Мибзо

Мибзо

Бортезомиб

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3.5 мг

Один флакон содержит

активное вещество - бортезомиб 3.5 мг,

Белая или почти белая лиофилизированная лепешка или порошок. Восстановленный раствор. Прозрачный и бесцветный раствор свободный от видимых частиц.

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антинеопластические препараты другие. Бортезомиб.

Код АТХ L01XX32

Фармакокинетика

Абсорбция

При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 у пациентов с множественной миеломой с клиренсом креатинина более 50 мл/мин, средняя максимальная концентрация (Cmax) бортезомиба в плазме крови после введения первой дозы составила 57 нг/мл и 112 нг/мл, соответственно. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находились в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1.0 мг/м2 и 89-120 для дозы 1.3 мг/м2.

После внутривенного болюсного введения или подкожной инъекции в дозе 1.3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой общая системная концентрация после введения повторной дозы при подкожном и внутривенном введениях была эквивалентна. Сmax после подкожного введения (20.4 нг/мл) была ниже по сравнению с внутривенным введением (223 нг/мл).

Распределение

После однократного или многократного внутривенного введения в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659 - 3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Величина фракции бортезомиба, которая связывалась с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Биотрансформация

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.

Выведение

Средний период полувыведения препарата (Т1/2) при многократном введении составляет 40-193 часа. Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, и после введения последующих доз от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч для доз 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба и требуется тщательное наблюдение.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика бортезомиба при внутривенном применении в дозах 0.7 - 1.3 мг/м2 дважды в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Фармакодинамика

Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы. Протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

- Мибзо в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые получили по крайней мере 1 курс лечения и которым уже проведена или они не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток

- Мибзо в сочетании с мелфаланом и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые не подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток

- Мибзо в комбинации с дексаметазоном, показан для индукционной терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток

- Мибзо в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавших лечения и которые не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток

Лечение должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт в использовании химиотерапевтических средств. Разведение и введение препарата Мибзо должно осуществляться обученным медицинским персоналом.

Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для внутривенного и подкожного введения. Препарат Мибзо не должен вводиться иными способами. ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ.

Концентрация приготовленного раствора препарата Мибзо для внутривенного введения составляет 1 мг/мл бортезомиба.

Концентрация приготовленного раствора препарата Мибзо для подкожного введения составляет 2.5 мг/мл бортезомиба.

Мибзо является противоопухолевым средством. Следует соблюдать осторожность при его приготовлении и введении. Рекомендуется надевать перчатки и прочие защитные средства во избежание контакта препарата с кожей. Рекомендуется строго соблюдать надлежащую технику асептики при обращении с препаратом Мибзо, поскольку он не содержит консерванта.

Приготовление раствора и введение препарата

Внутривенное введение

Каждый флакон препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 3.5 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован.

Приготовленный раствор препарата Мибзо, 3.5 мг, вводится путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд, через периферический или центральный венозный катетер с последующим промыванием раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.

Подкожное введенение

Каждый флакон препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 1.4 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения каждый миллилитр раствора содержит 2.5 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован.

При подкожном введении приготовленный раствор препарата Мибзо, 3.5 мг, вводится подкожно в бедро (правое или левое) или переднюю брюшную стенку (справа или слева), под углом 45-90°. Область инъекции при последующих инъекциях следует чередовать. При развитии местной реакции после подкожного введения препарата Мибзо, рекомендуется перейти либо на подкожное введение менее концентрированного раствора препарата Мибзо (препарат Мибзо 3.5 мг должен быть разведен до 1 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата Мибзо. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.

Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты, которые получили как минимум 1 предшествующую терапию)

Монотерапия

Рекомендуемая доза препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Мибзо. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Мибзо. Между введением последовательных доз препарата Мибзо должно пройти не менее 72 ч.

Рекомендации по коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Мибзо.

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Мибзо следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Мибзо можно возобновить с дозой, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не устраня-ются или они вновь появляются со сниженной дозой, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии препаратом Мибзо, продолжение терапии возможно только в случае если преимущества лечения значительно превосходят потенциальный риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении связанной с применением препарата Мибзо нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Мибзо можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

* - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений).

** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.;

*** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели.

При применении препарата Мибзо в комбинации с другими лекарственными средствами, необходимо также изучить инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных средств.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Рекомендуемая дозировка препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2, которая вводится на 4 день 21-дневного цикла лечения препаратом Мибзо в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции препарата Мибзо.

Может применяться до 8 циклов данной комбинированной терапии, до тех пор, пока заболевание не прогрессирует, и пациенты переносят лечение. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ.

Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая дозировка препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом Мибзо.

Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4 дополнительных циклов.

Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой

Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для монотерапии.

Режим дозирования для пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения и которые не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток

Рекомендуемая дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизоном Препарат Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, вводят внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в соответствии с рекомендациями, описанными в таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В 1-4 циклах препарат Бортеро применяют 2 раза в неделю на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни. В 5-9 циклах препарат Мибзо применяют 1 раз в неделю на 1, 8, 22 и 29 дни. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Мибзо.

Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии.

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Мибзо, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Рекомендации по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• Содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл

• Абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл

• Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения препаратом Бортеро в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Рекомендуемая схема дозирования препарата Мибзо для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Мибзо.

Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии.

Коррекция дозы для пациентов с возможностью трансплантации

Коррекцию дозы препарата Мибзо необходимо проводить в соответствии с правилами по модификации дозы, описанными для монотерапии.

В случае развития токсических реакций при терапии препаратом Мибзо в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению.

Рекомендуемая схема дозирования препарата Мибзо для пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)

Комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VсR-CAP)

Рекомендуемая доза препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый день, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Мибзо, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Мибзо. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов.

Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла лечения препаратом Мибзо путем внутривенных инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.

Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1-ый, 2-ой, 3-ий, 4-ый и 5-ый день каждого цикла лечения препаратом Мибзо.

Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой

До начала нового цикла терапии:

• Количество тромбоцитов должно составлять ≥100000 клеток/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) должно составлять ≥1500 клеток/мкл

• Количество тромбоцитов должно составлять ≥75000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки

• Гемоглобин ≥8 г/дл

• Негематологическая токсичность должна нормализоваться до 1-ой степени или исходного уровня.

Лечение препаратом Мибзо следует приостановить при возникновении негематологической токсичности ≥3 степени, связанной с применением препарата Мибзо (за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥3 степени (см. также раздел «Особые указания»). Данные по коррекции дозы см. в таблице 5 ниже.

Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями.

Таблица 5. Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой.

Кроме того, если препарат Мибзо применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Отдельные группы пациентов

Применение у пожилых пациентов

Нет оснований полагать о необходимости корректировки дозы для пациентов старше 65 лет с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой..

Исследований по использованию препарата Мибзо у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов отсутствуют.

У пациентов в возрасте ≥75 лет с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой лечения переносились хуже.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со средним и умеренным нарушением функции почек фармакоки-нетика бортезомиба не изменяется (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1.73 м2); в связи с чем, коррекции дозы у данной группы пациентов не требуется. Нет достоверных данных относительно изменения фармакокинетики бортезомиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которым не проводится диализ (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1.73 м2). Так как диализ может привести к снижению концентраций бортезомиба, препарат Мибзо следует вводить после процедуры диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

У больных с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется начинать лечение со сниженной дозы препарата Мибзо, соответствующей 0.7 мг/м2 на одну инъекцию во время первого цикла лечения, следует принять во внимание возможность последующего повышения дозы до 1.0 мг/м2 или снижения дозы до 0.5 мг/м2 в зависимости от переносимости пациентом препарата.

Таблица 6. Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Мибзо у пациентов с нарушением функции печени

СГОТ = сывороточный уровень глутамат-оксалоацетат-трансаминазы;

АСТ = аспартатаминотрансфераза;

ВПН = верхний предел нормальных значений

* Согласно классификации рабочей группы по дисфункции органов NCI по категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый)

Педиатрические пациенты

Эффективность и безопасность применения препарата Мибзо у детей и подростков 18 лет не установлена.

Во время терапии бортезомибом были отмечены серьезные побочные реакции в категории «нечасто», которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко» – вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями, отмеченными во время терапии бортезомибом были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Побочные реакции, перечисленные ниже были оценены, как имеющие по крайней мере возможную причинно-следственную связь с применением бортезомиба.

Побочные реакции перечисляются в соответствии с классом системы органов и частотой их проявления. Категории по частоте определены следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена).

Очень часто:

- тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*

- снижение аппетита

- нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*

- тошнота и рвота*, понос*, запор

- скелетно-мышечная боль*

- гипертермия*, усталость, астения

Часто:

- герпес zoster (включая распространенный и офтальмологический), пневмония*, простой герпес*, грибковые инфекции*

- лейкопения*, лимфопения*

- обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, ферментативные нарушения

- расстройства и нарушения настроения*, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна*

- двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), головокружение*, нарушение вкуса*, летаргия, головная боль

- отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*

- вертиго*

- гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*

- одышка*, носовое кровотечение, инфекция верхних/нижних дыхательных путей* , кашель*

- желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль *, боль в животе (включая желудочно-кишечную и боль в области селезенки)*, нарушения в ротовой полости*, метеоризм

- нарушения печеночных ферментов*

- сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи

- мышечный спазм*, боль в конечностях, мышечная слабость

- нарушения со стороны почек*

- отеки (включая периферические), озноб, боль*, недомогание*

- снижение веса

Нечасто:

- инфекции*, батериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, инфекция вируса герпеса*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, целлюлит, инфекции, связанные с изделием, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, инфекции зубов*

- панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#

- ангионевротический отек# (отек Квинке), гиперчувствительность*

- синдром Кушинга*, гипертиреоидизм*, нарушение секреции антидиуретического гормона

- синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости

- ментальные расстройства*, галлюцинации*, психическое расстройство*, замешательство*, беспокойство

- тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение церебеллярной координации и равновесия*, потеря памяти (за исключением деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром усталых ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы*, паросмия

- кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоточивости, выделения из глаз

- дизакузия (включая шум в ушах)*, нарушение слуха (включая глухоту), дискомфорт в ухе*

- сердечная тампонада#, остановка дыхания и сердечной деятельности*, мерцательная аритмия (включая аритмию предсердий), сердечная недостаточность (включая левого и правого желудочков)*, аритмии*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (включая перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочка*, брадикардия

- острое нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровоизлияние*, тромбофлебит (включая поверхностный), сосудистый коллапс (включая гиповолемический шок), флебит, покраснения кожи*, гематома (включая периренальную), недостаточность периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*

- эмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (вкл. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, бронхолегочная обструкция

- панкреатит (включая хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, желудочно-кишечная обструкция (включая кишечную непроходимость)*, дискомфорт в животе, язвы полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (включая вызванный Сlostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечные расстройства, синдром обложенного языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, нарушение функции слюнных желез

- гепатотоксичность (включая нарушения функции печени), гепатит*, холестаз

- многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, нарушения со стороны волос*, петехии, экхимоз, поражение кожи, геморрагическая сыпь, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, образование волдырей*, нарушение пигментации

- мышечные судороги, опухание сустава, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатии*, чувство тяжести

- острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройство мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия *, поллакиурия

- вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция

- общее ухудшение физического здоровья*, отек лица*, реакция в месте инъекции*, нарушения со стороны слизистой оболочки*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнение, связанное с катетером*, изменения в ощущении жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции*

- гипербилирубинемия*, не соответствующий норме анализ белка*, увеличение веса, не соответствующий норме анализ крови*, увеличение С-реактивного белка

- падение, контузия

Редко:

- менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Epstein-Barr, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости

- злокачественное новообразование, плазмоклеточная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, новообразование, микоз, доброкачественное новообразование

- диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости, нарушение тромбоцитарного звена, тромбоцитопеническая пурпура, заболевание крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация

- анафилактический шок, амилоидоз, реакция опосредованная иммунным комплексом типа III

- гипотиреоидизм

- гипермагниемия*, ацидоз, электролитный дисбаланс*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя

- суицидальные мысли*, нарушение адаптации, бред, снижение либидо

- кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровотечение (включая субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, повреждение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивное расстройство, двигательная дисфункция, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония

- поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушение функций глаз (включая нарушения век), приобретенное воспаление слезной железы, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, нарушения зрения различной степени (до слепоты)*

- ушные кровотечения, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны органа слуха

- трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок), аритмии типа Torsade de pointes, нестабильная стенокардия, поражения клапанов сердца*, коронарная недостаточность, отказ синусового узла

- периферическая эмболия, лимфатический отек, бледность, эритромелалагия, расширение сосудов, изменение цвета вен, венозная недостаточность

- дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные нарушения*, гипокапния*, интерстициальная болезнь легих, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей

- острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, образование волдырей в ротоглоточной области*, боль губ, периодонтит, трещина анального прохода, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные фекалии

- печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь

- реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровоизлияния, сетчатая мраморная кожа, уплотнение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, повреждения кожи, эритродермия, изъязвление кожи, повреждения ногтей

- рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления* скелетно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста

- раздражение мочевого пузыря

- тестикулярные нарушения*, простатит, нарушения со стороны молочных желез у женщин, болезненность придатка яичка, воспаление придатка яичка, тазовая боль, изъязвления вульвы

- аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз

- смерть (включая внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте инъекции*, грыжа (вкл. грыжу пищеводного отверстия)*, нарушение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, не кардиологическая боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела

- не соответствующие норме анализ газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (включая удлинение интервала QT)*, отклонения международного нормализованного отношения*, снижение рН желудка, повышение агрегации тромбоцитов, увеличение тропонина I, идентификация вируса и серология*, отклонения в анализе мочи

- трансфузионная реакция, переломы*, ригидность*, травмы лица, повреждения сустава*, ожоги, рваные раны, боль связанная с процедурой введения, радиационное поражение

- активация макрофагов

* Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA

# побочная реакция, полученная из постмаркетинговых данных

Описание отдельных побочных реакций

- реактивация опоясывающего герпеса

- периферическая нейропатия при комбинированных режимах терапии (периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию).

• повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата

• острые диффузные инфильтративные заболевания легких

• поражения перикарда

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

При применении препарата Мибзо в комбинации с другими лекарственными средствами до начала терапии следует изучить инструкции по применению этих лекарственных средств для получения дополнительной информации о противопоказаниях.

Мибзо проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP2C19 омепразола на фармакинетику бортезомиба (при внутривенном введении) не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния рифампицина – активного индуктора изофермента CYP3A4 на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат Мибзо вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба (при внутривенном введении) на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.

Были зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии у пациентов принимавших пероральные гипогликемические препараты. При применении препарата Мибзо у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Лечение препаратом Мибзо следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При применении препарата Мибзо в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии препаратом Мибзо следует изучить инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Интратекальное введение

ПРИ НЕПРЕДНАМЕРЕННОМ ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТА МИБЗО ИНТРАТЕКАЛЬНО БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ. Препарат Мибзо не должен вводиться интратекально. Препарат Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для внутривенного и подкожного введения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Очень редкие случаи с неизвестной причинной связью инфицирования вирусом Джона Каннингема (JC), ставшее результатом ПМЛ и смерти, были зарегистрированы у пациентов, получавших бортезомиб. Пациенты с диагностированным ПМЛ получали предварительную или одновременно иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ были диагностированы в течение 12 месяцев с момента получения первой дозы препарата Мибзо. Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет новых или ухудшения существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут указывать на ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики проблем со стороны ЦНС. Если есть подозрения на диагноз ПМЛ, пациентов следует направить к специалисту в области ПМЛ и начать соответствующие диагностические мероприятия по ПMЛ. Следует прекратить применение препарата Мибзо в случае подтверждения диагноза ПМЛ.

Периферическая нейропатия

Применение бортезомиба вызывает периферическую нейропатию, которая бывает преимущественно сенсорной. Тем не менее, описаны случаи тяжелой моторной нейропатии с наличием сенсорной периферической нейропатии или без нее. Частота периферической нейропатии увеличивается в начале лечения с наблюдающимся пиком в 5 цикле.

У пациентов необходимо контролировать наличие симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость.

У пациентов с развитием новой или ухудшением имеющейся периферической нейропатии может потребоваться изменение дозы или схемы введения препарата или переход на подкожное введение препарата. Нейропатия разрешалась поддерживающим лечением или другими видами терапии.

У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Мибзо с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (например, талидомид) необходимо проводить ранний и регулярный контроль с проведением неврологической оценки на наличие симптомов, вызванных лечением нейропатии, и также предусмотреть соответствующее снижение дозы или прекращение лечения.

При развитии некоторых побочных реакций, таких как постуральная гипотония и запор тяжелой степени с непроходимостью, дополнительно с периферической нейропатией возможно участие вегетативной нейропатии. Данные относительно вегетативной нейропатии и ее значение в развитии этих нежелательных эффектов ограничены.

Судороги

Были получены сообщения о развитии судорог у пациентов без предшествующей истории судорог и эпилепсии. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов, имеющих любые факторы риска развития судорог.

Гипотензия

Лечение препаратом Мибзо обычно ассоциировано с ортостатичес-кой/постуральной гипотензией. Большинство побочных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. У пациентов с ортостатической гипотензией, развившейся на фоне терапии бортезомибом (при внутривенном введении), до терапии препаратом Мибзо не наблюдалось симптомов ортостатической гипотензии. Большинству пациентов потребовалось лечение ортостатической гипотензии. Небольшая часть пациентов с ортостатической гипотензией испытывала обморочные состояния. Нет четкой связи между ортостатической/постуральной гипотензией и болюсной инфузией препарата Мибзо. Механизм этого симптома неизвестен, хотя не исключается взаимосвязь с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугубить исходные состояния, такие как диабетическая или амилоидная нейропатия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе обмороки и принимающие лекарственные средства, ассоциированные с гипотонией; или при лечении пациентов с обезвоживанием, связанной с рецидивирующей диареей или рвотой. Лечение ортостатической/ постуральной гипотонии может включать коррекцию антигипертензивных лекарственных средств, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков. Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться за медицинской помощью, при появлении головокружения, бреда или обмороков.

Сердечная недостаточность

Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с наличием факторов риска или имеющимися заболеваниями сердца.

Исследования электрокардиограммы

Зарегистрированы отдельные случаи удлинения интервала QT, причинно-следственная связи не установлена.

Нарушения функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения функции почек. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени

Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Экспозиция бортезомиба увеличивается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью; таким пациентам необходимо проводить лечение со сниженной дозой препарата Мибзо, и проводить тщательное наблюдение на предмет возникновения токсичности.

Реакции со стороны функции печени

Были отмечены редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов, получавших препарат Мибзо совместно с другими лекарственными препаратами, и которые имели тяжелые исходные клинические состояния. Прочие отмеченные явления со стороны печени включали увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Подобные изменения могут быть обратимы при отмене препарата Мибзо.

Реактивация вируса гепатита B (ВГВ) и инфекция, вызванная ВГВ

Когда ритуксимаб применяется в комбинации с бортезомибом, у пациентов с риском инфицирования ВГВ перед началом лечения необходимо всегда проводить скрининг на ВГВ. Носителей вируса гепатита В и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков активации инфекции, вызванной ВГВ, во время и после комбинированного лечения ритуксимабом в комбинации с бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации обратитесь к Инструкции по медицинскому применению ритуксимаба.

Пульмонологические заболевания

В редких случаях, при применении бортезомиба, наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До начала лечения рекомендуется сделать рентгенограмму грудной клетки чтобы использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, которые могут появиться после лечения препаратом Мибзо.

В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), необходимо провести немедленное диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Прежде чем продолжить терапию препаратом Мибзо необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.

Не рекомендуется схема терапии бортезомибом и даунорубицином с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов инфузии (может привести к летальному исходу).

Гематологическая токсичность

Лечение препаратом Мибзо очень часто связано с реакциями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Есть данные, что у пациентов с рецидивом множественной миеломы, получавших лечение бортезомибом, и у ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном, одним из наиболее частых явлений гематологической токсичности была преходящая тромбоцитопения. Наименьшее количество тромбоцитов наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращался к исходному к началу следующего цикла. Случаев кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. Среднее измеримое значение максимального снижения уровня тромбоцитов составляло примерно 40% от исходного уровня.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, связанных с лечением ботезомибом. Количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Мибзо. Терапия препаратом Мибзо должна быть отложена, если количество тромбоцитов составляет < 25000/мкл или когда количество тромбоцитов составляет ≤ 30000/мкл при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, и повторно начата со сниженной дозой после восстановления количества тромбоцитов. Следует тщательно оценить соотношение польза/риск, особенно при наличии тромбоцитопении от умеренной до тяжелой степени тяжести и факторов риска кровотечений.

Поэтому, в ходе лечения препаратом Мибзо, необходимо проводить регулярный контроль общего анализа крови с подсчетом форменных элементов, включая подсчет количества тромбоцитов.

У пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения, которая была обратимой и не имела свидетельств кумулятивной нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего цикла. Так как пациенты с нейтропенией находятся в группе повышенного риска развития инфекций, у таких пациентов необходимо проводить тщательный контроль на наличие признаков и симптомов инфекций и применять соответствующее лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть необходимость профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов.

Токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

При применении препарата Мибзо очень часто наблюдаются токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнота, диарея, запор и рвота. Получены сообщения о кишечной непроходимости. В связи с этим, следует тщательно наблюдать за пациентами, страдающими запорами.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Мибзо. У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Мибзо с мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была выше по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно).

Синдром лизиса опухоли

Так как препарат Мибзо является цитотоксичным препаратом, способным вызывать быструю гибель злокачественных клеток, возможно развитие осложнений синдрома лизиса опухоли. Риск развития синдрома лизиса опухоли повышен у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до лечения. При лечении данных пациентов необходимо соблюдать тщательный контроль и применение соответствующих мер предосторожности.

Сопутствующие лекарственные средства

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими лечение бортезомибом в сочетании с мощным ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C19.

Необходимо убедиться в нормализации функции печени и соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства.

Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции

Были отмечены случаи потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как, реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. Необходимо прекратить применение бортезомиба, в случае возникновения серьезных реакций.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)

Имеются сообщения о развитии PRES у пациентов, получающих Мибзо. PRЕS является редким обратимым неврологическим расстройством, которое может проявляться судорогами, гипертонией, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используют методы визуализации структуры головного мозга, желательно – МРТ (магнитно-резонансная томография). Если у больного развивается PRES, следует прекратить лечение препаратом Мибзо.

Контрацепция у мужчин и женщин

Пациенты мужского и женского пола, имеющие детородный потенциал должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после завершения лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Мибзо утомляемости, головокружения, обморока, ортостатической/постуральной гипотензии, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортным средством. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Лечение: специфический антидот к препарату Мибзо неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели жизненно важных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3.5 мг.

По 3.5 мг (активного вещества) во флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл, укупоренные резиновой пробкой и закатанных алюминиевым колпачком.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

По 10 пачек из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 С.

Приготовленный раствор хранят в оригинальном флаконе или шприце при температуре не выше 25 С не более 8 часов.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

MSN Laboratories Private Limited

Formulations Division, Unit-II, Sy. No. 1277 & 1319 to 1324, Nandigama (Village & Mandal), Rangareddy District - 509 216, Telangana, Индия.

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

MSN Laboratories Private Limited, Индия

Наименование и страна организации-упаковщика

MSN Laboratories Private Limited, Индия

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство компании МСН Лабораторис Приват Лимитед в Казахстане, г. Алматы, ул. Джангильдина, 31, оф. 205

Тел. +7 7077733275, 701 880 1967, 8 777 081 9393,

e-mail: ms.ascarova@mail.ru