Митолек®

МНН: Митоксантрон
Производитель: Фармстандарт-Биолек ПАО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Mitoxantrone
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№014129
Период регистрации: 02.07.2014 - 02.07.2019

Инструкция

Торговое название

Митолек

Международное непатентованное название

Митоксантрон

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 2 мг/мл

Состав

1 мл раствора содержит

активное вещество – митоксантрона гидрохлорид 2,33 мг (в пересчете на

митоксантрон 2,0 мг),

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, вода для инъекций.

Описание

Жидкость темно-синего цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые антибиотики. Антрациклины. Митоксантрон.

Код АТХ L01DB07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения митоксантрон быстро исчезает из плазмы крови и широко распределяется по всем тканям, кроме центральной нервной системы (ЦНС) с соответственно высоким объемом распределения. 90 % введенного митоксантрона быстро связывается с белками плазмы крови. Через 5-22 часа после введения митоксантрона в тканевой среде оказываются более высокие его концентрации, чем в плазме крови. Пропорционально введенной дозе наивысшие концентрации активного вещества оказываются в печени, легких и с тенденцией к уменьшению – в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, надпочечниках и почках.

Митоксантрон только в минимальных количествах проникает через гематоэнцефалический барьер.

В начальной фазе распределения средний период полувыведения составляет приблизительно 12 минут (0,027-0,39 часа) и во второй фазе распределения – в среднем 93 минуты (0,5-3 часа). Терминальный период полувыведения склонен к значительным индивидуальным колебаниям и составляет по меньшей мере 215 часов (приблизительно 9 дней).

Длительный терминальный период полувыведения и высокий очевидный объем распределения указывает на связь митоксантрона в глубоком тканевом компартменте, из которого он медленно высвобождается.

Митоксантрон выводится из организма в основном через печень, вместе с калом (от 13,6 до 24,8 %) и от 5,2 до 7,9 % выводится с мочой.

Выведение из организма при сниженной функции почек.

Значительная разница относительно почечного клиренса вещества у больных с нормальной и сниженной функцией почек до сих пор установлена не была, поэтому специального отбора доз митоксантрона при нарушениях функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется.

Выведение из организма при сниженной функции печени.

Исследования фармакокинетики митоксантрона у больных с нарушениями функции печени (метастазы в печени, рак печени) недостаточны. У этих больных отмечается склонность к увеличению периода полувыведения и снижения клиренса митоксантрона.

Специального подбора доз митоксантрона при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется.

Фармакодинамика

Митолек является синтетическим антрацендионом. Точный механизм противоопухолевого действия митоксантрона остается невыясненным. Считают, что подобно другим антрациклинам митоксантрон внедряется между слоями пар оснований дезоксирибонуклеиновой кислоты и тормозит синтез дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислот, обладает кластерэффектом и индуцирует аберрации клеточных ядер с разрывами хромосом. Кроме того, другим механизмом действия препарата может быть дополнительное электростатическое присоединение митоксантрона к ДНК, которое приводит к многочисленным разрывам ее цепей. Поэтому препарат может повреждать не только пролиферирующие клетки, но и те, которые находятся в состоянии покоя. Таким образом, митоксантрон является не только фазоспецифическим противоопухолевым препаратом, он больше всего повреждает пролиферирующие клетки в фазе G2, что приводит к повышению содержания РНК и их полиплоидии.

Митоксантрон обладает способностью медленно активировать свободные радикалы и одновременно тормозить процессы перекисного окисления липидов, которые повреждают клеточные мембраны. Именно этот механизм считается ответственным за более низкую кардиотоксичность препарата по сравнению с антрациклиновыми антибиотиками.

Наряду с противоопухолевой активностью митоксантрон обладает также противовирусными, антипротозойными и иммуномодулирующими свойствами.

Показания к применению

  • рак молочной железы с метастазами

  • неходжкинская лимфома

  • острый нелимфобластный лейкоз у взрослых (резистентный к другим химиотерапевтическим средствам)

  • первичный рак печени

Способ применения и дозы

Митолек может вводиться путем внутривенных инъекций длительностью не менее 5 минут или путем краткосрочной капельной инфузии (15-30 минут) после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Рассчитанную дозу следует разводить в 50-100 мл одного из указанных выше растворов для инфузии.

В случае паравенной инфильтрации препаратом нужно немедленно прекратить введение и при необходимости продолжить инфузию в другую вену. Описаны единичные случаи сильной местной реакции (некроз), обусловленные паравенной инъекцией.

Коррекцию дозировки препарата или увеличение интервалов между введениями отдельных доз всегда проводят в соответствии с общим состоянием больного и степенью выраженности побочных эффектов.

Дозы должны назначаться строго индивидуально для каждого пациента. Если не назначено другое лечение, рекомендуется применять нижеприведенные дозы.

Внутривенное назначение больным раком молочной железы, неходжкинской лимфомой, первичным раком печени.

При монотерапии начальная доза Митолека, рекомендуемая на время первого цикла, составляет 14 мг/м2 поверхности тела. Эта доза может быть повторена через 21 день.

Для пациентов со сниженным резервом костного мозга после предыдущей лучевой терапии и/или химиотерапии, а также для пациентов с общим ослабленным здоровьем начальную дозу следует снизить до 12 мг/м2 или же в зависимости от гематологических параметров.

При каждом повторном назначении Митолека дозы всегда подбирают с учетом характера течения болезни у данного пациента, а также степени и длительности миелосупрессии.

Обычно руководствуются нижеприведенными ориентировочными положениями.

Если через 10-15 суток после введения препарата количество лейкоцитов более 1,5×109/л, тромбоцитов более 50×109/л, а период восстановления до нормы 21 день или более, то после восстановления картины крови назначают начальную дозу.

Если после первого введения препарата количество лейкоцитов и тромбоцитов ниже указанных, то начальную дозу снижают на 2-4 мг/м2.

При комбинировании Митолека с другими миелотоксичными цитостатическими средствами следует уменьшить начальную дозу Митолека, рекомендуемую при монотерапии, на 2-4 мг/м2 поверхности тела. При последующих циклах лечения доза Митолека должна также подбираться индивидуально в зависимости от течения или в зависимости от длительности и степени миелосупрессии.

Больным острым нелимфобластным лейкозом при начальном лечении взрослых Митолек рекомендуется назначать в дозе 10-12 мг/м2 на протяжении пяти последующих дней (суммарная доза составляет 50-60 мг/м2). При назначении суточной дозы 12 мг/м2 на протяжении пяти дней подряд можно добиться более высокого уровня ремиссии. В то же время повышенные дозы могут быть назначены, только если позволяет состояние пациента. При комбинировании Митолека с другими цитостатическими средствами в зависимости от состояния пациента может понадобиться изменение дозировки. Это необходимо учитывать как при проведении начального курса, так и в ходе последующих курсов лечения.

Если даже во время первого вступительного курса имеют место тяжелые или угрожающие жизни больного побочные явления, второй курс следует начинать только после исчезновения этих нежелательных симптомов.

Длительность применения.

После достижения кумулятивной суммарной дозы 200 мг/м2 поверхности тела назначения Митолека нужно прекратить при любых обстоятельствах.

Побочные действия

  • снижение кроветворной функции костного мозга, лейкопения (пик лейкопении достигается через 10-14 дней после введения препарата, картина крови восстанавливается на 21-й день после введения дозы)

  • краткосрочная тошнота и рвота

  • обратимая полная алопеция (восстановление роста волос обычно начинается после прекращения введения препарата)

  • временные изменения на ЭКГ, аритмия, низкая фракция выброса левого желудочка, развитие сердечной недостаточности, ишемия миокарда, кардиомиопатия

  • окрашивание мочи в сине-зеленые цвета

  • пациенты, прошедшие предшествующую терапию антрациклинами или другими кардиотоксичными онколитиками и/или медиастинальную лучевую терапию, а также пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют риск сердечно-сосудистых нарушений. Сообщалось о случаях кардиомиопатии и анафилактических/ анафилактоидных реакций (включая шок).

Редко

  • тяжелая тромбоцитопения, эритропения, анемия

В отдельных случаях

  • стоматит, мукозит

  • реакции повышенной чувствительности (гиперергии) и реакции немедленного типа (анафилаксии), в том числе кожный зуд, сыпь, крапивница, одышка, снижение артериального давления, анафилактический шок

  • потеря аппетита, боль в нижней части живота, желудочно-кишечное кровотечение, запоры, диарея

  • ощущение усталости, слабость

  • аменорея

  • повышение температуры тела

  • одышка

  • неспецифические неврологические расстройства, такие как сонливость, спутанность сознания, тревога и легкая парестезия, боль в спине, головная боль

  • временное изменение показателей активности ферментов печени, а также уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. У больных острым лейкозом иногда могут наблюдаться более тяжелые патологические изменения показателей активности ферментов печени и снижения функции печени.

  • тяжелые местные реакции (некроз), связанные с неумышленным введением раствора митоксантрона под кожу; флебит, эритема, отек, боль, жжение в месте инъекции

  • кратковременное окрашивание в синий цвет склер, вен и перивенной ткани, а также кожи, ногтей, дистрофия ногтей

  • конъюнктивит

  • описаны случаи интерстициального пневмонита

  • вторичные инфекции

  • гиперурикемия

  • повышение концентрации креатинина и азота мочевины в крови

  • синдром распада опухоли, характеризующийся гиперурикемией, гиперкалиемией, гиперфосфатемией и гиперкальциемией

  • вторичная острая миелоидная лейкемия.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата, другим антрациклинам

  • панцитопения

  • выраженное угнетение функции костного мозга

  • тяжелые манифестные инфекции

  • тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность

  • беременность и период лактации

  • детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

При проведении комбинированного лечения с применением других противоопухолевых средств или лучевой терапии, следует учитывать усиление токсических влияний препаратов, в частности повышенное миелотоксическое и кардиотоксическое действие. Даунорубицин, доксорубицин или облучение области средостения повышают риск кардиотоксического действия. Митолек нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в растворе для инфузии или в шприце.

Одновременное назначение препаратов, блокирующих канальцевую секрецию, в том числе урикозурических противоподагрических препаратов (сульфинпиразон) может увеличивать риск развития нефропатии.

Особые указания

Особые меры предосторожности при применении. У больных с одним или несколькими факторами риска и при комбинировании Митолека с кардиотоксичными цитостатическими средствами или с другими кардиотоксичными медикаментами лечение проводят под тщательным наблюдением (при необходимости корректируют дозы препаратов), также при проведении регулярного контроля функции сердца по обычной методике.

Особое наблюдение устанавливают за больными с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе, а также за пациентами, которые ранее лечились антрациклинами и/или подвергались облучению области средостения.

При проведении лечения пациентов репродуктивного возраста с применением Митолека, а также на протяжении 6 месяцев после этого им рекомендуется применять надежные противозачаточные средства.

Гематологические параметры крови необходимо проверять перед каждым применением Митолека, а также не менее одного раза во время каждого цикла лечения. После достижения общей кумулятивной дозы Митолека более 160 мг/м2 поверхности тела (для пациентов группы риска – 140 мг/м2) необходимо проводить регулярный контроль функции сердца, используя соответствующие методы.

До начала лечения, а также во время его проведения необходимо контролировать клинико-лабораторные параметры, в частности, показатели активности ферментов печени. С осторожностью применяют у пациентов с выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), с заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз) и у пациентов, ранее получавших антрациклины.

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС).

Не существует другого опыта назначения митоксантрона, кроме как внутривенного пути введения. Безопасность при интратекальном использовании не установлена.

Митоксантрон, являясь иммунодепрессантом, может снижать иммунный ответ на вакцинацию, если она проводится одновременно с терапией митоксантроном.

Необходим отказ от иммунизации в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата (если она не рекомендована врачом); другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

В раствор Митолека нельзя добавлять гепарин, поскольку это может вызывать появление осадка. Фармацевтически несовместим с тиамином.

Особые меры предосторожности с целью безопасного применения.

При работе с Митолеком необходимо исключить его попадание на кожу и слизистые оболочки (для этого следует пользоваться защитными перчатками и очками). При контакте препарата с кожей или слизистой оболочкой их необходимо немедленно промыть большим количеством теплой (но не горячей) воды. Глаза нужно старательно промыть водой. При необходимости следует обратиться за консультацией к офтальмологу. При приготовлении раствора и утилизации загрязненного материала, а также при обеззараживании предметов (например, санитарной посуды) всегда необходимо пользоваться защитными перчатками и очками. Предметы, которые находились в контакте с растворами, содержащими Митолек, могут быть очищены с помощью суспензии, включающей 5,5 весовых частей гипохлорита кальция в 13 частях воды. Для их промывания необходимо использовать большое количество воды. Предметы, обеззараженные изнутри с помощью гипохлорита, подлежат использованию как контейнеры для растворов Митолека только после обработки разведенной уксусной кислотой с последующим ополаскиванием водой.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Применение Митолека не влияет на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, однако учитывая особенность патологии и тяжесть побочных эффектов, подразумевается применение препарата только в условиях стационара строго под наблюдением медицинского персонала.

Передозировка

Симптомы: при острой или хронической передозировке Митолека усиливаются побочные действия, которые он вызывает.

Последующая картина острого или хронического отравления характеризуется подавлением функции костного мозга разной степени тяжести вплоть до развития агранулоцитоза с некротической ангиной, критической тромбоцитопенией. Также могут возникать язвы в полости рта и в желудочно-кишечном тракте, геморрагический энтероколит с массивными кровотечениями, поносом и стойкими признаками токсичного поражения почек и печени.

У больных острыми лейкозами, могут развиваться выраженные стоматиты.

При этом нужно проводить соответствующие мероприятия по профилактике и лечению.

В отдельных случаях возможны острые кардиальные симптомы разной степени тяжести.

Лечение: специфический антидот Митолека неизвестен. В связи с быстрым выведением из плазмы крови, высоким сродством с тканями Митолек нельзя удалить из организма с помощью диализа.

При установлении признаков передозировки необходимо начать профилактику инфекций с применением антибиотиков. Для устранения агранулоцитоза и тромбоцитопении можно провести переливание цельной крови, лейко- или тромбомассы. В условиях стационара проводят общепринятые мероприятия, направленные на поддержание основных жизненных функций организма (восстановление баланса жидкости и электролитов, наблюдение за функциями почек и печени, строгий контроль за сердечно-сосудистой системой, профилактика кандидоза и т.п.).

Форма выпуска и упаковка

По 5 мл или по 10 мл препарата во флаконах стеклянных 1-го гидролитического класса, укупоренных пробками резиновыми с алюминиевыми колпачками или с колпачками комбинированными из алюминия и пластмассы. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачке из картона. Допускается упаковка по 10 пачек в пленку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать!

Срок хранения

2,5 года

Не использовать после истечения срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ПАО «Фармстандарт-Биолек»

Померки, г. Харьков, Украина, 61070

Владелец регистрационного удостоверения

ПАО «Фармстандарт-Биолек», Украина

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

100009, Республика Казахстан, г. Караганда, ул. Ботаническая, д. 12

Тел.: + 7 (7212) 507322; e-mail: kphk@kphk.kz

 

Прикрепленные файлы

605171761477976685_ru.doc 79.5 кб
825329301477977820_kz.doc 101 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники