Микоп

Микоп

Микофенол қышқылы

250 мг капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - 250 мг микофенолат мофетилі,

қосымша заттар: желатинделген крахмал (крахмал 1500 LM) (ішінара желатинделген жүгері крахмалы), натрий кроскармеллозасы (Ас-ди-соль SD-711), повидон (К-90) (Пласдон К-90), магний стеараты,

капсула құрамы: қақпақшасы – FD & C бояғышы Көк 2 (Е132), титанның қостотығы (Е171), желатин; корпусы – темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172), титанның қостотығы (Е171), желатин.

Қатты желатинді, сұр түсті корпусы және қақпақшасы көк түсті, қақпақшасында «Н» және корпусында «М1» жазуы бар, '1' өлшемді капсулалар.

Капсуланың ішіндегісі – ақтан ақ дерлік түске дейінгі ұнтақ.

Ісікке қарсы препараттар және иммуномодуляторлар. Иммунодепрессанттар. Селективті иммунодепрессанттар. Микофенол қышқылы.

АТХ коды L04AA06

ФармакокинетикасыЖалпы, бүйректі және жүректі ауыстырғаннан кейін науқастардағы микофенолат мофетилінің (ММФ) фармакокинетикалық бейіні бірдей болады. Бауыры ауыстырылған және 1,5 г доза ММФ қабылдап жүрген, трансплантациядан кейінгі ерте кезеңдегі пациенттерде микофенол қышқылының (МФҚ) концентрациялары бүйрегі ауыстырылған, 1 г доза ММФ қабылдап жүрген науқастардағыдай.

СіңуіПероральді түрде қабылдаудан кейін тез және толық сіңеді, бауыр арқылы алғаш өткен кезде микофенолат мофетилі белсенді метаболит – микофенол қышқылына (МФҚ) айналады. Бүйрегі ауыстырылғаннан кейін науқастарға тәулігіне екі рет 1,5 г дозада тағайындағанда тамақ ішу микофенолат мофетилінің сіңу дәрежесіне (AUCМФҚ) ықпалын тигізген жоқ. Алайда тамақтану кезінде препарат қабылдағанда МФҚ-ның ең жоғары концентрациясы 40%-ға төмендейді. Пероральді түрде қабылдағанда микофенолат мофетилінің биожетімділігі AUCМФҚ («концентрация – уақыт» қисығы астындағы аудан) шамасы, оны вена ішіне енгізген кездегі осындайдың, орта есеппен, 94%-ын құрайды.

Трансплантациядан кейінгі ерте кезеңде (бүйректі, жүректі немесе бауырды ауыстырғаннан кейін 40 күнге дейін) AUCМФҚ орташа шамасы, трансплантациядан кейінгі кеш кезеңде (ауыстырғаннан кейін 3-6 ай) шамамен 30%-ға төмен, ал ең жоғары концентрациялары – шамамен 40%-ға төмен.

ТаралуыӘдеттегідей, препаратты қабылдағаннан кейін шамамен 6-12 сағаттан соң плазмада МФҚ концентрациясының екіншілік жоғарылауы байқалады, ол препараттың бауырлық-ішектік кері айналымын айғақтайды. Холестираминді бір мезгілде тағайындағанда AUCМФҚ шамамен 40%-ға төмендейді, бұл бауырлық-ішектік айналымының бөлінгенін айғақтайды. МФҚ клиникалық тұрғыдан маңызды концентрацияларда плазма ақуыздарымен 97%-ға байланысады.

МетаболизміМФҚ негізінен глюкуронилтрансфераза әсерімен метаболизденіп, фармакологиялық тұрғыдан белсенді емес МФҚ глюкуронидін (МФҚГ) түзеді. In vivo МФҚГ бауырлық-ішектік айналым барысында бос МФҚ-ға айналады.

ШығарылуыМикофенолат мофетилін пероральді түрде қабылдағаннан кейін алынған дозаның 93%-ы несеппен бірге, ал 6%-ы нәжіспен бірге бөлініп шығады. Енгізілген дозаның көп бөлігі (87%-ға жуығы) несеппен бірге МФҚГ түрінде шығарылады. Препараттың аздаған мөлшері (дозаның <1%-ы) несеппен бірге МФҚ түрінде шығарылады.

Клиникалық тұрғыдан анықталатын МФҚ мен МФҚГ концентрациялары гемодиализ жолымен шығарылмайды. Алайда МФҚГ-ның өте жоғары концентрацияларының (>100мкг/мл) біршама бөлігі шығарылуы мүмкін. Холестирамин типті өт қышқылдарының секвестранттары бауырлық-ішектік кері айналымын бөліп, AUCМФҚ мәнін төмендетеді.

Бүйректің ауыр созылмалы жеткіліксіздігі бар (шумақтық сүзілу жылдамдығы < 25 мл/мин/1,73 м2) науқастарда AUCМФҚ бүйрек зақымдануы азырақ білінетін науқастарға қарағанда, 28-75%-ға көбірек болды. Бір реттік дозаны қабылдағаннан кейін AUCМФҚГ бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда 3-6 есе көбірек болды, ол МФҚГ бүйректік шығарылу жөніндегі белгілі деректермен сәйкес келеді.

Бүйректің ауыр созылмалы жеткіліксіздігінде микофенолат мофетилін көп реттік енгізуге қатысты зерттеулер жүргізілген жоқ.

Ауыстырып салғаннан кейін бүйрек трансплантатының функциясы кідірген науқастарда МФҚ үшін орташа AUC0-12 мәні, ауыстырып салғаннан кейін трансплантаты функциясын атқара бастаған науқастардағыға ұқсас болды, ал плазмадағы МФҚГ үшін орташа AUC0-12 мәні 2-3 есе көбірек болды.

Бауыр зақымы бар науқастар. Алкогольдік бауыр циррозы бар пациенттерде ММФ пероральді түрде қабылдағаннан кейін МФҚ және МФҚГ фармакокинетикасында өзгерулер байқалған жоқ, ол бауыр паренхимасының зақымдануы ММФ тағайындау үшін қарсы көрсетілім болып табылмайтындығын көрсетеді. Бауыр патологиясының осы үдеріске ықпалы нақты ауруға байланысты. Өт жолдарының зақымдануы басым болатын бауыр аурулары жағдайында (мысалы, алғашқы билиарлы цирроз) әсері басқа болуы мүмкін.

Егде және қартаң жастағы (≥65жас) науқастардағы фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Ішілетін контрацептивтерді қабылдап жүрген пациенттер.

Микофенолат мофетилін бірге қабылдау ішілетін контрацептивтердің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. Микофенолат мофетилін (тәулігіне екі рет 1 г) және құрамында этинилэстрадиол (0,02-ден 0,04 мг-ге дейін) және левоноргестрел (0,05-тен 0,15 мг-ге дейін), дезогестрел (0,15 мг) немесе гестодин (0,05-тен 0,10 мг-ге дейін) бар ішілетін біріктірілген контрацептивтерді бірге қабылдаған, кейінгі 3 етеккір оралымында ағзаларына трансплантация жасалмаған (басқа иммунодепрессанттарды қабылдап жүрмеген) 18 әйелдің қатысуымен жүргізілген зерттеулер овуляцияға қатысты ішілетін контрацептивтердің супрессиялық белсенділігіне микофенолаттың клиникалық тұрғыдан әсер ететінін көрсеткен жоқ. Сарысуда ЛГ (лютеинизирлейтін гормон), ФСГ (фолликулостимуляциялайтын гормон) және прогестерон деңгейлері айтарлықтай өзгеріске ұшыраған жоқ.

ФармакодинамикасыМикоп - инозинмонофосфатдегидрогеназаның тежегіші, иммунодепрес-сант болып табылады. Оның әсер етуші заты микофенолат мофетилі (ММФ) микофенол қышқылының (МФҚ) 2-морфолиноэтил эфирі болып саналады. МФҚ – инозинмонофосфатдегидрогеназаның (ИМФДГ) селективті бәсекелес емес және гуанозин нуклеотидтерінің de novo синтезін басатын қайтымды тежегіші. МФҚ-ның ИМФДГ ферменттік белсенділігін басу арқылы болатын механизмі МФҚ-ның никотинамиддинуклеотидфосфаттың кофакторы ретінде, сонымен қатар судың катализдейтін молекуласын да құрылымдық жағынан имитациялауымен байланысты болуы мүмкін. Бұл гуанозин нуклеотидтерінің биосинтезінің маңызды кезеңі – ИМФ-нің ксантозо-5-монофосфатқа тотығуына кедергі жасайды. МФҚ лимфоциттерге, басқа жасушаларға қарағанда, өте айқын цитостатикалық әсер береді, өйткені Т және В-лимфоциттердің пролиферациясы пуриндердің синтезіне күшті байланысты, ал басқа типтердің жасушасы ретінде метаболизмнің айналма жолына ауысуы мүмкін.

Бүйректі, жүректі және бауырды ауыстырып салғаннан кейін олардың қабылданбай ажырауының профилактикасы үшін, ауыстырып салынған бүйректің рефрактерлі қабылданбай ажырауын емдеу үшін ММФ-ті циклоспоринмен және кортикостероидтармен біріктіріп тағайындайды.

Бүйрек трансплантациясында Микоптың кортикостероидтармен және циклоспоринмен біріктірілімі транплантациядан және ем барысында гистологиялық дәлелденген ажыраудан кейінгі алғашқы алты айда емнің тиімсіз болу жиілігін төмендетеді, бүйрек трансплантациясынан кейінгі 12 ай ішінде тәулігіне 2 г дозада трансплантат жарамсыздығы мен өлімге ұшыраудың жинақталған жиілігін төмендетеді, бірақ тәулігіне 3 г дозада кез келген себеппен зерттеуден мерзімінен бұрын шығарылу жиілігін арттырады.

Микоп кортикостероидтармен және циклоспоринмен біріктірілімде жедел қабылданбай ажырауды өте тиімділікпен болдырмайды және бауырын алғаш ауыстырып салған науқастардың тіршілік қабілетін қамтамасыз етеді.

Микоп емі бүйрегін ауыстырып салған, рефрактерлі трансплантаттың жедел, жасуша арқылы қабылданбай ажырауы болған пациенттерде ем басталған соң 6 ай өткенде трансплантаттың істен шығу немесе өліммен аяқталу жиілігін 45% төмендетеді (P=0.062).

Циклоспоринмен және кортикостероидтармен біріктірілген ем құрамында:

- бүйрек, жүрек, бауыр аллотрансплантатының қабылданбай ажырау реакциясының профилактикасында

Бүйрек трансплантаты қабылданбай ажырауының профилактикасы

Бүйрек трансплантаты бар науқастарға циклоспоринмен және кортикостероидтармен біріктірілімдегі ем құрамында тәулігіне екі рет 1.0 г (тәуліктік доза 2 г) қабылдау ұсынылады.

Жүрек трансплантаты қабылданбай ажырауының профилактикасы

Ұсынылған дозалау режимі – тәулігіне 2 рет 1.5 г-ден (тәуліктік доза 3 г) циклоспоринмен және кортикостероидтармен біріктірілген ем құрамында.

Бауыр трансплантаты қабылданбай ажырауының профилактикасы

Ұсынылған дозалау режимі – тәулігіне 2 рет 1.5 г-ден (тәуліктік доза 3 г) циклоспоринмен және кортикостероидтармен біріктірілген ем құрамында.

Бүйрек, жүрек немесе бауырды ауыстырып салғаннан кейін Микоптың бірінші дозасын мүмкіндігінше ерте қабылдау керек.

Микоптың қабылдау мерзімі ұзақ болып келеді, өмір бойы қабылдау керек.

Айрықша жағдайларда дозалануы

Нейтропения жағдайында (нейтрофилдердің абсолютті саны < 1300 - 1 мкл) Микоппен емдеуде үзіліс жасау керек немесе оның дозасын азайту керек және пациентті мұқият бақылау керек.

Егде жастағы пациенттер

Бүйрегі ауыстырып салынған егде жастағы пациенттерде ұсынылатын доза тәулігіне екі рет 1 г құрайды, ал жүректі немесе бауырды ауыстырып салғаннан кейін – тәулігіне екі рет 1,5 г.

Бүйректің созылмалы жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйректің созылмалы ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (шумақтық сүзілу жылдамдығы 25 мл/мин/1,73 м2 азырақ) науқастардағы бүйрек трансплантациясында, трансплантациядан кейінгі жуық арадағы кезеңді және трансплантаттың жедел немесе рефракторлы қабылданбай ажырауын емдеуден кейінгі кезеңін қоспағанда, тәулігіне 2 рет 1 г-ден артыққа жол бермеген жөн. Бұл пациенттер де мұқият бақылауда болуы тиіс.

Бүйрек трансплантатының функциясы операциядан кейін кідірген науқастарда дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар, жүрегі немесе бауыры ауыстырып салынған пациенттерде препаратты қолдану жөнінде деректер жоқ.

Бауырдың ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрегі ауыстырып салынған және бауыр паренхимасы ауыр зақымданған пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Препаратты жүрегі ауыстырып салынған, бауыр паренхимасы ауыр зақымданған пациенттерде препаратты қолдану жөнінде деректер жоқ.

Трансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу

Микофенол қышқылы (MФҚ) микофенолат мофетилінің белсенді метаболиті болып табылады. Бүйрек трансплантатының қабылданбай ажырауы MФҚ фармакокинетикасының өзгеруіне әкелмейді, сондықтан дозаны төмендету немесе Микоп препаратымен емдеуді тоқтату қажет емес. Трансплантаттың қабылданбай ажырауы тоқтатылғаннан кейін Микоп препаратының дозасын түзетуге негіз жоқ. Бауыр трансплантаты қабылданбай ажыраған кездегі фармакокинетикалық деректері жоқ.

Қолдану жөніндегі айрықша нұсқаулар

Микофенолат мофетилі егеуқұйрықтарға және үй қояндарына жасалған іс-тәжірибеде тератогендік әсер көрсеткендіктен, Микоп препаратының капсуласының тұтастығын бұзбаған жөн. Препарат капсулаларының ішіндегі ұнтақтың дем алғанда енуіне, немесе оның теріге немесе шырышты қабықтарға тікелей тиіп кетуіне жол бермеу қажет. Егер бұл орын алса, сол жерді сабындап, сумен мұқият жуып-шаю, ал көзді жай сумен шаю керек.

Пайдаланылмаған кез келген препаратты және/немесе оның қалдықтарын жергілікті талаптарға сәйкес жойған жөн.

Микофенолат мофетилін циклоспоринмен және кортикостероидтармен бірге қабылдаумен байланысты негізгі жағымсыз реакциялар диареяны, лейкопенияны, сепсисті және құсуды қамтиды және инфекциялардың жеке түрлерінің өте жоғары жиілігі жөнінде дәлелдер бар («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Қатерлі жаңа түзілімдер:

Иммунодепрессанттарды басқа дәрілік заттармен, соның ішінде Микопты біріктіріп қабылдап жүрген пациенттер лимфоманың және басқа да қатерлі, әсіресе терідегі жаңа түзілімдердің даму қаупі жоғары топта болады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Лимфопролиферациялық аурулар немесе лимфома кем дегенде 1 жыл бақыланған, бүйрегі (тәулігіне 2 г доза), жүрегі және бауыры ауыстырып салынған пациенттерге жүргізілген бақыланатын клиникалық зерттеулерде микофенолат мофетилін басқа иммунодепрессанттармен біріктіріп қабылдаған, бүйрегі (2 г), жүрегі немесе бауыры (тәулігіне 2 г немесе 3 г) алмастырып салынған пациенттердің 0,6%-да байқалды. Тері обыры (меланоманы қоспағанда) пациенттердің 3,6%-да; басқа типті қатерлі жаңа түзілімдер пациенттердің 1,1%-да байқалды.

Оппортунистік инфекциялар

Оппортунистік инфекциялар қаупі трансплантациядан кейін барлық пациенттерде жоғары болды және ол иммуносупрессия дәрежесінің артуымен ұлғайды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Микофенолат мофетилін (тәулігіне 2 немесе 3 г) басқа иммунодепрессанттармен біріктіріп тағайындағанда, бүйрегін (тәулігіне 2 г дозада), жүрегін және бауырын ауыстырып салғаннан кейін 1 жыл бойы бақыланған науқастарда ең жиі инфекциялар тері мен шырышты қабықтар кандидозы, цитомегаловирустық (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром және қарапайым герпес вирусынан туындаған инфекция болды. ЦМВ виремиясы/ЦМВ синдромы бар пациенттердің үлесі 13,5% құрады.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттерде (≥ 65 жас) иммунитеті әлсіреуі салдарынан жағымсыз реакциялардың даму қаупі жоғары болды. Біріктірілген иммуносупрессиялық ем аясында микофенолат мофетилімен емдегенде кейбір инфекциялар (манифесттік цитомегаловирустық инфекциялардың тіндік инвазиялық түрлерін қоса) қаупі, сондай-ақ, ықтимал, асқазан-ішектік қан кетулер және өкпенің ісінуі, өте жастау пациенттерге қарағанда, егде жастағы пациенттерде жоғары.

Бүйректі, жүректі және бауырды ауыстырып салуға байланысты микофенолат мофетилін қабылдап жүрген пациенттерде микофенолат мофетилін циклоспоринмен және кортикостероидтармен біріктіріп қабылдаумен байланысты ықтимал немесе мүмкін болатын жағымсыз реакциялар

Жағымсыз құбылыстар жүйелік-ағзалық класы бойынша бөлінген және келесі санаттарды пайдаланып, жиілігі көрсетіліп берілген: өте жиі (≥ 1/10); жиі (≥ 1/100 <1/10 дейін); жиі емес (≥ 1/1000 <1/100 дейін); сирек (≥ 1/10000 <1/1000 дейін); өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Әрбір топта жағымсыз құбылыстар ауырлығының азаю ретімен берілген.

Келесі жағымсыз реакциялар препаратты қолдануды тіркегеннен кейінгі кезеңде тіркелді

АІЖ

Қызылиек гиперплазиясы (≥ 1/100 <1/10 дейін), колит, цитомегаловирустық колитті қоса (жиі), панкреатит ((≥ 1/100 <1/10 дейін) және ішек бүрінің атрофиясы.

Инфекциялар

Менингит, эндокардит, туберкулез және атипиялық микобактериялар әсерінен болған инфекциялар сияқты ауыр, өмірге қауіп төндіретін инфекциялар. Иммунодепрессанттарды, соның ішінде микофенолат мофетилін қабылдаған пациенттерде нефропатияның даму жағдайлары және BK-вируспен астасқан өршіген мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) жағдайлары байқалды.

Агранулоцитоз (≥1/1000 <1/100 дейін) және нейтропения. Микопты қабылдап жүрген пациенттерде үнемі мониторинг жүргізу ұсынылады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз). Микофенолат мофетилін қабылдаған пациенттерде апластикалық анемия және сүйек кемігінің тежелуі жөнінде мәлімдемелер алынды, олардың кейбіреулері өлімге әкеп соқтырды.

Қан түзу ағзалары және лимфалық жүйе тарапынан

Нағыз эритроцитарлы аплазия (НЭЦА) жағдайлары микофенолат мофетилін қабылдаған пациенттерде тіркелді («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Нейтрофилдердің аномальді морфологиясының бірлі-жарым жағдайлары, соның ішінде жүре пайда болған Пельгер-Хьюит аномалиялары микофенолат мофетилін қабылдаған пациенттерде байқалды. Осы өзгерулер нейтрофилдер санының бұзылуымен байланысты емес. Бұл өзгерулер гематологиялық зерттеулерде нейтрофилдердің жетілуінде «солға жылжуды» қамтуы мүмкін, олар иммунитеті әлсіреген (микофенолат мофетилін қабылдап жүрген) пациенттердегі инфекциялардың белгілерін қате түсіндіруі, яғни көрсетуі мүмкін.

Жоғары сезімталдық

Ангионевроздық ісінуді және анафилаксиялық реакцияларды қоса, аса жоғары сезімталдық реакциялары тіркелді.

Жүктілік, босанғаннан кейінгі және перинатальді жағдайлар:

Микофенолат мофетилін қабылдаған пациенттерде негізінен І триместрде өздігінен болатын түсік жағдайлары мәлімделді («Айрықша нұсқаулар/Жүктілік» бөлімін қараңыз).

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысының ағзалары және көкірек ортасы тарапынан бұзылулар

Микофенолат мофетилін басқа иммунодепрессанттармен біріктіріп қабылдаған пациенттерде өкпенің интерстициальді аурулары және өкпе фиброзы жөнінде бірлі-жарым мәлімдемелер алынды, олардың кейбіреулер өлімге әкеп соқтырды. Сондай-ақ балалар мен ересектерде бронхоэктаза жағдайлары мәлімделді (жиілігі белгісіз).

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Микофенолат мофетилін басқа иммунодепрессанттармен біріктіріп қабылдаған науқастарда гипогаммаглобулинемия жағдайлары мәлімделді (жиілігі белгісіз).

– микофенолат мофетиліне, микофенол қышқылына немесе препараттың кез келген компоненттеріне жоғары сезімталдық

• гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза тапшылығы (Леш-Найен және Келли-Зигмиллер синдромдары)

• азатиопринмен бір мезгілде қабылдау

• жоғары тиімді контрацепция әдістерін пайдаланбайтын бала тууға қабілетті жастағы әйелдер

• жүктілік кезінде алдын ала көздеусіз пайдаланылғанын жоққа шығару үшін жүктілікке тексерілуінің теріс нәтижесі дайын емес бала тууға қабілетті жастағы әйелдер

• жүктілік және лактация кезеңі

• балаларға және 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге

Ацикловир

Ацикловир мен микофенолат мофетилін бір мезгілде қабылдағанда, препараттардың әрқайсысын бөлек қабылдаумен салыстырғанда, плазмада ацикловирдің жоғары концентрациялары байқалған. МФҚГ (МФҚ фенолды глюкурониді) фармакокинетикасының өзгерістері тым аз болды (МФҚГ 8% артуы) және клиникалық мәнді болмады. Бүйрек жеткіліксіздігінде плазмадағы МФҚГ концентрациясы ацикловир концентрациясы сияқты ұлғаятындықтан, осы екі препараттың да өзекшелік секрецияға немесе олардың ізашар дәрілеріне, мысалы, валацикловирге қатысты бәсекелесу ықтималдығы бар, бұл екі дәрілік зат концентрациясының әріқарай ұлғаюына әкелуі мүмкін.

Антацидтер және протонды помпа тежегіштері (ППТ)

Микофенолат мофетилін (ММФ) магний және алюминий гидроксидтері және ППТ сияқты антацидтермен, соның ішінде лансопразолмен және пантопразолмен қабылдағанда МФҚ әсері төмендеген. ММФ және ППТ қабылдайтын пациенттер мен ППТ қабылдамайтын пациенттер арасында трансплантаттың қабылданбай ажырау немесе трансплантат жоғалту жиілігінде елеулі айырмашылық анықталмаған. Бұл деректер осы нәтиженің барлық антацидтерге тән таралуын растайды, өйткені магний және алюминий гидроксидтерімен ММФ бірге қабылданғанда әсерінің төмендеуі бірге ММФ және ППТ енгізу кезіндегіден едәуір аз.

Холестирамин

Алдын ала 4 күн бойы тәулігіне 3 рет 4 г холестирамин қабылдаған дені сау еріктілерге 1,5 г микофенолат мофетилінің бір реттік дозасын тағайындаудан кейін МФҚ AUC 40% азаюы байқалды. Микофенолат мофетилінің тиімділігін төмендетуі мүмкін екендіктен, қатарлас қабылдауды абайлап жүргізген жөн.

Бауыр-ішектік кері айналымына ықпал ететін дәрілік препараттар

Микофенолат мофетилі тиімділігінің төмендеу мүмкіндігі себепті бауыр-ішектік айналымын кедергілейтін дәрілік заттарды абайлап қолдану керек.

Циклоспорин А

Циклоспорин А (СsА) фармакокинетикасы микофенолат мофетилін қабылдауға байланысты емес. Бірақ, циклоспоринмен қатарлас емделуді тоқтатқанда МФҚ AUC шамамен 30% артуы мүмкін. CsA МФҚ бауыр-ішек айналымына бөгет болады, бұл микофенолат мофетилі мен CsA қабылдаған бүйрек трансплантациясынан кейінгі науқастарда, сиролимус немесе белатасепт және микофенолат мофетилінің осыған ұқсас дозаларын қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, МФҚ әсерінің 30-50% төмендеуіне әкеледі. Ал керісінше, пациенттер CsA-дан бауыр-ішектегі МФҚ айналымына бөгет болмайтын иммунодепрессанттардың біреуіне ауыстырылғанда МФҚ әсерінің өзгеруін күту керек.

Телмисартан

Бір мезгілде телмисартан мен микофенолат мофетилін қабылдау MФҚ концентрациясының шамамен 30% төмендеуіне әкелді. Телмисартан PPAR гамма (пероксис пролифераторымен белсендірілетін гамма-рецептор) синтезін күшейту арқылы МФҚ шығарылуын өзгертеді, өз кезегінде, бұл UGT1A9 синтезі мен белсенділігінің күшеюіне әкеледі. Телмисартанды қатарлас қабылдаумен және онсыз микофенолат мофетилін алатын пациенттер арасында трансплантаттың қабылданбай ажырау жиілігін, трансплантат жоғалту немесе қолайсыз оқиғалар жиілігін салыстырғанда, фармакокинетикалық өзара әрекеттесуінің клиникалық зардаптары білінбеген.

Ганцикловир

Бүйрек жеткіліксіздігінің микофенолат мофетилі мен ганцикловир фармакокинетикасына белгілі әсері есепке алынатын микофенолат мофетилінің және в/і ганцикловирдің ұсынылатын дозалары бір рет ішу арқылы қабылдану жағдайында осы екі препаратты (өзекшелік секреция үдерісінде бәсекелесетін) бір мезгілде қолдану МФҚГ және ганцикловир концентрациясының ұлғаюына әкеледі деп жорамалдауға болады. МФҚ фармакокинетикасының елеулі өзгерістері күтілмейді, сондықтан Микоп дозасын түзету керек емес. Егер Микоп, ганцикловир және оның валганцикловир сияқты аналогтары бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарға тағайындалса, ганцикловир үшін ұсынылатын дозалау режимін ұстанып, науқастарды мұқият қадағалау қажет.

Ішуге арналған контрацептивтер

Микофенолат мофетилі бір мезгілде қолданғанда ішуге арналған контрацептивтер фармакокинетикасына және фармакодинамикасына ықпал етпейді.

Рифампицин

Циклоспорин қабылдайтын пациенттерде бір мезгілде микофенолат мофетилі мен рифампицин қабылдау МФҚ әсерінің (AUC 0-12 сағ.) 18%-дан 70% дейін төмендеуіне әкеледі. Бір мезгілде рифампицин қолданылғанда клиникалық тиімділігін сақтай отырып, МФҚ деңгейлерін бақылау және микофенолат мофетилі дозасын реттеу ұсынылады.

Севеламер

Севеламер мен микофенолат мофетилін бір мезгілде қолдану клиникалық зардаптарсыз (яғни, трансплантаттың қабылданбай ажырауынсыз), тиісінше, МФҚ Сmax және AUC0-12 30% және 25% төмендетті. МФҚ сіңірілуінің әсерін азайта түсу үшін севеламер қабылдаудан, кем дегенде, бір сағат бұрын немесе одан кейін үш сағаттан соң Микофенолат Мофетил қабылдау ұсынылады. Микофенолат мофетилінің, севеламерді қоспағанда, басқа да фосфат байланыстыратын препараттармен өзара әрекеттесу деректері жоқ.

Триметоприм/ сульфаметоксазол

МФҚ биожетімділігіне әсері байқалмаған.

Норфлоксацин және метронидазол

Дені сау еріктілерде микофенолат мофетилін норфлоксацинмен бір мезгілде және бөлек метронидазолмен қабылдағанда елеулі өзара әрекеттесу байқалмаған. Бірақ, норфлоксацинмен және метронидазолмен біріктірілімде бір мезгілде МФҚ тағайындау микофенолат мофетилін бір рет қабылдаудан кейінгі МФҚ әсерін 30% төмендетеді.

Ципрофлоксацин және амоксициллин клавулан қышқылымен біріктірілімде

Бүйрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде клавулан қышқылымен біріктірілімде ципрофлоксацин немесе амоксициллинді ішу арқылы қабылдаудан кейінгі күндерде МФҚ ең төмен концентрациясының 50% төмендеуі байқалады. Осы әсер бактерияға қарсы емді жалғастырғанда төмендейді, ал емді тоқтатқан соң басылады. Егер МФҚ жалпы экспозициясының өзгерістерінің дәл көрсетілуі болмаса, МФҚ дозасын өзгерту қажет емес. Осылайша, трансплантат дисфункциясының клиникалық белгілері болмаса, Микоп дозасын өзгерту қажет емес. Дегенмен де, антибиотиктермен біріктірілгенде және олармен емделуден кейін бірден клиникалық бақылау жүргізілуі тиіс.

Такролимус

Бауырын ауыстырып салудан кейін пациенттерде МФҚ бір мезгілде тағайындалғанда AUC және Сmax мәніне ықпалы анықталмаған. Бауырын ауыстырып салудан соң науқастарда тәулігіне 2 рет 1,5 г дозада көп рет МФҚ қабылдаудан кейін такролимус AUC шамамен 20% ұлғайды. Бүйрек трансплантациясынан кейінгі пациенттерде микофенолат мофетилін тағайындау такролимус концентрациясына ықпал етпеген.

Басқа да өзара әрекеттесулер

Маймылдарға пробенецид пен микофенолат мофетилін бір мезгілде тағайындағанда плазмада МФҚГ AUC 3 есе ұлғаюы білінген. Осылайша, өзекшелік секрецияға ұшырайтын басқа дәрілік заттар МФҚГ-мен бәсекелесуі мүмкін, бұл МФҚГ немесе өзекшелік секрецияға ұшырайтын басқа препараттың да плазмалық концентрациясының артуына алып келеді.

Тірі вакциналар

Иммунитеті әлсіреген пациенттерге енгізілмеуі тиіс. Басқа вакциналарға жауап ретінде антидене түзілуі төмендеуі мүмкін.

Қатерлі жаңа түзілімдер

Жалпы біріктірілген иммуносупрессия аясында да, Микоп препаратының иммуносупрессиялық сызба компоненті ретінде тағайындалғанда да, әсіресе, терінің лимфомалары және басқа да қатерлі жаңа түзілімдерінің жоғары даму қаупі бар. Бұл қауіп, сірә, қандай да бір осындай препаратты қолданумен емес, иммуносупрессия қарқынымен және ұзақтығымен байланысты. Тері обырының қаупін азайтуға арналған стандартты нұсқау сәйкесті жабық киім кию және қорғаныс факторының мәні жоғары күннен қорғайтын кремдер пайдалану арқылы күннің және УК сәулелерінің әсерін шектеу болып табылады.

Инфекция

Иммунодепрессанттар, соның ішінде Микоп қабылдаған пациенттер оппортунистік инфекциялардың (бактериялық, зеңдік, вирустық және протозойлық), өлімге соқтыратын инфекциялардың және сепсистің пайда болуының жоғары қаупіне ұшырайды. Оппортунистік инфекциялар арасында В немесе С гепатиті вирусының қайта белсенділенуі сияқты жасырын вирустық қайта белсенділену және, өз кезегінде, үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатиямен байланысты Джон Каннингем вирусымен астасқан полиомавирустар (1 адам полиомавирусы (ВК вирусы) туғызған инфекциялар көбірек жиі кездеседі. Иммунодепрессанттар қабылдаған тасымалдаушы пациенттерде В гепатиті немесе С гепатиті вирусының қайта белсенділенуі салдарынан болатын гепатит жағдайлары тіркелген. Бұл инфекциялар иммундық жүйенің шектен тыс бәсеңдеуімен жиі байланысты және дәрігер иммунитеті әлсіреген, бүйрек функциясы бұзылған немесе неврологиялық симптомдары бар пациенттерде дифференциациялық диагностика кезінде ескеру керек болатын күрделі немесе өлімге ұшырататын жай-күйлерге әкелуі мүмкін.

Микофенолат мофетилін басқа иммунодепрессанттармен біріктірілімде қабылдайтын пациенттерде қайталамалы инфекциялармен байланысты гипогаммаглобулинемия жағдайлары тіркелген. Кейбір жағдайларда микофенолат мофетилінен баламалы иммуносупрессантқа ауысу сарысулық IgG деңгейлерін қалыпқа түсірді. Микоп қабылдау аясында қайталамалы инфекциялар дамыған пациенттер қан сарысуындағы иммуноглобулиндер мөлшерін өлшеу керек. Ұзаққа созылатын клиникалық мәнді гипогаммаглобулинемия жағдайларында микофенол қышқылы Т- және В-лимфоциттерге көрсететін цитостатикалық әсерді ескерумен тиісті клиникалық шараларды қарастыру керек.

Микофенолат мофетилін басқа иммунодепрессанттармен біріктірілімде қабылдаған ересектер мен балаларда бронхоэктаз жағдайлары жөнінде хабарламалар жарияланған. Кейбір жағдайларда микофенолат мофетилінен басқа иммунодепрессантқа ауысу респираторлық симптомдардың жақсаруына алып келді. Бронхоэктаз қаупі гипогаммаглобулинемиямен немесе өкпеге тікелей әсер етумен байланысты болуы мүмкін. Кейбіреулері өлімге соқтырған өкпенің интерстициальді ауруы және өкпе фиброзы туралы жекелеген хабарламалар да алынған. Жөтел және ентігу сияқты тұрақты өкпе симптомдары пайда болған пациенттерді тексеруден өткізуге кеңес беріледі.

Қан және иммундық жүйе

Микоп препаратын қабылдайтын пациенттерде нейтропенияның даму мүмкіндігіне ерекше көңіл бөлу керек. Нейтропения Микоп дәрілік затымен қабылдаумен де, басқа дәрілік препараттар қолданумен де, вирустық инфекциялармен немесе осы себептердің бірігуімен тікелей байланысты болуы мүмкін. Микофенолат мофетилімен емделгенде қанның толық формуласын емдеудің алғашқы айында апта сайын, екінші және үшінші айларында айына 2 рет, ал артынан бірінші жыл бойына ай сайын анықтау қажет. Нейтропения пайда болғанда (нейтрофилдердің абсолютті саны 1,3 х 103/мкл аз) Микоп препаратымен емін тоқтату немесе дозасын азайту қажет.

Басқа иммуносупрессиялық препараттармен біріктірілімде микофенолат мофетилін қабылдаған пациенттерде парциальді қызыл жасушалы аплазияның (ПҚЖА) даму жағдайлары байқалды. Микофенолат мофетилінің ПҚЖА әсер ету механизмі белгісіз. ПҚЖА дамуын Микоп дозасын азайту немесе емін тоқтату арқылы тоқтатуға болады. Микоп емінің сызбасына өзгертуді трансплантаттың ажырау қаупін азайта түсу үшін тек пациентті тиісінше бақылаумен жүргізген жөн.

Микоп қабылдайтын науқастар инфекцияның, қанағыштықтың, қан кетудің кез келген белгілері немесе сүйек кемігі қызметі бәсеңдеуінің кез келген белгілері туралы бірден дәрігерге хабарлау қажет екенінен мәліметтенген болуы тиіс.

Пациенттерге Микоп препаратымен емделу кезінде екпелер тиімділігінің аз болуы мүмкін екенін, сондықтан да тірі әлсіретілген вакциналар пайдаланбау керектігін ескерткен жөн. Тұмауға қарсы вакцинация да емге әсер етуі мүмкін. Препаратты тағайындайтын медициналық қызметкерлер тұмауға қарсы вакцинация бойынша ұлттық нұсқауларға сүйену керек.

АІЖ-на әсері

Микоп қабылдаудың АІЖ шырышты қабығының ойық жаралануы, асқазан-ішектен қан кету, АІЖ тесілуі сияқты сирек жағымсыз құбылыстарды қоса, АІЖ тарапынан болатын жағымсыз реакциялармен қатар жүруі мүмкін екендіктен, ас қорыту жолының өршу сатысындағы аурулары бар науқастарға Микоп тағайындау кезінде сақ болу қажет.

Микофенолат мофетилі инозин-монофосфат-дегидрогеназа (ИМФДГ) тежегіші екендіктен, теориялық тұрғыдан, оны сирек генетикалық себептен болатын гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазаның (Леш-Найен және Келли-Зигмиллер синдромдары) тұқым қуалайтын тапшылығы бар пациенттерге тағайындауға болмайды.

Өзара әрекеттесулер

Бауыр-ішектегі МФҚ кері айналымын бөгейтін иммунодепрессанттармен біріктірілген емді, мысалы, циклоспоринді ондай әсері жоқ басқа препараттарға, мысалы, сиролимус, белатасептке немесе керісінше алмастырғанда сақтық таныту керек, бұл МФҚ әсерлерінің өзгеруіне әкелуі мүмкін. Бауыр-ішектегі МФҚ кері айналымын бөгейтін басқа кластар препараттары, мысалы, холестирамин плазмада МФҚ деңгейін және оның тиімділігін төмендету қабілетіне орай сақтықпен пайдаланылу керек.

Азатиопринмен бір мезгілде Микоп препаратын қабылдау ұсынылмайды, өйткені ондай біріктірілім зерттелмеген.

Такролимуспен немесе сиралимуспен біріктірілген микофенолат мофетилінің қауіп/пайда арақатынасы анықталмаған.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттерде, жастау тұлғалармен салыстырғанда, инфекциялар (соның ішінде, инвазиялық тіндік цитомегаловирустық инфекция), асқазан-ішектен қан кету және өкпе ісінуі сияқты қолайсыз құбылыстардың жоғары даму қаупі бар.

Тератогенді әсерлері

Микофенолат адамға күшті тератогенді әсер көрсетеді. Жүктілік кезіндегі ММФ әсерінен кейін өздігінен түсік тастау (жиілігі 45-49%) және туа біткен даму ақаулары (шамамен жиілігі 23-27%) тіркелген. Сондықтан Микоп препаратын, трансплантат ажырауын болдырмайтын баламалы емдеу әдістері болмаған жағдайларды қоспағанда, жүктілік кезінде қарсы көрсетілімді. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер мен ерлер қауіптер туралы мағлұматтанған болуы және «Контрацепция» бөлімінде берілген нұсқауларды қадағалауы тиіс. Дәрігер микофенолат қабылдайтын әйелдер мен ерлердің сәби үшін зиянды қауіпті, тиімді контрацепцияның, сондай-ақ жүкті болу мүмкіндігінде өз дәрігерімен кідіріссіз кеңесудің қажеттілігін түсінетінін тексеруі тиіс.

Контрацепция

Микофенолат мофетилінің геноуыттылық және тератогенділік потенциалына орай, егер бас тарту контрацепцияның таңдалған әдісі болмаса, бала туу жасындағы әйелдер Микоп препаратының емі басталғанша, ем кезінде және емді тоқтатудан кейін алты ай бойы бір мезгілде контрацепцияның екі сенімді түрін пайдалану керек.

Сексуалдық белсенді ерлерге емделу кезінде және емді тоқтатудан кейін, кем дегенде, 90 күн бойы мүшеқаптар пайдалануға кеңес беріледі. Мүшеқаптар пайдалану ұрық сұйықтығының берілуімен байланысты қауіптердің болуына орай ұрпақ өрбітуге қабілетті ерлерге де, вазэктомиядан кейінгі ерлерге де қатысты. Бұдан бөлек, Микоп қабылдаған ерлердің жұптас әйелдеріне емделу кезінде және Микоп соңғы дозасын қабылдаудан кейінгі жалпы жиынтығы 90 күн ішінде жоғары тиімді контрацепцияны пайдалануға кеңес беріледі.

Жүктілік

Жүктілік кезінде Микоп пайдалану қарсы көрсетілімді және аса қолайлы баламалы ем жоқ болған жағдайларда ғана болады. Микоп емін жүктілікке тексерілудің теріс нәтижесі алынатын сәтке дейін бастауға болмайды. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер мен ерлер емдеудің басында түсік тастау және туа біткен даму ақауларының жоғары қаупі жөнінде мағлұматтанған болуы және контрацепция тәсілдері мен жоспарлау жөнінде кеңес алуы тиіс.

Микоп емін бастар алдында бала тууға қабілетті жастағы әйелдер микофенолаттың эмбрионға алдын ала көздеусіз әсер етуін жоққа шығару үшін жүктілік тестісінен өтуі тиіс. Жүктіліктің бар-жоғын анықтауға сезімталдығы 25 мХБ / мл кем емес екі сарысу немесе несеп талдауы ұсынылады; екінші талдау біріншісінен кейін 8-10 күн өткен соң және микофенолат мофетилін қабылдауды тура бастар алдында жасалады. Клиникалық қажеттілік болса (мысалы, контрацепциядағы үзілістен соң) жүктілікке тестілерді қайталау қажет. Жүктілікке өткізілген барлық тест нәтижелері пациентпен талқылануы тиіс. Пациенттерге жүктілік басталғанда шұғыл дәрігерге көріну туралы нұсқау берілуі тиіс.

Микоп тератогенді әсері зор препарат болып табылады және жүктілік кезінде қабылданған жағдайда өздігінен түсік тастау және туа біткен даму ақауларының жоғары қаупін туындатады;

• Басқа иммунодепрессанттар (микофенолат мофетилін қоспай) қабылдайтын ағзаларын ауыстырып салудан кейінгі 12-33% пациентпен салыстырғанда, өздігінен түсік тастаулар микофенолат мофетилін қабылдаған жүкті әйелдердің 45-49%-да тіркелді.

• Әдебиеттегі хабарламалар негізінде даму ақаулары жүктілік кезінде микофенолат мофетилін қабылдаған әйелдерден тірі туған балалардың 23-27%-да тіркелді (жалпы қауымда тірі туған балалардың 2-3% және, микофенолат мофетилін қоспай, басқа иммунодепрессанттар қабылдаған ауқымды ағзаларын ауыстырып салудан кейінгі пациенттерде тірі туған балалардың 4-5% шамасымен салыстырғанда).

• Туа біткен даму ақаулары, соның ішінде жүктілік кезінде микофенолат мофетилін басқа иммунодепрессанттармен біріктірілімде қабылдаған пациент әйелдердің балаларында тіркеуден кейінгі кезеңде алынған көптеген ақаулар туралы хабарламалар. Келесі даму ақаулары туралы бәрінен жиірек хабарланған:

• Құлақ аномалиялары (мысалы, сыртқы/ортаңғы құлақтың аномальді пішіні немесе болмауы), сыртқы есту жолының атрезиясы;

• Жүрекшелік және қарынша аралық қалқалар ақаулары сияқты туа біткен жүрек ақаулары;

• Қоян жырық, жарық таңдай, микрогнатия және орбиталар гипертелоризмі сияқты беттің даму ақаулары;

• Көз аномалиялары (мысалы, колобома);

• Саусақтардың даму ақаулары (мысалы, полидактилия, синдактилия);

• Трахея мен өңештің даму ақаулары (мысалы, өңеш атрезиясы);

• Омыртқа бағаны жарығы сияқты жүйке жүйесінің даму ақаулары;

• Бүйректің даму ақаулары.

Бұдан бөлек, келесі ақаулар туралы жекелеген хабарламалар алынған:

• Микрофтальмия;

• Тамырлар өрімінің туа біткен кистасы;

• Мөлдір қалқа агенезиясы;

• Иіс сезу жүйкесінің агенезиясы.

Қосымша сақтану шаралары

Пациенттер ем кезінде және микофенолат мофетилді қабылдауды тоқтатудан кейін 6 апта ішінде донорлық қан тапсырмауы тиіс. Ерлер ем кезінде және микофенолат қабылдауды тоқтатудан кейін 90 күн бойы шәуһет донорлары бола алмайды.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Ем барысында қажу, ұйқышылдық немесе мәңгіру бақыланған пациенттерге бұндай қызмет түрінен бой тарту керек.

Симптомдары: шамадан тыс иммуносупрессия, инфекцияларға сезімталдықтың жоғарылауы, сүйек кемігінің бәсеңдеуі.

Емі: нейтропения дамыған кезде – дозаны төмендету немесе Микоппен емдеуді тоқтату керек.

Микофенол қышқылын организмнен гемодиализ әдісімен шығаруға болмайды. Алайда жоғары концентрацияларында плазмадағы микофенол қышқылының глюкуронидінің (>100 мкг/мл) аздаған мөлшері шығарылады. Өт қышқылдарын байланыстыратын препараттар, мысалы, холестирамин организмнен микофенол қышқылының оның экскрециясын ұлғайта отырып, жойылуына ықпал ете алады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

250 мг капсулалар.

100 капсуладан тығыздығы жоғары контейнерге салынады.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 контейнерден картон қорапшаға салынады.

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25оС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

HETERO LABS LIMITED

Unit-V, TSIIC Formulation SEZ, Pollepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana, Үндістан.

HETERO LABS LIMITED, Үндістан.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері:

Rogers Pharma ЖШС, 050043, Алматы қ., Мирас ы/а, 157-732,Тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: irina.volovnikova@gmail.com.