Войти

Модериба (600 мг) Рибавирин

Производитель: Патэон Мануфэкчуринг Сервисес ЭлЭлСи
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Ribavirin
Номер регистрации: РК-ЛС-5№022835
Дата регистрации: 03.03.2017 - 03.03.2022

Инструкция

Торговое название

Модериба

Международное непатентованное название

Рибавирин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: рибавирина 200 мг, 400 мг, 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, повидон К 29‑32, магния стеарат;

пленочное покрытие: спирт поливиниловый, частично гидролизированный, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, индиготин (Е 132), синий блестящий (Е 133), воск карнаубский.

Описание

Таблетки, капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировками «3RP» на одной стороне и «200» на другой (для дозировки 200 мг).

Таблетки, капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировками «3RP» на одной стороне и «400» на другой (для дозировки 400 мг).

Таблетки, капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировками «3RP» на одной стороне и «600» на другой (для дозировки 600 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Рибавирин.

Код АТХ: J05AB04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рибавирин быстро всасывается после перорального применения однократной дозы (среднее значение Tmax=1‑2 часа). Средний терминальный период полувыведения рибавирина после однократного приема внутрь колеблется от 140 до 160 часов. Данные по рибавирину, описанные в литературе, говорят об интенсивной абсорбции, при которой примерно 10% дозы препарата, меченого радиоактивным изотопом, выводилось кишечником. Абсолютная биодоступность составляет примерно 45‑65%, по-видимому, благодаря пресистемному метаболизму. Существует почти линейная взаимосвязь между дозой и средней концентрацией в моче после приема однократных доз рибавирина 200-1200 мг. Средний кажущийся общий клиренс рибавирина после приема однократных доз 600 мг колеблется от 22 до 29 л/ч. Объем распределения составляет около 4500 л после приема рибавирина. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Рибавирин обладает высокой внутрииндивидуальной и межличностной вариабельностью после однократного перорального приема (внутрииндивидуальная вариабельность AUC и Cmax ≤25%), причиной чего может являться интенсивный пресистемный метаболизм и переход в пределах и за пределами компартмента крови.

Транспорт рибавирина вне плазмы крови наиболее подробно изучался на эритроцитах и, согласно полученным данным, осуществляется с помощью равновесного нуклеозидного транспортёра 1 подтипа es‑типа. Этот тип транспортера присутствует практически во всех типах клеток и может служить причиной большого объема распределения рибавирина. Коэффициент отношения в цельной крови к содержанию рибавирина в плазме крови составляет приблизительно 60:1; избыток рибавирина в цельной крови присутствует в виде нуклеозидов рибавирина, изолированного в эритроцитах.

Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование; 2) путь расщепления, включающий дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин и его метаболиты триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота выводятся почками.

При многократном введении рибавирин интенсивно накапливается в плазме крови с шестикратным коэффициентом отношения AUC12ч при многократном введении по сравнению с однократным введением, о чем свидетельствуют данные, приведенные в литературе. После пероральной дозы 600 мг два раза в день, гомеостаз был достигнут примерно через 4 недели, средняя равновесная концентрация препарата в плазме крови составляла примерно 2200 нг/мл. После отмены препарата период полувыведения составлял примерно 300 часов, что, вероятно, говорит о медленном выведении из неплазматических компартментов.

Влияние пищи

Биодоступность при приеме однократной пероральной дозы рибавирина 600 мг увеличивалась при применении с пищей с высоким содержанием жира. AUC(0‑192ч) и Cmax увеличивались на 42% и 66%, соответственно, в случаях когда рибавирин принимали во время завтрака с высоким содержанием жира по сравнению с тем, когда препарат принимали натощак. Клиническая значимость результатов этого исследования однократной дозы неизвестна. Экспозиция рибавирина после приема многократных доз с пищей была сопоставимой у пациентов, получавших пэгинтерферон альфа‑2a и рибавирин, а также интерферон альфа‑2b и рибавирин. Для достижения оптимальных концентраций рибавирина в плазме крови рекомендуется принимать рибавирин с пищей.

Функция почек

Кажущийся клиренс рибавирина снижен у пациентов с клиренсом креатина ≤50 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на постоянном гемодиализе, и составляет примерно 30% от объема, полученного у пациентов с нормальной почечной функцией. По данным небольшого исследования с участием пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤50 мл/мин), получавших уменьшенные суточные дозы рибавирина 600 мг и 400 мг, экспозиция рибавирина в плазме (AUC) была на 20‑30% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин), которые получали стандартную дозу рибавирина. У пациентов с ТСПН, находщихся на постоянном гемодиализе, которые получали ежедневную дозу рибавирина 200 мг, экспозиция рибавирина в плазме (AUC) была на 20% ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших стандартную суточную дозу рибавирина 1000/1200 мг. Рибавирин из плазмы удаляется с помощью гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 50%, однако из-за большого объема распределения рибавирина значимые количества рибавирина невозможно эффективно удалить из организма путем гемодиализа. В данном исследовании было показано, что у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением почечной функции наблюдается более высокая частота нежелательных явлений.

На основании данных, полученных при фармакокинетическом моделировании и имитации, рекомендуется корректировать дозу рибавирина при лечении пациентов с серьезными нарушениями почечной функции (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эти индивидуально подобранные дозы должны обеспечивать выделение рибавирина из плазмы крови, сравнимое с тем, которое достигается у пациентов с нормальной функцией почек при приеме стандартной дозы рибавирина. Большинство рекомендуемых доз были получены на основе результатов фармакокинетического моделирования и симуляции и не были изучены в клинических исследованиях.

Функция печени

Фармакокинетика рибавирина после однократного введения пациентам со слабым, умеренный или тяжелым нарушением функции печени (Класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью) аналогична таковой у контрольной группы.

Применение у пациентов пожилого возраста старше 65 лет

Специальные фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста не проводились. Однако в опубликованном популяционном фармакокинетическом исследовании возраст пациентов не являлся ключевым фактором кинетики рибавирина, определяющим фактором являлась функция почек.

Пациенты в возрасте до 18 лет

См. инструкцию лекарственных препаратов, которые назначаются в сочетании с препаратом Модериба для применения в данной популяции пациентов.

Фармакокинетический анализ рибавирина не проводился у пациентов в возрасте до 18 лет.

Популяционная фармакокинетика

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ с использованием данных о концентрациях в плазме крови, полученных в пяти клинических исследованиях. Несмотря на то, что масса тела и расовая принадлежность являлись статистически значимыми переменными в модели клиренса, клинической значимостью обладала только масса тела. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и, по прогнозам, должен был варьировать в диапазоне от 17,7 до 24,8 л/ч при массе тела от 44 до 155 кг. Клиренс креатинина (даже 34 мл/мин) не влиял на клиренс рибавирина.

Проникновение в семенную жидкость

Было исследовано проникновение рибавирина в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости примерно в два раза выше, чем в сыворотке крови. Однако было показано, что системная у экспозиция женщины, партнер которой получает лечение рибавирином, после полового акта является очень ограниченной по сравнению с концентрацией рибавирина в плазме крови.

Фармакодинамика

Механизм действия

Рибавирин представляет собой синтетический аналог нуклеозида, обладающий in vitro активностью в отношении некоторых РНК и ДНК-содержащих вирусов. Механизм действия, с помощью которого рибавирин воздействует на вирус гепатита С, неизвестен.

У пациентов с гепатитом С, отвечающих на лечение пегинтерфероном альфа‑2а в дозе 180 мкг, концентрация РНК ВГС снижается в двухфазном порядке. Первая фаза снижения концентрации вирусной РНК наблюдается через 24‑36 часов после введения первой дозы пегинтерферона альфа‑2а, после чего следует вторая фаза снижения концентрации вирусной РНК, которая длится в течение следующих 4‑16 недель у пациентов, у которых был достигнут стойкий ответ. У пациентов, получающих комбинированное лечение пегилированным интерфероном альфа‑2а или интерфероном альфа‑2а и рибавирином, последний не оказывает значимого влияния на изначальную кинетику вируса в течение первых 4‑6 недель лечения.

Было проведено несколько клинических исследований монотерапии рибавирином с использованием лекарственной формы препарата для приема внутрь для лечения гепатита С. Результаты этих исследований показали, что монотерапия рибавирином не оказывает влияния на элиминацию вируса гепатита (РНК ВГС) или улучшение гистологии печени через 6‑12 месяцев лечения и 6 месяцев последующего наблюдения.

Клиническая эффективность и безопасность

Рибавирин в комбинации с антивирусным препаратом прямого действия

Пожалуйста, обратитесь к инструкции соответствующего противовирусного препарата прямого действия (ПППД) для получения подробных клинических данных применения подобной комбинации. В настоящей инструкции приводится только подробное описание комбинированного применения Модериба и (пег)интерферона альфа‑2а.

Рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а

Предсказуемость ответа

Пожалуйста, обратитесь к инструкции пегинтерферона альфа‑2а.

Результаты исследования с участием пациентов, ранее не получавших лечение

Было проведено два опорных исследования в целях оценки эффективности и безопасности комбинированного применения пегинтерферона альфа‑2а и рибавирина (NV15801 и NV15942), в которые были включены 2405 пациентов. Исследуемая популяция включала ранее не получавших интерфероны пациентов с хроническим гепатитом С, подтвержденным определяемыми концентрациями РНК ВГС в сыворотке крови, с повышенной активностью АЛТ и результатами биопсии печени, соответствующими хронической инфекции гепатита С. В исследование NR15961 были включены только пациенты с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС. У этих пациентов была установлена стабильная ВИЧ-инфекция и среднее число Т‑лимфоцитов CD4 составляло приблизительно 500 клеток/мкл.

В исследовании NV15801 (1121 пациент, получавший лечение) проводилось сравнение эффективности 48-недельного курса лечения пегинтерфероном альфа‑2а (180 мкг 1 раз в неделю) и рибавирином (1000/1200 мг в сутки) и монотерапии пегинтерфероном альфа‑2а или комбинированной терапией интерфероном альфа‑2а и рибавирином. Комбинированное лечение пегинтерфероном альфа‑2а и рибавирином оказалось значительно более эффективным, чем комбинированная терапия интерфероном альфа‑2а и рибавирином или монотерапии пегинтерфероном альфа‑2а.

В исследовании NV15942 (1284 пациента, получавших лечение) проводилось сравнение двух курсов лечения разной продолжительности (24 недели и 48 недель) и двух доз рибавирина (800 мг и 1000/1200 мг).

Данные по терапевтическим схемам, продолжительности лечения и терапевтическим исходам, полученные для пациентов с моноинфекцией ВГС и ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, приведены в таблицах ниже. Вирусологическим ответом считалось отсутствие определяемых концентраций вирусной РНК в тесте «HCV Test, версия 2.0», проведенном на амплификаторе COBAS AMPLICOR™ (предел определения 100 копий/мл, эквивалентно 50 МЕ/мл) и стойкий ответ на лечение, определяемый как один отрицательный результат примерно через 6 месяцев после окончания курса лечения.

Таблица: Вирусологический ответ в популяции в целом (включая пациентов с циррозом печени и без цирроза печени)

Исследование NV15942

Исследование NV15801

Рибавирин 1000/1200 мг и Пегинтерферон альфа‑2a 180 мкг

Рибавирин 1000/1200 мг и Пегинтерферон альфа‑2a 180 мкг

Рибавирин 1000/1200 мг и Интерферон альфа‑2b 3 ММЕ

(N=436)

48 недель

(N=453)

48 недель

(N=444)

48 недель

Ответ в конце лечения

68%

69%

52%

Общий стойкий ответ

63%

54%*

45%*

* 95% ДИ для различий: Р от 3% до 16% (стратифицированный критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля)=0,003.

Вирусологический ответ пациентов с моноинфекцией гепатита С, получавших комбинированное лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа‑2а, в зависимости от вирусного генотипа и вирусной нагрузки до лечения, а также в зависимости от вирусного генотипа, вирусной нагрузки до лечения и быстрого вирусологического ответа через 4 недели терапии, приведены в таблицах ниже. Результаты, полученные в исследовании NV15942, дают основание для рекомендации схем лечения, основанных на вирусном генотипе, исходной вирусной нагрузке и вирусологическом ответе через 4 недели лечения.

Наличие/отсутствие цирроза печени в целом не влияло на различия терапевтических режимов, поэтому терапевтические рекомендации в отношении вирусных гепатитов 1, 2 или 3 не зависят от этой исходной характеристики.

Таблица: Стойкий вирусологический ответ в зависимости от вирусного генотипа и вирусной нагрузки до лечения после применения комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа‑2а

Исследование NV15942

Исследование NV15801

Рибавирин 800 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 24 недели

Рибавирин 1000/ 1200 мг и PEG‑IFN альфа‑2a 180 мкг 24 недели

Рибавирин 800 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 48 недель

Рибавирин 1000/ 1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 48 недель

Рибавирин 1000/ 1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 48 недель

Рибавирин 1000/ 1200 мг и Интрерферон альфа‑2b 3 ММЕ 48 недель

Генотип 1

29% (29/101)

42% (49/118)1

41% (102/250)*

52% (142/271)*1

45% (134/298)

36% (103/285)

Низкая вирусная нагрузка

41% (21/51)

52% (37/71)

55% (33/60)

65% (55/85)

53% (61/115)

44% (41/94)

Высокая вирусная нагрузка

16% (8/50)

26% (12/47)

36% (69/190)

47% (87/186)

40% (73/182)

33% (62/189)

Генотип 2/3

84% (81/96)

81% (117/144)

79% (78/99)

80% (123/153)

71% (100/140)

61% (88/145)

Низкая вирусная нагрузка

85% (29/34)

83% (39/47)

88% (29/33)

77% (37/48)

76% (28/37)

65% (34/52)

Высокая вирусная нагрузка

84% (52/62)

80% (78/97)

74% (49/66)

82% (86/105)

70% (72/103)

58% (54/93)

Генотип 4

0% (0/5)

67% (8/12)

63% (5/8)

82% (9/11)

77% (10/13)

45% (5/11)

Низкая вирусная нагрузка ≤800000 МЕ/мл; высокая вирусная нагрузка >800000 МЕ/мл.

* Рибавирин 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа‑2а 180 мкг, 48 недель, по сравнению с сочетанием рибавирин 800 мг + пегинтерферон альфа‑2а 180 мкг, 48 недель: Отношение рисков (95%ДИ)=1,52 (от 1,07 до 2,17), P (стратифицированный критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля)=0,020.

1 Рибавирин 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа‑2а 180 мкг, 48 недель, по сравнению с сочетанием рибавирин 1000/1200 мг + пегинтерферон альфа‑2а 180 мкг, 24 недели: Отношение рисков (95%ДИ)=2,12 (от 1,30 до 3,46), P (стратифицированный критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля)=0,002.

В исследованиях NV15942 и ML1713 была проанализирована возможность применения короткого курса лечения продолжительностью 24 недели у пациентов с вирусным генотипом 1 и 4 типа, на основании стойкого вирусного ответа, наблюдавшегося у пациентов с быстрым вирусологическим ответом через 4 недели лечения.

Таблица: Стойкий вирусологический ответ у пациентов с ВГС в зависимости от быстрого вирусного ответа (БВО) через 4 недели для генотипа 1 и 4, после применения комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа‑2а

Исследование NV15942

Исследование ML17131

Рибавирин 1000/1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 24 недели

Рибавирин 1000/1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 48 недель

Рибавирин 1000/1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 24 недели

Генотип 1 БВО

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Низкая вирусная нагрузка

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Высокая вирусная нагрузка

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Генотип 1 без БВО

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Низкая вирусная нагрузка

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Высокая вирусная нагрузка

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Генотип 4 БВО

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

Генотип 4 без БВО

(3/6)

(4/6)

-

Низкая вирусная нагрузка ≤800000 МЕ/мл; высокая вирусная нагрузка >800000 МЕ/мл.

БВО – быстрый вирусологический ответ (РНК ВГС не обнаруживается) через 4 недели и РНК ВГС не обнаруживается через 24 недели лечения.

Данные, хотя и ограниченные, свидетельствуют о том, что короткий курс лечения длительностью 24 недели может быть связан с более высоким риском рецидива.

Таблица: Рецидив после вирусологического ответа в конце лечения в популяции пациентов с быстрым вирусологическим ответом.

Исследование NV15942

Исследование NV15801

Рибавирин 1000/1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 24 недели

Рибавирин 1000/1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 48 недель

Рибавирин 1000/1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 48 недель

Генотип 1 БВО

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Низкая вирусная нагрузка

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Высокая вирусная нагрузка

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Генотип 4 БВО

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

В исследовании NV17317 была проанализирована возможность применения короткого курса лечения продолжительностью 16 недель у пациентов с вирусным генотипом 2 или 3 типа на основании стойкого вирусного ответа, наблюдавшегося у пациентов с быстрым вирусологическим ответом через 4 недели лечения.

В исследовании NV17317 с участием пациентов с вирусным генотипом 2 или 3 типа все пациенты получали пегинтерферон альфа‑2а в дозе 180 мкг подкожно 1 раз в неделю и рибавирин в дозе 800 мг, и были рандомизированы в группы с продолжительностью курса лечения 16 или 24 недели. В целом, лечение длительностью 16 недель привело к более низкому стойкому вирусологическому ответу (65%), чем лечение длительностью 24 недели (76%) (p < 0,0001).

Стойкий вирусологический ответ, полученный после 16-недельного и 24-недельного курса лечения, был также проанализирован в ретроспективном анализе подгрупп пациентов с отрицательным результатом в тесте на наличие РНК ВГС через 4 недели лечения и с исходной низкой вирусной нагрузкой.

Таблица: Стойкий вирусологический ответ у пациентов с ВГС в целом и в зависимости от быстрого вирусного ответа (БВО) через 4 недели для генотипа 2 или 3, после применения комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа‑2а

Исследование NV17317

Рибавирин 800 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 16 недель

Рибавирин 800 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 24 недели

Терапевтические различия

95%ДИ

p

Генотип 2 или 3

65% (443/679)

76% (478/630)

‑10,6% [‑15,5%; ‑0,06%]

P<0,0001

Генотип 2 или 3 БВО

82% (378/461)

90% (370/410)

‑8,2% [‑12,8%; ‑3,7%]

P=0,0006

Низкая вирусная нагрузка

89% (147/166)

94% (141/150)

‑5,4% [‑12%; 0,9%]

P=0,11

Высокая вирусная нагрузка

78% (231/295)

88% (229/260)

‑9,7% [‑15,9%; ‑3,6%]

P=0,002

Низкая вирусная нагрузка ≤800000 МЕ/мл; высокая вирусная нагрузка >800000 МЕ/мл.

БВО – быстрый вирусологический ответ (РНК ВГС не обнаруживается) через 4 недели лечения.

В настоящее время до конца не ясно, приводит ли более высокая доза рибавирина (например, 1000/1200 мг/сутки на основании массы тела) к более высокой частоте стойкого вирусологического ответа по сравнению с дозой 800 мг/сутки, если курс лечения укорочен до 16 недель.

Полученные данные свидетельствуют о том, что короткий курс лечения длительностью 16 недель связан с более высоким риском рецидива.

Таблица: Рецидив после вирусологического ответа в конце лечения в популяции пациентов с быстрым вирусологическим ответом и генотипами 2 или 3

Исследование NV17317

Рибавирин 800 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 16 недель

Рибавирин 800 мг и PEG-IFN альфа‑2a 180 мкг 24 недели

Терапевтические различия

95%ДИ

Значение p

Генотип 2 или 3 БВО

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2%; 13,6%]

P<0,0001

Низкая вирусная нагрузка

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6%; 10,3%]

P=0,04

Высокая вирусная нагрузка

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6%; 17,4%]

P=0,0002

Хронический гепатит С до лечения у пациентов, без ответа на предыдущую терапию

В исследовании MV17150 пациенты без клинического ответа на применявшееся ранее лечение пегилированным интерфероном альфа‑2b в комбинации с рибавирином были рандомизированы в 4 различные терапевтические группы:

  • пегинтерферон альфа‑2а 360 мкг/неделю в течение 12 недель, затем 180 мкг/неделю в течение следующих 60 недель;

  • пегинтерферон альфа‑2а 360 мкг/неделю в течение 12 недель, затем 180 мкг/неделю в течение следующих 36 недель;

  • пегинтерферон альфа‑2а 180 мкг/неделю в течение следующих 72 недель;

  • пегинтерферон альфа‑2а 180 мкг/неделю в течение следующих 48 недель.

Все пациенты получали рибавирин (1000 или 1200 мг/сутки) в комбинации с пегинтерфероном альфа‑2а.

Продолжительность последующего наблюдения без применения лечения во всех терапевтических группах составила 24 недели.

С помощью метода множественной регрессии и сводного группового анализа влияния продолжительности курса лечения и использования начальной (индукционной) дозы было четко установлено, что длительность курса лечения 72 недели является основной составляющей в достижении стойкого вирусологического ответа. Различия стойкого вирусологического ответа (СВО) в зависимости от длительности курса лечения, демографических характеристик пациентов и максимального ответа на предыдущее лечение отражены в таблице ниже.

Таблица: Вирусологический ответ (ВО) на 12 неделе и стойкий вирусологический ответ (СВО) у пациентов с вирусологическим ответом через 12 недель после применения комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа‑2а у пациентов, ранее не ответивших на лечение пегинтерфероном альфа‑2а и рибавирином

Рибавирин 1000/1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a 360/180 или 180 мкг

72 или 48 недель (N=942)

Пациенты с ВО на неделе 12a

(N=876)

Рибавирин 1000/1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a 360/180 или 180 мкг 72 недели (N=473)

СВО у пациентов с ВО на неделе 12b (N=100)

Рибавирин 1000/1200 мг и PEG-IFN альфа‑2a

360/180 или 180 мкг

48 недель (N=469) СВО у пациентов с ВО на неделе 12b

(N=57)

В целом

18% (157/876)

57% (57/100)

35% (20/57)

Низкая вирусная нагрузка

35% (56/159)

63% (22/35)

38% (8/21)

Высокая вирусная нагрузка

14% (97/686)

54% (34/63)

32% (11/34)

Генотип 1/4

17% (140/846)

55% (52/94)

35% (16/46)

Низкая вирусная нагрузка

35% (54/154)

63% (22/35)

37% (7/19)

Высокая вирусная нагрузка

13% (84/663)

52% (30/58)

35% (9/26)

Генотип 2/3

58% (15/26)

(4/5)

(3/10)

Низкая вирусная нагрузка

(2/5)

-

(1/2)

Высокая вирусная нагрузка

(11/19)

(3/4)

(1/7)

Статус цирроза печени

Цирроз печени

8% (19/239)

(6/13)

(3/6)

Нет цирроза печени

22% (137/633)

59% (51/87)

34% (17/50)

Наилучший ответ при предыдущей терапии

Снижение РНК ВГС ≥2log10

28% (34/121)

68% (15/22)

(6/12)

Снижение РНК ВГС <2log10

12% (39/323)

64% (16/25)

(5/14)

Ранее ответа не получено

19% (84/432)

49% (26/53)

29% (9/31)

Высокая вирусная нагрузка >800000 МЕ/мл, низкая вирусная нагрузка ≤800000 МЕ/мл

а Считалось, что пациенты, у которых было достигнуто снижение вирусной нагрузки (неопределимые концентрации РНК ВГС, <50 МЕ/мл) через 12 недель лечения, достигли вирусологического ответа на 12 неделе лечения. Данные пациентов, у которых на 12 неделе не был достигнут результат на основании концентраций вирусной РНК, были исключены из анализа.

Пациенты, у которых было достигнуто снижение вирусной нагрузки на 12 неделе лечения, но не был достигнут результат на основании концентраций вирусной РНК в конце катамнестического наблюдения, считались не ответившими на лечение.

В исследовании HALT‑C пациенты с хроническим гепатитом С и развитой стадией фиброза или цирроза печени, не ответившие на предыдущее лечение интерфероном альфа или пегилированным интерфероном альфа в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином, получали лечение по схеме пегинтерферон альфа‑2а 180 мкг/неделю и рибавирин1000/1200 мг в сутки. Пациенты, у которых через 20 недель лечения не выявилась РНК ВГС, продолжали принимать комбинированное лечение пегинтерфероном альфа‑2а и рибавирином в течение всего периода 48 недель, после чего следовал период наблюдения длительностью 24 недели. Вероятность достижения стойкого вирусологического ответа варьировала в зависимости от предыдущего лечения.

Таблица: Стойкий вирусологический ответ у пациентов в исследовании HALT‑C в популяции пациентов, не ответивших на предыдущее лечение

Предыдущее лечение

Рибавирин 1000/1200 мг и пегинтерферон альфа‑2a 180 мкг 48 недель

Интерферон

27% (70/255)

Пегилированный интерферон

34% (13/38)

Интерферон плюс рибавирин

13% (90/692)

Пегилированный интерферон с рибавирином

11% (7/61)

Пациенты с ВГС и нормальной активностью АЛТ

В исследовании NR16071 пациенты с ВГС и нормальной активностью АЛТ были рандомизированы в терапевтическую группу для получения пегинтерферона альфа‑2а 180 мкг/неделю в комбинации с рибавирином в дозе 800 мг в сутки в течение 24 или 48 недель, после чего следовал период последующего наблюдения без применения лечения длительностью 24 недели; или в контрольную группу, не получавшую лечение, в течение 72 недель. Стойкий вирусологический ответ, наблюдавшийся в терапевтических группах в данном исследовании, был аналогичен соответствующему стойкому вирусологическому ответу, полученному в терапевтических группах в исследовании NV15942.

Применение для лечения детей и подростков

В исследовании CHIPS (Международное исследование хронического гепатита С у детей и подростков), проведенном по инициативе исследователя, 65 детей и подростков (6‑18 лет) с хроническим гепатитом С получали пегинтерферон альфа‑2а в дозе 100 мкг/м2 подкожно 1 раз в неделю и рибавирин 15 мг/кг/сутки в течение 24 недель (генотипы 2 и 3) или 48 недель (все остальные генотипы). Предварительные и ограниченные данные по безопасности не выявили значимых отклонений от известного профиля безопасности данной комбинированной терапии, наблюдавшегося при лечении взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, однако важно отметить, что не было выявлено потенциального влияния данного комбинированного лечения на рост. Результаты оценки эффективности были аналогичны таковым для взрослой популяции.

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС

Вирусологические ответы пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, получавших комбинированное лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа‑2а, в зависимости от генотипа и вирусной нагрузки до начала лечения, приведены в таблице ниже.

Таблица: Стойкий вирусологический ответ у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС в зависимости от вирусного генотипа и вирусной нагрузки до лечения, после применения комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а

Исследование NR15961

Интерферон альфа‑2a 3 ММЕ и рибавирин 800 мг 48 недель

Пегинтерферон альфа‑2a 180 мкг и плацебо 48 недель

Пегинтерферон альфа‑2a 180 мкг и рибавирин 800 мг 48 недель

Все пациенты

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

Генотип 1

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

Низкая вирусная нагрузка

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

Высокая вирусная нагрузка

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

Генотип 2-3

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Низкая вирусная нагрузка

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

Высокая вирусная нагрузка

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

Низкая вирусная нагрузка ≤800000 МЕ/мл; высокая вирусная нагрузка >800000 МЕ/мл.

* Пегинтерферон альфа‑2а 180 мкг + рибавирин 800 мг, по сравнению с пегинтерферон альфа‑2а 3 ММЕ + рибавирин 800 мг: Отношение рисков (95%ДИ)=5,40 (от 3,42 до 8,54), P (стратифицированный критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля)=<0,0001.

Пегинтерферон альфа‑2а 180 мкг + рибавирин 800 мг, по сравнению с пегинтерферон альфа‑2а 180 мг: Отношение рисков (95%ДИ)=2 89 (от 1,93 до 4,32), P (стратифицированный критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля)=<0,0001.

Интерферон альфа‑2а 3 ММЕ + рибавирин 800 мг, по сравнению с пегинтерферон альфа‑2а 180 мкг: Отношение рисков (95%ДИ)=0,53 (от 0,33 до 0,85), P (стратифицированный критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля)=<0,0084.

В следующем исследовании (NV18209) с участием пациентов с ко-инфекцией ВГС генотипа 1 и ВИЧ сравнивалось комбинированное лечение пегинтерфероном альфа‑2а 180 мкг/неделю и рибавирином в дозе 800 мг или 1000 мг (<75 кг) / 1200 мг (≥75 кг) в сутки в течение 48 недель. В исследовании не предполагалось проводить анализ эффективности. Профили безопасности в двух группах, получавших рибавирин, согласовались с известным профилем безопасности пегинтерферона альфа‑2а в комбинации с рибавирином и не указывали на наличие каких-либо значимых различий, за исключением небольшого увеличения частоты развития анемии в группе, получавшей высокую дозу рибавирина.

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа‑2а

Проводилось сравнение эффективности монотерапии интерфероном альфа‑2а и интерфероном альфа‑2а в комбинации с рибавирином для приема внутрь, наблюдавшейся в клинических исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечение, а также пациентов с рецидивом, с хроническим гепатитом С, подтвержденным вирусологическими, биохимическими и гистологическими методами.

Через 6 месяцев после окончания терапии проводилась оценка стойкого биохимического и вирусологического ответа, а также гистологических улучшений.

У пациентов с рецидивом заболевания наблюдалось статистически значимое 10-кратное (с 4% до 43%; p<0,01) увеличение стойкого вирусологического и биохимического ответа (M23136; N=99). Благоприятный профиль комбинированной терапии был также отражен в частоте ответов на лечение, связанное с генотипом ВГС и исходной вирусной нагрузкой. Частота стойкого вирусологического ответа в группах комбинированной терапии и монотерапии интерфероном составила 28% и 0% у пациентов с 1 генотипом ВГС и 58% и 8% у пациентов с другими вирусными генотипами. Кроме того, результаты гистологического исследования также свидетельствовали о большей эффективности комбинированного лечения. В небольшом опубликованном исследовании с участием пациентов, ранее не получавших лечение (N=40) были получены дополнительные благоприятные результаты (монотерапия по сравнению с комбинированной терапией; 6% по сравнению с 48%, р<0,04) при использовании интерферона альфа‑2а (3 ММЕ 3 раза в неделю) в комбинации с рибавирином.

Показания к применению

Препарат Модериба предназначен для применения в сочетании с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита С.

Обратитесь к инструкции лекарственного средства, применяемого в комбинации с препаратом Модериба для лечения гепатита С.

Способ применения

Таблетки Модериба, покрытые пленочной оболочкой, следует применять перорально в двух разделенных дозах (утром и вечером) во время еды. Ввиду потенциального тератогенного действия таблетки не следует разламывать или измельчать.

Дозы

Расчет необходимой для приема дозы

Доза препарата Модериба зависит от массы тела пациента, генотипа вируса и от лекарственного средства, применяемого в комбинации (см. таблицу ниже). Таблетки Модериба следует принимать внутрь каждый день в двух разделенных дозах (утром и вечером) во время еды.

Таблица: Рекомендации по выбору дозы препарата Модериба в зависимости от лекарственного препарата, применяемого в комбинированной терапии.

Лекарственный препарат, используемый в комбинации

Суточная доза препарата Модериба

Количество таблеток 200/400/600 мг

Противовирусные

препараты прямого действия (ПППД)

<75 кг=1000 мг

5 x 200 мг

(2 утром, 3 вечером)

≥75 кг=1200 мг

6 x 200 мг

(3 утром, 3 вечером)

или

2 x 600 мг

(1 утром, 1 вечером)

Пэгинтерферон альфа‑2а с ПППД

<75 кг=1000 мг

5 x 200 мг

(2 утром, 3 вечером)

≥75 кг=1200 мг

6 x 200 мг

(3 утром, 3 вечером)

или

2 x 600 мг

(1 утром, 1 вечером)

Пэгинтерферон альфа‑2а без ПППД

Генотип 2/3 нелеченных пациентов

Генотип 2/3/4 с ко‑инфекцией ВИЧ

800 мг

4 x 200 мг

(2 утром, 2 вечером)

или

2 x 400 мг

(1 утром, 1 вечером )

Генотип 1/4

Генотип 2/3 леченных пациентов

Генотип 1 с ко‑инфекцией ВИЧ

<75 кг=1000 мг

≥75 кг=1200 мг

5 x 200 мг

(2 утром, 3 вечером)

6 x 200 мг

(3 утром, 3 вечером)

или

2 x 600 мг

(1 утром, 1 вечером)

Интерферон альфа‑2а без ПППД

<75 кг=1000 мг

5 x 200 мг

(2 утром, 3 вечером)

≥75 кг=1200 мг

6 x 200 мг

(3 утром, 3 вечером)

или

2 x 600 мг

(1 утром, 1 вечером)

Пэгинтерферон альфа‑2b с или без ПППД

<65 кг=800 мг

4 x 200 мг

(2 утром, 2 вечером)

или

2 x 400 мг

(1 утром, 1 вечером)

65–80 кг=1000 мг

5 x 200 мг

(2 утром, 3 вечером)

81–105 кг=1200 мг

6 x 200 мг

(3 утром, 3 вечером)

или

2 x 600 мг

(1 утром, 1 вечером)

>105 кг=1400 мг

7 x 200 мг

(3 утром, 4 вечером)

или

2 x 600 мг (1 утром, 1 вечером)+1 x 200 мг (вечером)

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от используемого в комбинации препарата и может зависеть от нескольких характеристик генотипа вируса пациентов, в том числе от статуса инфекций, предшествующей терапии, текущей реакции на лечение.

Обратитесь к инструкции лекарственного средства, применяемого в комбинации с препаратом Модериба.

Коррекция дозы при побочных реакциях

Коррекция дозы препарата Модериба зависит от лекарственного средства, используемого в комбинации.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с приемом препарата, следует корректировать дозу рибавирина или при необходимости прекратить лечение до тех пор, пока побочная реакция не исчезнет или станет менее выраженной. В таблице ниже приведены рекомендации по коррекции дозы и отмене препарата в зависимости от уровня гемоглобина пациента и его кардиологического статуса.

Таблица: Руководство по изменению дозы при лечении анемии, возникшей на фоне лечения

Лабораторные показатели уровня гемоглобина

Снижение дозы препарата Модериба до [1] [2], если:

Отмена препарата Модериба, если

пациенты без сердечно-сосудистых заболеваний

<10 г/дл

<8,5 г/дл

пациенты со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе

Снижение концентрации гемоглобина на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель в течение курса лечения (постоянное снижение дозы)

<12 г/дл, несмотря на 4-недельное снижение дозы

[1] Пациентам, получавшим дозу 1000 мг (<75 кг) или 1200 мг (>75 кг), следует уменьшить дозу препарата Модериба до 600 мг/сут (применяемых по одной таблетки 200 мг утром и две таблетки по 200 мг или одной таблетке 400 мг вечером).

Если нарушение больше не наблюдается, лечение препаратом Модериба, на усмотрение лечащего врача, должно быть возобновлено в дозе 600 мг в день, а в дальнейшем следует увеличить дозу до 800 мг в день. Однако возвращаться к более высоким дозам не рекомендуется.

[2] Пациентам, получавшим дозу 800 мг (<65 кг), 1000 мг (65-80 кг), 1200 мг (81-105 кг) или 1400 мг (>105 кг), дозу препарата Модериба рекомендуется сначала снизить на 200 мг/сут (за исключением пациентов, получавших 1400 мг, им дозу следует уменьшать на 400 мг/сут). При необходимости можно повторно снизить дозу еще на 200 мг/сут. Пациенты, которым дозу препарата Модериба уменьшили до 600 мг в день, должны принимать одну таблетку 200 мг утром и две таблетки по 200 мг вечером.

Для получения информации об изменении дозы пэг-интерферона альфа или интерферона альфа и/или отмене лечения в случае развития серьезных нежелательных явлений, потенциально связанных с применением этих лекарственных средств, пожалуйста, обратитесь к инструкции этих препаратов.

Особые группы пациентов

Применение при почечной недостаточности

Рекомендуемая доза (схемы лечения, скорректированные по массе тела 75 кг и более) рибавирина приводит к резкому увеличению концентрации рибавирина в плазме у пациентов с почечной недостаточностью. Общую суточную дозу препарата Модериба следует снизить у пациентов с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин, как показано в таблице ниже (см. также раздел «Фармакокинетика»).

Таблица: Руководство по изменению дозы при нарушении функции почек

Клиренс креатинина

Доза рибавирина (суточная)

От 30 до 50 мл/мин

Чередующиеся дозы, 200 мг и 400 мг через день

Меньше 30 мл/мин

200 мг в сутки

Гемодиализ

200 мг в сутки

Терапию следует начинать (или продолжить, если во время терапии развивается почечная недостаточность) с особой осторожностью и тщательно контролировать уровень гемоглобина, а также, в случае необходимости, следует принять соответствующие корректирующие меры во время лечения (см. раздел «Особые указания»).

Если развиваются серьезные побочные реакции или наблюдаются отклонения лабораторных показателей от нормы, лечение препаратом Модериба при необходимости следует прекратить до тех пор, пока побочные реакции не исчезнут или не станут менее выраженными. Если после возобновления лечения препаратом Модериба имеет место непереносимость препарата, терапию следует прекратить. Данные о применении у детей с почечной недостаточностью отсутствуют.

Применение при печеночной недостаточности

Функции печени не влияют на фармакокинетику рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому коррекции дозы препарата Модериба у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Применение у людей пожилого возраста старше 65 лет

Возраст, по-видимому, не оказывает важного влияния на фармакокинетику рибавирина. Однако, также как у более молодых пациентов, до начала применения препарата Модериба следует проверить функцию почек.

Применение у пациентов в возрасте младше 18 лет

Лечение детей и подростков (<18 лет) не рекомендуется из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности препарата Модериба в комбинации с другими препаратами для лечения гепатита С. Данные о безопасности и эффективности препарата у детей и подростков (6‑18 лет) в комбинации с пегинтерфероном альфа‑2а ограничены. Требуется индивидуальная оценка соотношения пользы/риска при применении препарата Модериба у детей (см. раздел «Особые указания»).

Побочные действия

Существенной угрозой безопасности при применении рибавирина является гемолитическая анемия, возникающая в течение первых недель терапии. Гемолитическая анемия, связанная с применением рибавирина, может привести к ухудшению работы сердца и/или ухудшению ранее существовавшего заболевания сердца. У некоторых пациентов также наблюдалось увеличение содержания мочевой кислоты и показателей непрямого билирубина, связанное с гемолизом (см. раздел «Особые указания»).

Побочные действия, перечисленные в этом разделе, были зарегистрированы в клинических исследованиях, а также в спонтанных сообщениях, в основном при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа‑2а или пегинтерфероном альфа‑2а.

Побочные действия у пациентов, получавших рибавирин в комбинированной терапии с интерфероном альфа‑2a, в основном были такиме же, что наблюдались у пациентов, получавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а.

Внутри каждой группы, составленной с учетом частоты встречаемости нежелательных явлений (НЯ), они расположены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Обратитесь к инстркуции лекарственных препаратов, в комбинации с которыми применяется Модериба, для получения дополнительной информации о нежелательных явлениях, зарегистрированных при лечении этими препаратами.

Хронический гепатит С

При применении рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а в дозе 180 мкг, наиболее частые побочные реакции были в основном от легкой до умеренной степени тяжести. Большинство из них поддавались коррекции без необходимости прекращения терапии.

Хронический гепатит С у пациентов, ранее не ответивших на лечение

В целом профиль безопасности рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был таким же, как и у пациентов, ранее не получавших лечение. В клиническом исследовании пациентов, ранее не ответивших на лечение пегилированным интерфероном альфа‑2b/рибавирином, в котором пациенты получали лечение в течение 48 или 72 недель, частота отмен по причине нежелательных явлений или нарушений результатов лабораторных исследований составила 6% и 7% для пегитерферона альфа‑2а и рибавирина, соответственно, в группе 48 недель; и 12% и 13%, соответственно, в группе 72 недель. Аналогично у пациентов с циррозом печени или переходом к циррозу частота прекращения лечения пэгинтерфероном альфа‑2а и лечения рибавирином в группах 72-недельного лечения (13% и 15%) была выше, чем в группах 48-недельного лечения (6% и 6%). Пациенты, отказавшиеся от предыдущей терапии пегилированным интерфероном альфа‑2b/рибавирином из-за гематологической токсичности, были исключены из участия в исследовании.

В другом клиническом исследовании пациенты, ранее не ответившие на лечение, с выраженным фиброзом или циррозом печени (шкала Исхака от 3 до 6) и исходным количеством тромбоцитов всего лишь 50000/мм3 проходили лечение в течение 48 недель. Гематологические отклонения лабораторных показателей наблюдались во время первых 20 недель исследования и включали анемию (у 26% пациентов уровень гемоглобина <10 г/дл), нейтропению (30% имели АЧН<750/мм3) и тромбоцитопению (13% имели количество тромбоцитов <50000/мм3) (см. раздел «Особые указания»).

Хронический гепатит С с ко-инфекцией ВИЧ

У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС зарегистрированные клинические профили побочного действия при применении пэгинтерферона альфа‑2а (отдельно или в комбинации с рибавирином) были аналогичны тем, которые наблюдались у пациентов только с ВГС. Для пациентов с ВИЧ-ВГС, получавших комбинированную терапии с рибавирином и пэгинтерфероном альфа‑2a, были зарегистрированы другие побочные действия у ≥1%-≤2% пациентов: гиперлактацидемия/лактацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, шум в ушах, фаринголарингеальная боль, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Лечение пэгинтерфероном альфа‑2 привело к уменьшению абсолютного числа СD4+ клеток в течение первых 4 недель без снижения процента клеток CD4. Снижение количества клеток CD4+ было обратимым после снижения дозы или прекращения терапии. Применение пэгинтерферона альфа‑2а не имело никакого явного негативного влияния на контроль виремии ВИЧ во время терапии или при последующем наблюдении. Данные о безопасности у пациентов с ко-инфекцией и числом лимфоцитов CD4+ <200/мкл ограничены (см. инструкцию пэгинтерферон альфа‑2a).

В таблице ниже приведены побочные действия у пациентов, получавших в основном рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а или интерфероном альфа‑2a.

Передозировка

Данные лабораторных анализов

В клинических исследованиях применения рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а или интерфероном альфа‑2а, в большинстве случаев отклонения лабораторных показателей корректировались при помощи изменения доз (см. раздел «Способ применения и дозы»). В комбинированной терапии с применением пэгинтерферона альфа‑2а и рибавирина уровень АЛТ увеличился у 2% пациентов, в результате чего дозы препаратов были уменьшены или же лечение было отменено.

Гемолиз является токсическим эффектом рибавирина, ограничивающим его дозу. Снижение уровня гемоглобина до <10 г/дл наблюдалось у 15% пациентов, которые в течение 48 недель лечились рибавирином 1000/1200 мг в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а и у 19% пациентов, лечившихся комбинацией с интерфероном альфа‑2а. При сочетании рибавирина 800 мг с пэгинтерфероном альфа‑2а в течение 24 недель, у 3% пациентов был снижен уровень гемоглобина <10 г/дл.

В большинстве случаев снижение гемоглобина наблюдалось в начале периода лечения и стабилизировалось одновременно с компенсаторным увеличением ретикулоцитов.

В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени (степень 1 по шкале ВОЗ). Сообщения о лабораторных изменениях 2 степени по шкале ВОЗ касались уровня гемоглобина (у 4% пациентов), лейкоцитов (у 24% пациентов) и тромбоцитов (у 2% пациентов). Умеренная (абсолютное число нейтрофилов (АЧН): 0,749-0,5 х 109/л) и тяжелая (АЧН: <0,5 х 109/л) степени нейтропении наблюдались у 24% (216/887) и 5% (41/887) пациентов, получавших 48-недельное лечение рибавирином 1000/1200 мг в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а.

У некоторых пациентов, получавших лечение рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а или интерфероном альфа‑2а, наблюдалось увеличение содержания мочевой кислоты и показателей непрямого билирубина, связанное с гемолизом. Показатели возвращались к исходному уровню в течение 4 недель после окончания терапии. В редких случаях (2/755) это было связано с клиническими проявлениями заболевания (острая подагра).

Лабораторные показатели у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ГВС

Несмотря на то, что гематологическая токсичность, выражавшаяся в нейтропении, тромбоцитопении и анемии, наблюдалась чаще у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, в большинстве случаев ее удавалось купировать путем снижения дозы препаратов и применения факторов роста, а преждевременная отмена терапии требовалась в редких случаях. Снижение уровней АЧН ниже 500 клеток/мм3 наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию пэгинтерфероном альфа­2a или комбинированную терапию, соответственно. Снижение содержания тромбоцитов ниже 50000 клеток/мм3 наблюдалось у 10% и 8% пациентов, получавших монотерапию пэгинтерфероном альфа‑2a или комбинированную терапию, соответственно. Анемия (гемоглобин <10 г/дл) была зарегистрирована у 7% и 14% пациентов, получавших монотерапию пэгинтерфероном альфа‑2а или комбинированную терапию, соответственно.

Отчетность о подозреваемых нежелательных реакциях

Отчетность о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работникам здравоохранения необходимо сообщать о любых нежелательных лекарственных реакциях.

Противопоказания

Препарат Модериба противопоказан в следующих случаях:

  • При гиперчувствительности к рибавирину или любому из вспомогательных веществ препарата.

  • Беременным женщинам (см. раздел «Особые указания»). Нельзя начинать лечение препаратом Модериба, пока не будет получен отрицательный результат в тесте на беременность, который следует проводить непосредственно перед началом лечения.

  • Женщинам при кормлении грудью (см. раздел «Особые указания»).

  • Пациентам с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, включая нестабильные или неконтролируемые заболевания сердца, в течение последних 6 месяцев.

  • Пациентам с тяжелым нарушением функции печени или декомпенсированным циррозом печени.

  • При гемоглобинопатии (например, талассемии, серповидно-клеточная анемии).

Обратитесь также к инструкциям лекарственных препаратов, применяющихся в комбинации с препаратом Модериба, чтобы получить информацию о противопоказаниях, относящихся к этим лекарственным препаратам.

Лекарственные взаимодействия

Проведены исследования взаимодействия рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а, интерфероном альфа‑2b и антацидами. Концентрации рибавирина аналогичны при введении отдельно или одновременно с интерфероном альфа‑2b или пэгинтерфероном альфа‑2а.

После окончания лечения рибавирином период потенциального взаимодействия продолжается до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения терапии рибавирином в связи с длительным периодом его полувыведения.

Результаты исследований in vitro с использованием препаратов с микросомами печени как человека, так и крыс, свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредован цитохромом Р450. В исследованиях токсичности не было показано, что рибавирин индуцирует ферменты печени. Поэтому потенциал для взаимодействий, обусловленных цитохромом Р450, минимален.

Антациды. Биодоступность рибавирина 600 мг понижалась при совместном применении с антацидами, содержащими магний, алюминий и метикон. AUCtf снизился на 14%. Вполне возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании, было связано с отсроченным транзитом рибавирина или модифицированным рН. Данное взаимодействие не считается клинически значимым.

Нуклеозидные аналоги. В исследованиях in vitro было показано, что рибавирин ингибирует процесс фосфорилирования зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Однако данные результаты, полученные in vitro, говорят о возможности повышения виремии ВИЧ в плазме крови при одновременном применении рибавирина с зидовудином либо со ставудином. Поэтому рекомендуется тщательно контролировать концентрацию РНК ВИЧ в плазме крови пациентов, получающих комбинированное лечение рибавирином и любым из этих двух препаратов. При повышении концентрации РНК ВИЧ в плазме крови пациента следует рассмотреть применение рибавирина одновременно с ингибиторами обратной транскриптазы.

Диданозин. Одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Воздействие диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5'‑трифосфата) увеличивается in vitro при одновременном применение динанозина с рибавирином. Имеются сообщения о развитии фатальной печеночной недостаточности, а также периферической невропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактемии/лактоацидоза на фоне одновременного введения этого препарата и рибавирина.

Азатиоприн. Рибавирин оказывает ингибирующее действие на инозинмонофосфатдегидрогеназу, поэтому может нарушать метаболизм азатиоприна, что может привести к накоплению 6‑метилтиоинозин монофосфата (6‑MTIMP), который вызывает миелотоксичность у пациентов, получающих азатиоприн. Следует избегать применения рибавирина и пэгинтерферона альфа‑2a совместно с азатиоприном. В отдельных случаях, если польза от одновременного применения рибавирина и азатиоприна оправдывает потенциальный риск, рекомендуется контроль гематологических показателей в целях выявления симптомов миелотоксичности, при их появлении необходимо немедленно прекратить применение этих препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты со ко-инфекцией ВИЧ-ВГС

В исследовании с участием 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, завершивших 12-недельное фармакокинетическое субисследование в целях изучения влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина) явных доказательств лекарственных взаимодействий выявлено не было. Однако из-за высокой вариабельности, доверительные интервалы были достаточно широкими. Одновременное введение рибавирина и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) не влияло на экспозицию рибавирина в плазме крови.

При использовании зидовудина в составе комплексной терапии ВИЧ, рибавирин может привести к обострению анемии, хотя точный механизм этого взаимодействия пока не выяснен. Не рекомендуется комбинированное применение рибавирина и зидовудина из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Особые указания»). Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной АРВТ (антиретровирусная терапия), если она уже назначена. Это особенно важно для пациентов, в анамнезе которых присутствует случай развития анемии на фоне лечения зидовудином.

Особые указания

Препарат Модериба не следует применять в качестве монотерапии.

Комбинированная терапия рибавирином и (пэг)интерфероном альфа

При комбинированном лечении рибавирином и (пэг)интерфероном может наблюдаться ряд нежелательных явлений, среди которых:

  • тяжелые психиатрические расстройства и нарушения со стороны центральной нервной системы (такие, как депрессия, суицидальные мысли, суицидальные попытки, агрессивное поведение и другие);

  • тяжелые нарушения зрения;

  • заболевания зубов и пародонтальные нарушения;

  • замедление роста у детей и подростков, которое у некоторых пациентов может оказаться необратимым.

Подробную информацию о рекомендациях по мониторингу и управлению этими побочными эффектами до начала лечения смотрите также в инструкции (пэг)интерферон альфа.

Тератогенный риск. (см. подраздел «Беременность и лактация»).

До начала лечения препаратом Модериба врач должен подробно проинформировать пациента о тератогенном риске, связанном с лечением рибавирином, о необходимости эффективной и непрерывной контрацепции, о возможности того, что метод контрацепции может не дать эффекта, и о последствиях, которые могут быть в случае, если на фоне лечения рибавирином наступит беременность. Информацию о лабораторном мониторинге при беременности смотрите в подразделе «Лабораторные исследования».

Канцерогенность. Рибавирин оказывал мутагенное действие в некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro. Нельзя исключить потенциального канцерогенного эффекта рибавирина.

Гемолиз и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина до <10 г/дл наблюдалось у 15% пациентов, которые в течение 48 недель лечились рибавирином 1000/1200 мг в комбинации с пэгинтерфероном альфа‑2а и у 19% пациентов которые лечились рибавирином в комбинации с интерфероном альфа‑2а. При сочетании рибавирина 800 мг с пэгинтерфероном альфа‑2а в течение 24 недель у 3% пациентов был снижен уровень гемоглобина <10 г/дл. У женщин риск развития анемии выше, чем у мужчин. Хотя рибавирин не имеет прямых сердечно-сосудистых воздействий, анемия, связанная с приемом рибавирина, может привести к ухудшению сердечной деятельности и/или обострению симптомов ишемической болезни сердца. Таким образом, препарат Модериба следует назначать с осторожностью пациентам, которые имели болезни сердца в анамнезе. До начала лечения необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой функции пациента и контролировать ее на протяжении всего курса лечения. В случае любых ухудшений следует прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, которые имеют застойную сердечную недостаточность в анамнезе, инфаркт миокарда и/или сердечные аритмии в настоящее время или в анамнезе, необходим тщательный контроль. Пациентам с имеющимися нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы рекомендуется делать электрокардиограмму до и во время лечения. Сердечные аритмии (преимущественно суправентрикулярные), как правило, поддаются традиционному лечению, однако может потребоваться и отмена терапии.

В литературе описаны случаи панцитопении и подавления функции костного мозга в течение 3-7 недель после сочетанного применения рибавирина и пегинтерферона с азатиоприном. Такая миелотоксичность была обратима в течение 4-6 недель после отмены антивирусной терапии ВГС и совместно применяемого азатиоприна, и не возвращалась после повторного назначения одного из этих видов лечения (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Применение комбинированной терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа‑2a у пациентов хроническим гепатитом С, у которых предыдущая терапия была неэффективной, не изучалось в достаточной степени у пациентов, у которых предыдущее лечение было прервано из-за гематологических побочных явлений. Врачам рекомендуется тщательно взвесить риски и пользу повторного назначения лечения в этой группе пациентов.

Острая реакция гиперчувствительности. Если развивается острая реакция гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок), применение препарата Модериба должно быть немедленно прекращено и назначено соответствующее медикаментозное лечение. Транзиторная сыпь не требует отмены лечения.

Функция печени. У пациентов, у которых проявляются признаки печеночной недостаточности на фоне лечения, применение препарата Модериба в сочетании с другими лекарственными средствами должно быть прекращено. В случае прогрессирующего и клинически значимого увеличения активности АЛТ, несмотря на снижение дозы препарата, или в случае, если это увеличение сопровождается повышением концентрации прямого билирубина, следует отменить лечение.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением почечной функции фармакокинетика рибавирина изменена из-за снижения кажущегося клиренса в этой группе пациентов. Поэтому рекомендуется, чтобы у всех пациентов функция почек была оценена до начала применения применения Модериба, предпочтительно путем оценки клиренса креатинина. Значительное увеличение концентраций рибавирина в плазме наблюдается у пациентов с креатинином сыворотки крови >2 мг/дл или с клиренсом креатинина <50 мл/мин, поэтому в этой группе пациентов рекомендуется корректировать дозу препарата Модериба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Следует тщательно контролировать концентрацию гемоглобина во время лечения и при необходимости предпринять корректирующие действия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Трансплантация. Безопасность и эффективность лечения пэгинтерфероном альфа‑2а и рибавирином в группе пациентов, перенесших трансплантацию печени или других органов, не изучалась. На фоне лечения пегинтерфероном альфа‑2а, в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином, наблюдались случаи отторжения трансплантатов печени и почек.

Ко-инфекция ВИЧ/ВГС. Пожалуйста, обратитесь к инструкции антиретровирусных лекарственных препаратов, которые будут использоваться в сочетании с терапией ВГС, чтобы получить информацию о токсичности, связанной с применением каждого конкретного препарата, методах ее купирования и потенциальном перекрытии профилей токсичности рибавирина и других лекарственных препаратов. В исследовании NR15961 у пациентов, которые получали комбинированное лечение ставудином и интерфероном в сочетании с рибавирином или без него, частота развития панкреатита и/или лактоацидоза составила 3% (12/398).

У пациентов с ко-инфекцией хронического гепатита С и ВИЧ, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может быть повышен риск развития серьезных нежелательных явлений (например, лактоацидоз, периферическая невропатия, панкреатит).

У пациентов с ко-инфекцией и развитой стадией цирроза печени, получающих ВААРТ, может также быть повышен риск развития печеной недостаточности и возможности летального исхода на фоне лечения рибавирином в комбинации с интерферонами. У пациентов с ко-инфекцией и циррозом печени исходные переменные, которые могут быть связаны с печеночной недостаточностью, включают повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, снижение концентрации гемоглобина, повышение активности щелочной фосфатазы или снижение числа тромбоцитов, а также лечение диданозином. Поэтому следует соблюдать осторожность при добавлении пэгинтерферона альфа‑2а и препарата Модериба к ВААРТ (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Одновременное применение препарата Модериба с зидовудином не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Во время лечения пациентов с ко-инфекцией следует тщательно контролировать на наличие признаков и симптомов печеночной недостаточности (включая асцит, энцефалопатию, варикозное кровотечение, нарушение синтетических функций печени, например, балл по шкале Чайлд-Пью 7 или выше). Балл по шкале Чайлд-Пью может зависеть от факторов, связанных с лечением (таких как непрямая гипербилирубинемия, снижение содержания альбумина) и не обязательно относящихся к печеночной недостаточности. Пациентам с печеночной недостаточностью применение препарата Модериба в сочетании с другими лекарственными средствами следует немедленно прекратить.

Одновременное применение препарата Модериба и диданозина не рекомендуется из-за риска развития митохондриальной токсичности (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Более того, следует избегать одновременного применения препарата Модериба и ставудина для того, чтобы ограничить риск наложения митохондриальной токсичности.

Лабораторные исследования. Всем пациентам перед началом лечения необходимо выполнить гематологические и биохимические исследования крови (развернутый клинический анализ крови с дифференциацией лейкоцитов, число тромбоцитов, анализ на электролиты, глюкозу, креатинин сыворотки крови, функциональные пробы печени, мочевую кислоту). До начала лечения препаратом Модериба приемлемыми могут считаться следующие исходные показатели: гемоглобин ≥12 г/дл (у женщин), ≥13 г/дл (у мужчин).

У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС и числом клеток CD4 менее 200 клеток/мл, данные по эффективности и безопасности ограничены. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с низким числом клеток CD4.

На 2 и 4 неделе лечения рекомендуется провести лабораторные исследования, которые затем следует повторять периодически на основании клинических данных.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам детородного возраста необходимо ежемесячно проводить тест на беременность на протяжении всего курса лечения и затем еще 4 месяца. Женщинам-партнершам мужчин, получающих лечение, необходимо ежемесячно проводить тест на беременность на протяжении всего курса лечения партнера и затем еще 7 месяцев.

Концентрация мочевой кислоты может увеличиться за счет гемолиза, поэтому пациентов с предрасположенностью к развитию подагры следует тщательно контролировать на предмет развития данного осложнения.

Заболевания зубов и пародонтит. У пациентов, получавших комбинированную терапию рибавирином и пэгинтерфероном альфа‑2а, наблюдались заболевания зубов и пародонтит, которые могут привести к потере зуба. При длительной комбинированной терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа‑2а сухость во рту также может оказать вредное воздействие на зубы и слизистую оболочку полости рта. Пациенты должны чистить зубы тщательно 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Кроме того, у некоторых пациентов может появиться рвота. В этом случае рекомендуется тщательно полоскать ротовую полость.

Лактоза. Данный препарат содержит лактозу. Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Беременность и лактация

Доклинические данные. При применении рибавирина был продемонстрирован значительный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал у всех видов животных, на которых проводились соответствующие исследования, проявляющийся при дозах значительно ниже рекомендуемой дозы для человека. Были отмечены врожденные пороки черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и желудочно-кишечного тракта. С эскалацией дозы рибавирина частота и степень воздействия тератогенных эффектов увеличилась. Выживаемость плода и потомства была снижена.

Пациенты женского пола. Беременным женщинам применение препарата Модериба не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Необходимо соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности у пациентов женского пола. Терапия препаратом Модериба не должна быть начата до тех пор, пока не будут получены отрицательные данные теста на беременность непосредственно перед началом терапии. Любой метод контрацепции может оказаться неэффективным. Поэтому крайне важно, чтобы женщины детородного репродуктивного возраста использовали форму эффективной контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после окончания лечения. В течение этого периода должны проводиться ежемесячные тесты на беременность. Если во время лечения или в течение 4 месяцев с момента окончания лечения наступает беременность, пациентку следует предупредить о значительном тератогенном риске для плода при лечении рибавирином.

Пациенты мужского пола и их партнерши. Необходимо соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности у партнерш пациентов мужского пола, принимающих препарат Модериба. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях на животных рибавирин в дозах ниже клинической дозы вызывал изменения в сперме. Неизвестно, будет ли рибавирин, который содержится в сперме, оказывать известные тератогенные эффекты при оплодотворении яйцеклеток. Поэтому как пациентов мужского пола, так и их партнерш репродуктивного возраста необходимо проконсультировать по поводу контрацепции во время лечения препаратом Модериба и в течение 7 месяцев после окончания лечения. До начала терапии необходимо сделать тест на беременность. Мужчин, чьи партнерши беременны, необходимо проконсультировать по поводу использования презервативов, чтобы свести к минимуму передачу рибавирина партнерше.

Грудное вскармливание. Не известно, проникает ли рибавирин в грудное молоко. Из-за возможности побочных действий у ребенка, грудное вскармливание необходимо прекратить до начала лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Модериба не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и механизмами. Однако пэгинтерферон альфа, интерферон альфа или другие лекарственные препараты, применяемые в комбинации с препаратом Модериба, могут оказывать такой эффект. Для получения дополнительной информации, обратитесь к инструкции лекарственного средства, которое принимается в комбинации с препаратом Модериба.

Передозировка

В клинических исследованиях не описано случаев передозировки препаратом Модериба. Гипокальциемия и гипомагниемия наблюдались у лиц, которые приняли дозы в четыре раза превышающие максимально рекомендуемые дозы. В большинстве этих случаев рибавирин вводили внутривенно. Из-за того, что рибавирин обладает большим объемом распределения, значительные концентрации рибавирина невозможно эффективно элиминировать с помощью гемодиализа.

Форма выпуска и упаковка

По 168 таблеток в белом флаконе из полиэтилена высокой плотности и укупоренные винтовым колпачком из полипропилена с защитой от вскрытия детьми (для дозировки 200 мг).

По 56 таблеток в белом флаконе из полиэтилена высокой плотности и укупоренные винтовым колпачком из полипропилена с защитой от вскрытия детьми (для дозировки 400 мг).

По 56 таблеток в белом флаконе из полиэтилена высокой плотности и укупоренные винтовым колпачком из полипропилена с защитой от вскрытия детьми (для дозировки 600 мг).

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.

Условия хранения

В сухом, защищенном от влаги месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Патэон Мануфэкчуринг Сервисес ЭлЭлСи, США

Patheon Manufacturing Services LLC, USA

Адрес: 5900 NW Greenville Boulevard, Greenville, North Carolina 27834 1887, USA

Упаковщик

Эббви Дойчленд ГмбХ & Ко. КГ., Германия

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany

Адрес: Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany

Ответственный за выпуск серии

Эббви Дойчленд ГмбХ & Ко. КГ, Германия

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany

Адрес: Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany

Владелец регистрационного удостоверения

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцария

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH, Switzerland

Адрес: Neuhofstrasse 23, 6341 Baar, Switzerland

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство компании Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ в Республике Казахстан: г.Алматы, 050044, ул. Сатпаева 30A/1, ЖК «Тенгиз Тауэрс», 97 офис, тел. +7 727 222 14 81, факс. +7 727 222 14 20, эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com.

Организация на территории Республики Казахстан, ответственная за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственных средств

Представительство компании Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ в Республике Казахстан: г.Алматы, 050044, ул. Сатпаева 30A/1, ЖК «Тенгиз Тауэрс», 97 офис, тел. +7 727 222 14 81, факс. +7 727 222 14 20, эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com.

Прикрепленные файлы

Модериба_инструкция_рус.doc 0.38 кб
Модериба_инструкция_каз.doc 0.45 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники