Микофенолат Сандоз® (500 мг)

МНН: Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил)
Производитель: Сандоз Прайвит Лимитед
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Mycophenolic acid
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121715
Период регистрации: 14.10.2015 - 14.10.2020

Инструкция

Торговое название

Микофенолат Сандоз®

Международное непатентованное название

Микофеноловая кислота

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - микофенолата мофетил 500 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel РН 102), повидон (PVC К-90F), тальк, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

состав пленочной оболочки: Опадрай фиолетовый 20B50135: гипромеллоза 3 cР, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, гипромеллоза 50 cР, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-лилового цвета, двояковыпуклые, с маркировкой «SZ» на одной стороне таблетки и «327» на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты селективные. Микофеноловая кислота.

Код АТХ L04AA06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема микофенолата мофетил подвергается быстрому и интенсивному всасыванию и полному пресистемному метаболизму в активный метаболит, а именно микофеноловую кислоту (МФК). В случае подавления реакции отторжения почечного трансплантата, активность иммунодепрессанта микофенолата мофетила коррелирует с концентрацией микофеноловой кислоты. Средняя биодоступность микофенолата мофетила, исходя из средней концентрации микофеноловой кислоты в моче составляет 94% по сравнению с внутривенным введением микофенолата мофетила. Прием пищи не оказывает влияние на длительность всасывания (AUC МФК) микофенолата мофетила при его приеме в дозе 1,5 г два раза в сутки у пациентов с трансплантацией почки. Однако, средняя максимальная концентрация микофеноловой кислоты в моче (Cmax) снижается на 40% при приеме пищи.

Микофенолата мофетил не определяется в плазме крови после приема препарата внутрь.

Распределение

В результате кишечно-печёночной рециркуляции, вторичное повышение концентрации микофеноловой кислоты в плазме обычно наблюдается приблизительно через 6-12 часов после приема препарата. Уменьшение AUC микофеноловой кислоты приблизительно на 40% связано с совместным приемом холестирамина (4 г три раза в сутки), указывающего на существование значительной кишечно-печеночной рециркуляции.

Микофеноловая кислота в клинически значимой концентрации на 97 % связывается с альбумином плазмы.

Биотрансформация

Микофеноловая кислота, главным образом, метаболизируется глюкуронилтрансферазой в форму фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (глюкуронид микофеноловой кислоты - ГМФК), который не является фармакологически активным.

Выведение

Незначительное количество вещества выводится в виде микофеноловой кислоты (< 1% от дозы) с мочой. После перорального приема меченного микофенолата мофетила 93% принятой дозы выводится с мочой и 6% с калом. Большая часть (около 87%) выводится с мочой в виде ГМФК.

Клинически определяемые концентрации микофеноловой кислоты и ГМФК не удаляются путем гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях ГМФК в плазме (> 100 µг/мл) небольшое количество ГМФК может быть удалено.

В раннем посттрансплантационном периоде (< 40 дней после трансплантации органа) у пациентов с пересаженной почкой, сердцем и печенью, наблюдалась средняя концентрация микофеноловой кислоты приблизительно на 30% и значение Cmax приблизительно на 40% ниже по сравнению с поздним посттрансплантационным периодом (от 3 до 6 месяцев после трансплантации

органов).

Почечная недостаточность

У больных с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1,73м2) AUCМФК была на 28 - 75% выше, чем у больных с меньшей степенью тяжести почечной недостаточности. После приема разовой дозы AUCГМФК в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, что согласуется с известными данными о почечном выведении ГМФК. Прием многократных доз микофенолата мофетила у пациентов с тяжелой степенью хронической почечной недостаточности не исследовался. Отсутствуют данные в отношении пациентов с трансплантацией сердца и печени, страдающих тяжелой степенью хронической почечной недостаточности.

Замедленная функция почечного трансплантата

У пациентов с замедленной функцией почечного трансплантата в посттрансплантационный период, средняя AUC0-12 микофеноловой кислоты в моче сопоставима с таковой у пациентов, у которых не наблюдалось замедления функции почечного трансплантата в посттрансплантационный период. Среднее значение AUC0-12 ГМФК в плазме в 2-3 раза выше. Возможно временное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме у пациентов с замедленной функцией почечного трансплантата. Коррекция дозы микофенолата мофетила не требуется.

Больные с поражением печени. У пациентов с алкогольным циррозом печени после перорального приема микофенолата мофетила (ММФ) не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и ГМФК, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для назначения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

У больных пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Дети и подростки (в возрасте от 2 до 18 лет):

Фармакокинетические параметры оценивались с участием 49 пациентов детского возраста с трансплантацией почки, принимающих перорально 600 мг/м2 микофенолата мофетила два раза в сутки. Данная доза достигла значений средней концентрации микофеноловой кислоты в моче аналогичных соответствующим значениям у взрослых пациентов с почечным трансплантатом, получающих микофенолата мофетил в дозе 1 г два раза в сутки в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Средние значения концентрации микофеноловой кислоты не различались между возрастными группами в раннем и позднем посттрансплантационном периоде.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет):

Фармакокинетика микофенолата мофетила у пациентов пожилого возраста не изучена.

Оральные контрацептивы:

Совместный прием микофенолата мофетила не оказывает влияние на фармакокинетику оральных контрацептивов. Исследование совместного приема микофенолата мофетила (1 г дважды в сутки) и комбинированных оральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол (от 0,02 до 0,04 мг) и левоноргестрел (от 0,05 до 0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестодин (от 0,05 до 0,10 мг) с участием 18 женщин, не подвергшихся трансплантации органов (не принимающих другие иммунодепрессанты) на 3 последовательных менструальных циклах, не показало клинически значимого воздействия микофенолата на супрессивную активность оральных контрацептивов в отношении овуляции. Уровни ЛГ (лютеинизирующий гормон), ФСГ (фолликулстимулирующий гормон) и прогестерона в сыворотке не подвергались значительному изменению.

Фармакодинамика

Микофенолата мофетил представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты. Микофеноловая кислота представляет собой мощный, селективный, неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), и тем самым, тормозит синтез гуанозин нуклеотида de novo без включения в ДНК.

Так как пролиферация Т- и В-лимфоцитов критически зависит от синтеза пуринов, в то время как другие типы клеток могут использовать "реутилизационный" путь, микофеноловая кислота обладает более выраженным цитостатическим действием на лимфоциты, чем на другие клетки.

Показания к применению

- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию почки, сердца или печени, в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами.

Способ применения и дозы

Препарат Микофенолат Сандоз выпускается в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой по 500 мг и предназначен для приема внутрь. Терапия с применением Микофенолата Сандоз должна начинаться и поддерживаться надлежащим образом квалифицированным специалистом в области трансплантации.

Трансплантация почек:

Взрослые: прием препарата Микофенолата Сандоз следует начинать в течение 72 часов после трансплантации. Рекомендуемая доза препарата: внутрь по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г).

Препарат Микофенолат Сандоз следует назначать только тем пациентам, у которых площадь поверхности тела составляет более 1,5 м2. При дозе 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г), по причине того, что у данной группы пациентов по сравнению со взрослыми пациентами побочные реакции проявляются чаще, возможно потребуется временное сокращение дозировки, а возможно и приостановка приема препарата. Также следует принимать во внимание значимые клинические факторы, в том числе степень тяжести побочных действий.

Дети: данные отсутствуют.

Трансплантация сердца:

Взрослые: прием препарата Микофенолата Сандоз следует начинать в течение 5 дней после трансплантации. Рекомендуемая доза препарата: внутрь по 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дети: данные отсутствуют.

Трансплантация печени:

Взрослые: микофенолата мофетил следует вводить внутривенно в течение первых четырех дней после трансплантации печени и затем перейти на пероральный режим приема препарата Микофенолат Сандоз. Рекомендуемая доза препарата при пероральном режиме приема: внутрь по 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дети: данные отсутствуют.

Применение препарата пациентами пожилого возраста (в возрасте от 65 лет и старше)

Рекомендованная доза препарата:

  • при трансплантации почки - внутрь по 1 г два раза в сутки

  • при трансплантации сердца или печени - внутрь по 1,5 г два раза в сутки

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечным трансплантатом, страдающим тяжелой степенью хронической почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации <25мл/мин/1.73м2), сразу после трансплантации, следует избегать приема препарата в дозе более 1 г два раза в сутки. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Для пациентов с замедленной функцией почечного трансплантата в постоперационный период не требуется коррекция дозы.

Отсутствуют данные по пациентам с трансплантацией сердца или печени, страдающим тяжелой степенью хронической почечной недостаточности.

Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности

Для пациентов с пересадкой почки, страдающих тяжелой степенью печеночной недостаточности не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные по пациентам с трансплантацией сердца, страдающим тяжелой степенью заболевания паренхимы печени.

Лечение при отторжении трансплантата

Микофеноловая кислота является активным метаболитом микофенолата мофетила. Отторжение почечного трансплантата не ведет к изменениям фармакокинетики микофеноловой кислоты; не требуется снижение дозы или отмена препарата Микофенолат Сандоз. Отсутствует основание для коррекции дозы препарата Микофенолат Сандоз после отторжения имплантата сердца. Отсутствуют данные по фармакокинетике при отторжении имплантата печени.

Особые указания по применению

Нельзя вскрывать или дробить таблетки Микофенолат Сандоз. Избегать вдыхания или прямого контакта порошка, содержащегося в таблетках, с кожей или слизистой оболочкой. При возникновении контакта, тщательно промыть водой с мылом; промыть глаза чистой водой.

Любой неиспользованный препарат и/или его отходы следует утилизировать в соответствие с местными требованиями.

Побочные действия

Основные побочные действия, связанные с приемом микофенолата мофетила в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами: диарея, лейкопения, сепсис, рвота, так же имеются доказательства высокой степени частоты проявления определенных типов инфекций.

Злокачественные опухоли

Пациенты, получающие режим иммуносупрессии в составе комбинированной терапии, в том числе с микофенолата мофетилом, находятся в группе повышенного риска развития лимфомы и других злокачественных новообразований, в частности, кожи. Лимфопролиферативное заболевание или лимфома развилась у 0,6% пациентов, получавших микофенолата мофетил (2 г или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических испытаниях пациентов с пересаженной почкой (2 г), сердцем и печенью по истечении, как минимум, одного года. Немеланомный рак кожи наблюдался у 3,6% пациентов; другие типы злокачественных новообразований наблюдались у 1,1% пациентов. По сравнению с годичными данными по безопасности, трехгодичные данные по безопасности у пациентов с трансплантацией почки и сердца не показали каких-либо непредвиденных изменений по злокачественным новообразованиям. Пациенты с трансплантацией печени наблюдались как минимум 1 год, но менее 3 лет.

Оппортунистические инфекции

Все пациенты с трансплантацией органов находятся в группе повышенного риска заболевания оппортунистическими инфекциями; повышается риск общей иммуносупрессивной нагрузки. Самые распространенные оппортунистические инфекции - кандидоз кожи, виремия/синдром ЦМВ и простой герпес наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил (2 или 3 грамма ежедневно) вместе с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических испытаниях у пациентов с трансплантацией почки (2 г в сутки), сердца и печени, как минимум, через один год. Соотношение пациентов с виремией/синдромом ЦМВ составляло 13,5%.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) могут в большинстве случаев находиться в группе повышенного риска проявления побочных реакций по причине приема иммунодепрессивных средств. Пациенты пожилого возраста, получающие микофенолата мофетил как часть комбинации режима иммуносупрессии, по сравнению с пациентами молодого возраста, могут находиться в группе повышенного риска заболевания определенными инфекциями (в том числе инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция), возможного возникновения кровотечения в желудочно-кишечном тракте и отека легких.

Другие побочные действия

Побочные действия, возможно или вероятно связанные с микофенолата мофетилом, наблюдались у ≥ 1/10 пациентов и от ≥1/100 пациентов до <1/10 пациентов, принимавших лечение микофенолата мофетилом в контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов с трансплантацией почки, сердца и печени, перечислены ниже.

Побочные действия, возможно или вероятно связанные с микофенолата мофетилом, наблюдались у пациентов, принимавших лечение микофенолата мофетилом в клинических испытаниях с участием пациентов с трансплантацией почки, сердца и печени, в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Классификация побочных действий по частоте их проявления: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1,000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10,000 до < 1/1,000), очень редко (<1/10,000), неизвестно (из доступных данных оценка не может быть выполнена).

Очень часто (≥ 1/10)

- сепсис, кандидоз желудочно-кишечного тракта, инфекция мочевыводящих путей, простой герпес, герпес зостер

- лейкопения, тромбоцитопения, анемия

- рвота, боль в животе, диарея, тошнота

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

- пневмония, грипп, инфекция дыхательных путей, кандидоз дыхательных путей, желудочно-кишечная инфекция, кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, бронхит, фарингит, синусит, грибковая кожная инфекция, кожный кандидоз, вагинальный кандидоз, ринит

- рак кожи, доброкачественная опухоль кожи

- панцитопения, лейкоцитоз

- ацидоз, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия,

гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия

- беспокойство, спутанность сознания, депрессия, беспокойство,

патологическое мышление, бессонница

- судороги, гипертония, тремор, бессонница, миастенический синдром,

головокружение, головная боль, парестезия, притупление вкусовых ощущений

- тахикардия

- артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазодилатация

- плевральный выпот, одышка, кашель

- кровотечение из желудочно-кишечного тракта, перитонит, кишечная

непроходимость, колит, язвенная болезнь желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, воспаление пищевода, стоматит, запор, расстройство пищеварения, метеоризм, отрыжка

- гепатит, желтуха, гипербилирубинемия

- гипертрофия кожи, зуд, акне, облысение

- боль в суставах

- почечная недостаточность

- отечность

- повышение температуры, озноб, боль, беспокойство, общая слабость

- повышение ферментов печени, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, снижение массы тела.

Примечание: 501 (микофенолата мофетил 2 г в сутки), 289 (микофенолата мофетил 3 г в сутки) и 277 (2 г внутривенно/3 г микофенолата мофетила внутрь в сутки) пациента проходили лечение в третьей стадии исследований для профилактики отторжения трансплантата почки, сердца и печени, соответственно.

Побочные действия из опыта пострегистрационного применения препарата

Типы побочных действий, зарегистрированные во время пострегистрационного применения микофенолата мофетила, аналогичны типам в контролируемых исследованиях трансплантатов почки, сердца и печени. Дополнительные побочные действия, зарегистрированные при пострегистрационном применении препарата, описаны ниже с частотой их проявления.

Желудочно-кишечный тракт

Гиперплазия десен (от ≥ 1/100 до < 1/10), колит, в том числе цитомегаловирусный колит (от ≥ 1/100 до < 1/10), панкреатит (от ≥ 1/100 до < 1/10), интестинальная атрофия кишечных ворсинок.

Расстройства, имеющие отношение к иммуносупрессии

Серьезные, опасные для жизни инфекции, в том числе менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микробактериальная инфекция. Случаи нефропатии, связанные с ВК-вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), связанной с вирусом Джона Каннингема, наблюдались у пациентов, получавших лечение иммунодепрессантами, в том числе микофенолата мофетилом.

Наблюдались агранулоцитоз (от ≥ 1/1,000 до < 1/100) и нейтропения; поэтому рекомендуется проведение регулярного осмотра пациентов, принимающих микофенолата мофетил. Также у пациентов, принимавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи апластической анемии и подавление деятельности костного мозга, некоторые из которых были с летальным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭЦА) наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил.

Зарегистрированы отдельные случаи аномального строения нейтрофилов, в том числе приобретенной аномалии строения ядра гранулоцита Пельгера-Хьюэта, которые наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил. Данные изменения не связаны с нарушенной функцией нейтрофилов. Данные изменения могут вызывать «сдвиг влево» в развитии нейтрофилов в гематологических исследованиях, которые могут быть ошибочно интерпретированы как признак инфекции у пациентов, принимающих иммунносупрессивные препараты, в том числе пациентов, принимающих микофенолата мофетил.

Гиперчувствительность

Зарегистрированы реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отёк и анафилактические реакции.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Наблюдались отдельные случаи интерстициального заболевания легких и фиброза легких у пациентов, принимающих микофенолата мофетил в составе комбинированной терапии с другими иммунодепрессивными средствами, некоторые из которых имели летальный исход.

Противопоказания

- реакции повышенной чувствительности к микофенолата мофетилу или любому вспомогательному веществу препарата

- во время беременности по причине его тератогенных и мутагенных свойств

- женщинам детородного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции

- женщинам, кормящим грудью

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только у взрослых пациентов.

Ацикловир: высокая концентрация ацикловира в плазме наблюдалась при приеме микофенолата мофетила вместе с ацикловиром по сравнению с приемом каждого препарата по отдельности. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК) были минимальными (повышение на 8%) и не рассматривались как клинически значимые. Так как концентрация ГМФК в плазме повышается при почечной недостаточности, также как и концентрация ацикловира, в отношении микофенолата мофетила и ацикловира, либо их субпродуктов, к примеру, валацикловира, существует потенциал участия канальцевой секреции, и по этой причине в дальнейшем может произойти повышение концентрации обоих веществ в плазме крови.

Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН): с приемом антацидов, таких как магния гидроксид и алюминия гидроксид, а также ИПН, в том числе лансопразола и пантопразола, принимаемых вместе с микофенолата мофетилом, наблюдалось уменьшение экспозиции микофеноловой кислоты. При сравнении показателей отторжения трансплантата или показателей полного отторжения трансплантата между пациентами, принимающими микофенолата мофетил с ИПН и пациентами, принимающими микофенолата мофетил без дополнительного приема ИПН, значительных отличий не наблюдалось. Эти данные подтверждают распространенность данной информации в отношении всех антацидов, потому что ослабление воздействия сочетанного приема микофенолата мофетила с магния гидроксидом и алюминия гидроксидом гораздо меньше, чем при сочетанном приеме микофенолата мофетила с ИПН.

Холестирамин: после приема однократной дозы 1,5 г микофенолата мофетила здоровыми добровольцами, которые предварительно проходили лечение с применением 4 г в режиме трех приемов холестирамина в сутки в течение 4 дней, понижение концентрации микофеноловой кислоты в моче составило 40%. При сочетанном приеме следует проявлять осторожность по причине снижения эффективности микофенолата мофетила.

Лекарственные препараты, препятствующие печёночно-кишечной рециркуляции: следует проявлять осторожность при приеме лекарственных препаратов, препятствующих печёночно-кишечной рециркуляции по причине снижения эффективности микофенолата мофетила.

Циклоспорин А: микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако, если одновременное лечение циклоспорином приостановлено, следует ожидать повышения средней концентрации микофелоновой кислоты на 30%.

Ганцикловир: исходя из результатов исследования при приеме однократной рекомендованной пероральной дозы микофенолата мофетила и внутривенного введения ганцикловира, а так же известного воздействия почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, предполагается, что совместный прием данных лекарственных препаратов (которые конкурируют за механизмы почечной канальцевой секреции) приведет к повышению концентрации ГМФК и ганцикловира. Существенных изменений фармакокинетики микофелоновой кислоты не ожидается, корректирование дозы микофенолата мофетила не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью, когда микофенолата мофетил, ганцикловир (и его пролекарственные формы, например валганцикловир), принимаются совместно, следует соблюдать рекомендации по дозировке приема ганцикловира, проводить тщательное наблюдение за пациентами.

Оральные контрацептивы: микофенолата мофетил не оказывает влияние на фармакокинетику и фармакодинамику оральных контрацептивов.

Рифампицин: у пациентов, не принимавших циклоспорин, одновременный прием микофенолата мофетила и рифампицина привел к снижению экспозиции микофеноловой кислоты (AUC0-12h) с 18 до 70%. Рекомендуется контроль экспозиции микофеноловой кислоты и коррекция дозы микофенолата мофетила, соответственно, для поддержания клинической эффективности при сочетанном приеме микофенолата мофетила с рифампицином.

Сиролимус: у пациентов с трансплантацией почки, одновременный прием микофенолата мофетила с циклоспорином А приводит к снижению воздействия микофеноловой кислоты на 30%-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинированное лечение сиролимусом и такими же дозами микофенолата мофетила.

Севеламер: снижение средней максимальной концентрации микофеноловой кислоты и AUC0-12 на 30% и 25%, соответственно, наблюдалось, при применении микофенолата мофетила одновременно с севеламером без каких-либо клинических последствий (т.е. отторжения трансплантата). Рекомендуется, однако, принимать микофенолата мофетил, как минимум, за час до или через три часа после приема севеламера для минимизации воздействия на абсорбцию микофеноловой кислоты. Данные по сочетанному приему микофенолата мофетила с фосфатными связывающими веществами, за исключением севеламера, отсутствуют.

Триметоприм/ сульфаметоксазол: влияния на биодоступность микофеноловой кислоты не наблюдалось.

Норфлоксацин и метронидазол: у здоровых добровольцев при сочетанном применении микофенолата мофетила с норфлоксацином и отдельно с метронидазолом значительного взаимодействия не наблюдалось. Однако, после одновременного приема однократной дозы микофенолата мофетила, норфлоксацина и метронидазола, наблюдалось снижение микофеноловой кислоты приблизительно на 30%.

Циклоспорин и амоксициллин/клавулановая кислота: у пациентов с почечным трансплантатом в первые дни после начала приема внутрь циклоспорина или амоксициллин/клавулановой кислоты наблюдалось снижение концентрации микофелоновой кислоты в крови приблизительно на 50% до приёма очередной дозы. Данный эффект имеет тенденцию к снижению при длительном приеме антибиотиков и проходит полностью в течение нескольких дней после прекращения их приема. Изменение концентрации микофелоновой кислоты перед применением препарата не может точно показать изменения в общей степени воздействия микофеноловой кислоты. Таким образом, при отсутствии клинического доказательства дисфункции трансплантата изменение дозы микофенолата мофетила обычно не требуется. Однако, при сочетанном приеме и непосредственно после лечения с применением антибиотиков должно проводиться тщательное клиническое наблюдение пациента.

Такролимус: у пациентов с трансплантацией печени, лечение которых началось с приема микофенолата мофетила и такролимуса, одновременное применение микофенолата мофетила и такролимуса не оказывало существенного влияния на среднюю концентрацию микофеноловой кислоты в моче и среднюю максимальную концентрацию микофеноловой кислоты, являющейся активным метаболитом микофенолата мофетила. В качестве сравнения, средняя концентрация такролимуса в моче повысилась приблизительно на 20% при приеме пациентами многократных доз микофенолата мофетила (1,5 г два раза в сутки) вместе с такролимусом. Однако, у пациентов с почечным трансплантатом, микофенолата мофетил не повлиял на изменение концентрации такролимуса.

Другие взаимодействия: одновременное применение пробенецида и микофенолата мофетила у обезьян повышало концентрацию ГМФК в плазме и моче в три раза. Таким образом, другие известные вещества, оказывающие влияние на почечную канальцевую секрецию, могут конкурировать с ГМФК и, тем самым, повышать концентрацию ГМФК в плазме или другого вещества, оказывающего воздействие на канальцевую секрецию.

Живые вакцины: живые вакцины не должны вводиться пациентам с ослабленной иммунной реакцией. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть ослаблено.

Особые указания

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты в сочетании с лекарственными препаратами, в том числе микофенолата мофетилом, входят в группу повышенного риска развития лимфомы и других злокачественных новообразований, в частности, кожи. Риск развития связан с интенсивностью и длительностью иммунодепрессии, а не с применением какого-либо специфического препарата. Общей рекомендацией для минимизации риска возникновения рака кожи является ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей посредством использования защитной одежды и использования солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Пациенты, принимающие микофенолата мофетил, должны быть проинформированы о необходимости предоставления информации о любых симптомах инфекции, гематом, кровотечении или любого другого проявления подавления деятельности костного мозга.

Пациенты, принимающие иммунодепрессанты, в том числе микофенолата мофетил, находятся в группе повышенного риска оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций со смертельным исходом и сепсиса. Подобные инфекции включают реактивацию гепатита В или С или инфекций вызванных ВК-вирусом связанным с нефропатией, а также вирусом Джона Каннингема, связанным с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией. Данные инфекции часто связаны с высокой общей степенью тяжести подавления иммунитета и могут привести к серьезным или смертельным последствиям, которые врачам следует учитывать в дифференциальном диагнозе у пациентов с иммуносупрессией с нарушением функции почек или неврологическими симптомами.

Пациенты, получающие микофенолата мофетил, должны находиться под наблюдением на случай возникновения нейтропении, которая может быть связана непосредственно с самим препаратом микофенолата мофетила, одновременным приемом других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями, или сочетанием этих причин. Пациентам, принимающим микофенолата мофетил, необходимо проводить общий анализ крови: еженедельно на протяжении первого месяца лечения, затем дважды в месяц во второй и третий месяцы лечения, далее ежемесячно на протяжении первого года. В случае развития нейтропении (абсолютное число нейтрофилов в крови < 1,3 х 103/µл), возможно целесообразно приостановить или прекратить прием микофенолата мофетила.

У пациентов, получавших лечение микофенолата мофетилом в комбинации с другими иммунодепрессивными средствами, наблюдались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭЦА). Не известен механизм ИЭЦА, индуцированный микофенолата мофетилом. ИЭЦА может быть обратима при снижении дозы или прекращении лечения микофенолата мофетилом. Изменения в отношении лечения микофенолата мофетилом у пациентов с пересаженными органами должны осуществляться только под соответствующим наблюдением для сокращения риска отторжения имплантата.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что при лечении микофенолата мофетилом эффективность вакцин может быть низкой, и следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Возможно, будет полезна вакцинация против гриппа. Специалистам следует ссылаться на национальные руководства по вакцинации против гриппа.

Применение микофенолата мофетила связано с учащением случаев побочных явлений со стороны пищеварительной системы, в том числе нечастых случаев язвообразования в желудочно-кишечном тракте, кровотечения и перфорации. Поэтому микофенолата мофетил следует принимать с осторожностью пациентам с тяжелыми заболеваниями пищеварительной системы.

Микофенолата мофетил является ингибитором ИМФДГ (инозин-монофосфат-дегидрогеназа). Применение микофенолата мофетила следует избегать у пациентов с редким врожденным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (HGPRT), к которому относятся такие заболевания как синдром Леше-Найена и синдром Келли-Зигмиллера.

Не рекомендуется принимать микофенолата мофетил вместе с азатиоприном, поскольку их одновременный прием не был исследован.

В связи со значительным снижением средней концентрации в моче микофеноловой кислоты под действием холестирамина, следует проявить осторожность при сочетанном применении микофенолата мофетила с лекарственными препаратами, которые препятствуют кишечно-печёночной рециркуляции в виду возможного снижения эффективности микофенолата мофетила.

Соотношение польза/риск комбинированной терапии микофенолата мофетила с такролимусом не было установлено.

Беременность и период лактации

Врачи должны удостовериться, что женщины и мужчины, принимающие микофенолата мофетил, понимают риск развития вреда, которому может подвергнуться ребенок, необходимость эффективных мер контрацепции и необходимости консультации с лечащим врачом в случае возможного возникновения беременности.

Перед началом терапии с применением микофенолата мофетила, женщины детородного возраста должны пройти два теста на беременность, сдав анализ крови или мочи с чувствительностью, как минимум 25 мМЕ/мл с отрицательным результатом, второй тест необходимо сделать через 8-10 дней после первого и непосредственно перед началом приема микофенолата мофетила.

Повторные тесты на беременность необходимо выполнять во время плановых посещений врача в течение курса терапии. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсуждать с пациентом.

Пациенты должны быть проинформированы, что в случае беременности им надлежит немедленно проконсультироваться со своим лечащим врачом.

Рекомендации по мерам контрацепции мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать, по крайней мере, два надежных средства контрацепции, включая, как минимум, одно высокоэффективное средство, до начала приема микофенолата мофетила во время терапии и в течение шести недель после завершения курса терапии, за исключением случая, когда избранный метод контрацепции – воздержание.

Сексуально активным мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время терапии и, как минимум, в течение 90 дней после прекращения лечения.

Использование презервативов обязательно как для мужчин с репродуктивным потенциалом, так и для мужчин, прошедших вазэктомию, потому что риски, связанные с передачей семенной жидкости, также актуальны для мужчин, ранее подвергшихся вазэктомии.

В дополнение к этому женщинам, которые являются сексуальными партнерами пациентов мужского пола, рекомендуется использовать высокоэффективные меры контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 90 дней после приема последней дозы микофенолата мофетила.

Микофенолата мофетил обладает выраженными тератогенными свойствами и повышает риск самопроизвольных выкидышей и формирования врожденных пороков развития у плода во время приема при беременности.

Развитие следующих пороков у плода:

- пороки развития лица, такие как расщелина губы, расщелина нёба, микрогнатия и гипертелоризм глазных орбит;

- пороки развития ушей (например, неправильная форма или отсутствие внешнего/внутреннего уха) и глаз (например, офтальмомикрия);

- пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);

- пороки развития сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородки;

- эзофагеальные пороки развития (например, атрезия пищевода);

- пороки развития нервной системы (такие как spina bifida).

Неизвестно выделяется ли микофенолата мофетил в молоко матери. Микофенолата мофетил противопоказан в период лактации по причине риска развития серьезных побочных реакций у грудных детей.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования не проводились. Фармакодинамический профиль и зарегистрированные побочные реакции указывают на то, что влияние микофенолата мофетила маловероятно.

Передозировка

Данные о передозировке микофенолата мофетила были получены из клинических испытаний, а также из опыта пострегистрационного применения препарата. Во многих случаях побочные реакции не наблюдались. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности лекарственного препарата.

Предполагается, что передозировка микофенолата мофетилом, возможно, может привести к чрезмерному подавлению иммунной системы, повышению восприимчивости к инфекциям и подавлению деятельности костного мозга. В случае развития нейтропении, прием микофенолата мофетила следует прекратить, либо сократить дозу препарата.

Не требуется проводить гемодиализ для устранения клинически значимого количества микофеноловой кислоты или ГМФК. Секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, могут устранить микофеноловую кислоту путем снижения кишечно-печёночной рециркуляции лекарственного препарата.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид/алюминий.

По 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Cандоз Прайвит Лимитед, Индия

MIDC, Plot No. 8-A/2 & 8B, TTC Industrial Area, Kalwe Block, Village-Dighe, Navi Mumbai, 400708, Индия

Владелец регистрационного удостоверения

Лек Фармасьютикалс д.д, Словения

Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан, г. Алматы, ул. Луганского 96,

Номер телефона: +7 727 258 10 48, факс: +7 727 258 10 47

e-mail: kzsdz.drugsafety@sandoz.com

8 800 080 0066 – бесплатный номер дозвона по Казахстану

 

Прикрепленные файлы

430036841477976368_ru.doc 139.5 кб
144875751477977563_kz.doc 183.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники