Надропарин кальция (раствор для инъекций, 9500 МЕ анти-Ха/1,0 мл)

Надропарин кальция

Надропарин кальция

Лекарственная форма, дозировка

Раствор для инъекций, 2850 МЕ анти-Ха/0.3 мл, 3800 МЕ анти-Ха/0.4 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0.6 мл, 7600 МЕ анти-Ха/0.8 мл, 9500 МЕ анти-Ха/1.0 мл

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Антикоагулянты. Гепарина группа. Надропарин.

Код ATX B01AB06.

Надропарин кальция (надропарин) является низкомолекулярным гепарином (НМГ).

Лекарственный препарат показан к применению у взрослых по следующим показаниям:

– профилактика тромбоэмболических осложнений:

• венозный тромбоз у пациентов хирургического профиля с умеренным или высоким тромбогенным риском;

• у нехирургических пациентов при острой дыхательной недостаточности, респираторной инфекции и/или острой сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии);

• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе (при продолжительности сеанса не более 4 часов);

• лечение тромбоза глубоких вен;

• лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в острой фазе с одновременным назначением аспирина.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Надропарин кальция противопоказан к применению в следующих случаях:

• гиперчувствительность к надропарину или к любому из вспомогательных веществ препарата;

• наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, или тромбоцитопении другого типа, вызванной применением надропарина (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»);

• признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанного с нарушением гемостаза (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного применением гепарина – см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»);

• органические поражения органов со склонностью к развитию кровотечения (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки);

• геморрагический инсульт;

• ввиду отсутствия достаточных данных, почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) – в терапевтических дозах при лечении тромбоза глубоких вен, тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, если нет показаний во время диализа;

• во время лечения с применением НМГ не следует выполнять эпидуральную и спинальную анестезию;

• острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых типов эмболигенных кардиопатий).

Надропарин в терапевтической дозе не рекомендован к применению в следующих случаях:

– обширный ишемический инсульт в острой фазе с нарушением и без нарушения сознания. При инсульте эмболической природы надропарин следует использовать не ранее чем через 72 часа после инсульта. Следует учитывать, что на данный момент не подтверждена эффективность применения НМГ в терапевтических дозах при инсульте вне зависимости от его этиологии, длительности и тяжести;

– пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени. В случае необходимости применения надропарина у таких пациентов следует учитывать, что:

• если, по мнению врача, с учетом индивидуальных рисков кровотечения и тромбоэмболических осложнений, пациенту с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (клиренс креатинина ≥ 30 и < 50 мл/мин) следует снизить дозу препарата, доза может быть снижена на 25-33 % (см. разделы «Рекомендации по применению» и «Необходимые меры предосторожности при применении»);

• пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) снижать дозу не требуется (см. раздел «Рекомендации по применению»).

Кроме того, надропарин не рекомендован к применению в терапевтической дозе у пациентов любого возраста совместно со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»):

– ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры тела или снятия воспаления;

– НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) (при системном применении);

– декстран 40 (парентеральное применение).

Надропарин в профилактической дозе не рекомендован к применению в следующих случаях:

– у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта). Если, по мнению врача, с учетом индивидуальных рисков кровотечения и тромбоэмболических осложнений, в указанных ситуациях требуется применение препарата и следует снизить его дозу, доза может быть снижена на 25-33 % (см. разделы «Рекомендации по применению» и «Необходимые меры предосторожности при применении»);

– в течение первых 24 часов с момента внутричерепного кровоизлияния.

Кроме того, надропарин не рекомендован к применению в профилактической дозе у пациентов старше 65 лет совместно со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»):

– ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры тела или снятия воспаления;

– НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) (при системном применении);

– декстран 40 (парентерального применение).

Необходимые меры предосторожности при применении

Перекрестная реактивность

Зарегистрировано много случаев перекрестной реактивности между гепаринами и НМГ. У пациентов с перекрестной реактивностью на нефракционированные гепарины (НФГ) и НМГ наблюдаются аллергические реакции замедленного типа.

Перед назначением НМГ необходимо внимательно изучить случаи аллергической реакции на нефракционированные гепарины в анамнезе пациента.

Несмотря на то, что концентрация различных препаратов НМГ выражена в международных единицах анти-Ха факторной активности, их эффективность не ограничивается анти-Ха факторной активностью. Поэтому замена схемы применения одного НМГ другим НМГ или другим синтетическим полисахаридом опасна, т.к. каждая была подтверждена специальными клиническими испытаниями. Поэтому необходимо соблюдать особую осторожность и конкретные инструкции по применению каждого лекарственного препарата.

Риск кровотечений

Необходимо соблюдать рекомендованные терапевтические режимы (дозировки и продолжительность лечения). В противоположном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов, входящих в группы риска (пожилые пациенты, пациенты с почечной недостаточностью и т. д.).

Тяжелые кровотечения, в частности, наблюдались:

– у пациентов пожилого возраста, особенно в связи с возрастным снижением функции почек;

– у пациентов с почечной недостаточностью;

– у пациентов с массой тела менее 40 кг;

– в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную среднюю продолжительность (10 дней);

– в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (включая продолжительность лечения и корректировку доз с учетом массы тела при терапевтическом применении);

– при комбинации с препаратами, повышающими риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Во всех случаях необходим особый контроль состояния пациентов пожилого возраста и/или пациентов с почечной недостаточностью, а также при продолжительности применения препарата более 10 дней.

Для выявления кумуляции препарата в некоторых случаях может быть полезно измерение анти-Ха факторной активности (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении: лабораторный мониторинг»).

Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

Во время лечения необходимо регулярно оценивать уровень тромбоцитов в крови пациента в связи с риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).

Известны редкие случаи ГИТ, в том числе в тяжелой форме, которые могли спровоцировать артериальный или венозный тромбоз.

Диагноз гепарин-индуцированной тромбоцитопении следует предположить при следующих состояниях:

– тромбоцитопения;

– значительное снижение уровня тромбоцитов в крови (на 30-50 % относительно начального значения и/или до уровня < 150 000/мм3 (150*109/л);

– развитие тромбоза на фоне терапии (флебит, эмболия легочной артерии, острая ишемия нижних конечностей, инфаркт миокарда, ишемический инсульт);

– отрицательная динамика тромбоза в ходе терапии;

– развитие ДВС-синдрома.

В таких случаях необходимо учесть возможность развития ГИТ и срочно провести определение уровня тромбоцитов (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении: лабораторный мониторинг»).

Применение надропарина в таких случаях следует прекратить.

Почечная недостаточность

Надропарин выводится преимущественно почками, в связи с чем у пациентов с почечной недостаточностью концентрация надропарина в крови может повышаться. Поэтому у таких пациентов возрастает риск развития кровотечения, и препарат должен применяться с осторожностью.

При клиренсе креатинина 30-50 мл/мин должна быть рассмотрена возможность снижения дозы Надропарина кальция на основании оценки индивидуального риска кровотечения по сравнению с риском развития тромбоэмболических осложнений (см. раздел «Рекомендации по применению»).

Перед началом лечения НМГ необходимо провести оценку функции почек, особенно у пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет. Клиренс креатинина (КК) рассчитывают по формуле Кокрофта-Голта с учетом массы тела пациента:

у мужчин КК = (140 – возраст) × масса тела / (0.814 × креатинин в плазме крови), выражая возраст в годах, массу тела в кг, а креатинин в плазме крови в мкмоль/л.

У женщин эта формула корректируется умножением результата на 0.85. Если креатинин выражается в мг/мл, результат умножают на 8.8.

Выявление почечной недостаточности тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) является противопоказанием к применению НМГ в терапевтических целях (см. раздел «Противопоказания»).

Лабораторный мониторинг

• Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, применяющих НМГ, и риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ II типа)

Для наиболее эффективного выявления ГИТ необходимо выполнять мониторинг состояния пациентов следующим образом.

После недавно перенесенных хирургического вмешательства или травм (в течение 3 месяцев) необходим системный мониторинг лабораторных показателей независимо от вида лечения – профилактического или терапевтического – у всех пациентов, учитывая, что частота ГИТ составляет > 0.1 % или даже > 1 % в хирургической и травматологической практике. Определение уровня тромбоцитов необходимо проводить:

– до начала лечения НМГ или в первые 24 часа после начала лечения;

– затем – два раза в неделю в течение первого месяца лечения (период максимального риска);

– затем 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.

При отсутствии хирургического вмешательства или травмы (в течение 3 месяцев) необходим системный мониторинг лабораторных показателей независимо от вида лечения – профилактического или терапевтического – у всех пациентов с соблюдением таких же инструкций, как и в отношении хирургических вмешательств и травм (см. выше), в следующих случаях:

– при наличии в анамнезе терапии НФГ или НМГ в течение последние 6 месяцев, учитывая, что частота заболеваемости ГИТ составляет > 0.1 % или даже > 1 %;

– при наличии сопутствующих заболеваний – ввиду потенциального риска возникновения ГИТ у таких пациентов.

В остальных случаях, ввиду низкой заболеваемости ГИТ (< 0.1 %), контроль уровня тромбоцитов можно проводить следующим образом:

– до начала лечения НМГ или в первые 24 часа после начала лечения;

– при появлении специфических клинических признаков ГИТ (любые новые артериальные и/или венозные тромбоэмболические осложнения, любые болезненные поражения кожи в месте инъекции, признаки аллергии и анафилаксии во время лечения). Следует сообщать пациентам о возможности появления подобных симптомов и необходимости обратиться к врачу в случае их появления;

– возможность развития ГИТ следует рассмотреть при снижении содержания тромбоцитов до уровня < 150 000/мм3 (или 150*109/л), и/или на 30-50 % по сравнению с исходным значением;

– пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) снижать дозу не требуется (см. раздел «Рекомендации по применению»).

Признаки ГИТ, имеющие вероятную иммуноаллергическую природу, обычно отмечаются между 5-21 днем после начала терапии (обычно приблизительно на 10 день). Однако она может проявляться и значительно раньше при наличии в анамнезе пациента тромбоцитопении, связанной с лечением гепарином, и, в единичных случаях – и после 21 дня.

При наличии в анамнезе тромбоцитопении (за исключением ГИТ II типа, см. раздел «Противопоказания») вызванной введением гепарина (НФГ или НМГ), терапия надропарином может быть назначена в случае необходимости. В таком случае обязателен тщательный клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное определение уровня тромбоцитов. При развитии тромбоцитопении прием надропарина следует немедленно прекратить.

В случае развития тромбоцитопении на фоне введения гепаринов (в том числе НМГ) следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие антикоагулянты недоступны, при необходимости терапии гепарином допустимо назначение другого НМГ. При этом следует ежедневно контролировать уровень тромбоцитов. Новый тип терапии следует по возможности прекратить как можно раньше, так как ранее сообщалось о случаях сохранения признаков тромбоцитопении после смены препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом терапии необходимо установить наличие в анамнезе тромбоцитопении при введении гепаринов.

При любых обстоятельствах появление признаков ГИТ представляет собой неотложное состояние и требует оказания специализированной помощи пациенту.

Любое значительное падение количества тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) требует срочного внимания, еще до того, как уровень достигнет критических пороговых значений. В случае снижения количества тромбоцитов, необходимо:

1) немедленно оценить динамику тромбоцитопении;

2) прекратить применение гепарина, если подтверждено продолжающееся снижение уровня тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин тромбоцитопении.

Взятие крови для исследования агрегации тромбоцитов in vitro и выполнения иммунологического анализа следует выполнять с использованием цитратной пробирки. Однако в таких ситуациях неотложные меры не зависят от результатов исследования агрегации тромбоцитов in vitro или иммунологического анализа, поскольку эти анализы проводятся специализированными лабораториями, и, в лучшем случае, результаты могут быть получены лишь через несколько часов. Несмотря на это анализы необходимо выполнить для точной диагностики осложнения, т.к. при продолжении гепариновой терапии риск тромбоза очень велик;

3) осуществить профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ.

Если требуется продолжить лечение антикоагулянтами, гепарин следует заменить антикоагулянтом другого класса: данапароидом натрия или лепирудином, назначенным в профилактических или терапевтических дозах, в зависимости от ситуации.

Замену на антагонисты витамина К (АВК) можно проводить только после нормализации уровня тромбоцитов в связи с риском усиления тромботического эффекта, оказываемого АВК.

• Замена гепарина антагонистом витамина К

Следует обеспечить тщательный контроль клинических и лабораторных показателей (протромбиновое время, выраженное в виде МНО) для контроля за действием АВК.

Поскольку полное действие АВК проявляется не сразу, гепарин следует продолжать вводить в эквивалентной дозе, пока это необходимо для поддержания допустимого при данном показании уровня МНО в двух последовательных анализах.

• Контроль анти-Ха факторной активности

Поскольку большинство клинических исследований, продемонстрировавших эффективность НМГ, проводилось в дозах, установленных с учетом массы тела пациента и без специального лабораторного мониторинга, применимость такого типа исследований для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг путем определения анти-Ха факторной активности может быть полезен при риске кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто сопряженных с повышенным риском передозировки. Эти ситуации касаются, в основном, показаний для терапевтического применения НМГ, в связи с примененными дозами и в следующих случаях:

– при почечной недостаточности легкой и умеренной степени (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, на уровне 30-60 мл/мин): в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ выводятся в основном почками, и сниженная функция почек может привести к относительной передозировке. Что касается почечной недостаточности тяжелой степени, она является противопоказанием к применению НМГ в терапевтических целях (см. раздел «Противопоказания»);

– при экстремальных значениях массы тела (пониженная масса тела, кахексия, ожирение);

– при необъяснимом кровотечении.

При этом лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз НМГ, если лечение соответствует рекомендациям (особенно в отношении продолжительности) и при гемодиализе.

Для выявления возможной кумуляции после нескольких введений рекомендуется взятие образцов крови при максимальной активности лекарственного препарата (в соответствии с имеющимися данными), а именно:

– примерно через 4 часа после третьего введения, если препарат вводится п/к 2 раза в сутки;

– примерно через 4 часа после второго введения, если препарат вводится п/к 1 раз в сутки.

Повторное определение анти-Ха факторной активности для измерения концентрации гепарина в крови, например каждые 2 или 3 дня) следует рассматривать в каждом отдельном случае, в зависимости от результатов предыдущего анализа и предполагаемого изменения дозировки НМГ.

Для каждого НМГ и для каждого терапевтического режима генерируемая анти-Ха факторная активность различна.

Согласно имеющимся данным, средняя анти-Ха факторная активность (± стандартное отклонение), наблюдаемая через 4 часа после введения надропарина в дозе:

– 83 МЕ/кг на одну инъекцию 2 раза в сутки, составляла 1.01 ± 0.18 МЕ;

– 166 МЕ/кг на одну инъекцию 1 раз в сутки, составляла 1.34 ± 0.15 МЕ.

Эти средние значения наблюдались в ходе клинических испытаний по определению анти-Ха факторной активности, проводившихся с использованием хромогенного (амидолитического) метода.

• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Некоторые НМГ умеренно удлиняют АЧТВ. При отсутствии установленной клинической значимости, любой мониторинг лечения на основании этих данных не является целесообразным.

Проведение спинальной/эпидуральной анестезии в случае профилактического применения НМГ

При применении НМГ, а также других антикоагулянтов, при проведении спинальной или эпидуральной анестезии отмечались редкие случаи интраспинальной гематомы, ведущей к длительному или стойкому параличу.

Риск возникновения инстраспинальной гематомы выше при длительном использовании эпидурального катетера, а также при совместном применении препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты и другие антикоагулянты. Кроме того, риск также увеличивается при повторном или неудачном проведении люмбальной пункции.

Поэтому вопрос о комбинированном применении спинальной/эпидуральной анестезии и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после тщательной оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

– у пациентов, получающих антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;

– у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

Если необходимо предоперационное лечение НМГ (в случае длительной иммобилизации или травмы) и преимущества спинальной или эпидуральной анестезии либо люмбальной пункции соотнесены с риском, следует соблюдать интервал между последней инъекцией надропарина и применением анестезии или введением или извлечением катетера – не менее 12 часов (для профилактических доз) или 24 часов (для терапевтических доз), с учетом особенностей конкретного препарата и конкретного пациента.

Для пациентов с почечной недостаточностью этот интервал необходимо увеличить.

Почти во всех случаях применение НМГ в профилактических дозах может быть начато по истечении 6-8 часов после применения спинальной/эпидуральной анестезии или извлечения катетера при условии осуществления контроля неврологического статуса.

Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургического вмешательства.

Далее необходимо осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью своевременного выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, например, боли в спине, нарушения чувствительности или двигательных нарушений (онемения и слабость нижних конечностей), нарушений в работе кишечника и/или мочевого пузыря. При выявлении неврологических нарушений требуется оказать пациенту неотложную помощь.

Медицинский персонал должен быть обучен выявлению перечисленных признаков и симптомов. Пациентов следует проинформировать о необходимости незамедлительно сообщить лечащему врачу о возникновении указанных признаков или симптомов неврологических нарушений.

При подозрении на интраспинальную гематому следует незамедлительно провести диагностику и начать лечение, в том числе принять меры по снижению давления на спинной мозг.

При возникновении очевидного или значительного кровотечения, обнаруженного во время установки катетера, перед началом или возобновлением терапии гепарином необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.

Особая осторожность требуется в случае комбинации с другими препаратами, влияющими на гемостаз (а именно, НПВП или аспирином).

Ситуации, представляющие риск

Ввиду повышенного риска кровотечений необходимо особенно тщательное наблюдение за состоянием пациента при применении надропарина в следующих случаях:

– при печеночной недостаточности;

– при тяжелой артериальной гипертензии;

– при наличии в анамнезе язв желудочно-кишечного тракта или иных органических поражений, обуславливающих вероятность кровотечений;

– при нарушении кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза;

– в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах;

– при гиперкалиемия;

– возможность выполнения люмбальной пункции следует обсуждать с учетом риска интраспинального кровотечения, проведение этой процедуры, если возможно, следует отложить.

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона и приводить к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в крови и у пациентов, имеющих факторы риска гиперкалиемии (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, метаболический ацидоз или пациенты, принимающие препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию, такие как ингибиторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента) и НПВП). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим. В случае продолжительного лечения, у пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать уровень калия в крови.

Применение салицилатов, нестероидных противовоспалительных препаратов и антиагрегантов

При профилактике или лечении венозной тромбоэмболии, а также при профилактике свертывания крови во время гемодиализа, не рекомендуется одновременное применение аспирина, других салицилатов, НПВП или антиагрегантов, поскольку это может увеличить риск развития кровотечений. Когда данной комбинации избежать невозможно, необходимо установить тщательный клинический и лабораторный мониторинг состояния пациента.

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без изменения зубца Q, надропарин назначали совместно с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сутки (см. разделы «Рекомендации по применению» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами)».

Некроз кожи

Отмечались очень редкие случаи некроза кожи при применении надропарина, этим реакциям предшествовали инфильтрированные или болезненные эритематозные бляшки или пурпура, с сопутствующими общими симптомами или без них. В таких случаях лечение Надропарином кальция должно быть немедленно прекращено.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Применение некоторых препаратов и классов препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от присутствия ассоциированных факторов риска.

При комбинации перечисленных выше препаратов с надропарином повышается риск развития гиперкалиемии.

Нерекомендуемые комбинации

Не рекомендуется назначать препарат пациентам младше 65 лет, получающим НМГ в терапевтических дозах, а также пациентам старше 65 лет, получающим лечение НМГ в любых дозах.

+ Ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания (а также другие салицилаты), противовоспалительные препараты (НПВП и глюкокортикостероиды для системного применения) и антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для предотвращения свертывания по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан)

Совместное применение надропарина с данными препаратами повышает риск развития кровотечений (так как салицилаты и НПВП угнетают активность тромбоцитов и отрицательно воздействуют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки).

Для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без изменения зубца Q надропарин применяли в комбинации с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сутки (см. разделы «Рекомендации по применению» и «Необходимые меры предосторожности при применении»).

При назначении препарата в комбинации с НПВП рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг состояния пациента.

+ Декстран 40 (для парентерального применения)

В связи с повышенным риском кровотечения (декстран 40 угнетает функцию тромбоцитов).

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности

+ Антикоагулянты для перорального применения

Надропарин следует назначать с осторожностью пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, поскольку такая комбинация приводит к взаимному усилению эффекта.

При замене надропарина кальция пероральным антикоагулянтом необходимо обеспечить усиленное клиническое наблюдение и продолжать применение надропарина до стабилизации международного нормализованного отношения (МНО) до требуемого значения.

Комбинации, следует принимать во внимание

Совместное применение надропарина с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск кровотечений. Таким образом, у пациентов всех возрастов совместное применение НМГ в профилактических дозах с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любых дозах, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками требует тщательного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга.

Специальные предупреждения

Применение в педиатрии

Ввиду отсутствия данных, применение НМГ у детей не рекомендуется.

Применение во время беременности или лактации

Беременность

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина.

Профилактическое применение в I триместре беременности и терапевтическое применение

Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного и фетотоксического эффектов надропарина у человека при применении в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. Поэтому следует избегать применения надропарина в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности.

Применение для профилактики тромбозов во II и III триместрах беременности

При применении надропарина в течение II и III триместра беременности у ограниченного числа пациенток не было выявлено признаков тератогенного или фетотоксического воздействия препарата. Однако для оценки влияния надропарина необходимы дальнейшие исследования. Поэтому применять надропарин в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае необходимости.

При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется приостановить профилактическое применение гепарина не менее чем за 12 часов до анестезии.

Кормление грудью

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина в грудное молоко, хотя всасывание надропарина у новорожденных маловероятно. В связи с этим допустимо применение надропарина в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные клинических исследований о влиянии надропарина на фертильность отсутствуют.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Нет данных о влиянии надропарина на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Общие рекомендации

Ввиду риска развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение всего периода лечения необходим регулярный контроль уровня тромбоцитов в крови пациента (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Профилактика тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах

Данные рекомендации обычно применимы во время хирургических вмешательств с применением общей анестезии.

Если планируется хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость предоперационного введения препарата в связи с наличием риска возникновения интраспинальной гематомы (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Между введением надропарина и выполнением спинальной или эпидуральной анестезии или проведением люмбальной пункции необходимо соблюдать установленные интервалы времени (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Частота применения

1 инъекция в сутки.

Доза

Вводимая доза назначается с учетом индивидуальных рисков, обусловленных состоянием пациента и типом хирургического вмешательства.

Ситуации с умеренным тромбогенным риском

При проведении хирургических вмешательств, представляющих умеренный тромбогенный риск, а также у пациентов, не имеющих повышенного риска тромбоэмболии, для эффективной профилактики тромбоэмболических осложнений препарат вводится в дозе 2850 ME анти-Ха (0.3 мл) в сутки.

Первую инъекцию рекомендуется вводить за 2 часа до операции.

Ситуации с повышенным тромбогенным риском

При проведении операций на тазобедренном или коленном суставах: дозу надропарина корректируют в зависимости от массы тела пациента с применением инъекции один раз в сутки следующим образом:

– 38 ME анти-Ха/кг

перед операцией: т.е. за 12 часов до операции,

после операции: через 12 часов после завершения операции, затем – один раз в сутки в течение 3-х дней после операции включительно;

– 57 ME анти-Ха/кг, начиная с 4-го дня после операции.

Общие рекомендации по дозированию препарата в зависимости от массы тела пациента представлены в таблице:

Прочие ситуации

В случаях высокого тромбоэмболического риска, связанного с типом операции (особенно при онкологических операциях) и/или с индивидуальными особенностями пациента (особенно при тромбоэмболической болезни в анамнезе), достаточно бывает дозы 2850 МЕ анти-Ха (0.3 мл) надропарина.

Продолжительность лечения

Применение НМГ в комбинации с техникой традиционной эластичной компрессии нижних конечностей должно продолжаться до полного восстановления двигательной функции пациента:

– в общехирургической практике продолжительность применения НМГ должна быть менее 10 дней, если отсутствует риск развития тромбоэмболических осложнений, связанных с состоянием пациента (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»);

– если риск развития тромбоэмболических осложнений сохраняется по истечении рекомендованного периода лечения, следует рассмотреть необходимость профилактического лечения, в частности, назначения пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза длительного лечения низкомолекулярными гепаринами или антагонистами витамина К на данный момент не оценена.

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой сердечной недостаточности, острой дыхательной недостаточности, респираторной инфекции или ревматических заболеваниях), у которых снижена подвижность в связи с острой терапевтической патологией

Надропарин назначают подкожно 1 раз в сутки, дозу подбирают в зависимости от массы тела пациента.

Лечение продолжают в течение всего периода риска возникновения тромбоэмболии.

Общие рекомендации по дозированию препарата в зависимости от массы тела пациента представлены в таблице:

Для пожилых пациентов возможно снижение дозы до 0.3 мл (2850 анти-Ха МЕ).

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Интраваскулярное введение (в артериальную линию петли диализа).

У пациентов, получающих регулярные сеансы гемодиализа, профилактика коагуляции в экстракорпоральной петле очистки достигается путем введения начальной дозы 65 МЕ/кг в артериальную линию петли диализа в начале сеанса.

Эта доза, применяемая как однократное интраваскулярное болюсное введение, подходит только для сеансов диализа, продолжающихся не более 4 часов. Впоследствии доза может быть скорректирована в зависимости от особенностей состояния пациента.

Общие рекомендации по дозированию препарата в зависимости от массы тела пациента представлены в таблице:

При необходимости доза корректируется с учетом индивидуальных особенностей пациента и технических условий проведения диализа. У пациентов с повышенным риском кровотечения при проведении диализа рекомендовано применять половинную дозу препарата.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ)

При подозрении на возникновение тромбоза глубоких вен необходимо незамедлительно провести диагностику.

Частота применения

2 инъекции в сутки (т.е. каждые 12 часов).

Доза

Доза одной инъекции составляет 85 ME анти-Ха/кг.

Дозировки НМГ для пациентов с массой тела более 100 кг или менее 40 кг не изучены. Лечение НМГ пациентов с массой тела более 100 кг может оказаться менее эффективным, а у пациентов с массой тела менее 40 кг может возникнуть риск кровотечения. В таких случаях требуется специальный клинический мониторинг.

Общие рекомендации по дозированию препарата в зависимости от массы тела пациента – 0.1 мл/10 кг каждые 12 часов, представлены в таблице:

Чтобы удалить лишнее количество препарата и довести объем до рекомендованного, необходимо нажать на поршень шприца, удерживая шприц в вертикальном положении.

Продолжительность лечения

При отсутствии противопоказаний лечение НМГ необходимо сразу же заменить на лечение пероральными антикоагулянтами. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая период перехода на антагонисты витамина К, за исключением случаев, когда подбор дозы затруднителен (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Применение пероральных антикоагулянтов необходимо начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без изменения зубца Q

Надропарин применяют в виде двух подкожных инъекций в сутки (с интервалом 12 часов), каждая в дозе 86 анти-Xa МЕ/кг, в комбинации с аспирином (рекомендованные дозы: 75-325 мг перорально после вводной минимальной нагрузочной дозы – 160 мг).

Начальную дозу следует вводить в виде внутривенной болюсной инъекции с последующей инъекцией подкожно в дозе 86 анти-Xa МЕ/кг. Последующие дозы вводят подкожно.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет около 6 дней до стабилизации состояния пациента, дозировка назначается с учетом массы тела пациента в соответствии с таблицей:

Ввиду отсутствия клинических данных о применении надропарина в комбинации с препаратами для тромболитической терапии, при необходимости тромболитической терапии рекомендуется остановить лечение надропарином и продолжить лечение пациента обычным подходящим образом.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

– Профилактика тромбоэмболических осложнениий

При применении у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) снижать дозу препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени наблюдается снижение экскреции надропарина, что приводит к повышенному риску тромбоэмболических осложнений и кровотечений.

Если, по мнению врача, с учетом индивидуальных факторов риска развития кровотечений и тромбоэмболических осложнений, пациенту с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) следует снизить дозу препарата, доза может быть снижена на 25-33 % (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

При применении у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу препарата следует снизить на 25-33 % (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

– Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

При применении у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) снижать дозу препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени наблюдается снижение экскреции надропарина, что приводит к повышенному риску тромбоэмболических осложнений и кровотечений.

Если, по мнению врача, с учетом индивидуальных факторов риска развития кровотеченияй и тромбоэмболических осложнений, пациенту с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) следует снизить дозу препарата, доза может быть снижена на 25-33 % (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени назначение надропарина противопоказано (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования для данной группы пациентов не проводились.

Применение в педиатрии

Детям и подросткам Надропарин кальция не рекомендуется из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности установленной дозы для пациентов младше 18 лет.

Метод и путь введения

Для подкожного введения (кроме случая гемодиализа).

Гемодиализ: интраваскулярное болюсное введение (в артериальную линию экстракорпорального контура гемодиализа).

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q: первое введение – внутривенно (болюсно), дальнейшие – подкожно.

Препарат не предназначен для внутримышечного введения.

Инструкция по самостоятельному выполнению инъекции препарата Надропарин кальция

Устройство шприца

Шприц представляет собой стеклянный шприц с градуировкой с наконечником с иглой из нержавеющей стали, закрытой пластиковой крышкой с резиновой прокладкой, укупоренный бромбутиловым уплотнителем с навинчиваемым пластиковым штоком поршня.

Подготовка к инъекции и техника подкожного введения

1. Тщательно вымойте руки с водой и мылом и высушите полотенцем.

2. Извлеките шприц с препаратом из упаковки и проверьте, что:

– срок годности препарата не истек;

– шприц не был вскрыт и не поврежден.

3. Примите положение «сидя» или «лежа».

Выберите место в нижней части живота, исключая область примерно 5 см вокруг пупка.

Предпочтительно вводить препарат в правую и левую стороны передней брюшной стенки поочередно. Это поможет уменьшить дискомфорт в месте инъекции.

Если введение в нижнюю часть живота невозможно, обратитесь за советом к лечащему врачу или медицинской сестре.

4. Обработайте место инъекции тампоном, смоченным спиртом.

5. Снимите защитную крышку, вначале прокрутив ее по часовой стрелке, а затем потянув ее по прямой линии от шприца. Не прикасайтесь к игле после снятия крышки и не допускайте контакта иглы с любыми поверхностями.

Если объем раствора в шприце больше, чем необходимо для инъекции, Вы должны удалить избыток раствора перед введением инъекции:

– держите шприц иглой вниз;

– осторожно надавливайте на шток поршня до тех пор, пока уплотнитель (нижняя часть поршня) не окажется на линии объема, назначенного врачом;

– излишки раствора следует выбросить;

– теперь шприц готов к использованию.

Вы можете заметить пузырьки воздуха в шприце. Не пытайтесь удалять пузырьки воздуха перед инъекцией – это может привести к потере части препарата.

6. Аккуратно зажмите кожу для формирования складки. Кожную складку необходимо удерживать большим и указательным пальцами до окончания введения препарата.

7. Держите шприц крепко. Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю длину в зажатую складку кожи.

8. Введите все содержимое шприца нажатием на шток поршня. Затем аккуратно удалите иглу и прижмите место инъекции тампоном, смоченным спиртом.

Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

9. После использования препарата защитную крышку следует надеть на иглу шприца. Утилизируйте использованный шприц в соответствии с обычной процедурой утилизации медицинских отходов.

При применении препарата строго придерживайтесь рекомендаций, представленных в данной инструкции, а также указаний врача. При возникновении вопросов, обратитесь к врачу.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы

Основным клиническим признаком передозировки при подкожном или внутривенном введении является кровотечение. Необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови.

Лечение

Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии: обычно достаточно бывает снизить или ввести позже следующую дозу надропарина.

В случае сильного кровотечения может быть показано применение протамина сульфата с учетом следующих факторов:

– протамин в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, при этом частично сохраняется анти-Xa факторная активность;

– активность надропарина при передозировке несколько ниже, чем таковая для нефракционированного гепарина;

– следует тщательно оценить соотношение пользы и риска применения протамина сульфата в связи с его побочными действиями (в особенности с анафилактическим шоком).

Нейтрализация проводится медленным внутривенным введением протамина.

Эффективная доза протамина сульфата зависит:

– от введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц протамина могут быть использованы для нейтрализации 100 МЕ анти-Ха факторной активности НМГ);

– от времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным уменьшением дозы антидота.

Однако полностью нейтрализовать анти-Ха факторную активность невозможно.

Более того, кинетика абсорбции НМГ может придать этой нейтрализации временный характер и потребовать фрагментации полной рассчитанной дозы протамина на несколько инъекций (2-4), распределенных на 24 часа.

В случае приема внутрь НМГ даже в больших объемах (таких случаев не зарегистрировано) маловероятны тяжелые последствия ввиду очень низкой абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Ниже перечислены побочные реакции (от самых частых до самых редких), выявленные в ходе многочисленных клинических исследований. Частота возникновения прочих побочных реакций (< 1/10 000) определена на основании данных, полученных после выхода препарата на рынок, и представляет собой по большей части наблюдаемые, а не фактические значения.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота не известна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Очень часто

– кровотечения различных локализаций, чаще в следующих случаях:

– при наличии факторов, повышающих риск кровотечения (органические заболевания со склонностью к кровоточивости, комбинация с некоторыми лекарственными препаратами (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»), пожилой возраст, почечная недостаточность, низкая масса тела);

– в случае несоблюдения терапевтического режима, в частности продолжительности лечения и дозирования с учетом массы тела (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»)

– гематомы в месте инъекции (риск возникновения гематомы повышается в случае несоблюдения техники введения препарата или использования неподходящих инструментов для инъекции. Иногда наблюдается появление плотных узелков, свидетельствующих о воспалительном процессе и не означающих инкапсулирование гепарина. Как правило, эти узелки исчезают за несколько дней и не требуют отмены препарата)

Часто

– повышение активности печеночных трансаминаз, носящее обычно преходящий характер

– реакции в месте инъекции (включая воспаление, зуд, эритему) (реже возникают аллергические реакции IV (замедленного) типа, например контактная экзема)

Редко

– интраспинальные гематомы, которые могут возникнуть при совместном применении НМГ с эпидуральной или спинальной анестезией, или люмбальной пункции

– тромбоцитопения (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»), которая может быть двух типов:

– чаще возникает ранняя тромбоцитопения I типа, при которой наблюдается умеренное снижение тромбоцитов (> 100 000/мм3) (до 5-го дня), прекращения лечения не требуется

– редко возникает тяжелая иммунная (аллергическая) тромбоцитопения II типа (ГИТ), в некоторых случаях с осложнениями в форме артериального или венозного тромбоза. Частота возникновения недостаточно изучена (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»)

– тромбоцитоз (бессимптомное обратимое повышение тромбоцитов)

– сыпь, крапивница, покраснение кожи, зуд

– кальциноз в месте инъекции (кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, например, в некоторых случаях хронической почечной недостаточности)

Очень редко

– гиперэозинофилия (изолированная или сопровождающаяся кожными симптомами), обратимая при отмене препарата

– аллергические реакции немедленного типа (включая кожные реакции, отек Квинке, бронхоспазмы и даже анафилактический шок), которые в некоторых случаях требуют отмены препарата

– обратимая гиперкалиемия в результате подавления секреции альдостерона гепарином, особенно у пациентов из группы риска (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»)

– приапизм

– некроз кожи, обычно в месте инъекции (такая реакция может развиваться после появления инфильтрированных болезненных эритематозных бляшек или пурпуры. При некрозе кожи следует немедленно прекратить введение надропарина – см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»)

Частота неизвестна

– головная боль, мигрень

– при длительной терапии НМГ, как и при терапии НФГ, существует риск возникновения остеопороза

Если у вас возникли какие-либо нежелательные реакции, немедленно сообщите врачу. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе не указанные в инструкции.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Один шприц (по 0.3 мл раствора) содержит

Один шприц (по 0.4 мл раствора) содержит

Один шприц (по 0.6 мл раствора) содержит

Один шприц (по 0.8 мл раствора) содержит

Один шприц (по 1.0 мл раствора) содержит

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный или слабоопалесцирующий, бесцветный или светло-желтый, или коричневато-желтый раствор.

По 0,3 мл или 0,4 мл препарата в однодозовый стеклянный шприц с градуировкой или без градуировки с наконечником с иглой из нержавеющей стали, закрытой пластиковой крышкой с резиновой прокладкой, укупоренный бромбутиловым уплотнителем с навинчиваемым пластиковым штоком поршня.

По 0,6 мл, 0,8 мл или 1,0 мл препарата в однодозовый стеклянный шприц с градуировкой с наконечником с иглой из нержавеющей стали, закрытой пластиковой крышкой с резиновой прокладкой, укупоренный бромбутиловым уплотнителем с навинчиваемым пластиковым штоком поршня.

По 5 шприцев в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению препарата на казахском и русском языках в пачку из картона.

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту.

Сведения о производителе

Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод»

Россия, 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25

Тел./факс: +7 (495) 678-00-50/911-42-10

http://www.endopharm.ru

Держатель регистрационного удостоверения

Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод»

Россия, 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25

Тел./факс: +7 (495) 678-00-50/911-42-10

http://www.endopharm.ru

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ИП «Нестеренко А.Е.»

Республика Казахстан, 050000, г. Алматы, ул. Муканова, д.104

Тел.: +7 7273271602, +7 7077862629, +7 7058887587, факс: +7 72796659

E-mail: pharm_vigilance@mail.ru, ip_n_nesterenko@list.ru