Микосист® (2 мг/мл)

МНН: Флуконазол
Производитель: Гедеон Рихтер ОАО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Fluconazole
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№009540
Период регистрации: 30.12.2015 - 30.12.2020
Республиканский центр развития здравоохранения
КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)
Предельная цена закупа в РК: 410.5 KZT

Инструкция

Саудалық атауы

Микосист®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Флуконазол

Дәрілік түрі

Инфузияға арналған ерітінді, 2 мг/мл, 100 мл

Құрамы

100 мл ерітіндінің құрамында

белсенді зат: 200 мг флуконазол,

қосымша заттар: натрий хлориді, инъекцияға арналған су.

Сипаттамасы

Түссіз немесе сәл боялған мөлдір ерітінді.

Фармакотерапиялық тобы

Жүйелі пайдалануға арналған зеңге қарсы препараттар. Триазол туындылары. Флуконазол

АТХ коды J02AC01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Препаратты көктамыр ішіне енгізуден кейін биожетімділігі 90 құрайды. Қан плазмасындағы ең жоғары деңгейіне 1-2 сағаттан соң жетеді, жартылай шығарылу кезеңі 30 сағат құрайды, ол бүйрек функциясының бұзылуында ұзарады (егер ШСЖ  20/мин болса, 98 сағатқа дейін).

Тепе-тең қанығуының 90 күйіне бір реттік 4-5 дозаны қабылдаудан кейін басталады. Әдеттегі екі есе дозасын қабылдаған жағдайда қан плазмасындағы концентрациясы 90 тепе-тең қанығу күйіне екінші күні-ақ жетеді.

Флуконазол плазма ақуыздарымен 11-12 байланысады. Флуконазол биологиялық сұйықтықтарға жеңіл өтеді. Зеңді менингитте жұлын сұйықтығындағы концентрациясы қандағы концентрациясынан 80 құрайды. Флуконазолдың дені сау еріктілердің сілекейі, қақырығы мен плазмасындағы концентрациясы қандағы концентрациясына тең дерлік. Терінің барлық қабаттарындағы концентрациясы қандағы концентрациясынан асып түседі. Күнделікті 50 мг дозаларын қабылдау барысында мүйізгек қабаттағы флуконазол деңгейі 12 күн өткенде 73 мкг/г, ал емдеу аяқталған соң 7 күн өткенде 5,8 мкг/г құрайды. Препаратты апта сайын 150 мг қабылдаудан тұратын екі апталық курстан кейін мүйізгек қабаттағы флуконазол концентрациясы 23,4 мкг/г, ал тағы 7 күн өткенде 7,1 мкг/г құрайды.

Тырнақтың зеңді зақымдануларында апта сайын 150 мг дозалар қабылданатын 4 айлық курс аяқталған соң еріктілердің сау тырнақтарында флуконазол концентрациясы 4,05 мкг/г, ал зақымданған тырнақтарында 1,8 мкг/г құрайды. Емдеу аяқталған сәттен бастап 6 ай өткен соң да тырнақ пластинкаларында флуконазол барын табуға болады.

Флуконазол, ең алдымен, бүйрек арқылы шығарылады, бұл орайда препараттың 80 өзгеріссіз күйде және 11 метаболиттер түрінде несептен табылады.

Ұзаққа созылатын жартылай шығарылу кезеңіне орай, препаратты бір рет қабылдау қынаптық кандидоз санациясын қамтамасыз етеді, ал кейбір басқа да зеңді зақымдануларда флуконазолды аптасына бір рет қабылдау жеткілікті болады.

Фармакодинамикасы

Өзінің химиялық құрылымы бойынша флуконазол триазолдарға жатады және зеңге қарсы жүйелі әсер ететін препарат болып табылады. Оған сезімтал зеңдерде флуконазол зеңдердің жасушалық жарғақшаларында эргостерол синтезінің бұзылуына әкеліп, Р450 цитохромына тәуелді энзимдерді бөгейді.

Зеңге қарсы әсер ету ауқымы кең дәрі екендіктен, флуконазол Candida мен Cryptococcus neoformans тудырған жүйелі инфекцияларда тиімді. Гематоэнцефалдық бөгеттен өте отырып, бассүйек ішіндегі инфекцияларының тиімді емделуін қамтамасыз етеді.

Бұдан бөлек, Histoplasma capsulatum, blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (соның ішінде интракраниальді инфекцияларда), сондай-ақ Microsporum мен Тrichophyton штаммдары тудырған инфекцияларға қарсы тиімді.

Жануарларға жүргізілген сынақтарда флуконазол интракраниальді инфекцияларды да қоса, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, сондай-ақ қалыпты және компромитирленген иммунитеті бар дарақтарда Histoplasma capsulatum туғызған эндемиялық инфекцияларды емдеуде тиімді болды.

Candida krusei флуконазолға төзімді болады. 40 Candida gladrata флуконазолға бастапқыда төзімді.

Қолданылуы

Ересектерде емдеу үшін:

- инвазиялық кандидоз: диссеминацияланған кандидоз (эндокард, ішперде қуысы, тыныс алу ағзалары, көру мүшесі, несеп-жыныс жүйесі)

- криптококкты менингит

- шырышты қабықтар кандидозы: орофарингеальді, эзофагеальді, кандидурия, терінің және шырышты қабықтардың созылмалы кандидозы

- ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы (тіс протезінен болатын уылу), егер жергілікті дәрілермен гигиена жеткіліксіз болса

- кокцидиоидомикоз

Емдеуді микобиологиялық немесе зертханалық зерттеу нәтижелері алынғанша бастауға болады; әріқарай алынған нәтижелерге сәйкес спецификалық фунгицидті ем таңдау қажеттілігі туындауы мүмкін.

Ересектердегі профилактикасы үшін:

- ЖИТС-пен науқастарда және оның даму қаупі жоғары науқастарда криптококкты менингит қайталануы

- ұзаққа созылатын нейтропениямен (соның ішінде цитостатиктер немесе сәулемен ем алатын) науқастардағы немесе гемопоэздік діңді жасушалар трансплантациясынан кейінгі пациенттердегі кандидоздар.

- олардың даму қаупі жоғары АИТВ инфекциясы бар пациенттерде орофарингеальді немесе эзофагеальді кандидоз қайталануы.

Микосист® жаңа туған нәрестелерде, сәбилерде, бөбек жасындағы балаларда, 0-ден 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қолдану үшін көрсетілімді.

Микосист® иммуносупрессиясы бар пациенттерде шырышты қабықтар кандидозын (орофарингеальді, эзофагеальді), инвазиялық кандидоз, криптококкты менингитті емдеуге және кандидозды инфекция профилактикасында пайдаланылады. Криптококкты менингит қайталануын болдырмау үшін оның даму қаупі жоғары балаларда демеуші ем ретінде Микосист® пайдалануға болады.

Қолдану тәсілі және дозалары

Микосистті® ішу арқылы немесе көктамыр ішіне қолдануға болады, қолдану тәсілі науқастың жағдайына байланысты. Микосистті® көктамыр ішіне енгізуден ішу арқылы енгізу тәсіліне және керісінше тәуліктік дозаны өзгертпей ауыстырады, яғни тәуліктік доза препаратты енгізу тәсіліне байланысты емес. 100 мл инфузиялық ерітіндіде 15 ммоль Na+ және 15 ммоль CI- сәйкес иондық құрамымен 0,9 натрий хлориді ерітіндісіндегі 200 мг флуконазол бар. Организмге натрий немесе сұйықтықтың түсуін шектеу талап етілетін жай-күйлерде инфузияның иондық құрамын ескеру керек.

Флуконазолдың тәуліктік дозасы инфекция түріне және оның ауырлығына байланысты. Емдеуді симптомдар толық жойылғанша және зертханалық көрсеткіштер қалыпқа түскенше жалғастырған жөн. Емдеуді мерзімінен бұрын тоқтату қайталануына алып келеді.

Көрсетілімдер

Дозалар

Емдеу ұзақтығы

Криптококкты инфекциялар

- Криптококкты менингитті емдеу

Қанығу дозасы: бірінші күні 400 мг, артынан күніне бір рет

200-400 мг

Әдетте 6-8 аптадан кем емес. Өмірге қатерлі жай-күйлерде тәуліктік дозасын 800 мг дейін арттыруға болады

- Оның даму қаупі жоғары науқастарда криптококкты менингит қайталануының профилактикасына арналған демеуші ем

күніне 200 мг

200 мг тәуліктік дозамен шектелмеген

Кокцидиоидомикоз

 

200-ден

400 мг дейін

Пациенттің жағдайына қарай 11-ден 24 айға дейін және одан ұзақ.

Инфекциялардың кейбір түрлерін, әсіресе, ми қабықтарын зақымдайтын инфекцияларды емдеу үшін тәулігіне 800 мг дозаны пайдалануға болады

Инвазиялық

кандидоз

 

Қанығу дозасы: бірінші күні 400 мг, артынан күніне бір рет 400 мг

Кандидемияның әдетте ұсынылатын емдеу ұзақтығы екпенің алғашқы теріс нәтижесін алудан және кандидемия симптомдарын басудан кейін 2 апта құрайды

Шырышты қабықтар кандидоздары

- Орофаринге-

альді кандидоз

Қанығу дозасы:

бірінші күні 200-400 мг, артынан күніне бір рет

100-200 мг

Орофарингеальді кандидоз ремиссиясына дейін 7-21 күн.

Ауыр иммуносупрессиясы бар пациенттерде препаратты ұзақтау уақыт тағайындауға болады

- Эзофагиальді кандидоз

Қанығу дозасы:

бірінші күні 200-400 мг, артынан күніне бір рет 100-200 мг

Эзофагиальді кандидоз ремиссиясына дейін

14-30 күн.

Иммунитет тапшылығы ауыр пациенттерде препаратты ұзағырақ уақыт тағайындауға болады

- Кандидурия

тәулігіне

200-400 мг

7-21 күн.

Иммунитет тапшылығы ауыр пациенттерде препаратты ұзағырақ уақыт тағайындауға болады

- Ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы

күніне 50 мг

14 күн.

- Терінің және шырышты қабықтардың созылмалы кандидозы

тәулігіне

50-100 мг

28 күнге дейін. Емдеудің ұзағырақ уақытқа созылуы инфекцияның ауырлығына немесе иммунитет тапшылығына және олар туғызған инфекцияға байланысты

Олардың даму қаупі жоғары АИТВ инфекциясы бар пациенттерде шырышты қабықтар кандидозы қайталануының профилактикасы

- Орофаринге-

альді кандидоз

тәулігіне 100-200 мг немесе аптасына 3 рет 200 мг

Созылмалы иммунитет тапшылығы бар пациенттер үшін емделу кезеңі шектеусіз

- Эзофагиальді кандидоз

тәулігіне 100-200 мг немесе аптасына 3 рет 200 мг

Созылмалы иммунитет тапшылығы бар пациенттер үшін емделу кезеңі шектеусіз

Кандидозды инфекциялар профилактикасы

 

200-400 мг

Препарат нейтропенияның ықтималды туындауына дейін бірнеше күн бұрын тағайындалады, нейтрофилдер санының 1000/мм³ дейін артуынан кейін флуконазолмен емдеуді тағы 7 күн бойы жалғастырады

Балалар, сәбилер және бөбек жасындағы балалар (28 күннен 11 жасқа дейінгі аралықта):

Дозалануы мен емдеу ұзақтығы, ересектердегі сияқты, клиникалық көрінісіне және микобиологиялық зерттеуге қарай әркімге жеке белгіленеді. Флуконазол, әдетте, күніне бір рет қабылданады. Балаларға 400 мг-ден асатын дозасын тағайындауға болмайды.

- шырышты қабықтар кандидозында бірінші күні салмағына 6 мг/кг, әріқарай күніне 3 мг/кг салмаққа

- жүйелі кандидозда немесе криптококкты инфекцияда аурудың ауырлығына қарай күніне 6-12 мг/кг салмаққа қажет болады.

Профилактика

- иммунитет тапшылығы жағдайларында кандидозды инфекция профилактикасы үшін нейтропенияның ауырлық дәрежесіне қарай күніне 3-12 мг/кг салмаққа тағайындалады

- оның даму қаупі жоғары пациенттерде криптококкты менингит қайталануының профилактикасы үшін: 6 мг/кг салмаққа (аурудың ауырлығына қарай)

- бүйрек функциясы бұзылған балаларға редукцияланған тәуліктік дозасы ересектерге арналғандай сызба бойынша есептеледі

Жасөспірімдерге арналған дозалары (12-17 жыл) салмағына және пубертатты даму дәрежесіне қарай есептеледі. Препаратты тағайындайтын дәрігер қандай дозалау режимі (ересектер үшін және балалар үшін) сәйкес келетінін белгілеуі тиіс. Клиникалық деректер балаларда флуконазол клиренсінің ересектердегіден жоғары екенін көрсетеді. Ересектердегі 100, 200 және 400 мг дозасы балаларда салыстырмалы жүйелі әсерге жетуге арналған 3, 6 және 12 мг/кг салмаққа сәйкес келеді.

Жасы 4 аптаға дейінгі жаңа туған нәрестелерде

Өмірінің алғашқы екі аптасында жаңа туған нәресте организмінен флуконазолдың баяу шығарылуына орай препаратты жоғарыда көрсетілген дозада әр үшінші күні, яғни әрбір 72 сағат сайын тағайындау керек (әр 72 сағат сайын ең жоғары 12 мг/кг дозадан асырылмауы тиіс). Өмірінің үшінші және төртінші аптасында сол дозаны күнара, яғни 48 сағат сайын тағайындайды (әр 48 сағат сайын ең жоғары доза 12 мг/кг-ден асырылмауы тиіс).

Егде жастағы тұлғаларға

Бүйректің қалыпты функциясында әдеттегі дозалар тағайындалады. Креатинин клиренсі < 50 мл/мин болатын бүйрек функциясының төмендеуінде дозаны азайту қажет.

Бүйрек функциясының төмендеуінде (ересектер және балалар)

Дозалар бүйрек функциясының бұзылу дәрежесіне қарай азайтылуы тиіс. Бір күндік емдеу курсында (қынаптық кандидоз жағдайында) дозаны өзгертпейді.

Қалған жағдайларда емдеуді қанығу дозасынан, яғни 50-400 мг препаратты ішке қабылдаудан бастау керек, әріқарай, креатинин клиренсіне, дозасына немесе қабылдау жиілігіне қарай келесі сызба бойынша есептейді:

Креатинин клиренсі (мл/мин)

Дозалануы

> 50

Әдеттегі доза, тәулігіне бір рет.

< 50

Әдеттегі дозаның жартысы, тәулігіне бір рет.

Жүйелі диализде

Бір әдеттегі дозасы диализдің әрбір сеансынан соң.

Диализ жүргізілмейтін күндері, пациенттер креатинин клиренсіне қарай аз доза алуы тиіс

Бауыр жеткіліксіздігінде

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолданылу деректері шектеулі, сондықтан флуконазол бауыр функциясы бұзылған пациенттерге сақтықпен тағайындалу керек.

Қолдану тәсілі

Флуконазол көктамыр ішіне инфузия түрінде тағайындалады (ең жоғары инфузия жылдамдығы 10 мл/мин).

Инфузияға арналған ерітінді бір рет пайдалануға арналған.

Сұйылтуды асептикалық жағдайларда жүргізуге болады. Пайдаланар алдында ерітінді қатты бөлшектерінің және түс өзгерісінің бар-жоғы тұрғысынан көзбен қарап тексерілуі тиіс. Ерітіндіні, егер ол көзбен қарағанда таза және қатты бөлшектерден бос болған жағдайда ғана, пайдалануға болады.

Жағымсыз әсерлері

Жиі ( 1/100 – 1/10)

- бас ауыру

- жүрек айну, құсу, іштің ауыруы, диарея

- бөртулер

- бауыр ферменттері (АЛАТ, АСАТ, сілтілік фосфатаза) белсенділігінің жоғарылауы

Жиі емес ( 1/1000 – 1/100)

- анемия

- тәбеттің төмендеуі

- дәм сезудің нашарлауы, сезімталдықтың бұрмалануы, құрысулар, ұйқышылдық, ұйқысыздық

- вертиго

- іш қатулар, ауыздың кеберсуі, ас қорытудың бұзылуы, метеоризм

- холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы

- тері қышынуы, есекжем, қатты терлеу

- дәрілік бөртпе (қайтпайтын дәрі-дәрмектік бөртпені қоса)

- бұлшықеттердің ауыруы

- шаршау, дімкәстану, әлсіздік, температураның көтерілуі

Сирек ( 1/10000 – 1/1000)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксиялық реакция

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- діріл

- қарыншалардың жыпылықтауы/дірілдеуі, QT аралығының ұзаруы

- бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлы некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымданулар

- уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантемозды пустулез, эксфолиативті дерматит, беттің ісінуі, Квинке ісінуі, алопеция

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық

- анамнездегі басқа да триазол туындыларына жоғары сезімталдық

- терфенадинмен бір мезгілде қабылдау (400 мг және одан артық флуконазолдың жоғары дозаларын қолдану кезінде)

- QТ аралығын ұзартатын препараттармен (пимозид, хинидин, цизаприд, амиодарон, астемизол, эритромицин) бір мезгілде қабылдау. Галофантринмен бір мезгілде қолдану да кардиоуыттылық қаупін (QT аралығының ұзаруы, қарыншалардың жыпылықтауы/дірілдеуі) арттыруы мүмкін

- жүктілік және лактация кезеңі

Сақтықпен

Флуконазол қолдану аясында бауыр функциясы көрсеткіштерінің бұзылуы; беткейлік зеңді инфекциясы және инвазиялық/жүйелі зеңді инфекциялары бар науқастарда флуконазол қолдану аясында бөртпенің білінуі; терфенадин мен флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден аз дозада бір мезгілде қолдану; көптеген қауіп факторлары (органикалық жүрек аурулары, электролиттік теңгерім бұзылулары және осындай бұзылулардың дамуына ықпал ететін қатарлас ем) бар науқастардағы ықтималды проаритмиялық жай-күйлер.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Келесі препараттармен бірге қолдану қарсы көрсетілімді:

- Цизаприд

Цизапридпен және флуконазолмен бір мезгілде емделген науқастарда қарыншалардың жыпылықтау/дірілдеу ұстамаларын қоса, кардиальді жай-күйлер аталған. Флуконазол алған тұлғаларға цизаприд қолдануға болмайды.

- Терфенадин (флуконазолдың 400 мг-ден көп дозаларын; СҮР 3А4 ферментінің субстратын қолданғанда)

Терфенадин мен азол туындыларын бірге қолданғанда QT аралығының ұзаруымен қатар жүрген ауыр ырғақ бұзылулары білінгендіктен, терфенадин мен флуконазолдың бірлескен әсеріне сынақ өткізілді. Флуконазол 200 мг дозада қолданылған бір сынақта QT аралығының ұзаруы дәлелденбеді. Флуконазол 400 және 800 мг дозада қолданылған басқа сынақта флуконазолдың 400 мг және одан жоғары дозасында бір мезгілде қолданылған терфенадиннің қан плазмасындағы концентрациясын нақты арттыратыны дәлелденді. Терфенадинді 400 мг және одан жоғары дозадағы флуконазолмен бірге қолдану қарсы көрсетілімді. Терфенадинді 400 мг-ден төмен дозадағы флуконазолмен бірге қолданғанда науқасты қатаң бақылау қажет.

- Астемизол (СҮР 3А4 ферментінің субстраты)

Астемизолмен артық дозалану QT аралығының ұзаруымен, қарыншалардың жыпылықтау/дірілдеу ұстамаларын қоса, ауыр жүрек аритмияларымен немесе жүректің тоқтап қалуымен қатар жүреді. Жүрекке ауыр, кейде өлімге соқтыратын әсері болуы мүмкін екендіктен, астемизолды флуконазолмен бірге қолдану қарсы көрсетілімді.

- Пимозид

Іn vitro немесе in vivo зерттеулерінің жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол мен пимозидті бірге қабылдау пимозид метаболизмінің тежелісіне әкелуі мүмкін. Қан плазмасында пимозид концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және, сирек жағдайларда қарыншалар жыпылықтауы/дірілдеуінің дамуына әкелуі мүмкін. Флуконазол мен пимозидті бірге қабылдау қарсы көрсетілімді.

- Хинидин

Іn vitro немесе in vivo зерттеулерінің жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол мен хинидинді бірге қабылдау хинидин метаболизмінің тежелісіне әкелуі мүмкін. Хинидин қолдану QT аралығының ұзаруымен және қарыншалар жыпылықтауы/дірілдеуі дамыған сирек жағдайлармен қатар жүрген. Флуконазолды хинидинмен бірге қабылдау қарсы көрсетілімді.

- Амиодарон

Флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану амиодарон метаболизмінің тежелісіне әкелуі мүмкін. Амиодарон қолдану QT аралығының ұзаруымен қатар жүрген. Флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді.

- Эритромицин

Флуконазол мен эритромицинді бірге қабылдау кардиоуыттылық (QT аралығының ұзаруы, қарыншалар жыпылықтауы/дірілдеуі) және, соған сәйкес, кенеттен болатын коронарлық өлім қаупін арттыруы мүмкін. Флуконазол мен эритромицинді бірге қабылдау қарсы көрсетілімді.

Келесі препараттармен бірге қолдану ұсыналмайды:

Флуконазол метаболизміне әсер ететін препараттар

- Гидрохлоротиазид

Дені сау еріктілерде гидрохлоротиазид флуконазол концентрациясын 40% жоғарылатты. Флуконазол мен тиазидтер туындыларын бірге қолданғанда осы өзара әрекеттесу жөнінде білу қажет, бірақ флуконазол дозасы мен қабылдау режимін өзгерту қажет емес.

  • Рифампицин (СҮР450 ферментінің индукторы)

Рифампицинмен ұзақ уақыт ем алатын науқастарда флуконазол қолдану кезінде флуконазолдың сіңу қисығы астындағы ауданы 25% төмендеді, ал жартылай шығарылу кезеңі 20% қысқарды. Осы препараттарды бірге қолданғанда флуконазол дозасын арттыру қажет болуы мүмкін.

Флуконазолдың басқа препараттар метаболизміне әсері

Флуконазол Р450 цитохромы СҮР2С9 изоферментінің әсерін елеулі дәрежеде және СҮР 3А4 әсерін аз дәрежеде бөгейді. Флуконазол СҮР2С19 изоферментінің тежегіші болып та табылады.

Осыған орай, атап көрсетілген интеракциялардан басқа, оларды флуконазолмен бірге қолданғанда СҮР2С9 немесе СҮР3А4 ферменттерімен метаболизденетін басқа дәрілердің (мысалы: қастауыш алкалоидтары, хинидин) қан плазмасындағы концентрациясының ұлғаюын байқауға болады. Осыған орай, препараттарды абайлап бірге қолдану қажет және науқастарды қадағалау қажет.

Флуконазолдың ферменттерді тежеу әсерін, флуконазолдың жартылай әрекет ету кезеңінің ұзақ екеніне орай, емдеу курсын тоқтатудан кейін тағы 4-5 күн бойы байқауға болады.

- Алфентанил (СҮР3А4 ферментінің субстраты)

Көктамыр ішіне 400 мг флуконазол мен 20 мкг/кг алфентанил бірге енгізілгенде алфентанилдің сіңу қисығы астындағы ауданы 50% ұлғайды, ал СҮР3А4 ферментінің тежелу салдары ықтималдығымен клиренсі 55% төмендеді. Осы екі препаратты бірге қолданғанда препараттар дозасын өзгерту қажет болуы мүмкін.

- Амитриптилин, нортриптилин

Флуконазол амитриптиллин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді: 5- нортриптилин және/немесе S-амитриптиллинді біріктірілген емнің басында және апта өткенде өлшеуге болады. Егер қажет болса, амириптиллин/ нортриптилин дозалары түзетілуі тиіс.

- Азитромицин

Ашық рандомизацияланған үш тарапты айқаспалы зерттеуде дені сау 18 еріктіде 1200 мг дозада бір рет ішке қабылданатын азитромициннің 800 мг дозада бір рет қабылданатын флуконазол фармакокинетикасына әсеріне бағалау, сондай-ақ флуконазолдың азитромицин фармакокинетикасына әсеріне бағалау жүргізілді. Флуконазол мен азитромицин арасында елеулі фармакинетикалық өзара әрекеттесу болмаған.

- Бензодиазепиндер (қысқа әсер ететін) (СҮР3А4 ферментінің субстраты), мысалы, мидазолам, триазолам

Ішу арқылы 7,5 мг мидазоламды және 400 мг флуконазолды бірге қолданғанда мидазоламның сіңу қисығы астындағы ауданының және психомоторлық әсерлерінің елеулі ұлғаюы білінген. 100 мг флуконазол мен 0,25 мг триазоламды бірге қолдану триазоламның қисық астындағы ауданы мен жартылай әрекет ету кезеңін ұзартқан. Триазоламның аса айқын және ұзаққа созылған әсері оны флуконазолмен бірге қолданғанда білінген.

Егер флуконазол алған науқасқа бензодиазепиндер қолдану қажет болса, бензодиазепиндер дозасын азайтуды ойластырып, науқастарды қадағалау қажет.

- Карбамазепин:

флуконазол карбамазепиннің метаболизмін тежейді және соңғысының сарысудағы концентрациясын 30% арттырады. Карбамазепинмен уыттанудың даму қаупі бар. Карбамазепин дозасын концентрация өлшеміне/әсеріне қарай түзету қажет болуы мүмкін.

Кальций өзекшелерінің блокаторлары (кальций антагонисі) (СҮР3А4 ферментінің субстраты)

Кейбір кальций антагонистері, дигидропиридиндер туындылары (нифедипин, израпидин, никардипин, верапамил, амлодипин және фелодипин) СҮР3А4 ферментімен метаболизденеді. Ғылыми әдебиетте итраконазолды фелодипин, израпидин немесе нифедипинмен бірге қолданғанда шеткері ісінулер және кальций антагонистері концентрациясының ұлғаюы хабарланған. Бұл өзара әрекеттесуін флуконазолды кальций антагонистерімен қолданғанда да байқауға болады.

- Целекоксиб (СҮР2С9 ферментінің субстраты)

Бір клиникалық сынақта 200 мг целекоксиб пен 200 мг флуконазолды бірге қолданғанда целекоксибтің ең жоғары концентрациясының 68 және қисық астындағы ауданының 134 ұлғаюы білінген. Бұл өзара әрекеттесу СҮР2С9 ферменті әсерінің бөгелуі салдарынан, ал демек целекоксиб ыдырауының азаюымен білінді. Осы препараттарды бірге қолданғанда целекоксиб дозасын 50 азайту қажет.

- Циклоспорин (СҮР3А4 ферментінің субстраты)

Флуконазол циклоспориннің АUС және концентрациясын елеулі арттырады. Тәулігіне 200 мг дозадағы флуконазол мен циклоспоринді (2,7 мг/кг/тәулік) бірге қолдану кезінде циклоспорин АUС 1,8 есе ұлғайды. Бұл біріктірілімді циклоспорин дозасын оның концентрациясына қарай азайту жолымен пайдалануға болады.

- Циклофосфамид: циклофосфамид пен флуконазолдың біріктірілген емі қан сарысуында билирубин мен креатинин деңгейлерін жоғарылатады. Біріктірілімді қан сарысуында билирубин мен креатинин деңгейлерінің жоғарылау қаупі білінгенше пайдалануға болады.

- Фентанил

Фентанил мен флуконазолдың ықтималды өзара әрекеттесуінің бір өлімді жағдайы тіркелген. Бұдан бөлек, дені сау он екі еріктімен рандомизацияланған айқаспалы зерттеуде флуконазолдың фентанил элиминациясын едәуір баяулатуы көріністелген. Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныстың тарылуын туындатуы мүмкін. Пациенттер тыныс тарылуының ықтималды қаупіне орай мұқият қадағалануы тиіс. Фентанил дозасын түзету керек болуы мүмкін.

- Галофантрин (СҮР3А4 ферментінің субстраты)

СҮР3А4 ферментін бөгейтін препараттар галофантрин ыдырауының бөгелісіне әкелуі мүмкін. Флуконазол мен галофантринді бірге қолдану кардиоуыттылық қаупін (QT аралығының ұзаруы, қарыншалар жыпылықтауы/дірілдеуі), соған сәйкес, жүректен болатын кенет өлім қаупін арттыруы мүмкін. Аталған біріктірілімді қолданбау керек.

- ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері (СҮР2С9 немесе СҮР3А4 ферментінің субстраты)

Флуконазолды СҮР3А4 ферментімен (мысалы, симвастатин, аторвастатин) немесе СҮР2С9 ферментімен (флувастатин) метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен бірге қолданғанда миопатия және рабдомиолиз қаупі артады. Миопатияның немесе қаңқа бұлшық еттері жедел некрозының (рабдомиолиз) белгілерін анықтау үшін науқастарды қадағалау қажет және қан плазмасындағы креатининаза деңгейін жүйелі бақылау қажет. Егер креатининкиназа деңгейі елеулі жоғарыласа немесе миопатия немесе рабдомиолиз белгілері білінсе, ГМГ-КоА-редуктаза тежегішімен емдеу курсын тоқтату керек.

- Антикоагулянттар (CYP 2C9 ферментінің субстраттары) Протромбин уақыты ұзаруы мүмкін (2 есе, CYP2C9 қатысуымен варфарин метаболизмінің тежелуі салдарынан болуы ықтимал), сондықтан протромбин уақытын жүйелі бақылап отыру қажет. Жинақталған тәжірибе негізінде көгерулер, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия, мелена сияқты геморрагиялық асқынуларды анықтауға болады. Флуконазолмен бірге кумарин туындыларын немесе инданедион алатын пациенттерде антикоагулянттар дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

- Лозартан (СҮР2С9 ферментінің субстраты)

Флуконазол лозартанның ангиотензин ІІ рецепторының антагонизмі үшін көп дәрежеде жауап беретін белсенді метаболитке айналуын тежейді. Сондықтан осы препараттарды бірге қолданғанда науқастарды қадағалап, ал артериялық қысымды жүйелі бақылау қажет.

- Метадон

Флуконазол метадонның сарысулық концентрациясын арттыруы мүмкін. Метадон дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

- Ішуге арналған контрацептивтік дәрілер

Дені сау әйелдерді зерттегенде 50 мг флуконазол ішуге арналған біріктірілген контрацептивтік дәрілердің әсер етуші заттарының деңгейіне ықпал етпеген. 200 мг флуконазол этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің концентрация/уақыт қисығы астындағы ауданын (AUC), тиісінше, 40% және 24% ұлғайтқан. Осы зерттеулердің негізінде флуконазолдың қайталама дозалары ішуге арналған контрацептивтік дәрілер әсеріне ықпал етпейді.

- Ивакафтор: муковисцидоз кезінде жарғақша арқылы өткізгіштікті реттегіш (CFTR) ген көтермелеушісі – ивакафтормен бір мезгілде қолдану ивакафтордың әсер ету деңгейін 3 есе, ал гидроксиметил - ивакафтор (M1) әсер ету деңгейін 1,9 есе арттырады. Ивакафтор дозасын тәулігіне бір рет 150 мг дейін азайту флуконазол мен эритромицин сияқты CYP3A орташа тежегіштерін бір мезгілде қабылдайтын пациенттерге ұсынылады.

- Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД)

Флуконазолмен бір мезгілде тағайындалғанда флурбипрофен Cmax және AUC, тиісінше, 23% және 81% ұлғайды. Сол сияқты, фармакологиялық белсенді изомер [S-(+)-ибупрофен] Cmax және AUC флуконазол рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде тағайындалған уақытта, тиісінше, 15% және 82% ұлғайды.

Арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9 қатысуымен метаболизденетін басқа ҚҚСД (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі әсерлерін арттыра алады. ҚҚСД-мен байланысты жағымсыз реакциялар мен уыттану құбылыстарына мұқият мониторинг өткізу ұсынылады. ҚҚСД дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

- Фенитоин (СҮР2С ферментінің субстраты)

Көктамыр ішіне 200 мг флуконазол және 250 мг фенитоинді бірге қайталап енгізгенде фенитоиннің концентрация/уақыт қисығы астындағы ауданының 75%, ал ең жоғары концентрациясының 128% ұлғаюы білінген. Осы препараттарды бірге қолдану қажет болса, фенитоин деңгейін ұдайы бақылау және фенитоиннің артық дозалануын болдырмау үшін фенитоин дозасын азайту керек.

- Преднизолон (СҮР3А4 ферментінің субстраты)

Бүйрегін ауыстырып салудан соң преднизолон алған бір пациентте флуконазолмен үш айлық ем аяқталғаннан кейін Аддисон ауруының дағдарысы білінген. Флуконазолды тоқтату, ықтималды түрде, СҮР3А4 ферменті белсендігінің жоғарылауын туғызған. Флуконазолмен және преднизолонмен ұзаққа созылатын біріккен емдеу курсы өткізілетін науқастарда флуконазолды тоқтатқанда бүйрек үсті бездері қыртысының жеткіліксіздік белгілерінің білінуін бақылап отыру керек.

- Рифабутин (СҮР3А4 ферментінің субстраты)

Флуконазол мен рифабутин бірге қолданылғанда рифабутин концентрациясы 80% ұлғаяды. Рифабутин мен флуконазолды бірге алған науқастарда увеит білінді, сондықтан ондай науқастарды қатаң түрде бақылап отыру қажет. Бірге қолданғанда рифабутиннің уыттылық симптомдары ескерілу керек.

- Саквинавир

СҮРЗА4-ке ықпал ету арқылы бауырдағы саквинавир метаболизмінің тежелуі және Р-гликопротеин тежелісі салдарынан, флуконазол саквинавирдің AUC мәнін шамамен 50%, саквинавир Cmax мәнін шамамен 55% арттырып, оның клиренсін шамамен 50% төмендетеді. Саквинавир дозасын түзету керек болуы мүмкін.

- Ішуге арналған диабетке қарсы дәрілер, сульфонилмочевина туындылары (СҮР 2С ферментінің субстраты)

Флуконазол мен сульфонилмочевина туындыларын (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид және толбутамид) бірге қолданғанда дені сау еріктілерде жартылай әрекет ету уақыты ұзарды. Бұл препараттарды бірге қолдануға болады, бірақ гипогликемия мүмкіндігін ескеру керек. Сульфонилмочевина препараттарының дозасын тиісінше азайту ұсынылады.

- Такролимус және сиролимус (СҮР3А4 ферментінің субстраты)

Такролимус пен флуконазолды бірге қолданғанда қан плазмасында такролимус концентрациясының 5 есе ұлғаюы білінді. Флуконазол мен такролимусты бірге қолдану кезінде нефроуыттылық та аталды. Ішу арқылы тағайындалған такролимус дозасы оның концентрациясына қарай азайтылуы тиіс. Флуконазол сиролимустың сарысулық концентрациясын оның СҮР3А4 және Р-гликопротеин арқылы метаболизмін жорамалды түрде тежей отырып арттырады. Бұл біріктірілімді әсері/ концентрация өлшеміне қарай сиролимус дозасын түзетумен қолдануға болады.

- Теофиллин

Плацебо бақыланған бірге әсер ету сынақтарында 14 күн бойы қолданылған тәулігіне 200 мг флуконазол теофиллиннің клиренсін 18% төмендетті. Сондықтан, флуконазолмен бірге теофиллиннің үлкен дозалары қолданылғанда науқастарды мұқият бақылап отыру қажет, ал теофиллиннің артық дозалану немесе уыттылық белгілері білінгенде оның дозасын азайту қажет.

- Қабіршөп алкалоидтары

Осы қырынан зерттелмегеніне қарамастан, флуконазол қан плазмасында қабіршөп алкалоидтарының (мысалы, винкристин және винбластин) деңгейлерін арттырып, СҮР3А4 тежеу ықпалымен байланысты болуы ықтимал нефроуыттылық дамуын туындатуы мүмкін.

- А дәрумені

Транс-ретиноидты қышқылмен (А дәруменінің қышқылды түрі) және флуконазолмен біріккен емде болған пациентте орын алған жағдай жөнінде бір есеп тіркелген. Пациентте флуконазол қабылдауды тоқтатудан кейін басылған жалған ми ісігі түрінде қолайсыз көріністер дамыды. Препараттардың бұл біріктірілімін қолдануға болады, бірақ ОЖЖ-мен байланысты жағымсыз әсерлерінің туындауы мүмкін екенін есте ұстау қажет.

- Вориконазол (СҮР2С9, СҮР2С19 және СҮРЗА4 тежегіші)

Дені сау 6 ер адамда вориконазол (1 күнде әр 12 сағат сайын ішке 400 мг, артынан 2,5 күн ішінде әр 12 сағат сайын 200 мг) мен флуконазолды (1 күнде ішке 400 мг, артынан 4 күн бойы әр 24 сағат сайын 200 мг) бірге қабылдау, тиісінше, вориконазол Cmax және AUC мәндерінің, орта есеппен, 57% (90% СА: 20%, 107%) және 79% (90% СА: 40%, 128%) артуына алып келді. Дені сау 8 ер адам қамтылған кейінгі клиникалық зерттеуде аз дозалануында/немесе аз жиілікте вориконазол мен флуконазол қабылдау осы әсерінің жойылуына немесе әлсіреуіне әкелмеген. Егер флуконазол қолданудан кейін вориконазол қолданылса, вориконазолға жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты қадағалау ұсынылады.

- Зидовудин Флуконазол ішу арқылы қабылданған зидовудин клиренсін шамамен 45% төмендету нәтижесінде зидовудин Cmax және AUC мәндерін, тиісінше, 84% және 74% арттырады. Флуконазолмен бірге тағайындалғанда зидовудиннің жартылай тіршілік ету кезеңі шамамен 128% ұзарады. Демек, осындай біріктірілім алатын пациенттер зидовудинге жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты қадағалауда болуы тиіс. Зидовудин дозаcын азайту қажет болуы да мүмкін.

Фармакодинамикалық өзара әрекеттесуі

QТ аралығының ұзаруын туындататын препараттар: Жекелеген жағдайларда флуконазолдың QТ аралығы ұзаруын туындатып, сол арқылы ауыр жүрек аритмияларын туғызуы мүмкін екені аталды. Сондықтан флуконазолмен бірге QТ аралығын ұзартатын препараттар қабылдайтын науқастарды қатаң бақылап отыру қажет, өйткені аддитивті әсерін жоққа шығаруға болмайды.

Б амфотерацині: Жануарларға жүргізілген in vitro және in vivo зерттеулер деректері бойынша, азолдар мен Б амфотерацині арасында антагонизм байқалады, бірақ оның клиникалық мәні белгісіз.

Флуконазол сіңуіне ас ішу де, циметидин де, антацидті дәрілер де және сүйек кемігін ауыстырып салу алдында пациенттердің бүкіл денесін сәулелендіру де ықпал етпеген.

Жоғарыда атап көрсетілген зерттеулерден басқа, өзара әрекеттесуінің өзге зерттеулері жүргізілмеген, бірақ интеракция болуы мүмкін екені емдеуші дәрігердің ойында болуы тиіс.

Көктамыр ішіне инфузияға арналған флуконазол ерітіндісі келесі ерітінділермен үйлесімді:

20% глюкоза;

Рингер ерітіндісі;

Inf. glucosi cum kalio (инъекцияға арналған 1000 мл су, 3,8 г хлорлы калий, 33,75 г сусыз глюкоза, 5 г 0,1 N тұз қышқылы);

Inf. natrii hydrogencarbonici (инъекцияға арналған 1000 мл су, 13 г натрий бикарбонаты);

Infusamin;

Inf. natrii chlorati (натрий хлоридінің изотониялық ерітіндісі).

Dialaflex (перитонеальді диализ Soln 6.36%)

Aminosyn 3.5%.

Флуконазолды жоғарыда атап көрсетілген ерітінділердің бірі енгізілген көктамырға енгізуге болады.

Айқын үйлеспеушілігінің байқалмағанына қарамастан флуконазолды басқа ерітінділермен араластыру ұсынылмайды

Айрықша нұсқаулар

Микосист® бауыр функциясы бұзылған пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс.

Негізгі ауру ауыр болатын жекелеген жағдайларда флуконазол қолдану кезінде кейбір оқиғаларда өлімге ұшырататын ауыр гепатоуыттылық білінген. Алайда препараттың қолданылатын дозасының емдеу ұзақтығымен, науқастың жынысымен немесе жасымен байланысын анықтау мүмкін болмады. Флуконазол гепатоуытты әсері, әдетте, емдеу курсын тоқтатқанда қайтымды. Флуконазолмен емдеу курсының барысында бауырдың функционалдық тестілерінің нашарлауы білінетін науқастарды қатаң қадағалауда ұстау керек. Егер емді жалғастыру қажет болса, күтілетін пайданы уыттанған бауыр жеткіліксіздігі қаупімен салыстыру қажет. Бауыр ауруының белгілері (астения, анорексия, үнемі жүрек айну, құсу және сарғаю) білінгенде флуконазолмен емдеу курсын тоқтату қажет және пациент терапевттен кеңес алу керек.

Флуконазолды қоса, кейбір азол туындыларын қолдану электрокардиограммада QT аралығының ұзаруымен байланыстырылды. Флуконазол қолданылғанда өте сирек жағдайларда қарыншалардың жыпылықтау/дірілдеу ұстамалары болды. Флуконазолдың QT аралығының ұзаруымен байланыстырылмауына қарамастан, флуконазол аритмияларға бейімділігі бар науқастарда абайлап қолданылу керек:

  • туа біткен (конгенитальді) немесе тіркелген QT аралығының ұзаруы

  • кардиомиопатия, әсіресе, егер жүрек жеткіліксіздігімен қатар жүрсе

  • синустық брадикардия

  • симптоматикалық аритмияның болуы

  • QT аралығының ұзаруын туындатуы мүмкін және CYP 3A4 ферментімен ыдырамайтын препараттармен бірге қолдану

Флуконазолмен емдеу курсын бастар алдында электролиттік теңгерімсіздікті (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия) түзету қажет.

Сирек жағдайларда флуконазолмен емделу кезінде Стивенс-Джонсон синдромы мен уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативті тері реакциялары дамуы мүмкін. Жүре пайда болған иммунитет тапшылығы бар науқастарда көптеген дәрілік препараттарға ауыр тері реакциялары жиірек кездеседі. Егер беткейлік зеңді инфекциясы бар пациентте ем кезінде флуконазол қолданумен байланысты болуы мүмкін бөртпе білінсе, емдеу курсын тоқтату керек. Егер инвазиялық немесе жүйелі микоздан емделген пациентте бөртпе дамыған жағдайда пациентті тұрақты қадағалау қажет, ал терінің сулы бөртпелі зақымданулары немесе мультиформалы эритема білінгенде флуконазолмен емдеу курсын тоқтату қажет.

Егер инвазиялық тері микозынан емделген науқаста ем кезінде бөртпе білінсе, пациентті мұқият қадағалау қажет, ал клиникалық көрініс нашарлағанда емдеу курсын тоқтату керек.

Өте сирек анафилаксиялық реакциялар білінді.

Флуконазол құрғақ теміреткіні емдеуге қолданылмауы тиіс. Басқаша орналасқан криптококкозды (мысалы, өкпе және тері криптококкозы) емдеуде флуконазол тиімділігінің дәлелдері шектеулі. Эндемиялық микоздардың паракокцидиомикоз, лимфалық және тері споротрихозы мен гистоплазмозы сияқты басқа түрлерін емдеуде де флуконазолдың тиімділік дәлелдері шектеулі. Флуконазол бүйрек дисфункциясы бар пациенттерге сақтықпен тағайындалу керек.

Бүйрек үсті бездері қыртысының жеткіліксіздігі

Кетоконазол бүйрек үсті безі жеткіліксіздігін туындатуға қабілетті агент ретінде белгілі, бұл аз шамада болса да флуконазолға қатысты болуы мүмкін.

Преднизолонмен бірге қолдануға байланысты бүйрек үсті бездерінің жеткіліксіздігі «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімінің «Флуконазолдың басқа препараттар метаболизміне әсері» бөлімшесінде сипатталған.

Бала туу жасындағы әйелдерде ұзақ емдеу курсы кезінде жүктіліктен сақтанудың сенімді әдісін пайдалану қажет.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүктілік кезінде флуконазолды әдеттегі дозаларында және қысқа курстармен қажеттіліксіз пайдалануға болмайды. Жүктілік кезінде флуконазолды жоғары дозаларда және/немесе ұзақ курстармен өмірге қатері зор инфекциялардан тыс уақытта пайдалануға болмайды.

Флуконазол емшек сүтіне қан сарысуындағыдан аз концентрацияда өтеді. Флуконазолдың 200 мг немесе одан аз стандартты дозасын бір рет пайдаланудан кейін (мысалы, қынаптық кандидоз) емшекпен қоректендіруді жалғастыруға болады. Бірнеше рет пайдаланудан кейін немесе жоғары дозада қолданудан соң бала емізуге кеңес берілмейді.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Флуконазолдың көлік құралын немесе аса қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне әсер етуіне зерттеу жүргізілмеген. Пациенттерге флуконазол қолдану кезінде бас айналу мен құрысудың туындауы мүмкін екені, сондай-ақ осындай симптомдар білінгенде олардың көлік құралын немесе аса қауіпті механизмдерді басқарудан бас тартуы тиіс екені ескертілуі тиіс.

Артық дозалануы

Симптомдары: елестеулер, параноидты мінез-құлық.

Емі: симптоматикалық емдеу, асқазанды шаю. Жеделдетілген диурез бүйрек арқылы элиминация дәрежесін арттырады; үш сағаттық гемодиализ плазмадағы концентрациясын 50 төмендетеді.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Біріккен қақпағымен және резеңке тығынмен тығындалған түссіз шыны құтыларға 100 мл препараттан құйылады. Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапқа салынады.

Сақтау шарттары

15 С-ден 30 С-ге дейінгі температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Стационарда қолдануға арналған.

Өндіруші

«Гедеон Рихтер» ААҚ

1103 Будапешт, Дёмрёи көшесі, 19-21, Венгрия

Тіркеу куәлігі иесінің атауы

«Гедеон Рихтер» ААҚ

1103 Будапешт, Дёмрёи көшесі, 19-21, Венгрия

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Гедеон Рихтер» ААҚ ҚР өкілдігі

E-mail: info@richter.kz

Телефон: 8-(7272)-58-26-22, 8-(7272)-58-26-23

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігіне жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері:

«Гедеон Рихтер» ААҚ ҚР өкілдігі

E-mail: pv@richter.kz

Телефон: 8-(7272)-58-26-22, 8-(7272)-58-26-23, 8-701-787-47-01

Прикрепленные файлы

915846521477976300_ru.doc 169.5 кб
885814981477977546_kz.doc 204.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники