Микоран

МНН: Микофенолата мофетил
Производитель: Сан Фармасьютикал Индастриез Лтд.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Mycophenolic acid
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121732
Период регистрации: 14.10.2015 - 14.10.2020

Инструкция

Саудалық атауы

Микоран

Халықаралық патенттелмеген атауы

Микофенол қышқылы

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 500 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

интрагранулят:

белсенді зат – 500 мг микофенолат мофетилі,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, повидон, тазартылған су1,

экстрагранулят: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, тальк, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стераты,

қабықтың құрамы: Оpadry күрең қызыл 20В50229: гипромеллоза 3 ср (Е 464), гидроксипропилцеллюлоза (Е 463), титанның қостотығы (Е 171), макрогол (Е 1521), гипромеллоза 50 ср (Е 464), индигокармин алюминий лагы (Е 132), темірдің қызыл тотығы (Е 172), тазартылған су1.

1 – Өндіріс үдерісінде жойылады

Сипаттамасы

Капсула пішінді, ашық-күлгіннен күлгін түске дейінгі, бір жақ бетінде «RG66» өрнектелген және екінші жақ беті тегіс, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Иммунодепрессанттар. Селективті иммунодепрессанттар. Микофенол қышқылы.

АТХ коды L04AA06

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Ішке қабылдағаннан кейін белсенді метаболит – микофенол қышқылын (МФҚ) түзе отырып, микофенолат мофетилінің (ММФ) жылдам және толық сіңуі және толық жүйе алды метаболизмі жүреді. Ішке қабылдағанда микофенолат мофетилінің биожетімділігі AUCмфкшамасына сәйкес орташа алғанда осындайды көктамыр ішіне енгізгендегінің 94% құрайды. Трансплантациялаудан кейінгі ерте кезеңде (бүйрек, жүрек немесе бауырды ауыстырып салғаннан кейін 40 күнге дейін ) AUCмфк орташа мөлшері трансплантациялаудан кейінгі кешеуілдеген (ауыстырып салғаннан кейінгі 3-6 ай) кезеңдегіге қарағанда шамамен 30% төмен, ал Cmax – шамамен 40% төмен болды. Тамақ ішу бүйрек трансплантациясынан кейінгі науқастарға микофенолат мофетилінің сіңу дәрежесіне оны тәулігіне екі рет 1.5 г тағайындағанда әсер етпейді. Алайда препаратты тамақ ішу кезінде МФҚ Cmax 40%-ға төмендейді. Пероральді қабылдаудан кейін плазмадағы микофенолат мофетилінің концентрациясы жүйелі өлшенбейді.

Таралуы

Әдетте препаратты қабылдағаннан кейін шамамен 6-12 сағаттан соң плазмадағы МФҚ концентрациясының салдарлы жоғарылауы байқалады, бұл препараттың бауыр-ішектік қайта айналымы туралы айғақтайды. Колеcтираминді бір мезгілде тағайындағанда AUCмфқ шамамен 40% төмендейді, бұл препараттың елеулі бауыр-ішектік қайта айналымын айғақтайды. МФҚ клиникалық елеулі концентрацияларында плазма альбуминдерімен 97% байланысады.

Метаболизмі

МФҚ негізінен глюкуронилтрансфераза әсерімен МФҚ (МФҚГ) фармакологиялық белсенді емес фенольді глюкуронид түзе отырып, метаболизденеді. In vivo МФҚГ бауыр-ішектік қайта айналымы барысында бос МФҚ айналады.

Шығарылуы

Микофенолат мофетилін ішке қабылдағаннан кейін қабылданған дозаның 93% несеппен, ал 6% - нәжіспен шығарылады. Енгізілген дозаның көп бөлігі (87% жуық) МФҚГ түрінде несеппен шығарылады. Препараттың елеусіз мөлшері (<1% доза) МФҚ түрінде несеппен шығарылады.

МФҚ және МФҚГ клиникалық анықталатын концентрациясы гемодиализ жолымен жойылмайды. Алайда МФҚГ жоғарырақ концентрацияларында (>100 мкг/мл) оның кейбір бөлігі жойылуы МФҚ мүмкін. Өт қышқылының колестирамин типті секвестранттары AUCмфқ бауыр-ішектік қайта айналымын үзе отырып, төмендетеді.

Ерекше клиникалық жағдайлардағы фармакокинетикасы

Дені сау және бүйрек зақымдануының айқындығы азырақ науқастардағыға қарағанда, ауыр дәрежелі созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі (шумақтық сүзіліс жылдамдығы < 25 мл/мин/1.73 м2) бар науқастарда препаратты бір рет қабылдаумен зерттегенде AUCмфқ 28-75% үлкен болды. Бір реттік дозаны қабылдағаннан кейін AUCмфқ ауыр дәрежелі бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда 3-6 есе үлкен болды, бұл МФҚГ бүйректік шығарылуы туралы белгілі деректермен үйлесімді. Ауыр дәрежелі созылмалы бүйрек жеткіліксіздігінде микофенолат мофетилін көп рет енгізу бойынша зерттеулер жүргізілмеген.

Ауыстырып салғаннан кейінгі бүйрек трансплантаты функциясының іркілісі бар науқастарда МФҚ үшін AUC0-12 орташа мәні трансплантат ауыстырып салғаннан кейін іркіліссіз функцияланған науқастардағы осындаймен салыстырарлық, ал плазмадағы МФҚГ үшін AUC0-12 орташа мәні 2-3 есе үлкен болды.

ММФ пероральді қабылдағаннан кейін алкогольдік бауыр циррозы бар пациенттерде МФҚ және МФҚГ фармакокинетикасында өзгерістер анықталмады, бұл бауыр паренхималарының зақымдануы микофенолат мофетилін тағайындау үшін қарсы көрсетілім болып табылмайтынын көрсетті. Бұл үдеріске бауыр патологиясының әсері нақты ауруға тәуелді болуы ықтимал. Сонымен бірге, өт жолдары зақымдануы (мысалы, біріншілік билиарлық цирроз) басымдығы бар бауыр ауруы әрбір нақты жағдайда әртүрлі әсер етуі мүмкін

Егде және қарттық жастағы (≥65 жас) науқастардағы фармакокинетикасы зерттелмеген.

Микофенолат мофетилді бір мезгілде қолданғанда пероральді контрацептивтердің фармакокинетикасына әсер етпеген. Ағзалар трансплантациясы жүргізілмеген және басқа иммуносупрессиялық препараттар қабылдамаған 18 әйел қатыстырылған зерттеулерде микофенолат мофетилді (тәулігіне екі рет 1 г) кейінгі 3 етеккір оралымы бойына құрамында этинилэстрадиол (0,02-0,04) және левоноргестрел (0,05-0,015), дезогестрел 90,15 мг) немесе гестоден (0,05-0,01 мг) бар біріктірілген пероральді контрацептивтермен бір мезгілде қабылдағанда пероральді контрацептивтер әсерімен овуляцияны бәсеңдетуге микофенолат мофетилінің клиникалық елеулі әсері анықталмады. Микофенолат мофетил ЛГ, ФСГ және қан сарысуындағы прогестерон концентрацияларына елеулі әсер етпеді.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Микофенолат мофетилі МФҚ 2-морфолинэтилді эфирі болып табылады. МФҚ – инозинмонофосфатдегидрогеназаның қуатты селективті, бәсекелес емес және қайтымды тежегіші, ДНҚ қоспай, de novo гуанозинді нуклеотидтер синтезі үдерісін бәсеңдетеді.

Т- және В-лимфоциттер пролиферацияға қатысты de novo пуриндер синтезіне өте қатты тәуелді болуына, бұл арада басқа типтердің жасушалары айналма жолдан өтуі мүмкіндігіне байланысты, МФҚ басқа жасушаларға қарағанда лимфоциттерге айқынырақ цитостатикалық әсер көрсетеді.

Қауіпсіздік бойынша клиникаға дейінгі деректер

Іс-тәжірибелік зерттеулерде микофенолат мофетил ісік түзілуін ынталандырмайды. Жануарларға жүргізілген канцерогенділікті зерттеуінде бүйрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде ұсынылған тәулігіне 2 г клиникалық дозасында жоғары дозалар жүйелік әсерінің деңгейінің (AUC немесе Сmax) шамамен 2-3 есе және жүрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде ұсынылған тәулігіне 3 г клиникалық дозасында 1,3-2 есе жоғарылауына алып келді.

Гендік уыттылығының екі тесті (in vitro тышқан лимфома жасушаларындағы тимидинкиназаны анықтау және in vivo тышқан микроядросымен тест) микофенолат мофетилдің хромосомды аберрация туындатуға потенциалды ықпалды екенін көрсетті. Бұндай әсер фармакодинамикалық механизм әсеріне, яғни сезімтал жасушалардағы нуклеотидтар синтезін бәсеңдетумен байланысты болуы мүмкін.

Гендік мутацияны in vitro анықтаудың басқа тестері препараттың гендік уыттылық белсенділігі барын көрсетпеген.

Микофенолат мофетил 20 мг/кг/тәулік дейінгі дозада пероральді қабылдағанда еркек егеуқұйрықтардың фертильділігіне әсер етпеген. Берілген дозада жүйелік әсерінің деңгейі клиникалық әсерінің деңгейінен бүйрек ауыстырып салғаннан кейінгі пациенттердегі тәулігіне 2 г ұсынылатын клиникалық дозада 2-3 есе және жүрек ауыстырып салғаннан кейінгі пациенттердегі тәулігіне 3 г ұсынылатын клиникалық дозада 1,3-2 есе артады. Фертильділігі және ұрпақ өрбіту қабілеті бойынша ұрғашы егеуқұйрықтардың зерттеулерінде препаратты 4,5 мг/кг/тәулік дозада пероральді қабылдау тұқымының бірінші буынында аналығына қандай да бір уыттылық әсері болмайтын ақау (оның ішінде анофтальмия, агнатия және гидроцефалияны) дамуын туындатты. Берілген дозада жүйелік әсерінің деңгейі бүйрек ауыстырып салғаннан кейінгі пациенттердегі тәулігіне 2 г ұсынылатын клиникалық дозада клиникалық әсерінің деңгейінен шамамен 0,5 есе және жүрек ауыстырып салғаннан кейінгі пациенттердегі тәулігіне 3 г ұсынылатын клиникалық дозада 0,3 есе жоғары болды. Ұрғашыларында немесе тұқымының кейінгі буындарында фертильділігі және тұқым өрбіту қабілеті көрсеткіштеріне әсері анықталмады.

Егеуқұйрықтарда, үй қояндарында жүргізілген тератогенділікті зерттеулерінде анасына уыттылықтың әсерінің белгісі болмайтын, препаратты 6 мг/кг/тәулік дозада қабылдаған егеуқұйрықтарда және препаратты 6 мг/кг/тәулік дозада қабылдаған үй қояндарында ұрықтың резорбциясы және туа біткен ақаулар (егеуқұйрықтардағы анофтальмия, агнатия, гидроцефалияны және үй қояндарындағы жүрек-қантамыр жүйесінің, бүйректің ақаулары дамуы, жүрек және бүйрек эктопиясы, диафрагмалық және кіндік жарығын қоса) дамығаны анықталды. Берілген дозалардағы жүйелік әсердің деңгейі бүйрек ауыстырып салғаннан кейінгі пациенттердегі тәулігіне 2 г ұсынылатын клиникалық дозадағы клиникалық әсер деңгейіне шамамен баламалы немесе 0,5 есе төмен және жүрек ауыстырып салғаннан кейінгі пациенттердегі тәулігіне 3 г ұсынылатын клиникалық дозада шамамен 0,3 есе төмен.

Микофенолат мофетилінің егеуқұйрықтардағы, тышқандардағы, иттердегі және маймылдардағы токсикологиялық зерттеулерде негізгі зақымданулар қан түзетін және лимфоидты ағзаларда орныққан. Бұл әсерлер препараттың бүйрек ауыстырып салғаннан кейінгі науқастарға ұсынылатын тәулігіне 2 г дозада қабылдағандағы клиникалық әсердің деңгейіне баламалы немесе одан төмен жүйелік экспозициясы деңгейінде туындаған. Препараттың ұсынылған дозада клиникалық әсердің деңгейіне баламалы немесе одан төмен жүйелік әсер деңгейіндегі асқазан-ішек жолдарына әсері иттерде бақыланған. Ең жоғары дозада (жүйелік әсерінің деңгейі клиникалық әсердің деңгейіне баламалы немесе одан жоғары) маймылдарда препараттың асқазан-ішек жолдарына және бүйрекке әсеріне байланысты дегидратация байқалды. Микофенолат мофетилдің клиникалық емес уыттылық бейіні популяция үшін қажеттірек пациенттерде қауіпсіздігі бойынша деректер алуға мүмкіндік берген адамдағы клиникалық зерттеулерде бақыланған жағымсыз құбылыстармен сәйкес келеді.

Қолданылуы

- бүйрек, жүрек немесе бауырдың аллогенді ауыстырып салудан кейінгі науқастардағы трансплантаттың жедел ажырауының профилактикасында циклоспоринмен және кортикостероидтармен біріктірілімде

Қолдану тәсілі және дозалары

Микоран ішке ашқарынға тағайындалады.

Микоран препаратымен емдеуді бастамасы сәтінен және ем аяқталғанға дейін трансплантология саласының мамандандырылған маманы бақылауымен жүзеге асыру керек.

Бүйрек трансплантаты ажырауының профилактикасы

Ересектер: Микоран препаратын ауыстырып салғаннан кейін 72 сағат ішінде пероральді тағайындау керек. Бүйрек трансплантаты бар пациенттер үшін ұсынылатын доза 1 г құрайды, күніне екі рет тағайындалады (тәуліктік доза 2 г).

Жүрек трансплантаты ажырауының профилактикасы

Ересектер: Микоран препаратын пероральді қабылдауды ауыстырып салғаннан кейін 5 күн ішінде бастау керек. Жүрек трансплантаты бар пациенттер үшін ұсынылатын доза күніне екі рет 1.5 г құрайды, (тәуліктік доза 3 г).

Бауыр трансплантаты ажырауының профилактикасы

Ересектер: Микофенолат мофетилі бауырды ауыстырып салғаннан кейін алғашқы 4 күн ішінде көктамыр ішіне енгізілуі тиіс, Микоран препаратын пероральді қабылдауды препараттың пациентке жағымдылығына қарай мүмкіндігінше ертерек бастау керек. Бауыр трансплантаты бар пациенттер үшін ұсынылатын пероральді доза күніне екі рет 1.5 г құрайды (тәуліктік доза 3 г).

Ерекше жағдайлардағы дозалау

Егде жастағыларға қолданылуы (≥ 65 жас): бүйрегін ауыстырып салған пациенттер үшін ұсынылатын доза тәулігіне екі рет 1 г құрайды, ал жүрек немесе бауырды ауыстырып салудан кейін тәулігіне екі рет 1.5 г құрайды.

Бүйрек жеткіліксіздігінде қолданылуы. Ауыр созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі бар (шумақтық сүзіліс жылдамдығы < 25 мл/мин/1,73 м2), бүйрек трансплантациясы жасалынған науқастарда жуырдағы трансплантациядан кейінгі кезең аяқталған соң тәулігіне екі рет 1 г дозаны асырудан аулақ болу керек. Бұндай пациенттер мұқият бақылауда болуы тиіс. Операциядан кейінгі кезеңде бүйрек трансплантаты функциясы іркілісі бар науқастарда доза түзету талап етілмейді. Жүрек немесе бауыры ауыстырып салынған ауыр созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер жайлы деректер жоқ.

Бауырдың ауыр жеткіліксіздігінде қолданылуы. Бауырдың ауыр паренхиматозды аурулары бар, бүйрегі ауыстырып салынған науқастарда доза түзету талап етілмейді. Жүрегі ауыстырып салынған, бауырдың ауыр паренхиматозды аурулары бар науқастар жайлы деректер жоқ.

Трансплантаттар ажырауын емдегенде: МФҚ (микофенол қышқылы) - микофенолат мофетилінің белсенді метаболиті. Бүйрек трансплантатының ажырауы МФҚ фармакокинетикасында өзгерістерге алып келмейді; препарат дозасын азайту немесе Микоран препаратын қабылдауды үзе тұру талап етілмейді.

Жүрек трансплантатының ажырауында Микоран препаратының дозасын түзету қажеттігі жоқ. Бауыр трансплантатының ажырауы кезінде фармакокинетика бойынша деректер жоқ.

Жағымсыз әсерлері

Төмендегі жағымсыз құбылыстарға клиникалық зерттеулерде анықталған жағымсыз реакциялар кіреді:

Микофенолат мофетилін циклоспоринмен және кортикостероидтармен біріктірілімде қолдануға байланысты негізгі жағымсыз реакцияларға диарея, лейкопения, сепсис және құсу кіреді, сондай-ақ инфекциялардың кейбір типтерінің жоғарылау жиілігі туралы деректер бар («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз)

Қатерлі жаңа түзілімдер

Біріктірілген иммунодепрессиялық ем қабылдайтын, оның ішінде Микоран препараты тағайындалған пациенттер лимфома және басқа да, әсіресе терінің қатерлі жаңа түзілімдері дамуының жоғары қаупіне бейім («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Бүйрек (тәулігіне 2 г дозада), жүрек және бауыр ауыстырып салынған және 1 жылдан аз бақыланған науқастардағы бақыланатын клиникалық зерттеулерде, лимфопролиферативті немесе лимфома аурулары микофенолат мофетилін (тәулігіне 2 немесе 3 г дозада) басқа иммунодепрессанттармен біріктірілімде қабылдаған науқастардың 0,6% дамыған. Меланоманы қоспағанда, тері обыры науқастардың 3,6 %, басқа типті қатерлі жаңа түзілімдер – науқастардың 1,1% кездесті. Бүйрек немесе жүректі ауыстырып салғаннан кейін пациенттердегі қауіпсіздік бойынша үш жылғы деректер жылдық көрсеткіштермен салыстырғанда қатерлі жаңа түзілімдердің жиілігінде қандай да бір күтпеген өзгерістерді анықтамады. Бауырды ауыстырып салғаннан кейін науқастарды 1 жылдан кем емес, бірақ 3 жылдан аз уақыт бақыланды.

Оппортунистік инфекциялар

Оппортунистік инфекциялар қаупі барлық трансплантацияланғаннан кейінгі пациенттердің бәрінде жоғары және жиынтық иммуносупрессия жоғарылауымен артады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Бақыланатын клиникалық зерттеулерде микофенолат мофетилін (тәулігіне 2 немесе 3 г дозада) басқа иммунодепрессанттармен біріктірілімде тағайындағанда 1 жылдан кем емес бақыланған науқастарда бүйрек (тәулігіне 2 дозада), жүрек және бауырды ауыстырып салғаннан кейін ең жиі оппортунистік инфекция тері және шырышты қабықтың кандидозы, цитомегаловирустық (ЦМВ) виремия/ЦМВ синдромы және қарапайым герпес болды.

ЦМВ виремиясы/ЦМВ синдромы бар пациенттер үлесі 13,5% құрайды.

Егде және қарттық жастағы пациенттер (≥65 жас)

Егде және қарттық жастағы пациенттерде (≥65 жас) негізінен алғанда қолайсыз реакциялар қаупі иммуносупрессияға байланысты жоғары болуы мүмкін. Микоран препаратын иммуносупрессиялық сызба компоненті ретінде қабылдаған егде және қарттық жастағы пациенттер кейбір инфекциялардың (манифестті цитомегаловирусты инфекциясының тіндік инвазивті формасын қоса), сондай-ақ жасырақ жастағы пациенттермен салыстырғанда болжам бойынша асқазан-ішек қан кетулері және өкпе ісінулерінің жоғары қаупіне ұшырауы мүмкін.

Басқа да жағымсыз реакциялар

Бүйрек (тәулігіне 2 дозада), жүрек және бауыр трансплантациясынан кейінгі микофенолат мофетилмен ем қабылдаған пациенттерде микофенолат мофетилын қабылдауға байланысты ≥ 1/10, сондай-ақ ≥1/100 және <1/10 жиіліктегі болуы мүмкін немесе ықтимал, бақыланатын зерттеулерде хабарланған жағымсыз реакциялар келесі кестеде көрсетілген.

Микофенолат мофетилдің циклоспоринмен және кортикостероидтармен біріктірілімімен ем қабылдаған, бүйрек, жүрек және бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттердегі бақыланатын зерттеулерден хабарланған жағымсыз реакциялар микофенолат мофетилін қабылдаумен байланысты болуы мүмкін немесе ықтимал

Жағымсыз әсерлері жүйелік-ағзалық класы бойынша келесі санаттарға сәйкес кездесу жиілігі көрсетіле отырып аталған: өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥ 1/100, <1/10); жиі емес (≥1/100,<1/100); сирек (≥1/1000, ,<1/1000); өте сирек (,<1/1000), жиілігі белгісіз (қолда бар деректер негізінде есептелуі мүмкін емес). Жағымсыз әсерлерінің кездесу жиілігінің әр санаты ауру ауырлығы азаюы тәртібімен көрсетілген

Ағзалар жүйесі класы

Препаратқа жағымсыз реакциялар

Инфекциялар және инвазииялар

Өте жиі

Сепсис, асқазан-ішек жолдарының кандидозы, несеп шығару жолдарының инфекциялары, қарапайым герпес, белдемелі теміреткі

Жиі

Пневмония, тұмау, тыныс алу жолдарының инфекциялары, тыныс алу жолдарының кандидозы, асқазан-ішек жолдарының инфекциясы, кандидоз, гастроэнтерит, инфекциялар, бронхит, фарингит, синусит, терінің зеңдік инфекциялары, тері кандидозы, қынаптық кандидоз, ринит

Қатерлі емес, қатерлі және жіктелмеген жаңа түзілімдері (киста және полиптерді қоса)

Өте жиі

-

Жиі

Тері обыры, терінің қатерлі емес жаңа түзілімдері

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Лейкопения, тромобоцитопения, анемия

Жиі

Панцитопения, лейкоцитоз

Зат алмасу және тамақтану тарапынан бұзылулар

Өте жиі

-

Жиі

Ацидоз, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия

Психика бұзылуы

Өте жиі

-

Жиі

Ажитация, сананың шатасуы, депрессия, үрейлену, ойлау қабілетінің бұзылыстары, ұйқысыздық

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі

-

Жиі

Құрысулар, гипертония, тремор, ұйқышылдық, миастениялық синдром, бас айналуы, бас ауыруы, парестезия, дәмнің бұрмалануы

Жүрек тарапынан бұзылулар

Өте жиі

-

Жиі

Тахикардия

Қантамырлар жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі

-

Жиі

Артериялық қысымның төмендеуі, артериялық қысымның жоғарылауы, вазодилатация

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар

Өте жиі

-

Жиі

Плевралық жалқық, ентігу, жөтел

Асқазан-ішек жолдары тарапынан бұзылулар

Өте жиі

Құсу, іштің ауыруы, диарея, жүрек айнуы

Жиі

Асқазан-ішектен қан кетулер, перитонит, ішек бітелуі, колит, асқазанның ойық жарасы, он екі елі ішектің ойық жарасы, гастрит, эзофагит, стоматит, іш қатуы, диспепсия, метеоризм, кекіру

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Өте жиі

-

Жиі

Гепатит, сарғаю, гипербилирубинемия

Бұлшықет жүйесі және дәнекер тіндер тарапынан бұзылулар

Өте жиі

-

Жиі

Буындардың ауыруы

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Өте жиі

-

Жиі

Бүйрек жеткіліксіздігі

Енгізу орнындағы жүйелік бұзылулар және асқынулар

Өте жиі

-

Жиі

Ісіну, қызба, қалтырау, ауыру, дімкәстік, әлсіздік

Зертханалық көрсеткіштер

Өте жиі

-

Жиі

Бауыр ферменттерінің белсенділігі жоғарылауы, қан сарысуындағы креатинин концентрациясының жоғарылауы, лактатдегидрогеназа белсенділігі жоғарылауы, қалдық азоттың жоғарылауы, сілтілік фосфатаза белсенділігі жоғарылауы, жүдеу

Ескерту: Бүйрек, жүрек және бауыр трансплантаты ажырауының профилактикасына қатысты микофенолат мофетилмен ем тиімділігін бағалайтын III фаза зерттеулеріне тиісінше 501 (тәулігіне 2 г микофенолат мофетил), 289 (тәулігіне 3 г) және 277 (тәулігіне 2 г көктамыр ішіне/ тәулігіне 3 г микофенолат мофетилді пероральді енгізуде) пациент қатысқан.

Келесі жағымсыз құбылыстарға тіркеуден кейінгі кезеңде анықталған жағымсыз реакциялар жатады

Бүйрек, жүрек және бауырды ауыстырып салғаннан кейінгі микофенолат мофетилді тіркеуден кейінгі кезеңде қолданғанда хабарланған пациенттердегі жағымсыз реакциялар типі бақыланған зерттеулердегі байқалған жағымсыз реакциялар типіне сәйкес келді. Тіркеуден кейінгі кезеңде хабарланған қосымша жағымсыз реакциялар төменде жақша ішінде, егер белгілі болса, кездесу жиілігі көрсетіле отырып, сипатталған.

Асқазан-ішек жолдары тарапынан: гипертрофиялық гингивит (≥1/100,<1/10), колит, цитомегаловирусты колитті (≥1/100, <1/10), панкреатит (≥1/100,<1/10) және ішек түктерінің атрофиясын қоса.

Иммуносупрессияға байланысты бұзылулар: менингит, эндокардит, туберкулез және атипиялық микобактериялық инфекцияларды қоса, өмірге қауіпті ауыр инфекциялар. ВК-вируспен астасқан нефропатия дамыған, сондай-ақ иммунодепрессиялық препараттар, оның ішінде микофенолат мофетилді қабылдаған пациенттердегі JC–вирусымен астасқан үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) жағдайлары туралы хабарланған.

Агранулоцитоз (≥1/100, <1/100) және нейтропения дамуының жағдайлары туралы хабарланған, сондықтан Микоран препаратын қабылдаған пациенттерді мұқият бақылау ұсынылады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Микофенолат мофетилмен ем қабылдаған пациенттерде кейде фатальді, апластикалық анемия және сүйек кемігінің бәсеңдетілуі жағдайлары туралы мәлімдеулер бар.

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар

Микофенолат мофетилмен ем қабылдаған пациенттерде парциальді қызыл жасушалы аплазия (ПҚЖА) даму жағдайлары туралы хабарланған («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Микофенолат мофетилмен ем қабылдаған пациенттерде жүре пайда болған Пельгер-Хьюэт аномалиясын қоса, нейтрофилдер морфологиясы бұзылуының жеке-дара жағдайлары байқалды. Бұл өзгерістер нейтрофилдер функциясының бұзылуымен байланысты емес. Олар қан зерттеулерінде нейтрофилдердің жетілу көрсеткішінің «солға жылжуы» туралы айғақтауы ықтимал, бұл микофенолат мофетилмен ем қабылдаған пациенттерде мысалы, иммуносупрессиясы бар пациенттерде инфекция белгісі ретінде қате қабылдануы мүмкін.

Аса жоғары сезімталдық. Ангионевроздық ісінуі және анафилаксиялық реакцияны қоса, жоғары сезімталдық реакциялары туралы хабарланған.

Дамудың туа біткен ақаулары: егжей-тегжейлі ақпаратты «Жүктілік және лактация кезеңі» қосалқы бөлімінде қараңыз

Тыныс алу жолдары, кеуде және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар

Микофенолат мофетилімен басқа иммуносупрессиялық дәрілермен біріктірілімде ем қабылдаған науқастарда кейде фатальді болатын, өкпенің интерстициальді аурулары және өкпенің фиброзының жеке-дара жағдайлары туралы мәлімделген.

Болжамды жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар

Медициналық препаратты тіркеуден кейінгі болжамды жағымсыз реакциялар туралы хабарлау маңызды. Бұл медициналық препараттың қаупі және пайдасының арақатынасының мониторингін жалғастыруға мүмкіндік береді. Денсаулық сақтау саласы қызметкерлерінің жергілікті регуляторлық органдарға болжамды кез келген жағымсыз реакциялар туралы хабарлауына өтініш білдірілген.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

  • микофенолат мофетилге немесе микофенол қышқылына аса жоғары сезімталдық

  • препараттың қосымша компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

  • асқазанның және он екі елі ішектің ойық жарасы және АІЖ басқа да ауруларының өршуі

  • жүктілік, емшек емізу кезеңі

  • 18 жасқа дейінгі балалық және жасөспірімдік жас

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Өзара әрекеттесулерін зерттеу тек ересектер қатысуымен жүргізілді.

Ацикловир. Микофенолат мофетил және ацикловирді бір мезгілде қолданғанда ацикловирді жеке-дара тағайындағанға қарағанда, плазмада ацикловирдің жоғарырақ концентрациялары байқалды. МФҚГ (МФҚ фенольді глюкурониді) фармакокинетикасындағы өзгерістер (МФҚГ концентрациясы 8% артқан) елеусіз болды, және олар клиникалық елеулі болып саналмайды. МФҚГ плазмалық концентрациялары ацикловир сияқты бүйрек жеткіліксіздігінде жоғарылайтындықтан микофенолат мофетил және ацикловир, немесе оның ізашар дәрілері, мысалы валацикловирдің өзекшелік сөлініске қатысты бәсекелес болуы ықтимал, және одан әрі қарай екі дәрілік заттың да концентрациясы арта береді.

Антацидтер және протон помпасы тежегіштері (ППТ) алюминий және магний гидроксиді сияқты антацидтермен және лансопразол мен пантопразолды қоса, ППТ бірге қолданғанда микофенол қышқылының (МФҚ) экспозициясы азайғаны байқалды. Микофенолат мофетилді ППТ – мен бір мезгілде немесе онсыз қабылдаған пациенттерде трансплантаттың ажырау жиілігі мен өлуі арасында елеулі айырмашылық байқалмаған. Микофенолат мофетилді ППТ – мен бір мезгілде қабылдағанға қарағанда, микофенолат мофетилді алюминий және магний гидроксидімен бір уақытта қабылдағанда экспозиция едәуір аз дәрежеде төмендейтіндіктен бұндай нәтижелер осы қорытындының барлық антацидтерге экстраполяция өткізуге мүмкіндік береді.

Холестирамин Алдын ала тәулігіне 3 рет 4 г холестираминді 4 күн бойына қабылдаған дені сау еріктілерге микофенолат мофетилінің 1,5 г тең бір реттік дозасын тағайындағаннан кейін AUCмфк40%-ға азайғаны байқалды.

Препараттарды бір уақытта қолданғанда сақ болу керек, өйткені микофенолат мофетилінің тиімділігі төмендеуінің мүмкіндігі бар.

Бауыр-ішектік қайта айналымына әсер етуші дәрілік заттар Бауыр-ішектік қайта айналымына әсер етуші дәрілік заттарды қолданғанда сақ болу керек, өйткені олар Микоран препаратының тиімділігін төмендетуі мүмкін.

Циклоспорин А. Микофенолат мофетил циклоспорин А (CsA) фармакокинетикасына әсер етпейді.

Алайда циклоспоринді микофенолат мофетилмен бірге қабылдауды тоқтатқанда AUCмфк 30 % ұлғаюын күтуге болады.

Ганцикловир. Микофенолат мофетилін ұсынылатын дозасын бір рет пероральді қабылдаудағы және микофенолат мофетилдің және ганцикловирдің фармакокинетикасына бүйрек жеткіліксіздігінің белгілі әсерін ескере отырып, ганцикловирді көктамыр ішіне енгізгендегі зерттеулер нәтижесі бойынша бұл екі препараттарды (өзекшелік сөлініс үдерісінде бәсекелес) бір мезгілде қолдану МФҚГ және ганцикловир концентрациясы жоғарылауына алып келеді деп болжауға болады. МФҚ фармакокинетикасында елеулі өзгерістер күтілмейді, сондықтан Микоран препаратының дозасын түзетудің қажеті жоқ. Егер Микоран препаратын

ганцикловирмен немесе оның ізашар дәрілерімен, мысалы, валганцикловирмен бір уақытқа тағайындаса, бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарға ұсынылған дозалау режимін сақтау және науқастарды мұқият бақылау керек.

Пероральді контрацептивтер. МФҚ бірге қолданғанда пероральді контрацептивтердің фармакокинетикасына және фармакодинамикасына әсер етпеген.

Рифампицин. Циклоспорин қабылдамайтын пациенттерде микофенолат мофетилін және рифампицинді бір мезгілде қолдану МФҚ экспозициясының (AUC0-12) 18-70%-ға азаюына алып келді. МФҚ экспозициясын бақылау және рифампицинмен бірге тағайындағанда клиникалық әсерін демеу үшін Микоран препаратының дозасын түзету ұсынылады.

Сиролимус. Бүйрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде микофенолат мофетилін және А циклоспоринін бір мезгілде қабылдау сиролимус және микофенолат мофетилінің біріктірілімін осыған ұқсас дозаларда қабылдаған пациенттермен салыстырғанда МФҚ экспозициясының 30-50% азаюына алып келді.

Севеламер. Микофенолат мофетилді және севеламерді бір мезгілде қолданғанда клиникалық салдарсыз (яғни трансплантаттар ажырамайтын) МФҚ Cmax және AUC0-12 тиісінше 30% және 25% төмендегені байқалды. Алайда МФҚ сіңуіне әсерін азайту үшін Микоран препаратын севеламер қабылдар алдында бір сағаттан кем емес уақыт бұрын немесе қабылдағаннан кейін үш сағаттан соң қабылдау ұсынылады. Микофенолат мофетилін басқа фосфат байланыстырушы препараттармен қолдану бойынша деректер жоқ.

Триметоприм және сульфаметоксазол. МФҚ биожетімділігіне әсері байқалмады.

Норфлоксацин және метронидазол. Дені сау еріктілерде микофенолат мофетилді норфлоксацинмен немесе метронидазолмен бірге қолданғанда препараттардың елеулі өзара әрекеттесулері байқалмады. Бірақ микофенолат мофетилді норфлоксацинмен және метронидазолмен біріктірілімде бір рет қабылдағаннан кейін МФҚ экспозициясы шамамен 30% төмендеген.

Ципрофлоксацин және клавулан қышқылымен біріктірілімдегі амоксициллин. Бүйрек трансплантациясынан кейін пациенттерде ципрофлоксацинді немесе амоксициллинді клавулан қышқылымен біріктірілімде пероральді қабылдауды бастаудың бірінші күндері дозалау аралығының аяғында МФҚ концентрациясының 50% төмендегені туралы хабарланған. Антибиотиктерді қабылдауды жалғастырғанда бұл әсер әдетте төмендеген, ал қабылдауды тоқтатқаннан кейін – бірнеше күн ішінде жойылды. Ең төмен концентрациясының өзгеруі МФҚ жиынтық экспозициясының өзгерісін талапқа сай емес етіп көрсетуі мүмкін. Сондықтан трансплантат функциясы бұзылуының клиникалық белгілері жоқ болғанда Микоран препаратының дозасы өзгерісі әдетте талап етілмейді. Алайда біріктірілген ем уақытында және антибиотиктермен ем аяқталғаннан кейін дереу мұқият клиникалық мониторинг керек.

Такролимус. Бауыр ауыстырып салғаннан кейін пациенттерде микофенолат мофетилін және такролимусты бір мезгілде қолдану Микоран препаратының белсенді метаболиті МФҚ-ның AUC және Cmax елеулі әсер етпеді. Алайда такролимус қабылдаған пациенттерде микофенолат мофетилін (тәулігіне 2 рет 1,5 г дозада) көп рет қабылдағаннан кейін такролимус AUC шамамен 20 % ұлғайған. Бұл арада бүйрек трансплантациясынан кейін пациенттерде микофенолат мофетилін қабылдау такролимус концентрациясына әсер етпейді.

Басқа да өзара әрекеттесулері. Пробенецид және микофенолат мофетилін маймылдарға бір мезгілге тағайындағанда плазмадағы AUCмфкг 3 есе ұлғаяды. Сондықтан өзекшелік сөлініске ұшырататын басқа дәрілік заттар МФҚГ бәсекелес бола алады және осылайша сондай-ақ өзекшелік сөлінісіне ұшырайтын плазмадағы МФҚГ немесе басқа препараттың концентрациясының ұлғаюына алып келуі мүмкін.

Тірі вакциналар. Тірі вакциналар иммундық жауабы әлсізденген пациенттерге енгізілмеуі тиіс. Басқа вакциналарға жауап ретінде антидене түзілуі төмендеуі мүмкін («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз)

Айрықша нұсқаулар

Иммунодепрессиялық біріктірілген, оның ішінде Микоран препаратын тағайындаумен ем қабылдайтын пациенттер, лимфома және басқа да қатерлі, әсіресе терінің жаңа түзілімдерінің жоғары даму қаупіне бейім («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Бұл қауіп шамасы иммуносупрессияның қарқындылығына және ұзақтығына байланысты, ал қандай да бір осындай препарат қолдануға байланысты емес. Тері обырының қаупін ең аз ету бойынша жалпы ұсыныстар ретінде тиісінше жабық киімдер кию және қорғаныш факторы мәні жоғары күннен қорғайтын крем пайдаланумен күннің және ультра күлгін сәулелердің әсерін шектеу керек.

Микоран препаратын қабылдайтын науқастар дәрігерге инфекцияның кез келген белгілері, қанағыштық, қан кету немесе сүйек кемігі функциясы бәсеңдеуінің басқа да белгілері туралы дереу хабарлау қажеттігінен хабардар болуы тиіс. Иммунодепрессиялық препараттармен, оның ішінде Микоран препаратымен ем қабылдайтын пациенттер оппортунистік инфекциялар (бактериялық, зеңдік, вирустық немесе протозойлық), өліммен аяқталатын инфекциялармен және сепсистің жоғары даму қаупіне бейім («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Бұған ұқсас инфекцияларға жасырын вирусты инфекциялардың реактивациясын, мысалы В немесе С гепатитінің немесе полиомавирустан (ВК-вирусымен астасқан нефропатия, JC–вирусымен астасқан үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ)) туындаған инфекциялардың реактивациясы жатады.

Иммунодепрессиялық препараттар қабылдаған В немесе С гепатитінің вирусын тасымалдаушы науқастарда қабылдаған В немесе С гепатитінің вирусының реактивациясы салдарынан гепатит даму жағдайлары туралы хабарланды. Бұл инфекциялар жоғары жиынтықталған иммуносупрессиямен жиі байланысты және күрделі немесе өліммен аяқталатын салдарларға алып келуі мүмкін; дәрігерлерге бүйрек функциясы бұзылуы немесе неврологиялық симптомдар болғанда иммуносупрессиясы бар пациенттерде дифференциалды диагностика жүргізгенде осыларды ескеру керек.

Микоран препаратын қабылдайтын пациенттердің жай-күйіндегі Микоран қабылдауға, сондай-ақ вирустық инфекция немесе осы себептер үйлесімімен, басқа да дәрілік препараттарды қолдануға байланысты болуы мүмкін нейтропения дамуына мониторинг жүргізу керек. Микоран препаратымен ем қабылдайтын пациенттерде қанның толық формуласын бірінші ай ішінде апта сайын, емнің екінші және үшінші айында – айына екі рет, ал содан кейін бірінші жыл бойына – әр ай сайын анықтау керек. Нейтропения дамыған жағдайда (нейтрофилдердің абсолютті саны < 1,3х 103/мкл) Микоран препаратымен емді үзе тұру немесе тоқтату талап етілуі мүмкін. Микофенолат мофетилді басқа иммуносупрессиялық препараттармен біріктірілімде қабылдайтын пациенттерде парциальді қызыл жасушалы аплазия (ПҚЖА) дамығаны жағдайлары туралы хабарланды. Микофенолат мофетилді қабылдағанда ПҚЖА дамуының механизмі белгісіз. ПҚЖА препарат дозасын төмендеткенде немесе Микоран препаратымен ем тоқтатылғанда қайтымды болуы мүмкін. Трансплантат ажырау қаупін ең төмен ету үшін Микоран препаратымен емде өзгеріс жасауды пациенттерді ағзалар трансплантациясынан кейін тиісінше бақылағанда ғана жүзеге асыру керек («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Пациенттер Микоран препаратымен ем барысында вакцинациялау тиімділігі өте аз болуы мүмкіндігі және тірі әлсіретілген вакцина қолданудан аулақ болу керектігі туралы хабардар болуы тиіс («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз). Тұмауға қарсы вакцинация жүргізілу мүмкіндігі бар; оны тағайындайтын дәрігер тұмауға қарсы вакцинация жүргізу бойынша ұлттық ұсыныстарды басшылыққа алуы тиіс.

Микоран қабылдау асқазан-ішек жолдары тарапынан жағымсыз реакциялар туындаудың жиірек жағдайларымен, сондай-ақ сирек жағдайларда АІЖ шырышты қабығының ойық жаралану, асқазан-ішек қан кетулері, АІЖ тесілуі жағдайларымен бірге жүруі мүмкіндігінен өршу сатысындағы ауыр ас қорыту жолдары аурулары бар науқастарға Микоран тағайындағанда сақ болу керек.

Микофенолат мофетил – инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) тежегіші. Сондықтан теориялық тұрғыдан алғанда оны мысалы, Леш-Найен және Келли-Зигмиллер синдромы бар, сирек генетикалық шартталумен гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазаның (ГГФРТ) тұқым қуалайтын тапшылығы бар пациенттерге тағайындамау керек.

Микоран препаратын азатиопринмен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені олардың бірге қабылдануы зерттелмеген.

Холестирамин қабылдағанда AUCмфк елеулі азаюын ескере отырып, Микоранды бауыр-ішектік қайта айналымына әсер ететін препараттармен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек, өйткені Микоран препараты тиімділігін төмендетуі мүмкін.

Микофенолат мофетилі және такролимусты немесе сиролимусты бір мезгілде қолданудың қаупі және пайдасының арақатынасы анықталмаған

( «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз)

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүктілік

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Жүктілерде микофенолат мофетилін қолдану бойынша деректер шектеулі. Алайда дамудың туа біткен ақаулары, яғни даму ауытқуы немесе жүктілік кезінде микофенолат мофетилімен басқа иммуносупрессанттармен біріктірілімде қабылдаған пациенттерден туылған балаларда сыртқы немесе ортаңғы құлақ болмау жағдайлары туралы хабарланды. Микофенолат мофетилді қабылдаған пациенттерде өздігіне түсік тастау жағдайлары туралы хабарланды. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде препараттың тұқым өрбітуге уыттылығы анықталған.

Емшек емізу

Егеуқұйрықтарда микофенолат мофетил сүтпен бөлінетіні көрсетілді. Микофенолат мофетилінің әйел сүтімен бөліну-бөлінбеуі белгісіз.

Емшектегі балаларда микофенолат мофетиліне күрделі жағымсыз реакциялары болуы мүмкіндігіне байланысты Микоран бала емізетін аналарға қарсы көрсетілімде.

Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Препараттың көлік құралдарын жүргізу және машинамен жұмыс істеу қабілетіне әсеріне зерттеу жүргізілмеген. Фармакодинамикалық бейіні және жағымсыз реакциялары Микоранды қолданғанда автомобиль жүргізуден және қозғалыстың дәл координациясын талап ететін қауіптілігі зор механизмдермен жұмыс істеуден бой тарту керектігін көрсетеді.

Артық дозалануы

Микофенолат мофетилмен артық дозалану туралы клиникалық зерттеулерден және тіркеуден кейінгі қолдану кезеңінде хабарламалар алынған. Көп жағдайларда жағымсыз құбылыстар туралы хабарланбаған. Артық дозалану туралы хабарланған жағымсыз реакциялар дәрілік препараттың белгілі бейінімен сәйкес келді.

Микофенолат мофетилмен артық дозалану шамадан тыс иммуносупрессияға, инфекцияларға сезімталдығы жоғарылауына және сүйек кемігінің бәсеңдеуіне алып келеді деп күтіледі («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Нейтропения дамыған жағдайда Микоран препаратын қабылдауды үзе тұру немесе препарат дозасын азайту керек («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

МФҚ немесе МФҚГ клиникалық елеулі мөлшерін, болжам бойынша, организмнен гемодиализ әдісімен жоюға болмайды. Өт қышқылдарын байланыстыратын препараттар, мысалы, холестирамин, препараттың бауыр-ішектік қайта айналымын азайта отырып, организмнен МФҚ шығаруы мүмкін.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 10 таблеткадан салынған.

15 пішінді қаптамадан медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

Құрғақ жерде, 250С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

4 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Sun Pharmaceutical Ind Ltd

Village Batamandi, Paonta Sahib,

District Sirmour, Himachal Pradesh – 173025,

Үндістан

Тіркеу куәлігінің иесі

Sun Pharmaceutical Ind Ltd, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

“Sun Pharmaceutical Ind Ltd” компаниясының ҚР өкілдігі

Алматы қ., Манас к-сі 32А, САТ БО, кеңсе 602

тел.: 8-800-080-5202

эл. поштасы: regulatory.kz@sunpharma.com

Прикрепленные файлы

408313721477976409_ru.doc 145.5 кб
168346651477977616_kz.doc 182 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники