің өзгеруі (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ белсенділігінің жоғарылауы), жалпы билирубин, сілтілі фосфатазаның жоғарылауы); жиі емес – гипофосфатемия.

Қан, қан түзетін ағзалар тарапынан: жиі – гранулоцитопения; жиі емес – анемия;

Жүйке жүйесі тарапынан: жиі – бас ауыруы;

Тері тері асты шелмайы тарапынан: өте жиі – бөртпе; жиі емес –Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз, ангионевроздық ісіну, есекжем;

Сүйек-бұлшықет жүйесі тарапынан: жиі емес – миалгиялар, артралгиялар;

Асқазан-ішек жолы тарапынан: жиі – жүрек айнуы, құсу, диарея, іштің ауыруы;

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан: жиі – гепатит, оның ішінде елеулі және өмірге қауіпті гепатоуыттылық; жиі емес– сарғаю; сирек – фульминантты гепатит ( оның ішінде өліммен аяқталатын);

Жүрек-қантамыры жүйесі тарапынан: жиі емес –артериялық қысымның жоғарылауы;

Иммунды жүйе тарапынан: жиі – аллергиялық реакциялар

(ангионевроздық ісіну, есекжемді қоса); сирек – эозинофилия және жалпы симптомдармен жүретін дәрілік бөрту, анафилаксия.

Басқалары: жиі – шаршағыштық, қызба.

Біріктірілген антиретровирусты ем қабылдаған пациенттерде, орталықтық типтегі семіруді қоса, май шелмайының қайта таралуы, дорсоцервикальді аймақта май шелмайының жинақталуының артуы («буйвол өркеші»), шеткергі тін көлемінің азаюы, бет аймағында теріастылық майдың азаюы, сүт бездерінің гипертрофиясы байқалды.

Біріктірілген антиретровирусты ем аясында гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия, инсулинге резистенттілік, гипергликемия, гиперлактатемия секілді метаболизмдік бұзылыстар байқалды.

Невирапинді басқа антиретровирусты препараттармен біріктірілімде қолдану аясында панкреатит, шеткергі нейропатия және тромбоцитопения жағдайлары туралы хабарланды.

Постмаркетингтік тәжірибе: ауыр гепатит, бауыр жеткіліксіздігі және бүйрек жеткіліксіздігінің жағдайлары туралы хабарлар бар.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- невирапинге немесе препараттың кез келген басқа компонентіне аса жоғары сезімталдық

- сахараза/изомальтаза тапшылығы, фруктозаны көтере алмаушылық, глюкозо-галактоза мальабсорбциясы

- невирапинді эфавирензбен, делавирдинмен, этравиринмен, рилпивиринмен, атазанавирмен/ ритонавирмен, фосампренавирмен, боцепривирмен, рифампицинмен, кетоконазолмен, шілтерлі шайқурай негізіндегі препараттармен бір мезгілде қолдану

- бауыр функциясының ауыр бұзылуы (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) немесе аспартатаминотрансфераза (АСТ) немесе аланинаминотрансферазаның (АЛТ) қалыптың жоғары шегінен 5 еседен асатын бастапқы жоғары деңгейінде, АСТ/АЛТ мәні қалыптың жоғары шегінен 5 еседен аспайтын деңгейге дейін (тұрақты) төмендегенше.

- препаратты тоқтату талап етілетін жалпы симптомдармен жүретін айқын бөрту, аса жоғары сезімталдық реакциялары немесе невирапинмен туындағын клиникалық айқын білінетін гепатиттің дамуымен пациенттерге

- невирапинмен емдеу барысында осыған дейін қалыптың жоғары шегінен 5 еседен асатын АСТ немесе АЛТ деңгейлерінің жоғарылауы байқалған пациенттерге немесе невирапинді қайталап қабылдағаннан кейін бауыр функциясының бұзылуының жаңғыруы байқалған пациенттерге.

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге (аталған дәрілік түр үшін).

Сақтықпен: жүктілік, орташа дәрежедегі ауырлықтағы бауыр функциясының бұзылуы (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы), телапревирмен, флуконазолмен бір мезгілде қабылдау.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Невирапин бауырдың P450 цитохромы ферменттері жүйесінің (CYP3A4, CYP2B6) индукторы болып табылады. Невирапинді CYP3A4, CYP2B6 изоферменттерінің қатысуымен метаболизденетін басқа да дәрілік препараттармен бір мезгілде қабылдағанда қан плазмасында осы препараттардың концентрациясының төмендеуі байқалуы мүмкін. Сондықтан невирапинді CYP3A4 немесе CYP2B6 изоферменттерінің қатысуымен метаболизденетін қандай-да болмасын басқа препараттың дозалау режимі таңдалған пациентке тағайындағанда осы препараттың дозасын түзету талап етілуі мүмкін.

Кері транскриптазаның нуклеозидті және нуклеотидті тежегіштері

Диданозин: невирапин диданозиннің фармакокинетикалық параметрлеріне әсер етпейді («концентрация-уақыт» фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан (AUC) және Cmax). Невирапинді диданозинмен бір мезгілде қолданған жағдайда дозаны түзету талап етілмейді.

Ламивудин: бір мезгілде қолданғанда ламивудиннің болжамды клиренсі мен таралу көлемінің өзгеруі анықталған жоқ, ол невирапиннің ламивудиннің клиренсіне индуктивті әсерінің жоғын білдіреді. Ламивудинді дозаны түзетпей невирапинмен бір мезгілде қолдануға болады.

Ставудин: невирапинмен бір мезгілде қолданғанда ставудиннің AUC немесе Cmax статистикалық мәні бар өзгеруі анықталған жоқ. Ставудин сондай-ақ невирапиннің фармакокинетикасына айтарлықтай әсер етпейді. Невирапинді ставудинмен бір мезгілде қолданған жағдайда дозаны түзету талап етілмейді.

Зидовудин: невирапинді зидовудинмен біріктірілімде қолданғанда зидовудиннің АUC және Cmax болжамды төмендеуі анықталды. Зидовудин невирапиннің фармакокинетикасына қандай-да болмасын әсер етпеді. Невирапинді зидовудинмен бір мезгілде қолданған жағдайда, дозаны түзету талап етілмейді.

Залцитабин: бір мезгілде қолданған жағдайда невирапин залцитабиннің фармакокинетикасына әсер етпейтіні анықталған. Аталған біріктірілімді қолданған жағдайда дозаны түзету талап етілмейді.

Тенофовир: невирапинмен бір мезгілде қолданғанда тенофовир концентрациясының айтарлықтай өзгеруі анықталған жоқ. Тенофовир сондай-ақ невирапиннің фармакокинетикасына айтарлықтай әсер етпеді. Невирапинді тенофовирмен бір мезгілде қолданған жағдайда дозаны түзету талап етілген жоқ.

Кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері (КТНЕТ)

Эфавиренз: эфавиренздің AUC, Cmax және Cmin невирапин болған жағдайда нақты азайды. Аталған біріктірілімді тағайындағанда аддитивті әсерінің дәлелдері болмауына, сондай-ақ уыттылығының күшею мүмкіндігіне байланысты невирапин мен эфавирензді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Делавирдин: невирапинмен өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ. Аталған біріктірілімді қолдануға болмайды.

Этравирин: невирапинмен бір мезгілде қолдану этравириннің қан плазмасындағы концентрациясының айтарлықтай төмендеуіне әкелуі және этравириннің емдік әсерін төмендетуі мүмкін. Этравиринді невирапинмен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Рилпивирин: рилпивирин Р450 цитохромы (CYP3A) жүйесінің изоферменттерінің қатысуымен метаболизденеді, сондықтан невирапинмен бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында рилпивирин концентрациясы төмендеуі мүмкін. Невирапинмен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Протеаза тежегіштері

Атазанавир/ритонавир: невирапинді атазанавир/ритонавир (тәулігіне 400/100 мг немесе 300/100 мг) біріктірілімімен бір мезгілде қолдану атазанавирдің AUC, Cmax және Cmin, азаюына әкеледі бұл кезде невирапиннің AUC, Cmax және Cmin жоғарылайды. Невирапинді атазанавир/ритонавирдің біріктірілімімен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Дарунавир/ритонавир: невирапинді дарунавир/ритонавир (тәулігіне 2 рет 400/100 мг) біріктірілімімен бір мезгілде қолдану дарунавирдің AUC және Cmin жоғарылауына әкеледі, бұл кезде қандағы невирапиннің концентрациясы жоғарылайды. Невирапинді дарунавир/ритонавирдің біріктірілімімен бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Фосампренавир: невирапинді фосампренавирмен (тәулігіне 2 рет 1400 мг) бір мезгілде қолдану ампренавирдің AUC, Cmax және Cmin төмендеуіне әкеледі. Невирапинді ритонавирмен күшейтілмеген фосампренавирмен бір мезгілде қолдануға болмайды.

Фосампренавир/ритонавир: невирапинді фосампренавир/ритонавир біріктірілімімен әдеттегі дозада (тәулігіне 2 рет 700/100 мг) бір мезгілде қолданғанда невирапин ампренавирдің фармакокинетикасына айтарлықтай әсер етпейді. Невирапинді фосампренавир/ритонавир біріктірілімімен бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Типранавир/ритонавир: невирапинді типранавир/ритонавир (тәулігіне 2 рет 500/200 мг) біріктірілімімен бір мезгілде қолданғанда типранавир Cmin клиникалық мәні аз төмендеуі байқалды. Невирапинді типранавир/ритонавир біріктірілімімен бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Саквинавир/ритонавир: саквинавир (жұмсақ желатинді капсулалар) мен ритонавирдің 100 мг дозадағы біріктірілімін бір мезгілде қолданғанда невирапиннің фармакокинетикасына айтарлықтай әсер еткен жоқ. 100 мг дозада ритонавир болғанда невирапин саквинавирдің фармакокинетикасына (жұмсақ желатинді капсулалар) аздап әсер етеді және клиникалық мәнсіз деп бағаланады. Невирапинді саквинавир/ритонавирдің біріктірілімімен бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Ритонавир: невирапин мен ритонавирді (тәулігіне 2 рет 600 мг дозада) бір мезгілде қолдану невирапиннің плазмадағы концентрациясының нақты өзгеруіне әкелген жоқ. Невирапин ритонавирдің фармакокинетикасына айтарлықтай әсер еткен жоқ. Бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Индинавир: невирапин мен индинавирді (әрбір 8 сағат сайын 800 мг) бір мезгілде қолдану индинавирдің AUC орташа мәндерінің 31%-ға азаюына әкелді; невирапиннің плазмадағы концентрациясы нақты өзгерген жоқ. Индинавирді невирапинмен бір мезгілде қолданғанда индинавирдің дозасын 1000 мг дейін (әрбір 8 сағат сайын) жоғарылатуды қарастыру керек.

Нелфинавир: невирапин мен нелфинавирді (тәулігіне 3 рет 750 мг) бір мезгілде қолданғанда нелфинавирдің фармакокинетикасының статистикалық нақты өзгерістері анықталған жоқ. Нелфинавир невирапиннің плазмадағы концентрациясына айтарлықтай әсер етпейді. Әйтсе де негізгі қосылыспен салыстырмалы белсенділікке ие нелфинавирдің негізгі метаболиті M8-ге қатысты AUC, Cmax және Cmin орташа өлшемдерінің төмендеуі анықталған. Невирапинді нелфинавирмен бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Лопинавир/ритонавир: невирапинді 400/100 мг дозадағы лопинавир/ ритонавирмен күніне 2 рет бір мезгілде қолдану AUC орташа мәндерінің төмендеуіне және лопинавирдің Cmax және Cmin азаюына әкелді. Невирапинмен бір мезгілде тағайындағанда лопинавир/ритонавирдің дозасын тәулігіне екі рет аспен бірге 533/133 мг (4 капсула) немесе 500/125 мг (100/25 мг дозаланумен 5 таблетка) дейін жоғарылату ұсынылады.

Невирапиннің дозасын түзету талап етілмейді.

Қосылу тежегіштері

Энфувиртид: метаболизміндегі ерекшеліктерін ескеріп, энфувиртид пен невирапиннің арасында клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесу күтілмейді. Энфувиртид невирапинмен өзінің плазма ақуызымен байланысқан орнынан ығыстырылмайды. Невирапин мен энфувиртидті бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Маравирок: невирапинмен бір мезгілде қолданғанда маравирок AUC өзгермейді, маравирок Cmax  жоғарылауы байқалады. Маравироктың плазмадағы невирапиннің концентрациясына клиникалық мәні бар әсері күтілмейді. Маравирокты невирапинмен бір мезгілде әдеттегі дозада

(тәулігіне 2 рет 300 мг) емдеу сызбасына протеаза тежегішін немесе CYP3A басқа күшті тежегішін қоспай тағайындағанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Маравироктың дозасы невирапинмен және протеаза тежегішімен (типринавир/ритонавирді қоспағанда) бір мезгілде қолданғанда тәулігіне 2 рет х 150 мг дейін төмендетілуі керек.

Интеграза тежегіштері

Ралтегравир: метаболизмінің ерекшеліктерін (ралтегравир Р450 цитохромы жүйесі изоферменттері субстраты болып табылмайды, CYP3A тежемейді және индукцияламайды) ескеріп, ралтегравир мен невирапин арасында клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесу күтілмейді. Невирапин мен ралтегравирді бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Басқа да вирусқа қарсы препараттар

Боцепревир: боцепревир CYP3A4-пен ішінара метаболизденеді, сондықтан боцепревирді CYP3A4 индукторлары немесе тежегіштері болып табылатын дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану боцепревирдің экспозициясының жоғарылауына немесе төмендеуіне әкелуі мүмкін. Невирапин секілді метаболизм жолдарын иеленген КТНЕТ-мен бір мезгілде тағайындағанда боцепревирдің плазмалық концентрациясының төмендеуі байқалды. Боцепревир концентрациясының клиникалық мәні бар төмендеуі бағаланған жоқ. Невирапин мен боцепревирді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Адефовир: in vitro невирапин мен адефовирдің арасында әлсіз антагонизм анықталған. Клиникалық зерттеулерде аталған өзара әрекеттесу расталған жоқ, тиімділігінің төмендеуі күтілмейді. Адефовир дәрілік препараттардың метаболизміне қатысатын Р450 цитохромы изоферментіне әсер етпейді және бүйректермен шығарылады. Невирапин мен адефовирді бір мезгілде тағайындағанда клиникалық мәні бар өзара әрекеттесу күтілмейді. Дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Энтекавир: метаболизмінің ерекшеліктерін (энтекавир Р450 цитохромы изоферменттерінің субстраты, индукторы немесе ингибиторы болып табылмайды) ескеріп, энтекавир мен невирапин арасындағы клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесу күтілмейді.

Невирапин мен энтекавирді бір мезгілде қабылдағанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Рибавирин: рибавирин Р450 цитохромы изоферменттерінің индукторы немесе ингибиторы болып табылмайды, рибавирин мен невирапин арасында клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесу күтілмейді. Дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Телапревир: телапревир негізінен CYP3A изоферментімен, сондай-ақ Р-гликопротеин субстратымен бауырда метаболизденеді. CYP3A немесе Р-гликопротеин индукторлары болып табылатын дәрілік препараттар телапревирдің қан плазмасындағы концентрациясын төмендетуі мүмкін.

Телапревир мен невирапиннің өзара әрекеттесуіне зерттеу жүргізілген жоқ, бірақ телапревирді невирапиндегі секілді (мысалы, эфавирензбен) метаболизм жолдарын иеленген басқа да КТНЕТ бір мезгілде қолданғанда телапревирдің плазмадағы концентрациясының төмендеуі байқалды. Невирапин мен телапревирді бір мезгілде қолданғанда сақтық шараларын сақтау керек, телапревирдің дозасы түзетілуі мүмкін.

Телбивудин: метаболизмінің ерекшеліктерін (телбивудин Р450 цитохромы изоферменттерінің субстраты, индукторы немесе тежегіші болып табылмайды) ескеріп, телбивудин мен невирапин арасында клиникалық мәні бар фармакокинетикалық өзара әрекеттесуді күтуге болмайды. Невирапин мен телбивудинді бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Зеңдерге қарсы дәрілер:

Кетоконазол: невирапинді кетоконазолмен (тәулігіне бір рет 400 мг дозада) бірге қолдану AUC медианасының айтарлықтай төмендеуі және кетоконазол Cmax медианасының төмендеуіне әкелді. Кетоконазол невирапиннің плазмадағы концентрациясын жоғарылатады. Кетоконазол мен невирапинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Флуконазол.  Флуконазол мен невирапинді бір мезгілде қолдану невирапиннің әсерінің шамамен 100%-ға жоғарылауына әкелді. Невирапиннің флуконазолдың фармакокинетикасына клиникалық мәні бар өзара әрекеттесуі байқалған жоқ. Осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда невирапиннің күшті әсер етуі қаупіне байланысты сақтық шараларын сақтау керек және пациенттің жағдайын мұқият мониторингілеу керек.

Итраконазол: итраконазол мен невирапинді бір мезгілде қолданғанда итраконазолдың AUC, Cmax және Cmin төмендеуі байқалды. Итраконазол невирапиннің фармакокинетикалық параметріне айтарлықтай әсер етпейді. Препараттарды бір мезгілде тағайындау қажет болғанда итраконазолдың плазмадағы концентрациясын бақылау және қажет болғанда итраконазолдың дозасын түзету қажет. Баламалы зеңге қарсы препараттарды тағайындау мүмкіндігін қарастыру керек.

Пегилирленген альфа-2a және альфа-2b интерферондары: интерферондардың CYP2В6, CYP3A4 изоферменттерінің белсенділігіне әсері анықталған жоқ. Сондықтан пегилирленген альфа-2a және альфа-2b интерферондары мен невирапин арасында клиникалық мәні бар өзара әрекеттесу күтілмейді. Невирапинді аталған препараттармен бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Өзара әрекеттесудің басқа түрлері

Антацидтер/циметидин: циметидин мен невирапин арасында клиникалық мәні бар өзара әрекеттесу анықталған жоқ. Невирапин мен циметидинді бір мезгілде қолданғанда дозалау режимін түзету талап етілмейді.

Антикоагулянттар

Варфарин: невирапин мен варфарин арасындағы in vitro бақыланған өзара әрекеттесу кешенді болып табылады. Осы препараттарды бір мезгілде қолданған жағдайда өзара әрекеттесу нәтижесінде қан ұю уақытының ұзаруы, сондай-ақ қысқаруы пайда болуымен плазмадағы варфариннің концентрациясы өзгеруі мүмкін.

Осы өзара әрекеттесудің жинақталған әсері препараттарды бір мезгілде қолдану немесе невирапинді қабылдауды тоқтатқаннан кейін алғашқы апталар ішінде өзгеруі мүмкін. Варфарин мен невирапинді бір мезгілде қолданған жағдайда протромбиндік уақытты жиі тексеру керек.

Р450 цитохромы жүйесі ферменттерінің индукторлары

Рифампицин: невирапин рифампициннің Cmax және AUC айтарлықтай әсер етпейді. Рифампицин бастапқы деректермен салыстырғанда невирапиннің AUC (58%-ға), Cmax (50%-ға) және Cmin (68%-ға) айтарлықтай төмендетеді. Сондықтан рифампицин мен невирапинді бір мезгілде қолдануға болмайды. Невирапин қабылдаған пациенттерде микобактериялық инфекцияларды емдеу қажет болған жағдайда рифампициннің орнына рифабутинді қолдануды қарастыру керек.

Рифабутин.  200 мг дозадағы невирапинді   тәулігіне 2 рет және 300 мг дозадағы рифабутинді тәулігіне 1 рет (немесе зидовудинмен немесе протеаза тежегіштерімен бірге 150 мг тәулігіне 1 рет) бір мезгілде тағайындағанда рифабутин концентрациясының нақты емес өзгеруі (рифабутиннің AUC медианасының 12 % үлкеюі және рифабутиннің Cmin ss медианасының 3% кішіреюі) және Cmax ss медианасының 20%-ға айтарлықтай өзгеруі байқалды.

25-О-дезацетил-рифабутиннің белсенді метаболиті концентрациясының айтарлықтай өзгеруі анықталған жоқ. Нәтижелердің айтарлықтай жеке аралық ауытқымалығы байқалды. Кейбір пациенттерде рифабутин концентрациясы айтарлықтай жоғарылауы мүмкін, ол уыттылық қаупін жоғарылатады. Рифабутинмен бір мезгілде қолдану невирапин клиренсінің айқын және нақты жоғарылауына әкелді (бақылаумен салыстырғанда 9 % -ға). Әйтсе де осы өзгерістердің біреуі де клиникалық мәнді деп саналған жоқ. 

Шілтерлі шайқурай (Hypericum perforatum): невирапин қабылдайтын пациенттер құрамында шілтерлі шайқурай бар препараттар/өнімдерді қолданбауы керек, бұл плазмадағы невирапин концентрациясының азаюына әкелуі мүмкін деп күтіледі. Аталған әсер CYP3A4 изоферментінің индукциясына байланысты және емдік тиімділігін жоғалтуға және невирапинге немесе КТНЕТ-нің барлық кластарына резистенттіліктің дамуына әкелуі мүмкін. Шілтерлі шайқурайдың индукциялайтын әсері оны қабылдауды тоқтатқаннан кейін 2 апта бойы сақталуы мүмкін.

Р450 цитохрома жүйесі ферменттерінің тежегіштері

Кларитромицин: невирапин мен кларитромицинді бір мезгілде тағайындағанда кларитромициннің AUC (30%-ға), Cmax (21%-ға) және Cmin  (46%-ға) айтарлықтай төмендеуі байқалады, бірақ бір мезгілде оның белсенді метаболиті 14-ОH кларитромициннің AUC (58%-ға) және Cmax (62%-ға) нақты жоғарылайды. Невирапиннің Cmin (28%-ға) нақты жоғарылауы және оның AUC (26%-ға) және Cmax (24%-ға) болжамды жоғарылауы байқалды.

Бұл деректер осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда оларды дозалауда қандай-да болмасын өзгерістер талап етілмейді деп болжамдауға мүмкіндік береді. Алайда, Mycobacterium avium-intracellulare кешенімен туындаған инфекциямен пациенттерді емдеуде баламалы препаратты (мысалы, азитромицин) тағайындауды қарастыру керек, өйткені кларитромициннің белсенді метаболиті бұл жағдайда тиімсіз.  Қосымша бауыр функциясын мұқият мониторингілеу ұсынылады.

Пероральді жүктілікке қарсы дәрілер

Невирапин (күніне екі рет 200 мг) ішке бір рет қабылданатын құрамында 0,035 мг этинилэстрадиол және 1,0 мг норэтидрон бар жүктілікке қарсы препаратпен бір мезгілде қолданылды. Невирапинді қабылдағанға дейін анықталған плазмадағы концентрациясымен салыстырғанда, 17альфа-этинилэстрадиолдың AUC медианасы невирапинді қабылдаудан 28 күннен кейін айтарлықтай азайды (29%-ға). Этинилэстрадиолдың айналымдағы уақыты мен T1/2 орташа мәндерінің нақты азаюы байқалды. AUC медианасының айтарлықтай төмендеуі (18%-ға) анықталды (айналымдағы уақыты мен T1/2 орташа мәндерінің өзгеруі болмаған жағдайда). Осы өзгерістердің дәрежесі егер ол невирапинмен бірге қолданылса оны контрацепциядан басқа мақсатта қолданғанда (мысалы, эндометриозды емдеу үшін) пероральді контрацептивтің дозасын түзету қажеттігін білдіруі мүмкін. Алайда құрамында эстроген/прогестерон бар пероральді жүктілікке қарсы дәрілерді қолданғанда, тиімсіз контрацепция қаупі пайда болады. Невирапинді жүкті болуға қабілетті әйелдерге тағайындағанда, контрацепцияның басқа әдістерін қолдану ұсынылады (мысалы, бөгеттік). Невирапин қабылдайтын пациенттерде  пероральді жүктілікке қарсы контрацептивтерді басқа медициналық көрсетілімдер бойынша тағайындаған олардың емдік әсерін бақылау керек.

Басқа ақпарат   адамның бауыр микросомаларын қолданумен in vitro зерттеулер көрсеткендей, невирапиннің гидроксилденген метаболиттерінің түзілуі дапсон, рифабутин, рифампин мен триметоприм/сульфаметоксазол болғанда өзгермейді. Кетоконазол мен эритромицин невирапиннің гидроксилденген метаболиттерінің түзілуін айтарлықтай тежейді.

Невирапинмен CYP3A немесе CYP2B тектестер изоферменттері үшін субстраттар болып табылатын басқа қосылыстарды бір мезгілде қолданған жағдайда олардың плазмадағы концентрациясы азаюы мүмкін екендігін ескеру керек.

Метадонның метаболизмі туралы белгілі деректерді ескеріп, оның бауырдағы метаболизмін күшейту арқылы невирапин метадонның плазмадағы концентрациясын азайтуы мүмкін екендігін жоққа шығаруға болмайды. Невирапин мен метадонды бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде тоқтату синдромының дамуы туралы хабарланды. Невирапинмен емді бастағаннан кейін метадон қабылдайтын пациенттер тоқтату симптомын анықтау мақсатында бақылауда болуы керек және қажет болған жағдайда пайда болған симптомдарды азайту үшін метадонның дозасы жоғарылатуы мүмкін.

Айрықша нұсқаулар

Невирапинмен емдеудің алғашқы 18 аптасы маңызды болып саналады. Осы кезеңде өмір үшін болуы мүмкін ауыр және қауіпті тері реакцияларын (Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз жағдайларын қоса) немесе елеулі гепатит/бауыр жеткіліксіздігін анықтау үшін пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады.

Бауыр және дерматологиялық реакциялар тарапынан жағымсыз реакциялардың ең жоғары қаупі емнің алғашқы 6 аптасы ішінде болады. Бауыр тарапынан жағымсыз құбылыстар қаупі әйелдерде және CD4+ жасушалардың жоғары санымен пациенттерде жоғары. Ұсынылған емдеу режимін қатаң ұстану керек, әсіресе бастапқы 14-күндік кезең ішінде.

Тері тарапынан реакциялар Невирапин қабылдаған пациенттерде елеулі және өмірге қауіп төндіретін, оның ішінде өліммен аяқталатын дерматологиялық реакциялар байқалды. Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермальді некролиз және бөрту, жалпы реакциялар мен ішкі ағзалардың зақымдануымен жоғары сезімталдық синдромы жағдайлары байқалды. Емнің алғашқы 18 аптасы ішінде пациенттерді мұқият бақылау керек. Мұқият бақылау оқшауланған бөрту дамуы жағдайында да талап етіледі. Невирапинді  қабылдау кез келген пациентте айқын бөрту немесе жалпы симптомдармен (қызба, сулы бөртпелердің түзілуі, ауыз қуысындағы өзгерістер, конъюнктивит, беттің ісінуі, буындардың немесе бұлшықеттердің ауыруы, жалпы әлсіздік) қатар жүретін бөртулер дамуы жағдайында, Стивенс-Джонсон синдромында немесе уытты эпидермальді некролизде тоқтатылуы керек. Невирапинді қабылдау бөрту және жалпы симптомдармен, сондай-ақ ішкі ағзалардың өзгеруімен сипатталатын аса жоғары сезімталдық реакциясы дамуында, оның ішінде гепатитте, эозинофилияда, гранулоцитопения мен бүйрек дисфункциясында немесе ішкі ағзалардың зақымдануының басқа белгілерімен («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қара) пациентте тоқтатылуы керек.

Пациенттерге невирапиннің уыттылығының негізгі білінісі бөрту екендігін хабарлау керек. Ол бөртудің жиілігін азайтатыны анықталғандықтан емнің бастапқы кезеңі қолданылуы керек («Дозалануы және қолданылуы» бөлімін қара). Көп жағдайларда невирапинді қабылдаумен байланысты бөрту емнің алғашқы алты аптасы ішінде пайда болады. Сондықтан осы уақыт ішінде пациенттерді дерматологиялық реакцияларға қатысты мұқият бақылау керек. Пациенттер емнің бастапқы кезеңі ішінде қандай-да болмасын бөрту дамыған жағдайда препараттың дозасын бөрту жоғалғанша жоғарылатуға болмайтыны туралы ескертілуі керек.

Бір мезгілде преднизонды (тәулігіне 40 мг, невирапинді қабылдаудың алғашқы 14 күні ішінде) қабылдау бөртудің пайда болу жиілігін азайтпайды, керісінше емнің бастапқы 6 аптасы ішінде дерматологиялық реакцияларды жиілетуі мүмкін екендігі көрсетілген. Елеулі тері реакциясы дамуының қауіп факторына емнің бастапқы кезеңі ішінде препаратты тәулігіне 200 мг дозада қабылдау туралы ұсынымдардың бұзылуы жатады. Елеулі дерматологиялық реакциялардың даму қаупі симптомдар пайда болғаннан кейін медициналық кеңеске кеш жүгінген жағдайда артады.

Әйелдерде бөртудің даму қаупі, невирапинді қолданған жағдайда да, сондай-ақ құрамында невирапин жоқ емде де ерлерге қарағанда жоғары деп болжамданады. 

Айқын бөрту немесе жалпы симптомдармен (қызба, сулы бөртпелердің түзілуі, ауыз қуысындағы өзгерістер, конъюнктивит, беттің ісінуі, буындар немесе бұлшықеттердегі ауырулар, жалпы әлсіздік) қатар жүретін бөрту пайда болған пациент препаратты қабылдауды тоқтатуы және дәрігермен кеңесуі керек.

Осы пациенттерде невирапинді қайталап қолдануға болмайды. Егер пациентте бөртпе байқалса және невирапинді қабылдаумен байланысты болуына күдік туындаса бауыр функциясына зерттеу жүргізу керек. Орташа немесе айқын бұзылыстармен пациенттерде (АСТ немесе АЛТ белсенділігінің көрсеткіштері қалыптың жоғары шегінен 5 еседен артық болса) невирапинді қабылдау тоқтатылуы керек. Ішкі ағзалардың зақымдану белгілерімен, мысалы гепатитпен, эозинофилиямен, гранулоцитопениямен және бүйрек дисфункциясымен біріктірілімде жалпы симптомдармен (қызба, артралгиялар, миалгиялар және лимфаденопатия) қатар жүретін бөртумен сипатталатын аса жоғары сезімталдық реакциясы пайда болған жағдайда, невирапинді қабылдау тоқтатылуы керек; невирапинді қайталап қабылдауға жол берілмейді.

Бауыр тарапынан реакциялар.

Невирапинмен емделген пациенттерде фатальді фульминантты гепатитті қоса, елеулі немесе өмірге қауіп төндіретін гепатоуыттылық байқалды. Барысында мұқият бақылау жүргізу керек емдеудің бастапқы 18 аптасының маңызы жоғары. Бауыр тарапынан реакцияның ең жоғары қаупі емнің бастапқы 6 аптасында байқалды. Бауыр тарапынан жағымсыз реакциялардың жоғары қаупі CD4 + жасушалардың жоғары санымен әйелдер мен пациенттерде байқалды. Бұл қауіп ары қарай да сақталады сондықтан жиі бақылау емдеудің барлық курсы бойы жалғастырылуы керек. Пациенттерді бауыр тарапынан реакциялар невирапиннің уыттылығының негізгі түрі болып табылатыны және гепатиттің дамуын білдіретін белгілердің пайда болуы дәрігермен кеңесу үшін себеп болып табылатыны туралы ескерту керек. Бауыр трансплантациясын талап ететін, бауыр жеткіліксіздігінің дамуын қоса, елеулі гепатоуыттылық туралы осы препаратты қолдану үшін мақұлданған көрсетілімдер санатына жатпайтыны АИТВ жұқтырмаған адамдарда жанасудан кейін профилактикалау мақсатында невирапиннің бірнеше дозасын қабылдағанда хабарланды.

Кез келген антиретровирусты ем жүргізу кезінде, оның ішінде невирапинді қамтитын режимді қолдану кезінде бауыр тарапынан жағымсыз реакциялардың жоғары қаупі АСТ немесе АЛТ белсенділігінің қалыптың жоғары шегімен салыстырғанда 2,5 аса бастапқы жоғарылауында және/немесе B және/немесе C гепатиті болғанда байқалады.

Бөртумен астасқан бауыр тарапынан жағымсыз реакциялар даму қаупі әйелдерде ерлерге қарағанда үш есе жоғары (1,5%-бен салыстырғанда 4,6%). Бөртумен астасқан бауыр тарапынан жағымсыз реакциялар даму қаупі, невирапинмен емдегенде сондай-ақ CD4+ жасушалардың жоғары санымен пациенттерде жоғары болуы мүмкін. Ретроспективті талдау нәтижесінде CD4+ жасушалар саны 250 жасуша/мм3 кем әйелдермен (0,9 %-бен салыстырғанда 8,4%) салыстырғанда CD4+ жасушалар саны 250 жасуша/мм3 жоғары әйелдерде бөртумен астасқан гепатоуытты реакция қаупі 9 есе жоғары болды. CD4+ жасушалар саны <400 жасуша/мм ерлермен салыстырғанда (0,7% салыстырғанда 4,5%) CD4+ жасушалар саны >400 жасуша/мм ерлерде жоғары қаупі бақыланды.

Бауыр жағдайын бақылау

Невирапинді қолданғанда кейде емнің бастапқы апталары ішінде пайда болатын бауыр функциясы көрсеткіштерінің өзгеруі туралы хабарланды. Бауыр ферменттері белсенділігінің симптомсыз жоғарылауы жиі сипатталады және невирапинді қолдану үшін міндетті қарсы көрсетілімі болып табылмайды. Гамма-глутамил трансферазаның симптомсыз жоғарылауы емді жалғастыруға қарсы көрсетілім болып табылмайды.

Әсіресе емдеудің алғашқы 18 аптасы ішінде пациенттердің клиникалық жағдайына байланысты бауыр функциясы көрсеткіштерін қысқа уақыт аралығында қатаң бақылау ұсынылады. Клиникалық және зертханалық бақылау невирапинмен емдеудің барлық кезеңі бойы жалғасуы керек. Дәрігерлер мен пациенттер анорексия, жүрек айнуы, сарғаю, билирубинемия, ахолиялық нәжіс, гепатомегалия немесе бауырдың ауыруы секілді гепатиттің белгілері мен симптомдарына сақтықпен қарауы керек. Пациенттер осындай жағдайларда медициналық кеңеске жүгінуі керектігі туралы хабардар болуы керек.

Емнің басында немесе емдеу барысында, АСТ немесе АЛТ белсенділігі қалыптың жоғары шегімен салыстырғанда 2,5 еседен артық жоғарылауында бауыр функциясының көрсеткіштері ұдайы клиникалық визиттер кезінде жиірек тексерілуі керек.

Невирапин АСТ немесе АЛТ белсенділігі қалыптың жоғары шегінен 5 еседен аса жоғарылауында (қалыптың жоғары шегінен 5 еседен төмен мәнге дейін тұрақты төмендегенше) пациенттерге тағайындалмауы керек.

Егер АСТ немесе АЛТ белсенділігінің көрсеткіштері емдеу барысында қалыптың жоғары шегінен 5 еседен аса жоғарыласа, невирапин дереу тоқтатылуы керек. Егер АСТ немесе АЛТ белсенділігінің көрсеткіштері бастапқы мәніне оралса және пациентте гепатиттің қандай-да болмасын клиникалық белгілері немесе симптомдары, жалпы симптомдар немесе ішкі ағзалардың функцияларының бұзылуын білдіретін басқа да құбылыстар байқалмаса невирапинді қолдану жаңғыртылуы (егер клиникалық қажеттілік болса) мүмкін. Ол туралы шешім клиникалық тұрғыдан қарастырылып, әрбір жағдайда жеке қабылдануы керек. Невирапинді қайталап жоғары клиникалық және зертханалық қадағалау жағдайында бастапқы доза күніне 200 мг (14 күн ішінде), кейіннен оны күніне 400 мг дейін жоғарылатумен тағайындау керек. Егер бауыр функциясының бұзылуы жаңғырса, невирапинді қабылдауды ұшты-күйлі тоқтату керек.

Егер анорексия, жүрек айнуы, құсу, сарғаю және зертханалық өзгерістер (ГГТ ескермей, бауыр функциясы көрсеткіштерінің орташа немесе айтарлықтай өзгерістері) секілді клиникалық бұзылыстармен қатар жүретін гепатит пайда болса, невирапинді қабылдауды ұшты-күйлі тоқтату керек. Невирапинмен туындаған клиникалық айқын білінетін гепатиттің дамуына байланысты оны қабылдауды тоқтату талап етілген пациенттерге невирапинді қайталап тағайындауға болмайды.

Рабдомиолиз

Сирек жағдайларда невирапинді қолданумен байланысты тері мен бауыр тарапынан реакциялармен пациенттерде, рабдомиолиз байқалды. Пациенттерге бұлшықет ауыруы және әлсіздік немесе несептің күңгірттенуінің алғашқы белгілерінде-ақ препаратты қабылдауды дереу тоқтату және қандағы креатинкиназа деңгейін анықтау үшін емдеуші дәрігерге қаралу керектігін ескерту керек.

Остеонекроз

Остеонекроздың этиологиясы мультифакторлы (мысалы, кортикостероидтарды қабылдау, алкоголь тұтыну, жедел иммуносупрессия, дене салмағының индексінің жоғарылауы, аталған асқынудың дамуында маңызды рөл атқарады) болып саналғанмен, үдемелі АИТВ-инфекциямен/немесе ұзақ уақыт антиретровирусты ем қабылдайтын пациенттерде осындай жағдайлар туралы хабарлар бар. Пациенттер, сылбырлық, қимыл шектелуі, буындардың ауыруы секілді симптомдар пайда болғанда немесе қозғалыстың қиындауының пайда болуында кеңес алу үшін емдеуші дәрігерге қаралуы керек.

Липодистрофия

Антиретровирусты ем қабылдайтын пациенттерде орталықтық типтегі семіру, дорсоцервикальді аймақта («буйвол өркеші») май шелінің жинақталуының жоғарылауы, шеткергі май тіні көлемінің азаюы, бет аймағының теріасты майының азаюы, сүт бездерінің гипертрофиясы және «кушингоидты келбетті» қоса май шелінің қайта таралуы /жинақталуы байқалды.

Осы әсерлердің даму механизмі және кейіннен болатын салдарлары қазіргі уақытта белгісіз, олардың қандай-да болмасын антиретровирусты препараттарды қолданумен себеп-салдарлы байланысы анықталған жоқ.

Иммунитеттің қалпына келу синдромы

Біріктірілген антиретровирусты ем қабылдайтын АИТВ-жұқтырған пациенттерде иммунитеттің қалпына келу синдромының дамуы байқалды. Иммунтапшылығының ауыр дәрежесімен науқастарда симптомсыз немесе резидуальді оппортунистік инфекцияларға жауап ретінде қабыну реакциясы пайда болуы мүмкін, ол елеулі клиникалық жағдайлардың дамуына немесе симптоматикасының айқындығының жоғарылауына әкелуі мүмкін. Осындай реакциялар әдетте антиретровирусты ем қабылдаудың алғашқы бірнеше аптасы немесе айында байқалады. Цитомегаловирусты ретинит, жайылған және/немесе Pneumocystis jirovecii туындаған ошақтық микобактериялық инфекция және пневмонияны мысалға келтіруге болады. Қабыну сипатындағы кез келген симптоматика сәйкес бағалауды және қажет болғанда емді бастауды талап етеді.

Пациенттер АИТВ-аурулармен пациенттерді емдеу тәжірибесі бар мамандардың мұқият клиникалық бақылауында болуы керек. Аутоиммунды аурулар (Грейвс ауруы, Вагнер синдромы, полимиозит және Гийен-Барре синдромы секілді) иммунитеттің қалпына келу аясында байқалды, әйтсе де алғашқы байқалу уақыты ауытқып отырды және ауру емді бастағаннан кейін бірнеше айдан кейін пайда болуы және әдеттегіден өзгеше ағым иеленуі мүмкін.

Бауыр аурулары

Фармакокинетикалық зерттеулер нәтижесі невирапинді орташа бауыр жеткіліксіздігімен пациенттерге (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша В класы) тағайындағанда сақтық шараларды сақтау керектігін көрсетеді. Невирапин бауыр функциясының ауыр бұзылуымен пациенттерге (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) тағайындалмауы керек.

Антиретровирусты препараттардың гепатоуыттылық әсерінің қаупі тек АИТВ-инфекциясы болуымен салыстырғанда, АИТВ және В немесе С гепатиті вирусының біріктірілген инфекциясымен пациенттерде жоғары.

Сондықтан бір мезгілде антиретровирусты препараттарды қабылдайтын В немесе С созылмалы гепатитімен пациенттер бауырға жағымсыз әсерінің өліммен аяқталуы мүмкін жоғары қаупі тобында болады. Осындай пациенттерге клиникалық, сондай-ақ зертханалық мұқият бақылау жүргізілуі керек. Бауыр тарапынан жағымсыз реакциялардың жоғары қаупі кез келген антиретровирусты ем жүргізу кезінде оның ішінде невирапинді қамтитын режимді қолдану кезінде, бауырдың бастапқы ауруымен оның ішінде созылмалы белсенді гепатитпен пациенттерде байқалады.

Невирапинді біріктірілген антиретровирусты ем құрамында қабылдайтын бауыр ауруларымен пациенттерге мұқият бақылау жүргізу керек; бауыр функциясының нашарлау белгілері пайда болғанда емді үзу немесе тоқтату мүмкіндігі туралы мәселені қарастыру керек.

Гранулоцитопения

Гранулоцитопения әдетте зидовудинді қабылдаумен астасады. Гранулоцитопенияның даму қаупі невирапин мен зидовудинді (әсіресе зидовудинді жоғары дозада қабылдайтын науқастарда және сүйек кемігінің төмен қорымен пациенттерде) бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде жоғары. Осындай пациенттерде гематологиялық көрсеткіштерді мұқият мониторингілеу керек.

Басқа сақтандырулар

Невирапинді басқа антиретровирусты препараттармен біріктірілімде қолданған жағдайда панкреатит, шеткергі нейропатия және тромбоцитопения секілді жағымсыз реакциялардың дамуы туралы хабарланды. Осы құбылыстар жиі басқа антиретровирусты препараттармен астасады. Олардың пайда болуын невирапинді басқа препараттармен біріктірілімде қолданғанда күтуге болады; осы реакциялардың невирапинді қолданумен байланысты болу мүмкіндігі төмен.

Невирапиннің АИТВ-1 басқа адамдарға горизонтальді трансмиссиясы қаупін азайту қабілеті туралы деректер жоқ.

Невирапиннің  АИТВ-1 анасынан балаға трансмиссиясының алдын алуға қабілеті анықталғанына (басқа антиретровирусты препараттар қабылдамаған әйелдерде) қарамастан, АИТВ-1 балаға берілу мүмкіндігін азайту үшін, антиретровирусты препараттардың біріктірілімін қолданумен (бұл мүмкін болғанда) анасын босанғанға дейін қарқынды емдеу ұсынылады.

Гемодиализдегі бүйрек функциясының бұзылуымен пациенттерде жүргізілген фармакокинетикалық зерттеулер көрсеткендей, 200 мг құрайтын дозаны қосумен диализдің әрбір сеансынан кейін невирапинмен қосымша ем диализдің невирапиннің клиренсіне әсерін қалпына келтіруде көмектесуі мүмкін. Осылайша, креатинин клиренсі 20 мл/мин асатын пациенттерде невирапиннің дозалануын өзгерту талап етілмейді.

Невирапин қабылдайтын әйелдерде негізгі әдіс ретінде пероральді жүктілікке қарсы дәрілерді және басқа гормональді әдістерді қолдануға болмайды, өйткені невирапин осы препараттардың плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Одан басқа, невирапинмен емдеу кезінде  гормональді реттеу мақсатында пероральді жүктілікке қарсы дәрілерді қолданған жағдайда, гормональді емнің емдік әсерін бақылау керек.

Фармакокинетикалық зерттеулердің бар деректері рифампицин мен невирапинді бір мезгілде қолданудың мақсатқа сай еместігін көрсетеді. Невирапинді қамтитын емдеу режимін қабылдайтын пациенттерде қатар жүретін туберкулезді емдеу қажеттігінде рифабутинді қабылдау мүмкіндігі қарастыруға болады. Рифабутин мен невирапинді бір мезгілде дозалануын өзгертпей қолдануға болады.

Жүктілік және емшекпен қоректендіру кезінде қолданылуы

АИТВ-1-жұқтырған жүктілерге қазіргі уақытқа дейін емдеудің толыққанды бақыланатын зерттеулері жүргізілген жоқ. Невирапин жүктілік кезінде анаға деген пайдасы ұрық үшін әлеуетті қаупінен жоғары болған жағдайда ғана қолданылуы тиіс.

АИТВ-1 анасынан баласына трансмиссиясының алдын алу мақсатында қолданылатын невирапиннің қауіпсіздігі мен тиімділігі препаратты босану кезінде анасымен бір рет 200 мг дозада қабылдауды қамтитын емдеу режимінің құрамында қолдану және 2 мг/кг бір реттік дозаны жаңа туған балаға туғаннан кейін 72 сағат ішінде пероральді енгізу жағдайында анықталды.

АИТВ-жұқтырған аналарға жаңа туған балаларды емшекпен қоректендіруге болмайтыны (АИТВ постнатальді жұғу қаупінің алдын алу үшін) туралы ұсынымдарға сәйкес, невирапин қабылдайтын аналар емшекпен қоректендіруді тоқтатуы керек.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе әлеуетті қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препараттың көлік құралын және қозғалыстағы механизмдерді басқару қабілетіне әсерін зерттеуге қатысты арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Әйтсе де, пациенттің көлік құралдарын және қозғалыстағы механизмдерді басқару қабілетін бағалауда оның жалпы жағдайын, сондай-ақ невирапиннің жағымсыз реакциялары сипатын ескеру керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: невирапинді артық дозалау (күніне 800-ден 6000 мг дейін 15 күнге дейін) жағдайлары туралы хабарланды. Пациенттерде ісінулер, түйінді эритема, шаршағыштық, қызба, бас ауыруы, ұйқысыздық, жүректің айнуы, өкпедегі инфильтраттар, бөрту, бас айналуы, құсу, трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы және дене салмағының төмендеуі байқалды. Препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін барлық аталған құбылыстар тоқтады.

Емі: препаратты тоқтату. Артық дозалануын қайтаруға арналған у қайтарғысы белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 таблеткадан поливинилхлоридті үлбірден және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынған.

3, 6 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолданылуы жөнінде нұсқаулықпен бірге тұтынушылар ыдысына арналған картон қорапшаға салынған. Қорапшалар топтық қаптамаға салынған.

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Сақтау шарттары

Түпнұсқалық қаптамада 25 оС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

«Фармасинтез» ААҚ

664040, Иркутск, Роза Люксембург, 184

Электрондық поштасы: info@pharmasyntez.com

Тіркеу куәлігінің иесі

«Фармасинтез» ААҚ

Тұтынушылардан өнім сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Авицена-ЛТД» ЖШС

050002, Алматы қ., Жангелдин к-сі, 31, 416 кеңсе

тел./факс: +7727 3572387 /88/ 89

e-mail: reg@avitsena.kz

Прикрепленные файлы

206226861477976356_ru.doc 175.5 кб
248480131477977555_kz.doc 246 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники