Метотрексат Сандоз® (15 мг/0,75 мл)

МНН: Метотрексат
Производитель: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Methotrexate
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№121687
Период регистрации: 08.10.2015 - 08.10.2020

Инструкция

Торговое название

Метотрексат Сандоз®

Международное непатентованное название

Метотрексат

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 7.5 мг/0.375 мл, 10мг/0.5 мл, 15 мг/0.75 мл, 20 мг/1 мл, 25 мг/1.25 мл

Состав

1 мл раствора для инъекций содержит

активное вещество - метотрексат (безводный) 20 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций, азот.

Описание

Прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат.

Код АТХ L01BA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь метотрексат всасывается из желудочно-кишечного тракта. В низких дозах (от 7,5 до 80 мг/м2 площади поверхности тела) всасывание метотрексата в среднем около 70%, но возможны значительные колебания от 25% до 100%. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1-2 часа. Одинаковая биодоступность при внутривенном, внутримышечном и подкожном введении. Связь с белками плазмы около 50%.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и, особенно, в селезенке, где метотрексат может накапливаться в течение нескольких недель или даже месяцев. При применении в малых дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость лишь в минимальных количествах; в высоких дозах (300 мг/кг массы тела) концентрации метотрексата в спинномозговой жидкости составляют от 4 мг/мл до 7 мг/мл. Период полувыведения в среднем 6-7 часов и характеризуется высокой вариабельностью (3-17ч). Время полувыведения может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита). Около 10 % метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит 7-гидроксиметотрексат.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Наблюдается - выраженный энтерогепатический приток крови.

Выведение метотрексата значительно замедлено у пациентов с нарушением функции почек.

Отсутствуют данные о замедлении выведения метотрексата у пациентов с нарушением функции печени.

Фармакодинамика

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, относится к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Метотрексат действует посредством конкурентного ингибирования редуктаз дигидрофолатов, препятствуя синтезу ДНК. Не установлено, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита: противовоспалительным или иммуносупрессорным действием метотрексата; а также в какой степени эти воздействия влияют на повышение в воспаленных участках внеклеточной концентрации аденозина, вызванной метотрексатом.

Показания к применению

- ревматоидный артрит у взрослых пациентов

- полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме при недостаточной эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

- тяжелые формы псориаза, резистентные к стандартной терапии (в том числе к фототерапии, фотохимиотерапии, ретиноидам), тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов

Способ применения и дозы

Важное предупреждение о применении препарата Метотрексат Сандоз:

Некорректная доза и неправильное использование препарата Метотрексат Сандоз может привести к серьезным побочным действиям, включая летальный исход. Медицинские работники и пациенты должны внимательно ознакомиться и четко следовать инструкции по медицинскому применению.

Препарат Метотрексат Сандоз раствор для инъекций предназначен только для однократного применения.

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат Метотрексат Сандоз должен вводиться только один раз в неделю (нельзя вводить ежедневно). Рекомендуется назначить определенный день недели «для инъекции».

Препарат Метотрексат Сандоз должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания, опыт проведения антиметаболической терапии и применения метотрексата.

Продолжительность лечения препаратом Метотрексат Сандоз является длительным и определяется врачом-специалистом.

Первая инъекция лекарственного средства Метотрексат Сандоз должна проводиться под непосредственным контролем врача.

За проходящими терапию препаратом Метотрексат Сандоз пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных действий выявлялись и оценивались с минимальной задержкой.

Взрослым пациентам препарат Метотрексат Сандоз вводят подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции).

Детям и подросткам препарат Метотрексат Сандоз вводят только подкожно или внутримышечно.

Ревматоидный артрит у взрослых пациентов:

Рекомендуемая начальная доза препарата Метотрексат Сандоз: 7,5 мг один раз в неделю подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции). В зависимости от выраженности заболевания и переносимости пациентом, начальная доза препарата Метотрексат Сандоз может быть постепенно увеличена на 2,5 мг в неделю. При этом максимальная доза не должна превышать 25 мг в неделю.

Дозы, превышающие 20 мг в неделю, сопровождаются значительным увеличением частоты токсических побочных действий, особенно, подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель после начала применения препарата Метотрексат Сандоз.

После достижения терапевтически желаемого результата следует постепенно снижать дозу препарата Метотрексат Сандоз до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Симптомы заболевания могут вернуться после прекращения лечения.

Полиартрит с тяжелым ювенильным хроническим артритом у подростков младше 16 лет и детей:

Рекомендуемая доза препарата Метотрексат Сандоз: 10-15 мг/м2 площади поверхности тела один раз в неделю подкожно. При недостаточной эффективности лечения доза препарата Метотрексат Сандоз может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 площади поверхности тела один раз в неделю подкожно. При этом, в случае увеличения дозы, частота обследований должна быть увеличена соответственно. Из-за ограниченности данных о внутривенном применении у детей препарат Метотрексат Сандоз следует применять подкожно. Пациенты должны наблюдаться у ревматолога, специализирующегося в терапии детей и подростков.

Применение препарата у детей младше 3 лет не рекомендуется из-за ограниченности данных о безопасности и эффективности препарата в данной возрастной группе.

Тяжелые формы артропатического или обычного псориаза:

Рекомендуется за неделю до начала лечения ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг препарата Метотрексата Сандоз для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза препарата Метотрексат Сандоз: 7,5 мг один раз в неделю подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции).

Дозу следует увеличивать постепенно, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю.

Дозы, превышающие 20 мг, сопровождаются значительным увеличением частоты токсических побочных действий, особенно, подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата Метотрексат Сандоз. После достижения терапевтически желаемого результата следует постепенно снижать дозу препарата Метотрексат Сандоз до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

В зависимости от клинической картины и лабораторных показателей, лечение продолжают или прекращают.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Метотрексат Сандоз применяют с осторожностью, используя следующую схему:

Процент (%) от назначаемой дозы

Клиренс креатинина (мл/мин)

  • более 60 мл/мин – 100% дозы препарата Метотрексат Сандоз

  • 30- 59 мл/мин – 50 % дозы препарата Метотрексат Сандоз

  • менее 30 мл/мин – не рекомендуется применять препарат Метотрексат Сандоз

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Метотрексат Сандоз применяют с высокой осторожностью, особенно у пациентов с серьезными нарушениями функции печени, включая случаи вызванные алкоголью.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Метотрексат Сандоз применяют с осторожностью, необходимо снижение дозы из-за снижения функции печени и почек, а также пониженного запаса фолатов в организме.

Пациенты с патологическим накоплением жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)

Поскольку период полураспада метотрексата может в 4 раза превышать стандартную длительность у пациентов с дополнительным объемом распределения, может потребоваться снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение применение метотрексата.

Примечание При переходе с перорального применения на парентеральное введение метотрексата может потребоваться снижение дозы, в связи с изменением биодоступности метотрексата после перорального применения.

Дополнительное применение фолиевой или фолиновой кислоты рассматривается в соответствии с рекомендациями по терапии.

Особые предостережения перед применением препарата Метотрексат Сандоз (подкожно, либо внутримышечно или внутривенно в виде болюсной инъекции).

Применение цитостатических средств должно осуществляться только специально обученными медицинскими работниками.

Запрещается беременным медицинским работникам работать с цитостатическими средствами.

Обязательно тщательно вымойте руки перед началом.

Защитные перчатки и очки следует использовать для того, чтобы избежать потенциального контакта метотрексата с кожей или глазами.

Перед использованием раствор препарата Метотрексат Сандоз визуально проверяют. Использовать только прозрачный раствор без посторонних частиц. Избегать любого контакта препарата Метотрексат Сандоз с кожей или слизистой оболочкой! В случае контакта, пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды!

Перед проведением инъекции необходимо очистить и продезинфицировать поверхность кожи спиртовой салфеткой вложенной в пачку из картона вместе с препаратом Метотрексат Сандоз.

Препарат Метотрексат Сандоз раствор для инъекций должен быть использован немедленно после первого вскрытия, любой неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

Пошаговая инструкция по подкожному введению препарата Метотрексат Сандоз.

Рабочие поверхности должны быть покрыты пластицированной впитывающей бумагой, которую можно утилизировать после применения.

Рекомендуется использовать область живота или бедра для введения лекарственного средства.

Чтобы избежать раздражения в местах инъекций, используйте разную область для введения каждую неделю.

- Извлеките контурную ячейковую упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу из пачки из картона.

- Откройте контурную ячейковую упаковку, потянув за угловую часть.

- Извлеките предварительно заполненный шприц.

 

Шаг 1

 

Защитный колпачок

колпачок

Шаг 1

Этикетка защиты вскрытия

 

 

  • Этикетка вскрытия-закрытия

  • Визуальная индикация

для легкого удаления колпачка

Проверьте маркировку - этикетка должна быть запечатана

 

Шаг 2

 

  • Поверните и удалите колпачок

(взломайте этикетку вскрытия)

  • Обратите внимание на положение пальцев относительно этикетки и колпачка

  • Не сжимайте колпачок

Шаг 2

удалите колпачок

 

Шаг 3

 

Шаг 3

  • Снимите (прокрутите) серый резиновый колпачок со шприца, не касаясь отверстия предварительно заполненного шприца.

  • Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку. Желтый раствор не сможет вытечь.

 

 

Шаг 4

 

Шаг 4

Прикрепите шприц

Поверните адаптер Luer Lock

  • Присоедините иглу с защитным

колпачком на шприц и зафиксируйте ее, поворачивая (повернуть адаптер по часовой стрелке до упора для прикрепления иглы)

  • Не сжимайте и не натягивайте

  • Не для повторного использования

 

Шаг 5

 

Не прикасайтесь к колпачку

Голубой индикатор =готов к использованию

Шаг 5

  • Сразу потяните корпус

  • Визуальный индикатор голубой = значит готов к использованию

 

 

 

  • Выберите место для введения инъекции.

  • Внимание: в пачке из картона на лекарственное средство Метотрексат Сандоз содержится две спиртовые салфетки

  • Протрите место для инъекции – спиртовой салфеткой.

  • Живот: Сохраняйте минимальное расстояние, по крайней мере, 5 см от пупка и не вводите лекарственное средство Метотрексат Сандоз над нижним ребром.

  • Бедро: Сохраняйте расстояние, по крайней мере, 5 см от колена и от паховой области.

 

 

Шаг 6

 

Шаг 6

Введите иглу

Одно непрерывное движение

  • Двумя пальцами сформируйте складку кожи

  • Введите иглу одним непрерывным

движением без колебаний

  • Не сдавливать корпус иглы во время введения

 

Шаг 7

 

Шаг 7

  • Поддержание постоянного давления

во время инъекции

(не отпускайте шприц во время инъекции)

  • После завершения инъекции

извлеките иглу из кожи

 

Шаг 8

 

Шаг 8

Нет цвета = заблокировано

Индикатор цвета:

Нет цвета=безопасный режим (заблокирован)

Утилизируйте использованные шприцы в специальный контейнер для уничтожения.

Для более подробной информации, смотрите пункт «Особые предостережения по обращению и уничтожению препарата»

БЕЗОПАСНОЕ УНИЧТОЖЕНИЕ

 

 

Шаг 9

  • Слегка похлопайте место введения инъекции спиртовой салфеткой.

  • Не трите место инъекции, так как это может вызвать раздражение.

 

 

Особые предостережения по обращению и уничтожению препарата Метотрексат Сандоз.

Все отходы (включая использованные шприцы) следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами стационаров, применимые к цитостатическим средствам, с учетом действующего местного законодательства в отношении уничтожения опасных отходов.

Побочные действия

Частота и тяжесть побочных действий зависит от дозы и частоты лечения препаратом Метотрексат Сандоз. Тем не менее, даже в малых дозах могут возникать тяжелые побочные действия. Поэтому необходимо регулярное и частое наблюдение пациента врачом.

При раннем обнаружении большинство побочных действий являются обратимыми. В случае возникновения побочных действий, необходимо уменьшить дозировку или прекратить лечение и принять надлежащие меры. Лечение препаратом Метотрексат Сандоз следует возобновлять при тщательной оценке необходимости лечения, и с повышенной осторожностью, в виду возможного повторения токсичных побочных действий.

Классификация частоты побочных действий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10), нечасто (≥1/1000 < 1/100), редко (≥1/10.000 < 1/1000), очень редко (< 1/10.000), частота не известна (невозможно оценить частоту на основе доступных данных).

Очень часто

- потеря аппетита, тошнота, боли в животе, стоматит, диспепсия;

- повышение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы, билирубина;

Часто

- лейкопения, тромбоцитопения, анемия, диарея6, язвы полости рта6;

- головная боль, утомляемость, сонливость;

- легочные осложнения в связи с интерстициальным альвеолитом/пневмонитом вплоть до летального исхода5;

- экзантема, эритема, зуд;

Нечасто

-фарингит;

-опаясывающий герпес;

- отдельные случаи лимфомы1;

- панцитопения, гематопоэтические нарушения картины крови;

- тяжелые аллергические реакции вплоть до анафилактического шока;

- развитие сахарного диабета;

- депрессия;

-гемипарез, вертиго, спутанность сознания, головокружение, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия;

- васкулит (как тяжелый токсический симптом);

- легочный фиброз, плевральный выпот;

- желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, рвота, панкреатит;

- жировая дистрофия печени, фиброз и цирроз печени8, снижение уровня сывороточного альбумина;

- крапивница, фоточувствительность, увеличенная пигментация кожи, выпадение волос, болезненное повреждение псориатических бляшек, тяжелые токсичные реакции: высыпания на подобия герпеса,

- артралгия, миалгия, остеопороз;

- воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия;

- фетальная мальформация;

- воспаление и изъязвление влагалища;

- местные побочные действия (жжение) или повреждения (формирование стерильных абсцессов, разрушение жировой ткани) могут возникать в месте инъекции после внутримышечного введения метотрексата;

Редко

- инфекция (включая возобновление неактивной хронической инфекции) сепсис, конъюнктивит;

- аллергические реакции, анафилактический шок, гипогаммаглобулинемия;

- мегалобластная анемия;

- перемены настроения, временные нарушения восприятия;

- частичный паралич, расстройство речи, в том числе дизартрия и потеря речи;

- тяжелое снижение зрения (расплывчатое или плохое зрение), тяжелая дистопия неизвестной этиологии;

-снижение артериального давления;

- артериальная гипертензия, тромбоэмболия4 (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия);

- фарингит, апноэ, реакции с кашлем подобные астме, одышка и патологические результаты функционального теста легких;

- энтерит, мелена, гингивит;

- острый гепатит и гепатотоксичность;

- акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, кожные эритематозные высыпания, аллергический васкулит;

- стрессовый перелом;

- азотемия;

- выкидыш;

-перикардит, перикардиальный выпот, тампонада полости перикарда;

-пневмосклероз, пневмоцистная пневмония, одышка, бронхиальная астма, плеврит;

- почечная недостаточность, анурия, олигурия, электролитные нарушения;

- лихорадка3;

- нарушение процесса заживления ран;

- мальабсорбция;

Очень редко

- развитие лимфом, которые ослабевали в ряде случаев, как только было прекращено лечение метотрексатом. Лечение метотрексатом увеличивает частоту случаев развития лимфом.

- агранулоцитоз;

- герпетический гепатит;

- тяжелые случаи подавления деятельности костного мозга, апластическая анемия; гипогаммаглобулинемия;

- боль, мышечная астения или парестезия конечностей, изменение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич;

- кровавая рвота, обильное кровотечение, токсический магаколон;

- печеночная недостаточность;

- синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная пигментация ногтей;

-нарушения овогенеза или сперматогенеза, отсутствие либидо, импотенция, влагалищные выделения, бесплодие, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструации;

- ретинопатия;

- гематемезис;

- острый некроз печени;

- острый паронихий, фурункулез, телеангиоэктазия, гидраденит;

- при подкожном применении метотрексат хорошо переносится. При этом наблюдались только незначительные местные реакции кожи, которые уменьшались в процессе лечения.

При внутривенном применении метотрексата, иногда в месте инъекции могут возникать местные побочные действия (жжение) или повреждение (формирование стерильных абсцессов, разрушение жировой ткани).

- временная слепота/потеря зрения;

Неизвестно

-энцефалопатия, лейкоэнцефалопатия;

-протеинурия;

-астения;

- оппортунистические инфекции (в некоторых случаях летальные), сепсис с летальным исходом, гистоплазмоз, случаи нокардиоза криптококкоз микоза, диссеминированный простой герпес, инфекции, вызванные цитомегаловирусом включая пневмонию, реактивацию инфекции гепатита В и обострение инфекции гепатита С;

-апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения2;

- иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия;

- неинфекционный перитонит;

При появлении первых симптомов угрожающих жизни осложнений: лихорадка, ангина, изъязвления слизистой, гриппоподобный синдром, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоподтеки. Лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, если количество клеток крови значительно снижено.

1 в некоторых случаях регрессировал, как только лечение метотрексатом было прекращено.

2 первые признаки жизнеопасных осложнений: лихорадка, боль в горле, язвы на слизистой оболочки полости рта, гриппоподобный синдром, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоподтеки. Лечение метотрексатом следует прекратить немедленно после значительного ухудшения показателей анализа крови.

3 требуется уточнение является ли септическая лихорадка бактериальной или грибковой!

4 в том числе артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, глубокий венозный тромбоз, сетчаточный венозный тромбоз и легочная эмболия.

5 независимо от дозы и терапии метотрексатом.

6 при проявлении диареи, язв во рту или горле необходимо прекратить лечение ввиду угрозы гастроинтестинальной перфорации или геморрагического энтерита.

7 особенно во время первых 24-48 часов после применения метотрексата.

8 как правило, проявляется независимо от мониторинга и стандартных уровней ферментов печени.

9 местная переносимость подкожного введения метотрексата хорошая. Наблюдались только умеренные очаговые кожные реакции, которые уменьшались в ходе терапии.

Сообщение случаев о предполагаемых побочных действиях

Сообщение случаев о предполагаемых побочных действиях, выявленных после регистрации лекарственного средства, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства.

Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых побочных действиях по адресу, указанному в последнем разделе данной инструкции по медицинскому применению.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому

вспомогательному веществу препарата

- острая печеночная недостаточность, уровень билирубина в сыворотке более

5 мг/дл (85.5 ммоль/л)

- алкоголизм

- острая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин, креатинин плазмы крови более 2 мг/дл)

- нарушение кроветворения в анамнезе, такие как гиперплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия

- сниженная иммунная система

- тяжелые, острые или хронические инфекции (такие как туберкулез и ВИЧ-инфекции)

- стоматит, язвы ротовой полости и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в активной фазе

- беременность и период лактации

- одновременная вакцинация живыми вакцинами

- дети младше 3 лет

Лекарственные взаимодействия

Результаты испытаний на животных показали, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе салициловой кислоты, приводит к снижению элиминации метотрексата, и, таким образом повышается его токсическое действие. Не наблюдалось увеличение побочных действий, однако, в клинических исследованиях, НПВП и салициловую кислоту применяли одновременно у пациентов с ревматоидным артритом. Лечение ревматоидного артрита с такими лекарственными средствами может быть продолжено низко дозовой терапией метотрексата, но только под строгим медицинским наблюдением.

Одновременное назначение ингибиторов протонного насоса (омепразол, пантопразол, лансопразол) может привести к задержке или ингибированию выделения метотрексата через почки, и, следовательно, к увеличению уровня метотрексата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Особую осторожность проявляют в отношении пациентов с нарушениями функции почек.

Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, и ретиноиды), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Нельзя употреблять алкоголь во время лечения метотрексатом.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производных амидопирина, сульфаниламиды и р-аминобензойная кислота вытесняют метотрексат из связи с сывороточным альбумином и тем самым увеличивают биодоступность (косвенное повышение дозы).

Комбинированное применение метотрексата и ретиноидов, таких как ацитретин или этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пробенецид и мягкие органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазон), могут снизить элиминацию метотрексата, повысить его концентрацию в крови, увеличивает риск развития гемотоксичности. Существует также вероятность повышения токсичности при комбинированном применении низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных средств или салицилатов.

Антибиотики (пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды и цефалотин) могут в отдельных случаях, снизить почечный клиренс метотрексата.

Тубулярное мочеотделение снижается ципрофлоксацином; необходимо тщательно проводить мониторинг одновременного использования метотрексата с данным лекарственным препаратом.

Поэтому увеличение концентрации метотрексата в сыворотке крови может возникать одновременно с гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.

Пероральные антибиотики (тетрациклины, хлорамфеникол, невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия) могут уменьшить всасывание в кишечнике или мешать энтерогепатической циркуляции путем ингибирования кишечной флоры или подавления метаболизма бактерий.

Метотрексат является лекарственным средством, связанным с белками плазмы. Он может быть замещен другими лекарственными средствами, которые связываются с белками плазмы, такими как салицилаты, гипогликемические средства, диуретики, сульфаниламиды, дифенины, тетрациклины, хлорамфеникол и п-аминобензойная кислоты, и кислотообразующие противовоспалительные средства, что может привести к повышенной токсичности при одновременном применении.

побочные действия

Одновременное применение лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, пириметамин) может привести к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому необходимо проявлять особую осторожность у пациентов с дефицитом фолиевой кислоты. В противоположность этому, одновременное применение лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту или витамины, которые содержат фолиевую кислоту или ее производные снижает эффективность метотрексата.

При одновременном применении метотрексата и других антиревматических препаратов (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) как правило, не наблюдается увеличение токсичности метотрексата.

Комбинированное применение метотрексата и сульфасалазина может повысить эффективность метотрексата на фоне угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, и, таким образом, привести к повышенному риску побочных действий.

Одновременное применение ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопразол, может привести к следующему взаимодействию: одновременное применение метотрексата и омепразола привело к задержке выведения метотрексата почками. В одном случае при одновременном применении метотрексата и пантопрозола наблюдалось уменьшение выведение метаболита 7-гидроксиметотрексата почками с развитием миалгии и тремора.

Одновременное применение метотрексата и теофилина может снижать клиренс теофиллина, поэтому следует контролировать концентрацию теофиллина в крови.

Следует избегать чрезмерного потребления кофеин- или теофиллин содержащих напитков (кофе, кофеин содержащих напитков, черного чая) во время лечения метотрексатом, поскольку эффективность метотрексата снижается из-за возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантином в аденозиновых рецепторов.

Комбинированное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск возникновения панцитопении.

Метотрексат повышает уровень меркантопуринов в плазме крови. Поэтому при комбинированном применении необходимо корректировать дозы.

Особые указания

Ввиду наличия риска развития тяжелых и даже летальных токсических реакций или побочных действий, врач должен проинформировать пациентов о возможных рисках (включая ранние признаки и симптомы токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности.

Пациенты должны быть проинструктированы, чтобы немедленно обратиться к врачу, если они замечают симптомы интоксикации, и они должны быть осведомлены о том, что впоследствии необходимо контролировать симптомы интоксикации (в том числе проведение частых лабораторных тестов).

Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным повышением токсичности, особенно с супрессией костного мозга.

В частности, сообщалось о летальных исходах у пациентов пожилого возраста, связанных со случайным ежедневным применением еженедельной дозы.

Ввиду возможного гепатотоксического действия не рекомендуется принимать какие-либо дополнительные гепатотоксичные лекарственные средства во время терапии метотрексатом, за исключением случаев крайней необходимости, а также употреблять алкоголь или значительно снизить его потребление.

Функция почек

При наличии таких факторов риска, даже пограничных, как нарушения функции почек, не рекомендуется применять метотрексат одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами (возможна повышенная токсичность).

Терапия метотрексатом для пациентов с нарушением функции почек должна проводиться с особой осторожностью и при более низкой дозировке ввиду замедленного выделения метотрексата у этих пациентов.

Так как метотрексат преимущественно выводится через почки, повышенная концентрация метотрексата в сыворотке возможна в случаях почечной недостаточности, которая может привести к тяжелым побочным действиям, таким как нарушения функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. О тяжелых побочных случаях, в том числе о случаях летального исхода сообщалось на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств.

Токсическое воздействие на ЖКТ

Факторы (рвота, диарея и стоматит) приводящие к дегидрации также могут увеличить токсичность метотрексата ввиду повышения уровня метотрексата.

В этих случаях применение метотрексата следует прекратить до исчезновения симптомов.

Метотрексат и плевральный выпот/асцит

У пациентов с дополнительным объемом распределения (патологическое скопление жидкости в организме при асците, плевральном выпоте) метотрексат выводится медленно, что приводит к удлиненному периоду полувыведения из плазмы и повышению токсичности. Асцит или плевральный выпот должны быть дренированы до назначения метотрексата.

Необходимо проявить особую осторожность в случаях наличия инсулинозависимого сахарного диабета и нарушения функции печени.

Инфекции или заболевания иммунной системы

Метотрексат влияет на иммунную систему, может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов.

Во время терапии метотрексатом запрещается проводить вакцинацию живой вакциной.

Существуют сообщения о диссеминированных инфекциях коровьей оспы после вакцинации против коровьей оспы у пациентов, подвергающихся терапии метотрексатом.

Метотрексат вызвал реактивацию инфекций гепатита B или обострение гепатита С, которые в некоторых случаях являлись летальными. Некоторые случаи реактивации гепатита В произошли после прекращения применения метотрексата. Клинические и лабораторные исследования необходимо выполнить для оценки существующего заболевания печени у пациентов, которые ранее имели такие инфекции, как гепатит В или С. Это может привести к тому, что терапия метотрексатом не будет подходить некоторым пациентам.

Также в случаях существующих неактивных хронических инфекций (например, опоясывающий герпес, туберкулез, гепатит В и С) необходимо быть предельно осторожным ввиду возможной активации.

Во время терапии метотрексатом может проявиться инфекция, вызываемая условно-патогенными организмами, в том числе пневмоцистная пневмония, приводящая к летальному исходу.

Токсическое воздействие на легкие

Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмония с симптомами, возникающими во время терапии метотрексатом, такими как: общее недомогание, сухой кашель, одышка и вплоть до одышки в состоянии покоя, кашель, боль в груди, жар, гипоксемия и инфильтраты на флюорографии, могут служить признаками потенциально опасных нарушений с возможным летальным исходом.

Легочные заболевания, вызванные метотрексатом, такие как пневмония, могут проявляться внезапно во время терапии и не всегда имеют полностью обратимый характер, и на данный момент имеются сообщения относительно всех доз препарата (включая низкие дозы метотрексата 7,5 мг в неделю).

Подозрение на такие осложнения уже является основанием для немедленного прекращения лечения метотрексатом, с последующим предотвращением распространения инфекций, в том числе пневмонии.

Токсическое воздействие на кожу

Зарегистрированы тяжелые редкие летальные аллергические кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Дерматит и солнечный ожог могут повторяться при применении метотрексата (реакции ремиссии). Псориаз индуцированные поражения кожи могут осложняться при УФ-облучении и одновременном применении метотрексата.

Одновременное применение антагонистов фолиевой кислоты, таких как триметоприм/сульфаметоксазол, по сообщениям, в редких случаях вызывает развитие острой мегалобластной панцитопении.

Лекарственные средства содержание витамины или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.

Во время применения низких доз метотрексата, были зарегистрированы сообщения о редких случаях развития злокачественной лимфомы, которые в некоторых случаях регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. Если лимфома не регрессирует самостоятельно, необходимо применить терапию цитотоксическими препаратами. В недавнем исследовании не смогли определить увеличение частоты случаев заболевания лимфомой во время терапии метотрексатом.

Внутривенное применение метотрексата может привести к острому энцефалиту (воспалению головного мозга) и острой энцефалопатии (органическому поражению головного мозга) с летальным исходом.

Пациенты пожилого возраста

В частности сообщалось о летальных исходах у пациентов пожилого возраста, связанных с не систематическим ежедневным применением недельной дозы. Более того, пациенты пожилого возраста должны периодически проходить осмотр на предмет выявления ранних признаков токсичности. Доза метотрексата корректируется в зависимости от снижения функции печени или почек ввиду пожилого возраста.

Дети

Лечение детей и подростков метотрексатом должно назначаться и отслеживаться только врачами-специалистами, которые имеют достаточные знания и опыт в диагностировании и лечении соответствующего ревматологического заболевания.

Рекомендуемые обследования и меры безопасности

При терапии метотрексатом пациенты должны наблюдаться, на признаки токсичности или побочных действий, которые могут быть обнаружены и оценены в ранние периоды.

Перед началом лечения препаратом Метотрексат Сандоз: должен быть выполнен развернутый общий анализ крови с определением лейкоцитов и тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением уровня ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек (при необходимости клиренс креатинина), тесты гепатит (А, В, С), тесты на исключение туберкулеза (при необходимости).

Во время лечения.

В первые две недели еженедельно, затем каждые две недели в течение следующего месяца; в дальнейшем в зависимости от уровня лейкоцитов и стабильного состояния пациента не менее одного раза в месяц в течение следующих шести месяцев, затем не менее одного раза каждые три месяца. При увеличении дозы должен решаться вопрос о необходимости более частого контроля уровня:

  • Обследование слизистой полости рта и глотки.

  • Развернутый анализ крови с определением уровня тромбоцитов.

    Угнетение кроветворения, вызванного метотрексатом, может произойти внезапно и при приеме очевидно безопасных доз. При любом значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить применение метотрексата и провести соответствующую поддерживающую терапию.

    3. Исследование функции печени.

    Контроль «печеночных» ферментов в сыворотке крови: у 13-20% пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормального уровня трансаминаз. В случае устойчивого повышения уровня «печеночных» ферментов и/или снижение сывороточного альбумина, которые могут быть признаками тяжелой гепатотоксичности, должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.

    Контроль «печеночных» ферментов не предусматривает достоверность прогноза возникновения морфологически доказуемой токсичности печени. Например, в случае нормального уровня трансаминаз может наблюдаться печеночный фиброз, доказуемый только гистологически, или в более редких случаях цирроз печени. В случае устойчивого повышения уровня «печеночных» ферментов, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или последующем прекращении терапии.

    Биопсия печени.

    Особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих анализов или при биопсии нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом, после чего по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля гепатотоксичности.

    При псориазе нет однозначного мнения о необходимости проведения биопсии печени до и во время терапии. Нужны дальнейшие исследования для установления способности рутинных печеночных проб и определения пропептида коллагена III должным образом выявлять гепатотоксический эффект. Решение должно приниматься индивидуально и учитывать отсутствие/наличие факторов риска у пациентов, особенно таких как избыточное употребление алкоголя, устойчивое повышение уровня ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени в семье, сахарный диабет, ожирение, применение гепатотоксичных препаратов и продолжительная терапия метотрексатом с достижением кумулятивной дозы в 1,5 г и более.

    4. Контроль функции почек и уровня сывороточного креатинина.

    При повышении уровня сывороточного креатинина необходимо снизить дозу метотрексата. Лечение метотрексатом не должно назначаться, если уровень сывороточного креатинина > 2 мг/дл.

    Контроль функции почек должен осуществляться посредством тестов на почечную недостаточность и общего анализа мочи: так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения уровня метотрексата в плазме, что способно

    привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов.

    В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВП), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения.

    Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

    5. Обследование дыхательной системы.

    Проведение опроса пациентов о наличии каких-либо легочных заболеваний, при необходимости проведение исследования функции легких.

    Особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены метотрексата. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и тщательного обследования. Это связано с вероятностью развития острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией, и являющегося угрожающим жизни состоянием. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия и наличие инфильтрата в легких на рентгенограмме. Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены метотрексата. Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.

    6. Метотрексат может из-за своего влияния на иммунную систему, снизить реакцию на вакцинацию и повлиять на результат иммунологических тестов. Особую осторожность также необходимо проявлять при наличии неактивных, хронических инфекций (например, опоясывающий герпес, туберкулез, гепатит В или С) по причинам возможной активации. Иммунизация с использованием живых вакцин не должна проводиться при проведении терапии метотрексатом.

    Злокачественные лимфомы могут развиться у пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, в этом случае терапия должна быть прекращена. Если лимфома не проявляет признаки спонтанной регрессии, то необходимо проведение цитотоксической терапии.

    Особое примечание

    Избегать любого контакта препарата Метотрексат Сандоз с кожей или слизистой оболочкой! В случае контакта, пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды!

    Препарат Метотрексат Сандоз содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозе и по существу "не содержит натрия".

    Беременность и лактация

    Препарат Метотрексат Сандоз противопоказан во время беременности и в период лактации.

    У женщин детородного возраста, беременность должна быть исключена

    до начала лечения метотрексатом. При необходимости, в период лактации необходимо приостановить кормление грудью до начала лечения метотрексатом.

    Контрацепция у мужчин и женщин

    Женщинам следует воздержаться от беременности во время лечения метотрексатом. Мужчины и женщины должны пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения (и, по крайней мере, 6 месяцев после лечения) метотрексатом. При возникновении беременности во время лечения метотрексатом врач должен провести медицинские консультации с пациентом относительно риска негативного воздействия на ребенка.

    Фертильность.

    Метотрексат вызывает снижение фертильности, олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею во время и в течение короткого периода времени после прекращения лечения. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и дефекты плода. Поэтому врачу следует обсудить с пациентами детородного возраста (женщины и мужчины) возможные риски влияния на репродуктивную функцию.

    Мужчины должны обратиться за консультацией о возможности сохранения спермы (ввиду тяжелого и, возможно, необратимого ухудшения сперматогенеза) перед началом лечения.

    Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

    Поскольку, в ходе терапии метотрексатом, вероятно развитие побочных действий со стороны центральной нервной системы (ощущение усталости, головокружение), в некоторых случаях необходимо отказаться от управления автомобилем и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление деятельности костного мозга, мукозит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения. Передозировка диагностируются по концентрации метотрексата в плазме крови.

Лечение: Введение специфического антидота кальция фолината для нейтрализации токсического действия метотрексата.

При случайной передозировке в течение первого часа должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза кальция фолината равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение кальция фолината должно продолжаться до достижения уровеня метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах необходимо провести гидратацию организма и подщелачивание мочи, это ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Эффективен прерывистый (периодический) гемодиализ с применением аппарата высокоскоростного диализа.

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартритом с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, артропатическим псориазом или обычным псориазом применение препаратов фолиевой или фолиновой кислот может снизить токсичность метотрексата (побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки, выпадение волос и повышение уровня ферментов печени). Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина В12, так как фолиевая кислота может замаскировать наличие дефицита витамина В12, в особенности у взрослых пациентов старше 50 лет.

Форма выпуска и упаковка

По 0.375 мл, 0.5 мл, 0.75 мл, 1 мл или 1.25 мл раствора для инъекций помещают в предварительно заполненный шприц из бесцветного стекла типа I, вместимостью 1.25 мл, 2.25 мл или 3.00 мл снабженный адаптером Луер Лок (Luer Lock) с пластиковым жёстким наконечником и наконечником из бромбутила, закупоренный резиновым поршнем серого цвета и снабженный поршневым стержнем и заслоном. Предварительно заполненный шприц содержит инъекционную иглу с защитным колпачком и специальный колпачок безопасности для иглы после проведенной инъекции (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности).

По 1 предварительно заполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках и двумя спиртовыми салфетками помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 С. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик/ Владелец регистрационного удостоверения

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия

Mondseestraβe 11, A-4866 Unterach Austria

Адрес организации, принимающий на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан

Республика Казахстан, 050051, г. Алматы, ул. Луганского, 96, Бизнес-Центр «Керуен», 3 этаж.

Тел +7 (727) 2581048  Факс: +7 (727) 2581047,

kzsdz.drugsafety@sandoz.com

8 800 080 0066 – бесплатный номер дозвона по Казахстану

Прикрепленные файлы

301940761477976398_ru.doc 355 кб
707218811477977603_kz.doc 419.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источники

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники