Мибзо

Мибзо

Бортезомиб

Вена ішіне және тері астына енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған 3.5 мг лиофилизат

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 3.5 мг бортезомиб,

Ақ немесе ақ дерлік лиофилизацияланған күлше немесе ұнтақ. Қалпына келтірілген ерітінді. Көзге көрінетін бөлшектері жоқ мөлдір және түссіз ерітінді.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттары. Антинеопластикалық препараттар. Антинеопластикалық басқа препараттар. Бортезомиб.

АТХ коды L01XX32

Фармакокинетикасы

Абсорбциясы

Креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден көбірек болатын, көптеген миеломасы бар пациенттерде 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозалардағы бортезомибті вена ішіне сорғалатып енгізген кезде қан плазмасында бортезомибтің орташа ең жоғары концентрациясы (Cmax) алғашқы дозаны енгізгеннен кейін, сәйкесінше, 57 нг/мл және 112 нг/мл құрады. Препаратты кейіннен енгізгенде қан плазмасында ең жоғары концентрациялар 1.0 мг/м2 дозада 67-106 нг/мл және 1.3 мг/м2 дозада 89-120 нг/мл шегінде болды.

Көптеген миеломасы бар пациенттерде вена ішіне болюсті түрде немесе тері астына инъекция түрінде 1.3 мг/м2 дозада енгізгеннен кейін жалпы жүйелі концентрация қайталанатын дозаны тері астына және вена ішіне енгізген кезде баламалы болды. Тері астына енгізгеннен кейін (20.4 нг/мл) Сmax, вена ішіне енгізгеннен кейінгімен (223 нг/мл) салыстырғанда, төмен болды.

Таралуы

1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда вена ішіне бір реттік немесе көп реттік енгізуден кейін бортезомибтің орташа таралу көлемі көптеген миеломасы бар пациенттерде 1659 - 3294 л (489-1884 л/м2) құрайды. Бұл бортезомибтің шеткері тіндерде қарқынды түрде таралады деп болжам жасауға мүмкіндік береді. Бортезомибтің 100-1000 нг/мл концентрацияларында препараттың қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы орта есеппен 83% құрайды. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысқан бортезомиб фракциясының шамасы концентрацияға байланысты болған жоқ.

Биотрансформациясы

Іn vitro жағдайларда бортезомибтің метаболизмі көбіне P450 цитохромының - CYP3A4, CYP2C19 және CYP1A2 изоферменттерімен жүзеге асырылады. Бортезомибтің метаболизміне CYP2D6 және CYP2C9 изоферменттерінің қатысуы мардымсыз. Метаболизмнің негізгі жолы бор атомдарының ыдырап, екі метаболиттің түзілуі болып табылады, олар әрі қарай бірнеше басқа метаболиттер түзе отырып, гидроксилденеді. Бортезомибтің метаболиттері 26S протеасоманы тежемейді.

Шығарылуы

Көп реттік қолданғанда препараттың жартылай шығарылуының орташа кезеңі (Т1/2) 40-193 сағатты құрайды. Бортезомиб кейінгі дозалармен салыстырғанда, алғашқы дозадан кейін тезірек шығарылады. 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларды алғаш енгізгеннен кейін орташа жалпы клиренсі, сәйкесінше, сағатына 102 және 112 л құрайды, және кейіннен 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларды енгізгеннен кейін, сәйкесінше, сағатына 15-тен 32 л-ге дейінді және 1 сағатта 8-ден 32 л-ге дейінді құрайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде бортезомибтің AUC мәнінің, бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, 60%-ға артқаны байқалады. Бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылулары бар пациенттер үшін бортезомибтің бастапқы дозасын азайту ұсынылады және мұқият бақылауды қажет етеді.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Вена ішіне аптасына екі рет 0.7 - 1.3 мг/м2 дозаларда қолданғанда бортезомибтің фармакокинетикасы, диализде жүрген пациенттерді қоса, жеңіл, бүйректің орташа немесе ауыр бұзылулары бар науқастарда бүйрек функциясы қалыпты науқастардағы препарат фармакокинетикасымен ұқсас болады.

Фармакодинамикасы

Бортезомиб – бұл 26S-протеасоманың химотрипсинге ұқсас қайтымды тежегіші. Протеасома ірі ақуыз кешені болып табылады, ол убиквитинмен конъюгацияланған ақуыздарды ыдыратады. Убиквитин-протеасомалық жол кейбір ақуыздардың жасушаішілік концентрациясын реттеуде маңызды рөл атқарады және, осылайша, жасушаішілік гомеостазды демейді. Протеасома белсенділігінің басылуы осы селективті протеолизді болдырмайды, бұл жасушаға дабыл беру реакцияларының көптеген каскадтарына ықпалын тигізуі мүмкін. Гомеостазды демеу механизмінің бұзылуы жасушалардың жойылуына әкелуі мүмкін. In vivo бортезомиб көптеген миеломаларды қоса, көптеген экспериментальді үлгілерде ісіктердің өсуін баяулатты.

Эксперименттерде бортезомиб остеобласттардың жіктелуін және белсенділігін күшейтті және остеокласттардың функциясын тежеді. Бұл әсерлер бортезомибпен ем қабылдап жүрген, остеолиздің көптеген ошақтарымен бірге көптеген миеломасы бар пациенттерде байқалды.

- Мибзо монотерапия ретінде немесе оның пегилирленген липосомальді доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктірілімі үдемелі көптеген миеломасы бар, ең жоқ дегенде, 1 курс ем қабылдаған және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясы жасалған немесе оған жарамайтын ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады

- Мибзоның мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған, көптеген миеломасы бар, жоғары дозалы химиотерапиямен қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жасауға келмейтін ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады

- Мибзоның дексаметазонмен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған көптеген миеломасы бар, жоғары дозалы химиотерапиямен қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жасауға болатын ересек пациенттерге индукциялық ем жүргізу үшін қолданылады

- Мибзоның ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған мантиялы-жасушалы лимфомасы бар және қан түзетін дің жасушаларына трансплантация жасауға келмейтін ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

Емдеуге білігі және химиотерапиялық заттарды пайдалану тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы және ем оның бақылауымен жүргізілуі тиіс. Мибзо препаратын ерітуді және енгізуді бұған оқып-үйренген медицина қызметкері жүзеге асыруы тиіс.

Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 3.5 мг Мибзо лиофилизаты вена ішіне және тері астына енгізу үшін қолданылады. Мибзо препараты басқа тәсілдермен енгізілмеуі тиіс. ИНТРАТЕКАЛЬДІ ТҮРДЕ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛГЕН.

Вена ішіне енгізуге арналған Мибзо препаратының дайындалған ерітіндісінің концентрациясы 1 мг/мл бортезомибті құрайды.

Тері астына енгізуге арналған Мибзо препаратының әзірленген ерітіндісінің концентрациясы 2.5 мг/мл бортезомибті құрайды.

Мибзо ісікке қарсы дәрі болып табылады. Оны әзірлегенде және енгізгенде сақтық танытқан жөн. Препараттың теріге тиіп кетуіне жол бермеу үшін қолғап және басқа да қорғаныш заттарды кию ұсынылады. Мибзо препаратымен жұмыс жасағанда тиісті асептика техникасын қатаң орындау ұсынылады, өйткені онда консервант жоқ.

Препарат ерітіндісін дайындау және енгізу

Вена ішіне енгізу

Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 3.5 мг Мибзо препаратының, көлемі 10 мл, әрбір құтысында 3.5 мл инъекцияға арналған натрий хлоридінің 9 мг/мл (0.9%) ерітіндісінде еруі тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақтың еруіне 2 минуттан аз уақыт кетеді. Ерігеннен кейін әрбір мл ерітіндіде 1 мг бортезомиб болады.

Дайындалған ерітінді мөлдір және түссіз, ақырғы рН 4-тен 7-ге дейін болуы тиіс. Енгізуге дейін дайындалған ерітіндіні ішінде қатты бөлшектердің бар-жоқтығын және түссізденген-түссізденбегенін көзбен қарап тексеру керек. Егер түсінде кез келген өзгеріс және ішінде қатты бөлшектер бар болса, дайындалған ерітінді пайдаланылмауы және жойылуы тиіс.

Мибзо 3.5 мг препаратының дайындалған ерітіндісі 3-5 секунд ішінде вена ішіне болюсті түрде, кейіннен инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлориді ерітіндісімен жуып-шайылатын шеткері немесе орталық веналық катетер арқылы енгізіледі. Мибзо препаратының бірінен кейін бірін енгізу арасындағы аралығы кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Тері астына енгізу

Вена ішіне және тері астына енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының көлемі 10 мл әрбір құтысында инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлоридінің 1.4 мл ерітіндісінде ерітілуі тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақты ерітуге кем дегенде 2 минуттан азырақ уақыт кетеді. Еріткеннен кейін ерітіндінің әрбір миллилитрінде 2.5 мг бортезомиб болады. Дайындалған ерітінді мөлдір және түссіз, ақырғы рН 4-тен 7-ге дейін болуы тиіс. Дайындалған ерітінді енгізілгенге дейін онда қатты бөлшектердің бар-жоқтығын және түссізденгені-түссізденбегені тексерілуі тиіс. Егер түсінде кез келген өзгеріс немесе ішінде қатты бөлшектер байқалса, дайындалған ерітінді пайдаланылмауы тиіс және жойылуы тиіс.

Мибзо 3.5 мг препаратының дайындалған ерітіндісін тері астына енгізгенде санның (оң немесе сол жағы) немесе алдыңғы құрсақ қабырғасының (оң немесе сол жағы) терісіне 45-90° бұрышпен енгізіледі. Кейінгі инъекцияларда инъекция аймағын кезектестіру керек. Мибзо препаратын тері астына енгізгеннен кейін жергілікті реакциялар дамыған жағдайда Мибзо препаратының азырақ концентрациялы ерітіндісін (Мибзо 3.5 мг препараты 2.5 мг/мл-нің орнына 1 мг/мл дейін сұйылтылуы тиіс) тері астына енгізуге ауыстыру немесе Мибзо препаратын вена ішіне енгізуге ауыстыру ұсынылады. Мибзо препаратын бірізді енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Үдемелі көптеген миеломадағы дозалану режимі (мұның алдында ең кемінде 1 ем қабылдаған пациенттер)

Монотерапия

Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының ұсынылатын дозасы дене беткейіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол вена ішіне немесе тері астына инъекция арқылы 21 күндік емдеу циклінде 2 апта бойы аптасына екі рет 1, 4, 8 және 11-ші күндері енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Толық клиникалық жауапқа қол жеткізгеннен кейін Мибзо препаратымен емдеудің 2 циклін жүргізу ұсынылады. Клиникалық жауапқа қол жеткізген, бірақ толық ремиссияға жетпеген пациенттерде Мибзо препаратымен емдеуді жалпы алғанда 8 циклге дейін жүргізу ұсынылады. Мибзо препаратының бірізді дозаларын енгізу арасында кем дегенде 72 сағат өтуі тиіс.

Мибзо препаратымен монотерапияда емдеу кезінде және емдеуді қайта бастағанда дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар.

Гематологиялық уыттылықтың 4-ші дәрежесі немесе нейропатияны қоспағанда, гематологиялық емес кез келген уыттылықтың 3-ші дәрежесі дамыған кезде Мибзо препаратымен емдеуді тоқтату керек. Уыттылық симптомдары жоғалғаннан кейін Мибзо препаратымен емдеуді 25%-ға төмендетілген дозамен (1.3 мг/м2 дозаны 1.0 мг/м2 дейін төмендетеді; 1.0 мг/м2 дозаны 0.7 мг/м2 дейін төмендетеді) қайта жаңғыртуға болады. Егер уыттылық симптомдары жойылмаса немесе олар төмендетілген дозада қайтадан пайда болса, Мибзо препаратымен емдеу қажеттілігін қарастырған жөн, егер емдеудің артықшылығы потенциалды қаупінен басым болған жағдайда ғана, емдеу жалғастырылуы мүмкін.

Нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия

Мибзо препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық нейропатия пайда болған кезде препараттың дозасын 1-кестеге сәйкес өзгертеді. Анамнезінде ауыр нейропатиясы бар науқастарда Мибзо препаратын қаупі/пайдасы арақатынасына мұқият баға бергеннен кейін ғана қолдануға болады.

1-кесте. Бортезомибтің әсерінен туындаған нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық немесе қимыл-қозғалыс нейропатиясы дамыған кезде дозаға ұсынылатын өзгерту

* - Жіктеу NCI уыттылықтың жалпы критерийлеріне (Ұлттық обыр институты) СТСАЕ v.4 (Жағымсыз құбылыстарды белгілеу терминологиясының жалпы критерийлері) негізделген.

** Күнделікті өмірде аспаптық белсенділік: тамақ дайындау қабілеті, азық-түлік және киім сатып алу, телефонды пайдалана алу, ақшаны пайдаға жарату және т.б.;

*** Өзіне өзі қызмет көрсету бойынша күнделікті белсенділік: өздігінен жуыну, киіну және киімін шешу, дәретхананы пайдалану, дәрілік препараттарды қабылдау және төсекке таңылмау.

Мибзо препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданған кезде сондай-ақ бірге қолданылатын дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты зерттеу қажет.

Пегилирлеген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген ем

Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының ұсынылатын дозасы дене сыртына шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол вена ішіне немесе тері астына инъекция арқылы 21 күндік емдеу циклінде 2 апта бойы аптасына екі рет 1, 4, 8 және 11-ші күндері енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Мибзо препаратын бірізді енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Пегилирленген липосомальді доксорубициннің дозасы 30 мг/м2 құрайды, ол Мибзо препаратының инъекциясынан кейін енгізілген вена ішіне 1 сағаттық инфузия түрінде Мибзо препаратымен емдеудің 21 күндік циклінің 4-ші күні енгізіледі.

Осы біріктірілген ем ауру үдемегенше, және пациенттерге ем жағымды болғанша 8 циклге дейін қолданылуы мүмкін. Толық емдік жауапқа қол жеткізген пациенттер емдеуді жалғастыра алады және толық жауап алғаш айғақталғаннан кейін, тіпті бұл емдеудің 8 циклін қажет етсе де, ең кемінде тағы 2 цикл қабылдай алады. Парапротеин деңгейінің 8 циклден кейін де төмендеуі жалғасатын пациенттер де емдеуді пациентке жағымды болғанға дейін және клиникалық жауап байқалғанға дейін жалғастыруы мүмкін.

Пегилирленген липосомальді доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен танысу керек.

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының ұсынылатын дозасы дене беткейіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол вена ішіне немесе тері астына инъекция арқылы 21 күндік емдеу циклінде 2 апта бойы аптасына екі рет 1, 4, 8 және 11-ші күндері енгізіледі. Мибзо препаратын бірізді енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Дексаметазонның дозасы 20 мг құрайды, ол Мибзо препаратымен емдеуді 21 күндік циклінде 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12-ші күндері пероральді түрде қабылданады.

Осы біріктірілген емнің 4 циклінен кейін ауруға жауапты немесе тұрақтануына қол жеткізген пациенттер ең көп дегенде қосымша 4 цикл бойы осындай біріктірілімді қабылдауды жалғастыруы мүмкін.

Дексаметазонды қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгініңіз.

Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде біріктірілген емнің дозасын түзету

Біріктірілген емде дозаларды түзеткенде монотерапия үшін жоғарыда сипатталғандарға сәйкес дозаларды түзету жөніндегі нұсқауларды орындау қажет.

Бұрын ем қабылдамаған, көптеген миеломасы бар және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға келмейтін пациенттер үшін дозалау режимі

Мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп ұсынылатын доза

Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатын вена ішіне немесе тері астына, 2-кестеде сипатталған нұсқауларға сәйкес, пероральді мелфаланмен және пероральді преднизонмен біріктіріп енгізеді. Осы 6 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. 1-4 циклдерде Бортеро препаратын аптасына 2 рет 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 және 32-ші күндері қолданады. 5-9 циклдерде Мибзо препаратын аптасына 1 рет 1, 8, 22 және 29-ші күндері қолданады. Мибзо препаратын бірінен кейін бірін енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Мелфалан және преднизон Мибзо препаратымен емдеудің әрбір циклінің алғашқы аптасында 1, 2, 3 және 4-ші күндері пероральді түрде қабылдануы тиіс.

Осы біріктірілген емнің тоғыз циклі қолданылады.

2-кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп қолданылатын Мибзо препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы

Мелфаланмен және преднизонмен қайталанған біріктірілген ем кезінде және оның алдында дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар

Емдеудің жаңа циклін бастар алдында:

• Тромбоциттер мөлшері >70000/мкл болуы тиіс

• Нейтрофилдердің абсолюттік мөлшері (НАМ) >1000/мкл

• Гематологиялық емес уыттылық 1 дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейін төмендеуі тиіс

3-кесте. Бортеро препаратын мелфаланмен және преднизонмен емдеудің кейінгі циклдерінде дозаны түзету

Мелфалан және преднизон туралы қосымша ақпарат осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарда берілген.

Бұрын емделмеген, көптеген миеломасы бар, дің жасушаларын трансплантациялау мүмкіндігі бар пациенттер үшін Мибзо препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы (индукциялық ем)

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының ұсынылатын дозасы дене беткейіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21 күндік емдеу циклінде аптасына екі рет 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне немесе тері астына инъекция жолымен енгізіледі. Мибзо препаратын бірізді енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Дексаметазонның дозасы 40 мг құрайды, ол Мибзо препаратымен емдеудің 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндері пероральді түрде қабылданады.

Біріктірілген осы емнің 4 циклі жүргізіледі.

Трансплантация жасалуы мүмкін пациенттерде дозаны түзету

Мибзо препаратының дозасын түзетуді монотерапия үшін сипатталған дозаны модификациялау жөніндегі ережелерге сәйкес жүргізу қажет.

Мибзо препаратын басқа химиотерапиялық дәрілік препараттармен біріктіріп емдегенде уытты реакциялар дамыған жағдайда медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарға сәйкес, осы препараттардың дозасын сәйкесінше төмендетуді қарастырған жөн.

Бұрын емделмеген мантиялы-жасушалы лимфомасы (МЖЛ) бар пациенттер үшін Мибзо препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы

Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілген ем (VсR-CAP)

Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизатының ұсынылатын дозасы дене сыртының ауданына шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта ішінде аптасына екі рет 1-ші, 4-ші, 8-ші және 11-ші күндері вена ішіне инъекция жолымен, кейіннен 12-нен бастап 21 күнді қоса, 10 күндік демалыс жасай отырып, енгізіледі. Осы 3 апталық кезеңі емдеу циклі деп саналады. Мибзо препаратымен емдеудің алты циклі ұсынылады, ал 6 циклде алғаш рет клиникалық жауап алған циклдегі пациенттер үшін Мибзо препаратымен емдеудің қосымша екі циклі тағайындалуы мүмкін. Мибзо препаратын бірізді енгізу арасындағы аралықтар кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Келесі дәрілік заттарды Мибзо препаратымен емдеудің әрбір 3 апталық циклінің 1-ші күні вена ішіне инфузия түрінде: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 және доксорубицин 50 мг/м2 дозада енгізеді.

Преднизонды Мибзо препаратымен емдеудің әрбір циклінің 1-ші, 2-ші, 3-ші, 4-ші және 5-ші күндері 100 мг/м2 дозада пероральді түрде тағайындайды.

Бұрын емделмеген маниялы-жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету

Емдеудің жаңа циклі басталғанға дейін:

• Тромбоциттер саны ≥100000 жасуша/мкл және нейтрофилдердің абсолюттік мөлшері (НАМ) ≥1500 жасуша/мкл құрауы тиіс

• Сүйек кемігінің инфильтрациясы немесе көкбауырдың секвестрациясы бар пациенттерде тромбоциттер саны ≥75000 жасуша/мкл құрауы тиіс

• Гемоглобин ≥8 г/дл

• Гематологиялық емес уыттылық 1-ші дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейінгі қалпына келуі тиіс.

Гематологиялық уыттылықты емдеу үшін қолданылатын стандартты іс-тәжірибеге сәйкес гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын фактор енгізілуі мүмкін. Гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторларды профилактикалық қолдануды емдеу циклін жүргізуде бірнеше рет кідіріс болған жағдайда қарастырған жөн. Тромбоцитопенияны емдеу үшін тромбоциттерді клиникалық көрсетілімдерге сәйкес құю қажеттілігін қарастыру керек.

5-кесте. Бұрын емделмеген мантиялы-жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету.

Бұдан басқа, егер Мибзо препараты басқа химиотерапиялық дәрілік заттармен қолданылады, уыттылық пайда болған жағдайда, дәрілік заттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарына сәйкес, осы дәрілік заттардың дозасын тиісінше төмендетуді қарастыру керек.

Пациенттердің жеке топтары

Егде жастағы пациенттерге қолдану

Көптеген миеломасы және мантиялы-жасушалы лимфомасы бар 65 жастан асқан пациенттер үшін дозаны түзету қажет деп шамалауға негіз жоқ.

Мибзо препаратын бұрын ем қабылдамаған көптеген миеломасы бар және жоғары дозалы химиотерапиямен қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жүргізуге келмейтін егде жастағы пациенттерде пайдалануға зертеулер жүргізілген жоқ. Осыған байланысты пациенттердің осы тобында дозалауға қатысты нұсқаулар жоқ.

Мантиялы-жасушалы лимфомасы бар ≥75 жастағы пациенттерде емнің жағымдылығы нашар болды.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясының орташа немесе бірқалыпты бұзылулары бар пациенттерде бортезомибтің фармакокинетикасы өзгермейді (креатинин клиренсі > 20 мл/мин/1.73 м2); осыған байланысты пациенттердің осы тобында дозаны түзету қажет етілмейді. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар, диализ жүргізілмейтін (креатинин клиренсі < 20 мл/мин/1.73 м2) пациенттерде бортезомибтің фармакокинетикасындағы өзгерістерге қатысты сенімді деректер жоқ. Диализ бортезомиб концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін болғандықтан, Мибзо препаратын диализ процедурасынан кейін енгізген жөн.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар науқастарда бастапқы дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясы орташа немесе ауыр бұзылулары бар пациенттер үшін емдеудің бірінші циклі кезінде емдеуді бір инъекцияға сәйкес келетін 0.7 мг/м2 Мибзо препаратының төмендетілген дозасымен бастау ұсынылады, препараттың пациентке жағымдылығына қарай дозаны 1.0 мг/м2 дейін арттыру немесе 0.5 мг/м2 дейін төмендету мүмкіндігіне көңіл бөлу керек.

6-кесте. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Мибзо препаратының бастапқы дозасына ұсынылатын түзету

ГОТС = глутамат-оксалоацетат-трансаминазаның сарысулық деңгейі;

АСТ = аспартатаминотрансфераза;

ҚЖШ = қалыпты мәндердің жоғары шегі

* Бауыр функциясының бұзылуының санаттары бойынша (жеңіл, орташа, ауыр) NCI ағзаларының дисфункциясы жөніндегі жұмыс тобының жіктеулеріне сәйкес

Педиатриялық пациенттер

Мибзо препаратын қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі балаларда және 18 жастағы жасөспірімдерде анықталған жоқ.

Бортезомибпен емдеу кезінде «жиі емес» санатына: жүрек функциясының жеткіліксіздігі, ісік лизисінің синдромы, өкпелік гипертензия, қайтымды артқы энцефалопатия синдромы, өкпенің жедел диффузиялы инфильтрациялық аурулары; және «сирек» санатына: вегетативті нейропатия сияқты күрделі жағымсыз реакциялар байқалды. Бортезомибпен емдеу кезінде білінген өте жиі жағымсыз реакциялар: жүректің айнуы, диарея, іш қату, құсу, шаршау, қызба, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, шеткері нейропатия (сенсорлықты қоса), бас ауыру, парестезиялар, тәбеттің төмендеуі, ентігу, бөртпе, белдемелі теміреткі және миалгия болды.

Төменде берілген жағымсыз реакцияларға ең жоқ дегенде бортезомибті қолданумен себеп-салдарлық ықтимал байланысы бар ретінде баға берілді.

Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесінің класына және олардың көрініс беру жиілігіне сәйкес беріледі. Жиілігі бойынша санаттар былайша белгіленген: өте жиі (>1/10), жиі (> 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (> 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (> 1/10 000-нан < 1/1000 дейін), өте сирек (< 1/10 000) және белгісіз (жиілігін анықтау мүмкін емес).

Өте жиі:

- тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*

- тәбеттің төмендеуі

- нейропатия*, шеткері сенсорлық нейропатия, дизестезия*, невралгия*

- жүректің айнуы және құсу*, іш өту*, іш қату

- қаңқа-бұлшықеттің ауыруы*

- гипертермия*, шаршау, астения

Жиі:

- zoster герпесі (жайылған және офтальмологиялықты қоса), пневмония*, қарапайым герпес*, зеңдік инфекциялар*

- лейкопения*, лимфопения*

- сусыздану, гипокалиемия*, гипонатриемия*, қанда глюкоза концентрациясының бұзылуы*, гипокальциемия*, ферментативтік бұзылулар

- көңіл-күй бұзылыстары және бұзылулары*, үрейлі бұзылыстар, ұйқының бұзылыстары және бұзылулары*

- қимыл-қозғалыс нейропатиясы*, есінен айырылу (естен тануды қоса), бас айналу*, дәмнің бұзылуы*, летаргия, бас ауыру

- көздің ісінуі*, көрудің бұзылуы*, конъюнктивит*

- вертиго*

- гипотензия*, ортостаздық гипотензия, гипертензия*

- ентігу*, мұрыннан қан кеу, жоғарғы/төменгі тыныс алу жолдарының инфекциясы*, жөтел*

- асқазан-ішектен қан кетулер (шырышты қабықтардан қан кетуді қоса)*, диспепсия, стоматит*, іштің кебуі, орофарингеальді ауыру*, іштің ауыруы (асқазан-ішектің және көкбауыр аймағының ауыруын қоса)*, ауыз қуысындағы бұзылулар*, метеоризм

- бауырлық ферменттердің бұзылулары*

- бөртпе*, қышыну*, эритема, терінің құрғауы

- бұлшықет спазмы*, аяқ-қолдың ауыруы, бұлшықет әлсіздігі

- бүйрек тарапынан бұзылулар*

- ісінулер (шеткеріні қоса), қалтырау, ауыру*, дімкәстік*

- салмақтың төмендеуі

Жиі емес:

- инфекциялар*, бактериялық инфекциялар*, вирустық инфекциялар*, сепсис (сепсистік шокты қоса)*, бронхопневмония, герпес вирусының инфекциясы*, герпестік менингоэнцефалит#, бактериемия (стафилококктықты қоса), теріскен, тұмау, целлюлит, бұйыммен байланысты инфекциялар, тері инфекциялары*, құлақ инфекциялары*, стафилококктік инфекциялар, тіс инфекциялары*

- панцитопения*, фебрильді нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолиздік анемия#

- ангионевроздық ісіну# (Квинке ісінуі), аса жоғары сезімталдық*

- Кушинг синдромы*, гипертиреоидизм*, антидиурездік гормон секрециясының бұзылуы

- ісік лизисінің синдромы, физикалық дамудың кідіруі*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, несеп қышқылы концентрациясының бұзылуы*, қант диабеті*, сұйықтықтың іркілуі

- ментальді бұзылыстар*, елестеулер*, психикалық бұзылыс*, абыржу*, мазасыздық

- тремор, шеткері сенсомоторлық нейропатия, дискинезия*, церебеллярлық үйлесімнің және тепе-теңдіктің бұзылуы*, жадыдан айрылу (деменцияны қоспағанда)*, энцефалопатия*, қайтымды артқы энцефалопатия синдромы#, нейроуыттылық, құрысу бұзылыстары*, герпестен кейінгі невралгия, сөйлеу бұзылыстары*, шаршаған аяқ синдромы, бас сақинасы, ишиас, зейіннің бұзылуы, аномальді рефлекстер*, паросмия

- көзге қан құйылу*, қабақ инфекциялары*, көздің қабынуы*, диплопия, көздің құрғауы*, көздің тітіркенуі*, көздің ауыруы, көзжасының ұлғаюы, көзден бөлінділердің бөлінуі

- дизакузия (құлақтың шуылын қоса)*, естудің нашарлауы (кереңдікті қоса), құлақтағы жайсыздық*

- жүрек тампонадасы#, тыныс алудың және жүрек қызметінің тоқтап қалуы*, жыпылықтағыш аритмия (жүрекшелердің аритмиясын қоса), жүрек функциясының жеткіліксіздігі (сол және оң жақ қарыншаларды қоса)*, аритмиялар*, тахикардия*, жүрек қағуын сезіну, стенокардия, перикардит (перикардиальді экссудатты қоса)*, кардиомиопатия*, қарыншалардың дисфункциясы*, брадикардия

- ми қан айналымының жедел бұзылуы#, тереңдегі веналар тромбозы*, қан құйылу*, тромбофлебит (беткейлікті қоса), қантамырлық коллапс (гиповолемиялық шокты қоса), флебит, терінің қызаруы*, гематома (периренальдіні қоса), шеткері қан айналудың жеткіліксіздігі*, васкулит, гиперемия (көз гиперемиясын қоса)*

- өкпе артериясының эмболиясы, плевралық жалқық, өкпенің ісінуі (жедел түрін қоса), өкпеде альвеолярлық қан құйылу#, бронхтың түйілуі, өкпенің созылмалы обструкциялық ауруы*, гипоксемия*, тыныс алу жолдарының бітелуі*, гипоксия, плеврит*, ықылық, ринорея, дисфония, бронх-өкпе обструкциясы

- панкреатит (созылмалы түрін қоса)*, қан құсу, еріннің ісінуі*, асқазан-ішек обструкциясы (ішек бітелісін қоса)*, іштің жайсыздығы, ауыз қуысының ойық жарасы*, энтерит*, гастрит*, қызылиектен қан кету, гастроэзофагеальді рефлюкс ауруы*, колит (Сlostridium difficile әсерінен туындағанды қоса)*, ишемиялық колит#, асқазан-ішек жолының қабынуы*, дисфагия, тітіркенген тоқ ішек синдромы, асқазан-ішек бұзылыстары, өңезделген тіл синдромы, асқазан-ішек жолы моторикасының бұзылуы*, сілекей бездері функциясының бұзылуы

- гепатоуыттылық (бауыр функциясының бұзылуын қоса), гепатит*, холестаз

- көп формалы эритема, есекжем, жедел фебрильді нейтрофильді дерматоз, уытты тері бөртпесі, уытты эпидермальді некролиз#, Стивенс-Джонсон синдромы#, дерматит*, шаш тарапынан бұзылулар*, петехиялар, экхимоз, терінің зақымдануы, геморрагиялық бөртпе, терінің жаңа түзілімдері*, псориаз, гипергидроз, түнгі тершеңдік, базданулар#, акне*, күлбіреуіктердің түзілуі*, пигментацияның бұзылуы

- бұлшықет құрысулары, буынның ісінуі, артрит*, буындардың қимылсыздығы, миопатиялар*, ауырлық сезімі

- бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының созылмалы жеткіліксіздігі*, несеп шығару жолдарының инфекциялары*, несеп шығару жолдары тарапынан белгілер және симптомдар*, гематурия*, несептің кідіруі, несеп шығару бұзылысы*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия

- қынаптық қан кетулер, гениталийлердің ауыруы*, эректильді дисфункция

- физикалық денсаулықтың жалпы нашарлауы*, беттің ісінуі*, инъекция жасалған жерде реакция*, шырышты қабықтар тарапынан бұзылулар*, кеуденің ауыруы, жүріс-тұрыс мәнерінің бұзылуы, суықты сезіну, экстравазация*, катетермен байланысты асқыну*, шөлдеуді сезінудің өзгеруі*, кеуде қуысында жайсыздық, дене температурасының өзгерісін сезіну*, инъекция жасалған жердің ауыруы*

- гипербилирубинемия*, ақуыз талдамасының қалыпқа сәйкес келмеуі*, салмақтың жоғарылауы, қан талдамасының қалыпқа сәйкес келмеуі*, С-реактивті ақуыздың артуы

- құлап қалу, контузия

Сирек:

- менингит (бактериялықты қоса), Epstein-Barr вирустық инфекциясы, генитальді герпес, тонзиллит, мастоидит, вирустан кейінгі шаршау синдромы

- қатерлі жаңа түзілім, плазма-жасушалық лейкемия, бүйрек-жасушалық карцинома, жаңа түзілімдер, микоз, қатерсіз жаңа түзілім

- қанның диссеминацияланған қантамырішілік ұюы, тромбоцитоз*, жоғары тұтқырлық синдромы, тромбоцитарлық тізбектің бұзылуы, тромбоцитопениялық пурпура, қан ауруы, геморрагиялық диатез, лимфоцитарлық инфильтрация

- анафилаксиялық шок, амилоидоз, III типті иммундық кешен арқылы болған реакция

- гипотиреоидизм

- гипермагниемия*, ацидоз, электролиттік теңгерімсіздік*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, зат алмасудың бұзылуы, В тобы дәрумендерінің тапшылығы, B12 дәруменінің тапшылығы, подагра, тәбеттің ұлғаюы, алкогольдің жақпаушылығы

- суицидтік ойлар*, адаптацияның бұзылуы, сандырақ, либидоның төмендеуі

- миға қан құйылу*, бассүйекішілік қан кету (субарахноидальді түрін қоса)*, мидың ісінуі, транзиторлық ишемиялық шабуыл, кома, вегетативтік жүйке жүйесінің теңгерімсіздігі, вегетативтік нейропатия, бассүйек жүйклерінің салдануы*, салдану*, парез*, естен тану алдындағы күй, ми діңінің зақымдану синдромы, ми қан айналымының бұзылуы, жүйке түбіршектерінің зақымдануы, психомоторлы белсенділік, жұлын компрессиясы, когнитивтік бұзылыс, қимыл-қозғалыс дисфункциясы, жүйке жүйесінің бұзылыстары, радикулит, сілекейдің шұбыруы, гипотония

- мөлдір қабықтың зақымдануы*, экзофтальм, ретинит, зағиптық, көз функциясының бұзылуы (қабақтардың бұзылуын қоса), жас бездерінің жүре пайда болған қабынуы, көз қарығуы, фотопсия, оптикалық нейропатия#, көрудің әртүрлі дәрежедегі бұзылулары (соқырлыққа дейін)*

- құлақтан қан кетулер, вестибулярлық нейронит, есту мүшелері тарапынан бұзылулар

- жүрекшелердің дірілдеуі, миокард инфарктісі*, атриовентрикулярлық блокада*, жүрек-қантамыр бұзылулары (кардиогендік шокты қоса), Torsade de pointes типті аритмиялар, тұрақсыз стенокардия, жүрек клапандарының зақымдануы*, коронарлық функция жеткіліксіздігі, синустық түйіннің істен шығуы

- шеткері эмболия, лимфалық ісіну, бозару, эритромелалгия, қантамырлардың кеңеюі, веналар түсінің өзгеруі, вена функциясының жеткіліксіздігі

- тыныс алу функциясының жеткіліксіздігі, жедел респираторлық дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, өкпе ателектазы, өкпелік гипертензия, қан түкіру, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторлық алкалоз, тахипноэ, өкпенің фиброзы, бронх бұзылулары*, гипокапния*, өкпенің интерстициальді ауруы, өкпенің инфильтрациясы, тамақта кернеу сезімі, тамақтың құрғауы, жоғарғы тыныс алу жолдары секрециясының жоғарылауы, тамақтың тітіркенуі, жоғарғы тыныс алу жолдарының жөтелу синдромы

- жедел панкреатит, перитонит*, тілдің ісінуі*, асцит, эзофагит, хейлит, нәжісті ұстай алмау, анальді сфинктер атониясы, фекалома*, асқазан-ішек жолының ойылуы және тесілуі*, қызылиек гипертрофиясы, мегаколон, тік ішектен бөлінділердің бөлінуі, ауыз-жұтқыншақ аймағында күлдіреуіктердің түзілуі*, еріннің ауыруы, периодонтит, анальді өтістің жарығы, дефекация ырғағының өзгеруі, прокталгия, аномальді фекалий

- бауыр функциясының жеткіліксіздігі, гепатомегалия, Бадда-Киари синдромы, цитомегаловирустық гепатит, бауырдан қан кету, өт-тас ауруы

- тері реакциясы, Джесснер лимфоцитарлық инфильтрациясы, алақан-табан эритродизестезиясы, тері астына қан құйылулар, торлы мәрмәрлі тері, терінің, папуланың қатаюы, жарыққа сезімталдық реакциялары, себорея, суық тер, терінің зақымдануы, эритродермия, терінің ойық жара болуы, тырнақтардың зақымдануы

- рабдомиолиз, самай-төменгі жақ буынының синдромы, жыланкөздер, буын жалқығы, жақтың ауыруы, сүйек бұзылулары, қаңқа-бұлшықет жүйесінің және дәнекер тіндердің инфекциялары және қабынуы*, синовиальді киста

- қуықтың тітіркенуі

- тестикулярлық бұзылулар*, простатит, әйелдерде сүт бездері тарапынан бұзылулар, аталық без қосалқыларының аурушаңдығы, аталық без қосалқыларының қабынуы, жамбас ауыруы, вульваның ойық жарасы

- аплазия, асқазан-ішек жолының дамуындағы кемістік, ихтиоз

- өлім (кенеттен болатынды қоса), полиағзалық жеткіліксіздік, инъекция жасалған жерден қан кету*, жарық (өңеш саңылауының жарығын қоса)*, жара жазылуының бұзылуы*, қабыну, инъекция жасалған жерде флебит*, аурушаңдық, ойық жара, тітіркену, кеуденің кардиологиялық емес ауыруы, катетер енгізген жердің ауыруы, бөгде заттарды сезіну

- қан газдары талдамасының қалыпқа сәйкес келмеуі*, электрокардиограммадағы ауытқулар (QT аралығының ұзаруын қоса)*, халықаралық қалыптасқан қатынастардан ауытқулар*, асқазан рН-ның төмендеуі, тромбоциттер агрегациясының жоғарылауы, тропонин І артуы, вирус идентификациясы және серология*, несеп талдамасында ауытқулар

- трансфузиялық реакция, сынулар*, сіресушілік*, бет жарақаты, буындардың зақымдануы*, күйіктер, айналасы жырымдалған жаралар, енгізу процедурасымен байланысты ауыру, радиациялық зақымдану

- макрофагтардың белсенділенуі

* Топтама MedDRA терминдерінің бірд ұнамдысынан көбірек

# постмаркетингтік деректерден алынған жағымсыз реакция

Жекелеген жағымсы реакциялардың сипаттамасы

- белдемелі герпестің реактивациясы

- емдеудің біріктірілген режимдеріндегі шеткері нейропатия (шеткері нейропатия: шеткері нейропатияны, шеткері моторлық нейропатияны, шеткері сенсорлық нейропатияны және полинейропатияны қамтиды).

• бортезомибке, борға немесе препараттың қосымша компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық

• өкпенің жедел диффуздық инфильтрациялық аурулары

• перикардтың зақымдануы

• жүктілік және лактация кезеңі

• 18 жасқа дейінгі балаларға және жасөспірімдерге

Мибзо препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда емдеуді бастағанға дейін қолдануға болмайтын жағдайлар жөнінде қосымша ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықтарды оқып білу керек.

Мибзо Р450 цитохромының (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 изоферменттерінің әлсіз тежегішінің қасиеттерін көрсетеді. Бортезомибтің метаболизмінде CYP2D6 изоферментінің қатысуы мардымсыз (7%) болғандықтан, осы изоферменттің белсенділігі төмен болатын адамдарда препараттың жалпы таралымынан өзгерістер күтілмейді.

Бортезомибтің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) кетоконазолдың CYP3A4 изоферментінің белсенді дәрілік өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеу бортезомибтің АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің орта есеппен 35%-ға артқанын көрсетті. Сондықтан бортезомибті және CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегішін (кетоконазол, ритонавир) бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарды мұқият бақылаған жөн.

Бортезомибінің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) омепразолдың CYP2C19 изоферментінің белсенді тежегішінің дәрілік өзара әрекеттесуіне жүргізілген зерттеуде бортезомибтің фармакокинетикасында елеулі өзгерістер байқалған жоқ.

CYP3A4 изоферментінің белсенді индукторының –– рифампициннің бортезомибтің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) ықпалына жүргізілген зерттеу бортезомибтің АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің орта есеппен 45%-ға төмендегенін көрсетті. Сондықтан Мибзо препаратын CYP3A4 күшті индукторларымен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені емдеу тиімділігі төмендеуі мүмкін. CYP3A4 индукторларына рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал және шайқурай жатады.

Мелфалан-преднизон біріктірілімімен дәрілік өзара әрекеттесуге жүргізілген зерттеу бортезомибтің (вена ішіне енгізгенде) АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің 17%-ға артқанын көрсетті. Бұл өзгеріс клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп саналады.

Пероральді гипогликемиялық препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде гипогликемия және гипергликемия жағдайлары тіркелді. Мибзо препаратын пероральді гипогликемиялық препараттармен бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылаған және қажет болғанда гипогликемиялық препараттардың дозасына түзету жүргізген жөн.

Айрықша нұсқаулар

Мибзо препаратымен емдеуді ісікке қарсы химиотерапияны қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізу керек.

Мибзо препаратын басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қолданғанда, Мибзо препаратымен емдеуді бастағанға дейін осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын оқып білу қажет.

Интратекальді енгізу

МИБЗО ПРЕПАРАТЫН БАЙҚАМАЙ ИНТРАТЕКАЛЬДІ ТҮРДЕ ЕНГІЗГЕН ЖАҒДАЙДА ӨЛІМ ЖАҒДАЙЫ ТІРКЕЛГЕН. Мибзо препараты интратекальді түрде енгізілмеуі тиіс. Инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған Мибзо препаратының 3.5 мг лиофилизаты вена ішіне және тері астына енгізу үшін қолданылады.

Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ)

ҮМЛ және өлім нәтижесі болған Джон Каннингем (JC) вирусымен инфекциялануымен себептік байланысы белгісіз өте сирек жағдайлар бортезомиб қабылдаған пациенттерде тіркелді. ҮМЛ диагностикаланған пациенттер алдын ала немесе бір мезгілде иммуносупрессиялық ем қабылдады. Көптеген жағдайларда ҮМЛ Мибзо препаратының алғашқы дозасын қабылдаған сәттен бастап 12 ай ішінде диагностикаланды. Пациенттер ОЖЖ тарапынан проблемаларға дифференциалды диагностика аясында ҮМЛ екенін көрсетуі мүмкін жаңа немесе бұрыннан бар неврологиялық симптомдарға немесе белгілерге қатысты ұдайы бақылауда болуы тиіс. Егер ҮМЛ диагнозына күдік бар болса, пациенттерді ҮМЛ саласы бойынша маманға жіберу және ҮМЛ бойынша тиісті диагностикалық шаралар қолдануды бастау керек. ҮМЛ диагнозы айғақталған жағдайда Мибзо препаратын қолдануды тоқтатқан жөн.

Шеткері нейропатия

Бортезомибті қолдану шеткері нейропатияны туындатады, ол көбіне сенсорлық болады. Дегенмен сенсорлық шеткері нейропатиясы бар немесе онсыз ауыр моторлық нейропатия жағдайлары сипатталған. Шеткері нейропатияның жиілігі емнің бас кезінде 5 циклде байқалған ең жоғары шекте артады.

Пациенттерде нейропатияның ашып ауыру, гиперестезия, гипестезия, парестезия, жайсыздық, нейропатиялық ауыру немесе әлсіздік сияқты симптомдарының бар-жоқтығын бақылау қажет.

Жаңа немесе бұрыннан бар шеткері нейропатияның нашарлауы дами бастаған пациенттерде дозаны немесе препаратты енгізу сызбасын өзгерту немесе препаратты тері астына енгізуге көшу қажет болуы мүмкін. Нейропатия демеуші еммен немесе емнің басқа түрлерімен қайтты.

Мибзо препаратының нейропатиямен астасқан дәрілік заттармен (мысалы, талидомид) біріктірілген емін қабылдап жүрген пациенттерде нейропатияны емдеуден туындаған симптомдардың бар екендігіне неврологиялық баға берумен бірге ерте және ұдайы бақылау жүргізу қажет, сондай-ақ дозаны тиісінше төмендетуді немесе емдеуді тоқтатуды қарастыру керек.

Постуральді гипотония және шеткері нейропатиямен бірге бітелісі бар ауыр дәрежедегі іш қату сияқты кейбір жағымсыз реакциялар дамыған кезде бұған вегетативті нейропатия да қатысуы мүмкін. Вегетативтік нейропатияға қатысты деректер және оның осы жағымсыз әсерлердің дамуындағы маңызы шектеулі.

Құрысулар

Бұдан бұрын құрысу және эпилепсия тарихы болмаған пациенттерде құрысулардың дамығаны жөнінде мәлімдемелер алынды. Құрысулардың даму қаупінің кез келген факторлары бар пациенттерді емдеген кезде аса сақтық таныту қажет.

Гипотензия

Мибзо препаатымен емдеу әдетте ортостаздық/постуральді гипотензиямен астасады. Жағымсыз әсерлердің көбісі ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейін болды және емдеудің бүкіл кезеңі бойына байқалды. Бортезомибпен емдеу аясында (вна ішіне енгізгенде) дамыған ортостаздық гипотензиясы бар пациенттерде Мибзо препаратымен емдеуге дейін ортостаздық гипотензия симптомдары байқалған жоқ. Көптеген пациенттер ортостаздық гипотензияны емдеуді қажет етті. Ортостаздық гипотензиясы бар пациенттердің аздаған бөлігі естен тану жағдайларын басынан кешірді. Ортостаздық/постуральді гипотензия және Мибзо препаратымен болюстік инфузия арасыда нақты байланыс жоқ. Вегетативтік нейропатиямен өзара байланысы жоққа шығарылмаса да, осы симптомның механизмі белгісіз. Вегетативтік нейропатия бортезомибті қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе бортезомиб диабеттік немесе амилоидтық нейропатия сияқты бастапқы күйді өршітуі мүмкін. Анамнезінде естен танулар бар және гипотониямен астасқан дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерді емдеген кезде; немесе қайталанатын диареямен немесе құсумен байланысты сусызданған пациенттерді емдегенде сақ болған жөн. Ортостаздық/ постуральді гипотонияны емдеу гипертензияға қарсы дәрілік заттарды, регидратацияны түзетуді немесе минералокортикостероидтарды және/немесе симпатомиметиктерді енгізуді қамтуы мүмкін. Пациенттерге бас айналу, сандырақтау немесе естен танулар пайда болған кезде медициналық жәрдем алу қажеттілігін алдын ала ескерткен жөн.

Жүрек функциясының жеткіліксіздігі

Бортезомибпен емдеген кезде жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының алғаш дамыған төмендеуі байқалды. Сұйықтықтың іркілуі жүрек функциясы жеткіліксіздігінің белгілері мен симптомдары дамуының бейімдеуші факторы болуы мүмкін. Қауіп факторлары немесе жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет етіледі.

Электрокардиограмма зерттеулері

QT аралығы ұзаруының жекелеген жағдайлары тіркелді, себеп-салдарлық байланысы анықталған жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Көптеген миеломасы бар пациенттерде бүйрек функциясының асқынулары жиі байқалады. Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерге мұқият бақылау жүргізген жөн.

Бауыр функциясының бұзылулары

Бортезомиб бауыр ферменттерімен метаболизденеді. Бортезомибтің экспозициясы бауыр функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде артады; мұндай пациенттерде Мибзо препаратының төмендетілген дозасымен ем жүргізу, және уыттылықтың туындауы тұрғысында мұқият бақылау жүргізу қажет.

Бауыр функциясы тарапынан реакциялар

Мибзо препаратын басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдаған, және бастапқы клиникалық жағдайлары ауыр болған пациенттерде бауыр функциясының жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары білінді. Бауыр тарапынан басқа да білінген құбылыстар бауыр ферменттері белсенділігінің артуын, гипербилирубинемияны және гепатитті қамтыды. Осындай өзгерістер Мибзо препаратын қабылдауды тоқтатқан кезде қайтымды болуы мүмкін.

В гепатиті вирусының (ВГВ) реактивациясы және ВГВ әсерінен туындаған инфекциялар

Ритуксимаб бортезомибпен біріктіріп қолданылған кезде, ВГВ-мен инфекциялану қаупі бар пациенттерде емдеуді бастар алдында ВГВ-ге әрдайым скрининг жүргізу қажет. В гепатит вирусын тасымалдаушыларды және анамнезінде В гепатиті бар пациенттерді бортезомибпен біріктіріп емдеу кезінде және біріктірілген емнен кейін ВГВ-ден туындаған инфекциялардың белсенділенуін клиникалық және зертханалық белгілері тұрғысында мұқият бақылау керек. Вирустарға қарсы профилактика жүргізу мүмкіндігін қарастырған жөн. Қосымша ақпарат алу үшін ритуксимабты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгініңіз.

Пульмонологиялық аурулар

Сирек жағдайларда бортезомибті қолданған кезде этиологиясы белгісіз пневмонит, интерстициальді пневмония, өкпелік инфильтрация және жедел респираторлық дистресс-синдром (ЖРДС) сияқты жедел диффуздық инфильтрациялық өкпе аурулары байқалды. Осы жайттардың кейбіреулері өліммен аяқталуға әкелді. Емдеуді бастағанға дейін кеуде қуысына, Мибзо препаратымен емдегеннен кейін пайда болуы мүмкін потенциалды өкпелік өзгерістерді емдегенде негіз ретінде пайдалану үшін, рентгенограмма жасау ұсынылады.

Жаңа немесе бұрыннан бар өкпелік симптомдардың (мысалы, жөтел, ентігу) нашарлауы пайда болған жағдайда дереу диагностикалық тексеру жүргізу және тиісті ем тағайындау қажет. Мибзо препаратымен емдеуді жалғастырмас бұрын пайда/қаупі арақатынасына мұқият баға беру қажет.

Бортезомибті және даунорубицинді цитарабиннің жоғары дозаларымен (күніне 2 г/м2) 24 сағаттық инфузия ішінде үздіксіз инфузия жолымен (өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін) бір мезгілде қолданылатын емдеу сызбасы ұсынылмайды.

Гематологиялық уыттылық

Мибзо препаратымен емдеу гематологиялық уыттылық реакцияларымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) өте жиі байланысты. Бортезомибпен ем қабылдаған, көптеген миеломасы бар пациенттерде, және бұрын мантиялы-жасушалы лимфомаға ем қабылдамаған, бортезомибті ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизолонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде гематологиялық уыттылықтың өте жиі құбылыстарының бірі өткінші тромбоцитопения екендігі жөнінде деректер бар. Тромбоциттер санының өте азы бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күні байқалды және әдетте келесі циклдің басында бастапқы күйіндегі қалпына келді. Жинақталған тромбоцитопения жағдайлары байқалған жоқ. Тромбоциттер деңгейінің ең жоғары төмендеуінің орташа өлшенетін мәні бастапқы деңгейдің шамамен 40%-ын құрады.

Бортезомибпен емдеумен байланысты асқазан-ішектен және бассүйекішілік қан кету жағдайлары жөнінде мәлімделді. Мибзо препаратының әрбір дозасын енгізер алдында тромбоциттер санын бақылаған жөн. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген ем кезінде, және тромбоциттер саны қалпына келгеннен кейін ем төмен дозамен қайтадан басталған жағдайда, егер тромбоциттер саны <25000/мкл құраса немесе тромбоциттер саны ≤ 30000/мкл құраса, Мибзо препаратымен емдеу кейінге қалдырылуы тиіс. Әсіресе ауырлығы орташадан ауыр дәрежеге дейінгі тромбоцитопения және қан кетулердің қауіпті факторлары бар болған кезде, пайда/қаупі арақатынасына мұқият баға берген жөн.

Сондықтан Мибзо препаратымен емдеу барысында, тромбоциттер санын есептеуді қоса, формалық элементтерді есептейтін қанның жалпы талдауына ұдайы бақылау жүргізу қажет.

МЖЛ бар пациенттерде циклдер арасында транзиторлық нейтропения байқалды, ол қайтымды болды және жинақталған нейтропенияға айғақ болған жоқ. Нейтрофилдердің ең төмен деңгейі бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күні білінді және келесі циклдің басына дейін әдетте бастапқы деңгейіндегі қалпына келді. Нейтропениясы бар пациенттер инфекцияның даму қаупі жоғары топқа жататындықтан, мұндай пациенттерде инфекцияның белгілері мен симптомдарының бар-жоқтығына мұқият бақылау жүргізу және тиісті ем қолдану қажет. Қолданылатын стандартты іс-тәжірибеге сәйкес, гематологиялық уыттылықты емдеу үшін гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторларды енгізуге рұқсат етіледі. Циклді жүргізуде бірнеше рет кідіріс болған жағдайда гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторларды профилактикалық қолдану қажеттілігін қарастыру керек.

Асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар

Мибзо препаратын қолданған кезде асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар, соның ішінде жүректің айнуы, диарея, іш қату және құсу өте жиі байқалады. Ішек бітелісі жөнінде мәлімдемелер алынды. Осыған байланысты, іш қатудан зардап шегіп жүрген пациенттерді мұқият бақылау керек.

Herpes zoster вирусының реактивациясы

Емдеуші дәрігер Мибзо препаратымен ем қабылдап жүрген пациенттерде вирусқа қарсы профилактика жүргізу мүмкіндігін қарастырғаны жөн. Мибзо препаратының мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген емін қабылдап жүрген пациенттерде Herpes zoster вирусы реактивациясының жиілігі мелфаланмен және преднизонмен ем қабылдап жүрген пациенттермен салыстырғанда жоғары болды (сәйкесінше, 14% және 4%).

Ісік лизисінің синдромы

Мибзо препараты қатерлі жасушалардың тез жойылуын туындатуға қабілетті цитоуытты препарат болып табылатындықтан, ісік лизисі синдромының асқынулары дамуы мүмкін. Ісік лизисі синдромының даму қаупі емдеуге дейін ісік жүктемесі жоғары пациенттерде ұлғайды. Осы пациенттерді емдеген кезде мұқият бақылау және тиісті сақтық шараларын қолдану қажет

Қатар қолданылатын дәрілік заттар

Бортезомибті CYP3A4 күшті тежегіштерімен біріктіріп ем қабылдап жүрген пациенттерді мұқият бақылау қажет. Бортезомибті CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктіргенде сақтық танытқан жөн.

Пероральді гипогликемиялық дәрілерді қабылдап жүрген пациенттерді емдеген кезде бауыр функциясының қалыпты екендігіне көз жеткізу және сақ болу қажет.

Потенциалды иммундық кешен арқылы болатын реакциялар

Потенциалды иммундық кешен арқылы болатын сарысу құю ауруы типті реакция, бөртпелі полиартрит және пролиферативті гломерулонефрит сияқты реакциялар жағдайлары білінді. Күрделі реакциялар туындаған жағдайда бортезомибті қолдануды тоқтату қажет.

Артқы қайтымды энцефалопатия синдромы (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)

Мибзо қабылдаған пациенттерде PRES дамығаны жөнінде мәлімдемелер бар. PRЕS сирек кездесетін қайтымды неврологиялық бұзылыс болып табылады, ол құрысулармен, гипертониямен, бас ауырумен, летаргиямен, сананың шатасуымен, соқырлықпен және басқа да көру немесе неврологиялық бұзылулармен көрініс беруі мүмкін. Диагнозды айғақтау үшін мидың құрылымын көзбен көру әдісін, дұрысы – МРТ (магниттік-резонанстық томография) пайдаланады. Егер науқаста PRES дамыса, Мибзо препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн.

Еркектер мен әйелдердегі контрацепция

Бала тудыра алатын потенциалы бар еркек және тууға қабілеті бар әйел пациенттер емдеу кезінде және емдеуді аяқтағаннан кейін 3 ай бойы контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Пациенттерге Мибзо препаратымен емделу кезінде қажығыштықтың, бас айналудың, естен танудың, ортостаздық/постуральді гипотензияның, көру бұзылыстарының және көлік құралын басқаруға қабілетіне ықпалын тигізуі мүмкін басқа да жағымсыз құбылыстардың пайда болуы мүмкін екендігін алдын ала ескерту қажет. Осы симптомдар пайда болғанда пациенттерге автомобильді басқаруды және жоғары зейінділікті және психомоторлы реакциялардың шапшаңдығын қажет ететін потенциалды қауіпті басқа қызмет түрлерімен шұғылдануды тоқтата тұру ұсынылады.

Симптомдары: ұсынылған дозадан 2 есе асып кететін артық дозалану артериялық қысымы жедел төмендеген және өліммен аяқталатын тромбоцитопениямен қатар жүрді.

Емі: Мибзо препаратына спецификалық антидот белгісіз. Артық дозаланған кезде науқастың өмірлік маңызды функцияларының көрсеткіштерін қадағалау және артериялық қысымды демеу үшін тиісті ем (инфузиялық ем, қантамырларды тарылтатын және/немесе инотроптық препараттар) жүргізу керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Вена ішіне және тері астына енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған 3.5 мг лиофилизат.

Резеңке тығынмен тығындалған және алюминий қақпақшамен жабылған, сыйымдылығы 10 мл, түссіз шыны құтыларда 3.5 мг-ден (белсенді зат).

1 құты медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Қартоннан жасалған 10 қорапша медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25оС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Дайындалған ерітіндіні түпнұсқалық құтыда немесе шприцте 25С-ден аспайтын температурада 8 сағаттан асырмай сақтайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

MSN Laboratories Private Limited

Formulations Division, Unit-II, Sy. No. 1277 & 1319 to 1324, Nandigama (Village & Mandal), Rangareddy District - 509 216, Telangana, Үндістан.

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

MSN Laboratories Private Limited, Үндістан

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

MSN Laboratories Private Limited, Үндістан

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта):

МСН Лабораторис Приват Лимитед компаниясының Қазақстандағы өкілдігі, Алматы қ., Жангелдин к-сі, 31, 205 кеңсе

Тел. +7 7077733275, 701 880 1967, 8 777 081 9393,

e-mail: ms.ascarova@mail.ru