Микоран

МНН: Микофенолата мофетил
Производитель: Сан Фармасьютикал Индастриез Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Mycophenolic acid
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121732
Период регистрации: 14.10.2015 - 14.10.2020

Инструкция

Торговое название

Микоран

Международное непатентованное название

Микофеноловая кислота

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

интрагранулят:

активное вещество - микофенолата мофетил 500 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон, вода очищенная1,

экстрагранулят: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стерат,

состав оболочки: Оpadry пурпурный 20В50229: гипромеллоза 3 ср (Е 464), гидроксипропилцеллюлоза (Е 463), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), гипромеллоза 50 ср (Е 464), индигокармин алюминиевый лак (Е 132), железа оксид красный (Е 172), вода очищенная1.

1 - Удаляется в процессе производства

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой от светло-фиолетового до фиолетового цвета, с гравировкой «RG66» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты селективные. Микофеноловая кислота.

Код АТХ L04AA06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила (ММФ) с образованием активного метаболита - микофеноловой кислоты (МФК). Биодоступность микофенолата мофетила при приеме внутрь, в соответствии с величиной AUCмфк, составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCмфк были примерно на 30% ниже, а Cmax - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила при его назначении по 1.5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако Cmax МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%. После перорального приема концентрации микофенолата мофетила в плазме системно не измеряется.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колеcтирамина AUCмфк снижается примерно на 40%, что свидетельствует о существенной печеночно-кишечной рециркуляции препарата. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.

Выведение

После приема внутрь микофенолата мофетила 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной

дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCмфк, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследовании с разовым приемом препарата у больных с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой

фильтрации < 25 мл/мин/1.73 м2) AUCмфк была на 28-75% больше, чем у здоровых и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCмфк в 3-6 раз больше у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени, что согласуется с известными данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению микофенолата мофетила при хронической почечной недостаточности тяжелой степени не проводилось.

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.

У пациентов с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает, на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для назначения микофенолата мофетила. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. Вместе с тем, болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) могут оказывать различное влияние в каждом конкретном случае.

У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.

При одновременном применении микофенолата мофетил не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии 18 женщин, которым не производилась трансплантация органов и которые не принимали другие иммуносупрессивные препараты, при одновременном приеме на протяжении 3 последующих менструальных циклов микофенолата мофетила (1 г два раза в сутки) с комбинированным пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04) и левоноргестрел (0,05-0,015), дезогестрел 90,15 мг) или гестоден (0,05-0,01 мг), не было выявлено клинически значимого влияния микофенолата мофетила на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Микофенолата мофетил не оказывал

значительного влияния на концентрации ЛГ, ФСГ и прогестерона в сыворотке крови.

Фармакодинамика

Механизм действия

Микофенолата мофетил представляет собой 2-морфолинэтиловый эфир МФК. МФК - мощный селективный, неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, который подавляет процесс синтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. Так как в отношении пролиферации Т- и В-лимфоциты очень сильно зависят от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути, МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.

Доклинические данные по безопасности

В экспериментальных исследованиях микофенолата мофетил не стимулировал образование опухолей. В исследованиях канцерогенности, проводимых на животных, самые высокие дозы приводили к повышению уровня системного воздействия (AUC или Сmax) приблизительно в 2-3 раза при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после трансплантации почек и в 1,3-2 раза у пациентов после трансплантации сердца при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки.

Два теста на генотоксичность (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы in vitro и тест с микроядрами мыши in vivo) показали, что микофенолата мофетил потенциально способен вызывать хромосомные аберрации. Такой эффект может быть связан с фармакодинамическим механизмом действия, т.е. подавлением синтеза нуклеотидов в чувствительных клетках.

Другие тесты на выявление генных мутаций in vitro не показали наличие у препарата генотоксичной активности.

Микофенолата мофетил не влиял на фертильность самцов крыс при пероральном приеме в дозе до 20 мг/кг/сутки. При данной дозе уровень системного воздействия в 2-3 раза превышает уровень клинического воздействия при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после пересадки почек и в 1,3-2 раза при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки у пациентов после пересадки сердца. В исследованиях по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата в дозе 4,5 мг/кг/сутки вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. При данной дозе уровень системного воздействия был приблизительно в 0,5 раз выше уровня клинического воздействия при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов поле пересадки почек и в 0,3 раза

у пациентов после пересадки сердца при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки. У самок или в последующих поколениях потомства влияния на показатели фертильности или репродуктивности не отмечалось.

В исследованиях тератогенности, которые проводились на крысах и кроликах, отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития (включая анофтальмию, агнатию, гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у кроликов) у крыс, получавших препарат в дозе 6 мг/кг/сутки, и кроликов, получавших препарат в дозе 6 мг/кг/сутки, без признаков токсического действия на мать. Уровень системного воздействия при данных дозах приблизительно эквивалентен или в 0,5 раза ниже уровня клинического воздействия при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после пересадки почек и приблизительно в 0,3 раза ниже у пациентов после пересадки сердца при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки.

В токсикологических исследованиях микофенолата мофетила на крысах, мышах, собаках и обезьянах основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах. Эти эффекты возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который был эквивалентен или меньше уровня клинического воздействия при приеме дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки. Влияние препарата на желудочно-кишечный тракт наблюдалось у собак при уровне системного воздействия, который при рекомендованной дозе был эквивалентен или меньше уровня клинического воздействия. При самой высокой дозе (уровень системного воздействия эквивалентен или выше уровня клинического воздействия) у обезьян наблюдалась дегидратация, связанная с воздействием препарата на желудочно-кишечный тракт и почки. Профиль неклинической токсичности микофенолата мофетила совпадает с нежелательными явлениями, наблюдавшимися в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.

Показания к применению

- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки, сердца или печени в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами

Способ применения и дозы

Микоран назначается внутрь, натощак.

Лечение препаратом Микоран следует осуществлять, с момента инициирования и до окончания терапии, под контролем квалифицированного специалиста в области трансплантологии.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Взрослые: Микоран следует назначать перорально в течение 72 часов после пересадки. Рекомендуемая доза для пациентов с почечным трансплантатом составляет 1 г, назначается два раза в день (суточная доза 2 г).

Профилактика отторжения трансплантата сердца

Взрослые: Пероральный прием препарата Микоран следует начинать в течение 5 дней после пересадки. Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатом сердца составляет 1.5 г два раза в день (суточная доза 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Взрослые: Микофенолата мофетил должен быть введен внутривенно в течение первых 4 дней после пересадки печени, пероральный прием препарата Микоран следует начинать как можно раньше в зависимости от переносимости препарата пациентом. Рекомендуемая пероральная доза для пациентов с трансплантатом печени составляет 1.5 г два раза в день (суточная доза 3 г).

Дозирование в особых случаях

Применение в пожилом возрасте (≥ 65 лет): для пациентов, перенесших пересадку почки рекомендуемая доза 1 г два раза в сутки, а после пересадки сердца или печени 1.5 г два раза в сутки.

Применение при почечной недостаточности. У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1,73 м2 ), перенесших трансплантацию почек, по окончании ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г два раза в сутки. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата в постоперационном периоде не требуется. Данные по пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Применение при тяжелой печеночной недостаточности. Коррекция дозы больным с тяжелыми паренхиматозными заболеваниями печени, перенесшим пересадку почек, не требуется. Данные по больным с тяжелыми паренхиматозными заболеваниями печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

Лечение при отторжении трансплантатов: МФК (микофеноловая кислота) - активный метаболит микофенолата мофетила. Отторжение

трансплантата почки не приводит к изменениям в фармакокинетике МФК; уменьшать дозу препарата или прерывать прием препарата Микоран не требуется. Необходимости в коррекции дозы препарата Микоран при отторжении сердечного трансплантата нет. Данные по фармакокинетике во время отторжения печеночного трансплантата отсутствуют.

Побочные действия

Следующие нежелательные явления включают побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях:

Основные побочные реакции, связанные с применением микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, включают диарею, лейкопению, сепсис и рвоту, также существуют данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особые указания»)

Злокачественные новообразования

Пациенты, получающие комбинированную иммунодепрессивную терапию, в том числе с назначением препарата Микоран подвержены повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки (доза 2 г в сутки), сердца и печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у 0,6% больных, получавших микофенолата мофетил (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи, исключая меланому, встречался у 3,6 % больных, злокачественные новообразования других типов – у 1,1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Оппортунистические инфекции

Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением суммарной иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях при назначении микофенолата мофетила (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся не менее 1 года, после пересадки почки (доза 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми оппортунистическими инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) виремия/ЦМВ синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ виремией/ЦМВ синдромом составила 13,5%.

Пациенты пожилого и старческого возраста (≥65 лет)

У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) в целом риск нежелательных реакций может быть повышен в связи с иммуносупрессией. Пациенты пожилого и старческого возраста, принимающие препарат Микоран как компонент иммуносупрессивной схемы, могут подвергаться повышенному риску некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечным кровотечениям и отеку легких, по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Прочие побочные реакции

Нежелательные реакции, возможно или вероятно связанные с приемом микофенолата мофетила, сообщаемые в контролируемых исследованиях с частотой ≥ 1/10, а также ≥1/100 и <1/10 у пациентов после трансплантации почек (доза 2 г в сутки), сердца и печени, получавших лечение микофенолата мофетилом перечислены в нижеследующей таблице.

Нежелательные реакции, возможно или вероятно связанные с приемом микофенолата мофетила, сообщаемые в контролируемых исследованиях у пациентов после трансплантации почек, сердца и печени, получавших лечение микофенолата мофетилом в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами

Нежелательные явления перечислены по системно-органным классам с указанием частоты встречаемости в соответствии со следующими категориями: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100, <1/10); нечастые (≥1/100,<1/100); редкие (≥1/1000, ,<1/1000); очень редкие (,<1/1000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных). В каждой категории частоты встречаемости нежелательных явлений указаны в порядке убывания тяжести заболевания

Класс системы органов

Нежелательные реакции на препарат

Инфекции и инвазии

Очень частые

Сепсис, кандидоз желудочно-кишечного тракта, инфекции мочевыводящих путей, простой герпес, опоясывающий лишай

Частые

Пневмония, грипп, инфекции дыхательных путей, кандидоз дыхательных путей, инфекции желудочно-кишечного тракта, кандидоз, гастроэнтерит, инфекции, бронхит, фарингит, синусит, грибовые инфекции кожи, кандидоз кожи, вагинальный

кандидоз, ринит

Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования (включая кисты и полипы)

Очень часто

-

Частые

Рак кожи, доброкачественные новообразования кожи

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень частые

Лейкопения, тромобоцитопения, анемия

Частые

Панцитопения, лейкоцитоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень частые

-

Частые

Ацидоз, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия

Нарушение психики

Очень частые

-

Частые

Ажитация, спутанность сознания, депрессия, тревога, расстройства мышления, бессонница

Нарушения со стороны нервной системы

Очень частые

-

Частые

Судороги, гипертония, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головная боль, парестезия, извращение вкуса

Нарушения со стороны сердца

Очень частые

-

Частые

Тахикардия

Нарушения со стороны сосудистой системы

Очень частые

-

Частые

Понижение артериального давления, повышение артериального давления, вазодилатация

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Очень частые

-

Частые

Плевральный выпот, одышка, кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые

Рвота, боли в животе, диарея, тошнота

Частые

Желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень частые

-

Частые

Гепатит, желтуха, гипербилирубинемия

Нарушения со стороны мышечной системы и соединительной ткани

Очень частые

-

Частые

Боли в суставах

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень частые

-

Частые

Почечная недостаточность

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Очень частые

-

Частые

Отек, лихорадка, озноб, боль, недомогание, слабость

Лабораторные показатели

Очень частые

-

Частые

Повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение остаточного азота, повышение активности щелочной фосфатазы, похудание

Примечание: В исследовании III фазы, оценивавшем эффективность терапии микофенолата мофетилом в отношении профилактики отторжения почечного, сердечного и печеночного трансплантата, участвовало 501 (2 г микофенолата мофетила в сутки), 289 (3 г в сутки) и 277 (2 г в сутки при внутривенном / 3 г в сутки при пероральном введении микофенолата мофетила) пациентов соответственно.

 

Следующие нежелательные явления включают побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период

У пациентов после пересадки почек, сердца и печени тип нежелательных реакций, о которых сообщалось в период пострегистрационного применения микофенолата мофетила, соответствовал типу нежелательных реакций, которые наблюдались в контролируемых исследованиях. Дополнительные нежелательные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период, описаны ниже с указанием в скобках частоты встречаемости, если известна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гипертрофический гингивит (≥1/100,<1/10), колит, включая цитомегаловирусный колит (≥1/100, <1/10), панкреатит (≥1/100,<1/10) и атрофия кишечных ворсин.

Нарушения, связанные с иммуносупрессией: тяжелые угрожающие жизни инфекции, включая менингит, эндокардит, туберкулез и атипичные микобактериальные инфекции. Сообщалось о случаях развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной c

JC -вирусом у пациентов, принимавших иммунодепрессивные препараты, в том числе микофенолата мофетил.

Сообщалось о случаях развития агранулоцитоза (≥1/100,<1/100) и нейтропении, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение пациентов, принимающих препарат Микоран (см. раздел «Особые указания»). Были сообщения о случаях, иногда фатальных, апластической анемии и угнетения костного мозга у пациентов, получавшим лечение микофенолата мофетилом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось о случаях развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) у пациентов, получавших лечение микофенолата мофетилом (см. раздел «Особые указания»). Отдельные случаи нарушения морфологии нейтрофилов, включая приобретенную аномалию Пельгера-Хьюэта, наблюдались у пациентов, получавших лечение микофенолата мофетилом. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Они, вероятно, свидетельствуют о «сдвиге влево» показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, которая может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, например, получающих лечение микофенолата мофетилом.

Гиперчувствительность. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактическую реакцию.

Врожденные пороки развития: подробную информацию см. в подразделе «Беременность и период лактации»

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.

Сообщалось об отдельных случаях, иногда фатальных, интерстициального заболевания легких и фиброза легких у больных, получавших лечение микофенолата мофетилом в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами.

Извещение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщить о предполагаемых побочных реакциях после регистрации медицинского препарата. Это позволяет продолжать мониторинг отношения риска и пользы медицинского препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в локальные регуляторные органы.

Противопоказания

  • гиперчувствительность к микофенолата мофетилу или микофеноловой кислоте

  • гиперчувствительность к вспомогательным компонентам препарата

  • обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваний ЖКТ

  • беременность, период кормления грудью

  • детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Исследования взаимодействия проводилось только с участием взрослых.

Ацикловир. При одновременном применении микофенолата мофетила и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при назначении ацикловира отдельно. Изменения в фармакокинетике (концентрации МФКГ повысились на 8%) МФКГ (фенольного глюкуронида МФК) были незначительными, и они не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что микофенолата мофетил и ацикловир, или его пролекарства, например валацикловир, конкурируют в отношении канальцевой секреции, и концентрации обоих лекарственных средств будут повышаться дальше.

Антациды и ингибиторы протонной помпы (ИПП) При совместном применении микофенолата мофетила с такими антацидами, как алюминия и магния гидроксиды, и с ИПП, включая лансопразол и пантопразол, наблюдалось уменьшение экспозиции микофеноловой кислоты (МФК). Значительной разницы между частотами отторжения или гибели трансплантата у пациентов, принимавших микофенолата мофетил одновременно с ИПП и без таковых, не наблюдалось. Такие результаты дают возможность экстраполировать данное заключение на все антациды, так как при приеме микофенолата мофетила одновременно с алюминия и магния гидроксидами экспозиция снижается в гораздно меньшей степени, чем при одновременном приеме микофенолата мофетила с ИПП.

Холестирамин После назначения разовой дозы микофенолата мофетила, равной 1,5 г, здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г холестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCмфк на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, поскольку существует возможность снижения эффективности микофенолата мофетила.

Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию Необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственных средств, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут снижать эффективность препарата Микоран.

Циклоспорин А. Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина А (CsA).

Однако при прекращении приема циклоспорина совместно с микофенолата мофетилом можно ожидать увеличение AUCмфк на 30 %.

Ганцикловир. По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз микофенолата мофетила и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентрации МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения в фармакокинетике МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Микоран не нужно. Если препарат Микоран назначают одновременно с ганцикловиром, или его пролекарствами, например валганцикловиром, больным с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендованный режим дозирования и тщательно наблюдать больных.

Пероральные контрацептивы. МФК не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов при совместном применении.

Рифампицин. У пациентов, не принимавших циклоспорин, одновременное применение микофенолата мофетила и рифампицина приводило к уменьшению экспозиции МФК (AUC0-12) на 18-70%. Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Микоран для поддержания клинического эффекта при совместном назначении с рифампицином.

Сиролимус. У пациентов после трансплантации почек одновременный прием микофенолата мофетила и Циклоспорина А приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50%, по сравнению с пациентами, получавшими комбинацию сиролимуса и микофенолата мофетила в подобных дозах.

Севеламер. При одновременном применении микофенолата мофетила и севеламера наблюдалось снижение Cmax и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без клинических последствий (т.е. без отторжения трансплантатов). Однако рекомендуется принимать препарат Микоран менее чем за один час до или через три часа после приема севеламера, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК. Данные по применению микофенолата мофетила с другими фосфатсвязывающими препаратами отсутствуют.

Триметоприм и сульфаметоксазол. Влияния на биодоступность МФК не наблюдалось.

Норфлоксацин и метронидазол. При одновременном применении микофенолата мофетила с норфлоксацином или метронидазолом у здоровых добровольцев значительного взаимодействия препаратов не наблюдалось. Но после однократного приема микофенолата мофетила

в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом экспозиция МФК снижалась приблизительно на 30%.

Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой. У пациентов после трансплантации почек в первые дни начала перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации

с клавулановой кислотой сообщалось о снижении концентрации МФК на 50% в конце интервала дозирования. При продолжении приема антибиотиков данный эффект, как правило, снижался, а после прекращения приема - исчезал в течение нескольких дней. Изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК. Поэтому при отсутствии клинических признаков нарушения функции трансплантата, изменений дозы препарата Микоран обычно не требуется. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания лечения антибиотиками.

Такролимус. Одновременное применение микофенолата мофетила и такролимуса у пациентов после пересадки печени не оказывало значительного влияния на AUC и Cmax МФК, активного метаболита

препарата Микоран. Однако у пациентов, принимавших такролимус, AUC такролимуса после многократного приема микофенолата мофетила (в дозе 1,5 г 2 раза в сутки) возрастал примерно на 20 %. При этом у пациентов после трансплантации почек прием микофенолата мофетила не влиял на концентрацию такролимуса.

Другие взаимодействия. При одновременном назначении пробенецида и микофенолата мофетила обезьянам AUCмфкг в плазме увеличивается в 3 раза. Поэтому другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ и таким образом приводить к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Живые вакцины. Живые вакцины не должны вводиться пациентам с ослабленным иммунным ответом. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»)

Особые указания

Пациенты, получающие комбинированную иммунодепрессивную терапию, в том числе с назначением препарата Микоран, подвержены повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочные действия») Этот риск, по-видимому, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением какого-либо препарата как такового. В качестве общей рекомендации по сведению к минимуму риска рака кожи следует ограничить воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитного крема с высоким значением защитного фактора.

Больные, принимающие препарат Микоран, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения функции костного мозга.

Пациенты, получающие лечение иммунодепрессивными препаратами, в том числе препаратом Микоран, подвержены повышенному риску развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных), инфекциями с летальным исходом и сепсису (см. раздел «Побочные действия»). Подобные инфекции включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, реактивацию гепатита В или С или инфекций, вызванных полиомавирусами (нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC–вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у больных - носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммунодепрессивные препараты. Эти

инфекции часто связаны с высокой суммарной иммуносупрессией и могут привести к серьезным или летальным последствиям; врачам следует учитывать их при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с иммуносупрессией при наличии нарушения функции почек или неврологических симптомов.

Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих препарат Микоран, на предмет развития нейтропении, которая может быть связана как с приемом Микорана, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. У пациентов, получающих лечение препаратом Микоран, необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяца лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. В случае развития нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1,3х 103/мкл) возможно потребуется прервать или прекратить лечение препаратом Микоран.

Сообщалось о случаях развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) у пациентов, принимавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при приеме микофенолата мофетила не известен. ПККА может быть обратима при снижении дозы препарата или отмены терапии препаратом Микоран. Чтобы свести к минимуму риск отторжения трансплантата, изменения в терапии препаратом Микоран следует осуществлять только при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации органов (см.раздел «Побочные действия»).

Пациенты должны быть проинформированы о том, что в ходе лечения препаратом Микоран вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Возможно проведение противогриппозной вакцинации; назначающий ее врач должен следовать национальным рекомендациям по проведению противогриппозной вакцинации.

Поскольку прием Микорана может сопровождаться более частыми случаями возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, а также в редких случаях изъязвлениями слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечными кровотечениями, перфорациями ЖКТ, необходимо соблюдать осторожность при назначении Микорана больным с тяжелыми заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Микофенолата мофетил – ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Поэтому, с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным

дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ), например, с синдромом Леша-Найена и Келли-Зигмиллера.

Не рекомендуется применение препарата Микоран совместно с азатиоприном, поскольку их одновременный прием не изучался.

Учитывая значительное уменьшение AUCмфк при приеме холестирамина, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Микорана с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность препарата Микоран.

Отношение риска и пользы одновременного применения микофенолата мофетила и такролимуса или сиролимуса не установлено (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»)

Беременность и период лактации

Беременность

Не рекомендуется начинать терапию препаратом Микоран до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность. До начала терапии препаратом Микоран в ходе терапии и в течение 6 недель после окончания терапии обязательно использование надежных методов контрацепции (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Пациенток следует проинформировать о необходимости консультации с врачом сразу после наступления беременности.

Данные по применению микофенолата мофетила у беременных ограничены. Однако сообщалось о случаях врожденных пороков развития, т.е. об аномалии развития или отсутствии наружного или среднего уха у детей, родившихся у пациенток, получавших во время беременности микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами. У пациенток, принимавших микофенолата мофетил, сообщалось о случаях самопроизвольного выкидыша. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность препарата.

Кормление грудью

Было показано, что у крыс микофенолата мофетил выделяется с молоком. Выделяется ли микофенолата мофетил с женским молоком, неизвестно.

В связи с возможностью серьезных побочных реакций на микофенолата мофетил у грудных детей, Микоран противопоказан кормящим матерям.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами. Исследований влияния препарата на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами не проводилось. Фармакодинамический профиль и побочные реакции указывают, на то, что следует воздерживаться при применении Микорана от вождения автомобиля и работы с потенциально опасными механизмами, требующими точной координации движений.

Передозировка

Сообщения о передозировке микофенолата мофетилом были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. В большинстве случаев о нежелательных явлениях не сообщалось. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при передозировке, совпадали с извесным профилем безопасности лекарственного препарата.

Ожидается, что передозировка микофенолата мофетила приведет к чрезмерной иммуносупрессии, повышению чувствительности к инфекциями и угнетению костного мозга (см. раздел «Особые указания») . В случае развития нейтропении следует прервать прием препарата Микоран или снизить дозу препарата (см. раздел «Особые указания»).

Клинически значимые количества МФК или МФКГ, как полагают, нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, холестирамин, могут устранять МФК из организма, уменьшая печеночно-кишечную рециркуляцию препарата.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 15 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 С

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

4 года

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Sun Pharmaceutical Ind Ltd

Village Batamandi, Paonta Sahib,

District Sirmour, Himachal Pradesh – 173025,

Индия

Владелец регистрационного удостоверения

Sun Pharmaceutical Ind Ltd, Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство «Sun Pharmaceutical Ind Ltd» в РК

г.Алматы, ул. Манаса 32А, БЦ САТ, офис 602

тел.: 8-800-080-5202

эл.адрес: regulatory.kz@sunpharma.com

 

Прикрепленные файлы

408313721477976409_ru.doc 145.5 кб
168346651477977616_kz.doc 182 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники