Метотрексат медак (20 мл)

Метотрексат медак

Метотрексат

Лекарственная форма, дозировка

Раствор для инъекций 25 мг/мл

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты.

Антинеопластические препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат. Код АТХ L01BA01.

• острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами

• профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение)

• неходжкинские лимфомы

  • в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами для лечения неходжкинских лимфом умеренной и высокой степени злокачественности у взрослых

  • в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами у детей

• рак головы и шеи

  • в качестве паллиативной монотерапии у пациентов с метастатическим или рецидивирующим заболеванием

• рак молочной железы

  • в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными препаратами в качестве адъювантной терапии после резекции опухоли или мастэктомии, а также при паллиативном лечении прогрессирующего заболевания

• хориокарцинома и сходные трофобластические опухоли

  • в качестве монотерапии у пациентов с благоприятным прогнозом (с низким риском)

  • в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами у пациентов с неблагоприятным прогнозом (с высоким риском)

• остеосаркома

  • в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии

• рак мочевого пузыря

  • в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами

Перечень сведений, необходимых до начала применения

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав»

• печеночная недостаточность

• выраженные функциональные нарушения гемопоэтической системы, такие как анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения (например, после предшествующей лучевой или химиотерапии)

• угнетение функции костного мозга

• тяжелые инфекции в активной фазе

• явно выраженные признаки или лабораторное подтверждение синдрома(ов) иммунодефицита

• беременность, период кормления грудью

• почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин)

• злоупотребление алкоголем

• стоматит, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта

Необходимые меры предосторожности при применении

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии антиметаболитами и лечения в соответствии с зарегистрированными показаниями. Схема лечения должна определяться на индивидуальной основе для каждого пациента с учетом утвержденных протоколов лечения.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Использование оксида азота усиливает влияние метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к повышенной токсичности, такой как тяжелая, непредсказуемая миелосупрессия, стоматит и непредсказуемая нейротоксичность при интратекальном введении. Хотя этот эффект может быть уменьшен путем введения кальция фолината, следует избегать их одновременного использования.

Одновременное применение L-аспарагиназы является антагонистическим в отношении эффектов метотрексата.

Холестирамин может увеличить непочечное выведение метотрексата путем прерывания энтерогепатической циркуляции.

Следует проявлять осторожность при одновременном введении концентратов эритроцитов (эритроцитарной массы) и метотрексата. У пациентов, которым вводили метотрексат в течение 24 часов и которым впоследствии делали переливание крови, наблюдалась повышенная токсичность, вызванная длительными высокими концентрациями метотрексата в крови.

Редко сообщалось, что сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол усиливают угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, за счет уменьшения канальцевой секреции и/или дополнительного антифолатного эффекта. При наличии существующего дефицита фолиевой кислоты токсичность метотрексата усиливается. Эффективность терапии может быть снижена препаратами тетрагидрофолиевой кислоты. Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию на метотрексат («чрезмерная терапия спасения»).

Пациенты, одновременно получающие терапию метотрексатом и другими потенциальными гепатотоксическими препаратами (например, лефлуномидом, азатиоприном, сульфасалазином, ретиноидами), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным повышенным риском гепатотоксичности.

У пациентов, получающих лечение глюкокортикостероидами по поводу кожных проявлений опаясывающего герпеса, назначение метотрексата в редких случаях может приводить к развитию генерализованной формы герпетической инфекции.

Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может увеличивать риск развития панцитопении.

Метотрексат увеличивает концентрации меркаптопурина в плазме крови за счет нарушения метаболизма первого прохождения. Поэтому сочетание метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозы.

Нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин, ибупрофен) не следует назначать до или одновременно с высокодозной терапией метотрексатом, которую проводят, например, для лечения остеосаркомы. При применении некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов совместно с метотрексатом сообщалось о повышении и более длительном сохранении концентраций метотрексата в крови, что приводило к летальным исходам вследствие тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Эти лекарственные средства уменьшали канальцевую секрецию метотрексата на модели у животных и могли повышать его токсичность за счет повышения концентраций метотрексата.

Антибиотики для приема внутрь, такие как тетрациклин, хлорамфеникол, и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на энтерогепатическую циркуляцию путем подавления микрофлоры кишечника и метаболизма лекарственного средства бактериями.

Пенициллины и сульфонамиды могут уменьшать почечный клиренс метотрексата. После применения низких и высоких доз метотрексата могут возникать повышенные концентрации метотрексата в сыворотке крови с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.

Снижение концентраций фенитоина наблюдалось у пациентов с ОЛЛ, которые получали преднизон, винкристин, меркаптопурин, высокодозовый метотрексат и резервную терапию кальция фолинатом.

Применение пириметамина и ко-тримоксазола (триметоприма) в сочетании с метотрексатом может вызвать острую мегалобластную панцитопению, вероятно, из-за аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты.

Применение прокарбазина при высокодозной терапии метотрексатом увеличивает риск развития нарушений функции почек.

Одновременное применение ингибиторов протонного насоса может привести к задержке выведения и увеличению концентраций метотрексата в сыворотке.

Пациенты, получающие сопутствующую терапию метотрексатом и ацитретином, или другими ретиноидами, должны находиться под тщательным наблюдением по поводу возможного увеличения риска гепатотоксичности.

Совместное применение метотрексата и теофиллина может уменьшать клиренс теофиллина. Следует контролировать концентрации теофиллина при одновременном применении с метотрексатом.

Салицилаты, производные амидопирина, фенилбутазон, дифенилгидантоин (фенитоин), барбитураты, транквилизаторы, тетрациклины, сульфонамиды, доксорубицин, пробенецид и п-аминобензойная кислота, сахароснижающие средства и диуретики вытесняют метотрексат из связи с белками плазмы крови и могут увеличивать его токсичность.

Салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, п-аминогиппуровая кислота, пробенецид, пенициллин и сульфонамиды могут снижать секрецию метотрексата в почечных канальцах и, особенно при применении низкодозного метотрексата, повышать его токсичность. Одновременное применение метотрексата с данными препаратами требует тщательного мониторинга.

В случае премедикации лекарственными средствами, вызывающими миелосупрессивные или иммуносупрессивные эффекты (например, цитостатиками, сульфонамидами, хлорамфениколом, дифенилгидантоином, производными амидопирина), можно наблюдать усиление токсичности со стороны костного мозга и иммуносупрессию.

Последовательное применение метотрексата и 5-фторурацила может привести к синергическому усилению цитотоксических эффектов.

Одновременное применение с потенциально нефротоксичными цитостатиками, такими как цисплатин, может приводить к увеличению нефротоксических эффектов.

Доступны данные о несовместимости метотрексата со следующими действующими веществами, которые не следует с ним смешивать: хлорпромазина гидрохлорид, цитарабин, дроперидол, фторурацил, флударабин, гепарин натрия, идарубицин, метоклопрамида гидрохлорид, преднизолон, натрия фосфат, прометазин и ранитидина гидрохлорид. Лекарственное средство не совместимо с сильными окислителями и сильными кислотами.

Ввиду отсутствия исследований совместимости не следует смешивать данное лекарственное средство с другими препаратами.

Специальные предупреждения

Метотрексат медак раствор для инъекций 25 мг/мл может быть назначен только врачами, имеющими опыт проведения химиотерапии антиметаболитами и лечения в соответствии с зарегистрированными показаниями.

Из-за возможности тяжелой интоксикации или интоксикации со смертельным исходом во время терапии метотрексатом, средние или высокие дозы следует применять только пациентам с жизнеугрожающими онкологическими и онкогематологическими заболеваниями. Сообщалось о редких случаях со смертельным исходом после терапии метотрексатом.

Пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением с целью предотвращения интоксикации и обеспечения быстрой диагностики токсических нежелательных эффектов.

Особенно строгий мониторинг показан пациентам после предшествующей лучевой терапии (особенно области таза), функционального нарушения гемопоэтической системы (например, после предшествующей лучевой или химиотерапии), ухудшения общего состояния, а также для пациентов пожилого возраста и очень маленьких детей.

Пациенты должны быть в полной мере проинформированы врачом о рисках и пользе терапии, о необходимости незамедлительно информировать врача при появлении признаков токсичности, а также о необходимых обследованиях и мерах безопасности во время лечения.

Прекращение терапии метотрексатом не всегда приводило к полному исчезновению токсических эффектов.

При проведении терапии метотрексатом должно обязательно проводиться измерение концентрации метотрексата в сыворотке крови.

Пациенты с плевральным выпотом или асцитом должны пройти процедуру дренажа до начала лечения, либо лечение должно быть отменено (см. раздел «Рекомендации по применению»).

При возникновении стоматита, диареи, кровавой рвоты или черного стула следует прекратить терапию метотрексатом из-за риска развития геморрагического энтерита, перфорации или обезвоживания.

Пациенты, страдающие инсулинозависимым сахарным диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможностью возникновения цирроза печени и повышения уровня трансаминаз.

У пациентов с быстро прогрессирующим опухолевым процессом может возникнуть синдром лизиса опухоли.

В случае премедикации лекарственными средствами, проявляющими миелосупрессивные или иммуносупрессивные эффекты (например, цитостатиками), или в случае предшествующей лучевой терапии, можно наблюдать усиление токсичности со стороны костного мозга и иммуносупрессию.

Случаи тяжелых неврологических нежелательных реакций, которые варьировали от головной боли до паралича, комы и подобных инсульту эпизодов, отмечались в основном у молодых людей и подростков, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином.

Сообщалось о неожиданно тяжелом (иногда смертельном) угнетении активности костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозировках) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Данные лекарственные средства усиливают токсичность метотрексата, что может привести к смерти от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Следует избегать одновременного применения других лекарственных средств с нефротоксическим и гепатотоксическим потенциалом (включая алкоголь).

Сообщалось о развитии лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата пациентам, которые подвергались краниоспинальному облучению. Хроническая лейкоэнцефалопатия также отмечалась у пациентов, которые получали многократные высокие дозы метотрексата с кальция фолинатом в качестве резервного препарата также без краниального облучения. Прекращение применения метотрексата не всегда приводит к полному восстановлению. Имеются данные, что совместное применение краниальной лучевой терапии и интратекальное введение метотрексата увеличивает частоту возникновения лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Описание нежелательных реакций»).

При интратекальном введении метотрексата следует осуществлять мониторинг признаков нейротоксичности (менингеального раздражения, временного или постоянного пареза, энцефалопатии).

У пациентов, получавших высокодозные схемы лечения, наблюдался транзиторный острый неврологический синдром. Проявления данного неврологического расстройства могут включать нарушения поведения, очаговые сенсомоторные признаки, включая временную слепоту и нарушенные рефлексы, точная причина которых неизвестна.

В случаях острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызывать боль в левой эпигастральной области (воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкозных клеток).

Необходимо осуществлять пристальное наблюдение за пациентами с легочной дисфункцией.

Легочные поражения, интерстициальный пневмонит и альвеолит, обычно включающие такие симптомы, как одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель), лихорадка, боль в грудной клетке, гипоксемия и инфильтраты на рентгеновском снимке грудной клетки, могут указывать на потенциально опасное поражение и требуют прерывания лечения и тщательного обследования. Биопсия легких выявляла интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или гранулемы. У пациентов с легочными симптомами лечение метотрексатом следует отменить, а также необходимо провести тщательное обследование для исключения инфекции. Легочные поражения могут возникать в любое время проведения терапии, и об их появлении сообщалось при любых дозировках, даже при 7.5 мг/неделю.

Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата при ревматологических и других сходных показаниях. Данное явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо проведение срочного обследования для подтверждения диагноза.

Во время терапии метотрексатом могут возникать потенциально смертельные оппортунистические инфекции, особенно Pneumocystis jirovecii. При возникновении у пациентов легочных симптомов следует рассмотреть возможность появления Pneumocystis jirovecii.

Сообщалось о серьезных дерматологических реакциях, иногда со смертельным исходом, в том числе о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) или синдроме Стивенса-Джонсона, после однократного или многократного применения метотрексата.

Во время терапии метотрексатом иммунизация может быть неэффективной, а иммунизация живыми вирусными вакцинами обычно не рекомендуется. Сообщалось о распространенных вакцинальных инфекциях после вакцинации против оспы у пациентов, получавших терапию метотрексатом. Метотрексат обладает иммуносупрессивной активностью, поэтому иммунный ответ на проводимую вакцинацию может быть уменьшен. Поэтому следует принимать во внимание иммуносупрессивный эффект метотрексата, когда иммунные реакции пациентов важны или существенны.

По причине иммуносупрессивного действия метотрексата, препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с активной инфекцией или при наличии слабости. Препарат обычно противопоказан пациентам с явно выраженными или лабораторно подтвержденными признаками синдромов иммунодефицита.

Злокачественные лимфомы могут возникать у пациентов, получающих низкодозовый метотрексат, в этом случае терапия должна быть прекращена. Отсутствие признаков спонтанной регрессии лимфомы требует начала цитотоксической терапии. Сообщалось о возникновении лимфом, которые, в некоторых случаях, были обратимы после прекращения терапии метотрексатом.

Рекомендуемые обследования и меры предосторожности

В качестве рутинного исследования перед введением метотрексата следует выполнять рентген грудной клетки. Кроме того, перед введением метотрексата рекомендуется провести следующие обследования и соблюсти меры предосторожности. Исходная оценка должна включать общий анализ крови (ОАК) с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, ферменты печени, тесты функции почек, серологические анализы на гепатиты (A, B, C), легочные функциональные тесты и диагностику туберкулеза. Анализ мочи следует проводить как часть предшествующих и последующих обследований.

Во время терапии необходимо проводить следующие обследования:

• мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке в качестве фактора дозирования для используемого протокола терапии.

• регулярные осмотры полости рта и глотки на предмет изменения слизистых оболочек. В большинстве случаев изъязвление предшествует уменьшению числа лейкоцитов и/или тромбоцитов.

• следует проводить регулярный подсчет числа лейкоцитов и тромбоцитов с частотой от ежедневной до еженедельной.

• следует проводить развернутый анализ крови регулярно с частотой от ежедневной до еженедельной.

• необходимо проводить регулярные проверки функции печени и почек, особенно в случае высокодозной терапии метотрексатом. Креатинин, мочевину и электролиты необходимо проверять на 2 и 3 дни для того, чтобы выявить угрозу нарушения выведения метотрексата на ранней стадии.

• в случае продолжительной терапии, при необходимости, следует провести биопсию костного мозга.

• необходимо подготовить препараты для возможного переливания крови.

Последующие обследования также применимы к пациентам, получающим метотрексат интратекально.

Лабораторные анализы следует повторять, по крайней мере, каждые 2 месяца в процессе лечения метотрексатом.

Контроль концентрации метотрексата в сыворотке крови позволяет значительно снизить токсичность метотрексата, необходимость регулярного мониторинга концентрации метотрексата в сыворотке зависит от дозировки или протокола терапии.

Пациенты, подверженные следующим состояниям, предрасположены к развитию повышенных или длительно сохраняющихся концентраций метотрексата, например, плевральный выпот, асцит, обструкция желудочно-кишечного тракта, предыдущая терапия цисплатином, обезвоживание, ацидурия, нарушение функции почек. У некоторых пациентов клиренс метотрексата может быть замедленным при отсутствии данных состояний. Важно, чтобы такие пациенты были идентифицированы в течение 48 часов, поскольку токсичность метотрексата может быть необратимой.

Терапию «спасения» кальция фолинатом следует проводить после введения метотрексата в дозах, превышающих 100 мг/м² ППТ. Дозирование кальция фолината зависит от дозы метотрексата и продолжительности терапии. Адекватную терапию «спасения» кальция фолинатом следует начинать между 42 и 48 часами после введения метотрексата. Концентрации метотрексата в сыворотке крови следует измерять по истечении 24, 48 или 72 часов с тем, чтобы определить, как долго следует продолжать терапию «спасения» кальция фолинатом. В случае высокодозной терапии метотрексатом, а также непреднамеренной передозировки метотрексатом показано применение кальция фолината с тем, чтобы уменьшить токсичность и противодействовать эффектам метотрексата.

Лейкопения и тромбоцитопения проявляются обычно через 4 - 14 дней после введения метотрексата. В редких случаях рецидив лейкопении может произойти через 12 - 21 день после введения метотрексата. Терапию метотрексатом следует продолжать, только если польза превышает риск тяжелой миелосупрессии (см. раздел «Рекомендации по применению»).

Исследования функции печени: особое внимание следует уделить первым признакам токсичности в отношении печени. Метотрексат может вызывать острый гепатит, а также хронический фиброз и цирроз (иногда со смертельным исходом). Лечение не следует начинать или следует прекратить, если обнаружены любые отклонения в анализах функции печени или биопсии печени, а также если отклонения развились во время терапии. Подобные нарушения в анализах должны вернуться к нормальным значениям в течение двух недель, после чего, по усмотрению врача, лечение можно возобновить. При ревматологических показаниях отсутствуют доказательства необходимости проведения биопсии печени с целью контроля гепатотоксичности. Для пациентов с псориазом необходимость биопсии печени до и во время терапии неоднозначна. Требуются дальнейшие исследования для того, чтобы установить могут ли серии биохимических анализов функции печени или пропептида коллагена типа III достаточно точно определять гепатотоксичность. Данная оценка должна позволять дифференцировать пациентов с факторами риска и без, например, с чрезмерным употреблением алкоголя, постоянно повышенными уровнями ферментов печени, заболеванием печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, сахарным диабетом, ожирением и предшествующим лечением гепатотоксическими препаратами или химическими веществами, а также при длительной терапии метотрексатом с кумулятивной дозой 1.5 г или более.

Скрининг ферментов печени в сыворотке: сообщалось о кратковременном повышении уровня трансаминаз в два - три раза выше верхнего предела нормы с частотой 13 - 20 %. В случае постоянного увеличения уровня ферментов печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прерывания терапии.

Не следует применять дополнительные гепатотоксические препараты во время лечения метотрексатом из-за потенциально токсического воздействия на печень при отсутствии крайней необходимости, а употребление алкоголя следует избегать или значительно снизить (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). Следует проводить более тщательный контроль ферментов печени у пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические препараты (например, лефлуномид). Подобные действия следует предпринять при одновременном применении гепатотоксических препаратов.

Повреждения печени обнаруживаются только при биопсии печени, а не при измерении уровня печеночных ферментов. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии печени при получении совокупных доз метотрексата > 1.5 г, при подозрении на печеночную недостаточность.

Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В и усугублять состояние при гепатите С. Наблюдались редкие случаи реактивации гепатита В после прекращения терапии метотрексатом. Результаты исследований функции печени следует оценивать в отношении существующих инфекций гепатита В или С. Для некоторых инфицированных пациентов следует выбрать альтернативный протокол терапии.

Метотрексат может вызвать повреждение почек, сопровождающееся олигурией, анурией и повышением уровня креатинина, что может привести к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена прежде всего преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.

Функцию почек следует тщательно контролировать до, во время и после проведения лечения.

Следует проявлять осторожность в случае развития тяжелой почечной недостаточности.

Метотрексат выводится в основном почками. Его применение при наличии нарушения функции почек может привести к накоплению токсического количества препарата или даже дальнейшему повреждению почек. Высокий уровень диуреза и подщелачивание мочи до рН > 7.0 может снизить почечную токсичность. Во время инфузии метотрексата следует контролировать мочеиспускание и рН мочи. Для снижения почечной токсичности необходимо внутривенное введение жидкости и подщелачивание мочи (pH > 7).

Если имеются данные, указывающие на нарушение функции почек (например, явные побочные эффекты при предшествующей терапии метотрексатом или нарушение мочеиспускания), необходимо определить клиренс креатинина. Высокодозная терапия метотрексатом должна проводиться только в том случае, когда концентрация креатинина находится в пределах нормы. Поскольку метотрексат выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушением клиренса креатинина ожидается замедленное выведение препарата, что может привести к серьезным нежелательным эффектам.

Следует ознакомиться со стандартными протоколами терапии для установления дозировок, способа и последовательности введения препарата. Если концентрация креатинина в сыворотке увеличивается, дозу следует уменьшить. Если уровень креатинина в сыворотке выше 2 мг/дл (176.8 мкмоль/л), следует выбрать альтернативную терапию, особенно если назначены сопутствующие лекарственные средства, которые снижают выведение препарата или ухудшают функцию почек (например, НПВП).

Рвота, диарея или стоматит могут привести к обезвоживанию, что может усилить токсические эффекты. Лечение метотрексатом следует прекратить до момента нормализации данных показателей.

Во время применения начальных или измененных доз, или в периоды повышенного риска увеличения концентрации метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции почек, одновременное применение с НПВП) также может быть показан более частый мониторинг.

Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с язвенным колитом.

При сочетании метотрексата с лучевой терапией может наблюдаться некроз мягких тканей и остеонекроз.

Следует предпринять определенные меры в случае снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов (например, немедленно отменить терапию метотрексатом), нарушений функции печени (приостановка терапии на период не менее двух недель), почечной недостаточности (корректировка дозы), диареи и язвенного стоматита (прерывание терапии).

После разведения - химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в растворах глюкозы (5 %) и хлорида натрия (0.9 %) в течение 24 часов при комнатной температуре без специальной защиты от света.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован сразу, то пользователь несет ответственность за время и условия хранения перед использованием.

Метотрексат медак раствор для инъекций 25 мг/мл может быть дополнительно разбавлен подходящими растворителями, не содержащими консервантов, такими как раствор глюкозы (5 %) или раствор хлорида натрия (0.9 %).

Общие рекомендации

Только обученный персонал должен использовать и вводить препарат; смешивание растворов должно проводиться в специально отведенных местах, предназначенных для защиты персонала и окружающей среды (например, в кабинетах разведения препаратов); следует надевать защитную одежду (в том числе перчатки, средства защиты глаз и маски при необходимости).

Препарат предназначен только для однократного использования. Любое количество неиспользованного раствора следует утилизировать сразу же после первоначального применения. Отходы следует утилизировать осторожно, в подходящих для этого отдельных контейнерах, с четкой маркировкой содержимого (так как жидкости и выделения организма пациента могут также содержать значительное количество противоопухолевых средств, рекомендуется утилизировать такие материалы, как загрязненное пациентом постельное белье, как опасные отходы). Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями путем сжигания. Например, также использовались методы химического уничтожения (окисление с помощью перманганата калия и серной кислоты или водно-щелочного раствора перманганата калия или гипохлорита натрия).

Должны быть предусмотрены соответствующие процедуры при случайной контаминации из-за разлива; следует регистрировать и контролировать воздействие противоопухолевых средств на персонал.

Если цитотоксическое лекарственное средство попало на кожу, его следует немедленно смыть большим количеством проточной воды в течение, как минимум, десяти минут. Если цитотоксический материал был распылен в глаза, их следует немедленно промыть большим количеством воды и затем стерильным раствором хлорида натрия в течение, как минимум, десяти минут.

Беременным сотрудницам следует избегать обращения с противоопухолевыми средствами.

Применение в педиатрии

Метотрексат следует применять у детей с осторожностью. Лечение следует проводить в соответствии с действующими протоколами терапии для детей.

Сообщалось о серьезной нейротоксичности, которая неожиданно часто проявлялась как генерализованные или парциальные эпилептические припадки у детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших метотрексат внутривенно в промежуточной дозе (1 г/м²). У пациентов обычно отмечались признаки симптоматической лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцификатов при диагностических визуализационных исследованиях.

Люди пожилого возраста

Метотрексат следует применять крайне осторожно у пациентов пожилого возраста. Необходимо осуществлять тщательный контроль пациентов пожилого возраста на предмет проявления ранних признаков токсичности метотрексата. Клиническая фармакология метотрексата не была хорошо изучена у пациентов пожилого возраста.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов пожилого возраста из-за снижения функции печени и почек, а также в связи с уменьшением запаса фолатов, которое происходит с возрастом. Для пациентов старше 55 лет применяются модифицированные терапевтические протоколы, например, для лечения ОЛЛ.

Фертильность

Сообщалось, что метотрексат вызывает у людей олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею, проявлявшиеся во время терапии и в течение непродолжительного времени после ее окончания, а также влияет на сперматогенез и овогенез и может снижать детородную функцию во время лечения, данные эффекты обратимы после прекращения лечения.

Тератогенность – репродуктивный риск

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборты и пороки развития плода у человека. Следовательно, возможные риски в отношении репродуктивной функции, прерывания беременности и врожденных пороков развития следует обсудить с женщинами детородного возраста. Перед применением метотрексата необходимо подтвердить отсутствие беременности.

Во время лечения, а также в течение, по меньшей мере, шести месяцев после прекращения терапии женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Применение во время беременности и лактации

Женщины детородного возраста/Контрацепция у женщин

Женщинам следует избегать беременности во время терапии метотрексатом, должны использоваться эффективные методы контрацепции во время лечения метотрексатом и в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после его завершения. Перед началом терапии женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске пороков развития плода, связанных с метотрексатом, и наличие беременности должно быть исключено с помощью соответствующих мер, например, теста на беременность. Во время лечения тесты на беременность следует повторять по мере необходимости (например, после любого перерыва в использовании контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по вопросам предупреждения и планирования беременности.

Контрацепция у мужчин

Неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме. Было показано, что метотрексат является генотоксичным в исследованиях на животных, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития плода или выкидыша у женщин при воздействии низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю). В отношении более высоких доз недостаточно данных для оценки рисков пороков развития плода или выкидыша у женщин после воздействия на организм отца.

В качестве профилактических мер сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам-женщинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения партнера мужского пола и в течение как минимум 6 месяцев после прекращения применения метотрексата. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Метотрексат противопоказан во время беременности при неонкологических показаниях (см. раздел «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в период до шести месяцев после завершения лечения, пациентке необходима медицинская консультация относительно риска вредного воздействия на ребенка, связанного с лечением, следует провести ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных метотрексат показал репродуктивную токсичность, особенно в течение первого триместра.

Было показано, что метотрексат является тератогенным для человека; сообщалось, что он вызывает гибель плода, выкидыши и/или врожденные пороки развития (например, черепно-лицевые, сердечно-сосудистые, нарушения развития центральной нервной системы и пороки развития конечностей).

Метотрексат является мощным человеческим тератогеном, вызывающим повышенный риск спонтанных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития в случае применения во время беременности.

• Сообщалось о спонтанных абортах у 42.5 % беременных женщин, подвергшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю), по сравнению с 22.5 % у пациентов, которым назначали лекарственные препараты, отличные от метотрексата.

• Серьезные пороки развития возникали у 6.6 % живых новорожденных у женщин, подвергавшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю) во время беременности, по сравнению с примерно 4 % живых новорожденных от пациенток, которые получали лекарственные препараты, отличные от метотрексата.

Получено недостаточно данных относительно воздействия метотрексата в дозах выше 30 мг/неделю во время беременности, но ожидается более высокая частота возникновения спонтанных абортов и врожденных пороков развития, особенно, при дозировках, обычно используемых при онкологических показаниях.

При прекращении терапии до зачатия, сообщалось о нормальном течении беременности.

Период лактации

Метотрексат проникает в грудное молоко человека. Поскольку метотрексат может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому перед началом и во время применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у человека метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Во время лечения могут возникать симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как утомляемость и головокружение, поэтому в отдельных случаях метотрексат может оказывать небольшое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Рекомендации по применению

Метотрексат медак раствор для инъекций 25 мг/мл (1000 мг/40 мл, 500 мг/ 20 мл) не подходит для интратекального и люмбального введения.

Метотрексат можно применять в виде внутривенной, внутримышечной, люмбальной (для дозировки 50мг/2мл), внутриартериальной или интратекальной (для дозировки 50мг/2мл) инъекций, а также в виде внутривенной инфузии. При терапии высокими дозами метотрексат вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии (в растворе глюкозы, изотоническом солевом растворе). Дозы обычно рассчитываются по массе или площади поверхности тела (ППТ) пациента. Общие дозы, превышающие 100 мг, обычно вводят путем внутривенной инфузии.

Следует применять лекарственные формы с наименьшей возможной дозировкой. После внутривенного введения неправильно рассчитанных доз сообщалось о случаях интоксикации со смертельным исходом. Поэтому дозировка должна быть тщательно рассчитана для каждого пациента.

Перед началом комбинированной терапии, включающей высокие дозы метотрексата, число лейкоцитов и тромбоцитов должно превышать соответствующие минимальные значения (лейкоциты от 1000 до 1500/мкл, тромбоциты от 50000 до 100000/мкл). При проведении терапии высокими дозами необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови через регулярные промежутки времени. Частота отбора проб и максимальные значения токсических концентраций метотрексата в сыворотке крови, которые требуют таких мер, как увеличение дозы кальция фолината или внутривенного введения жидкости, могут быть взяты из индивидуальных протоколов терапии.

Следует избегать контакта метотрексата с кожей и слизистыми оболочками. Если метотрексат попал на кожу, его следует немедленно смыть большим количеством проточной воды в течение, как минимум, десяти минут.

При лечении метотрексатом обязательно определение его концентрации в сыворотке крови. Терапия метотрексатом разделяется в соответствии со следующей схемой:

Высокодозная терапия метотрексатом (> 1000 мг/м² площади поверхности тела)

Высокие дозы могут привести к преципитации метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В качестве профилактических мер рекомендуется поддерживать высокий уровень диуреза и осуществлять подщелачивание мочи до рН 6.5 – 7.0 путем приема внутрь или внутривенного введения бикарбоната натрия (например, 5 раз по 625 мг в таблетках каждые три часа) или ацетазоламида (например, по 500 мг внутрь четыре раза в сутки).

Высокодозную терапию метотрексатом следует проводить только в том случае, когда концентрация креатинина находится в пределах нормы. Если имеются данные, указывающие на ухудшение функции почек (например, выраженные побочные эффекты предшествующей терапии метотрексатом или нарушение оттока мочи), необходимо определить клиренс креатинина. Следует ознакомиться со стандартными протоколами терапии для определения дозировок, способа и последовательности введения препарата. Высокодозная терапия метотрексатом должна сопровождаться резервной терапией кальция фолинатом.

Дозирование у пациентов с нарушением функции почек

Поскольку метотрексат выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушением клиренса креатинина ожидается замедленное выведение препарата, что может привести к серьезным нежелательным эффектам. У пациентов с нарушением функции почек схемы дозирования должны быть скорректированы в соответствии с клиренсом креатинина и концентрацией метотрексата в сыворотке. Применение метотрексата может оказать отрицательное влияние на функцию почек.

Метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Были использованы следующие корректировки доз. Также следует обратиться к действующим опубликованным протоколам лечения.

Клиренс креатинина > 80 мл/мин: 100 % от рекомендуемой стандартной дозы

Клиренс креатинина = 80 мл/мин: 75 % от рекомендуемой стандартной дозы

Клиренс креатинина = 60 мл/мин: 63 % от рекомендуемой стандартной дозы

Клиренс креатинина < 60 мл/мин: Применение альтернативной терапии

Пациенты с патологическим накоплением жидкости

Выведение метотрексата снижено у пациентов с патологическим накоплением жидкости (в интерстициальных пространствах), при таких состояниях как асцит или плевральный выпот, которые могут привести к более длительному периоду полувыведения метотрексата и непредвиденной токсичности. Плевральный выпот и асцит следует дренировать перед началом лечения метотрексатом. Доза метотрексата должна быть снижена в соответствии с концентрацией метотрексата в сыворотке крови.

Пациенты пожилого возраста

Метотрексат следует применять крайне осторожно у пациентов пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста следует внимательно следить за проявлениями ранних признаков токсичности метотрексата. Снижение дозы следует рассмотреть у пациентов пожилого возраста из-за снижения функции печени и почек, а также в связи с уменьшением запаса фолатов, которое происходит с возрастом. Для пациентов старше 55 лет применяются модифицированные терапевтические протоколы, например, для лечения ОЛЛ.

Дети

Метотрексат следует применять у детей с осторожностью. Следует ознакомиться со стандартными протоколами терапии для определения дозировок, способа и последовательности введения препарата.

После внутривенного и интратекального введения неправильно рассчитанных доз сообщалось о случаях интоксикации со смертельным исходом. Поэтому дозировка должна быть тщательно рассчитана для каждого пациента детского возраста.

Более подробную информацию о рекомендуемых обследованиях и мерах безопасности см. в разделе «Специальные предупреждения».

Во время лечения метотрексатом пациентам необходим тщательный мониторинг для предотвращения тяжелой токсичности.

Рекомендации и дозировки при применении метотрексата по разным показаниям значительно отличаются. Ниже приведены некоторые стандартные дозировки и протоколы терапии, которые подтвердили свою эффективность при лечении заболеваний в каждом конкретном случае.

Следует ознакомиться со стандартными протоколами терапии для определения дозировок, способа и последовательности введения препарата.

а) Внутривенное и внутримышечное введение метотрексата для лечения злокачественных новообразований

Хориокарцинома и сходные трофобластические заболевания (например, доброкачественная гестационная трофобластическая болезнь и деструирующая хориоаденома)

Были использованы следующие схемы, при этом всегда следует обращаться к действующим утвержденным протоколам.

Пациенты с низким риском

15 - 30 мг/м² внутримышечно в течение пяти дней в сочетании с фолиниевой кислотой. Обычно такие курсы могут повторяться 3 - 5 раз, по необходимости, с перерывами в течение одной или нескольких недель между курсами до исчезновения симптомов токсичности.

Пациенты с высоким риском

Комбинированная терапия: метотрексат внутривенно в виде однократной дозы 300 мг/м² площади поверхности тела. Подробная информация представлена в текущих утвержденных протоколах лечения, таких как EMA/CO-протокол.

Рак молочной железы

Метотрексат применяется в дозе 40 мг/м² внутривенно в первый и восьмой день цикла в сочетании с циклофосфамидом внутрь или внутривенно и фторурацилом внутривенно согласно протоколу CMF.

Рак головы и шеи

Монотерапия метотрексатом: можно вводить 40 - 60 мг/м² площади поверхности тела один раз в неделю в виде внутривенной болюсной инъекции. Следует всегда обращаться к действующим утвержденным протоколам лечения.

Неходжкинские лимфомы

Метотрексат применяют для лечения неходжкинской лимфомы у детей и взрослых в рамках протоколов комплексной терапии. Метотрексат применяют в соответствии с фазой заболевания, возрастом и гистологическим типом в рамках различных протоколов полихимиотерапии. Следует всегда обращаться к действующим утвержденным протоколам лечения.

Дети

Диапазон дозировок для терапии метотрексатом при умеренном или высоком дозировании: однократные дозы от 300 до 5000 мг/м² в виде внутривенной инфузии. Подробная информация представлена в действующих утвержденных протоколах терапии, например, рабочая группа NHL-BFM.

Взрослые (умеренный и высокий уровень злокачественности)

Метотрексат применяют в комбинированной терапии с преднизоном, доксорубицином, циклофосфамидом, этопозидом, цитарабином, блеомицином и винкристином в виде однократной дозы 120 мг/м² ППТ.

Неходжкинская лимфома, локализованная в ЦНС

В клинических исследованиях применяли эффективную дозу 1.5 - 4 г/м² в/в в виде однократной дозы при моно- или комбинированной терапии. Подробная информация представлена в действующих утвержденных протоколах терапии.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Были использованы следующие схемы, при этом следует всегда обращаться к действующим утвержденным протоколам.

В низких дозах метотрексат применяют в рамках протоколов комплексной терапии для поддержания ремиссии у детей и взрослых с острым лимфобластным лейкозом. Обычные однократные дозы находятся в пределах 20 - 40 мг/м² метотрексата.

На выбор адекватной комбинированной терапии могут влиять такие факторы, как группа риска, возраст и иммунологические подгруппы. При ОЛЛ В-клеточного типа используют специальные протоколы терапии.

ОЛЛ у детей

Обычная однократная доза составляет 1 - 5 г/м² ППТ (во время консолидирующей терапии).

Подробную информацию можно найти в действующих утвержденных протоколах терапии ALL-BFM.

ОЛЛ у взрослых

Обычная однократная доза составляет 1.5 г/м² ППТ согласно протоколу терапии GMALL.

Рак мочевого пузыря

Метотрексат применяют в комбинированной терапии с винбластином, доксорубицином и цисплатином (схема M-VAC) в дозе 30 мг/м² ППТ.

Подробная информация представлена в действующих утвержденных протоколах лечения, например, M-VAC.

Остеосаркома

Эффективная адъювантная химиотерапия требует введения нескольких цитотоксических химиотерапевтических препаратов. Метотрексат применяют внутривенно в высоких дозах (6 - 12 г/м²) один раз в неделю. Необходима «терапия спасения» кальция фолинатом. Подробная информация представлена в действующих утвержденных протоколах терапии, например, COSS.

б) Интратекальное введение

Для интратекального введения концентрация разведенного раствора не должна превышать 5 мг/мл.

Профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение)

Примечание: только для формы выпуска 50 мг/2 мл!

Некоторые пациенты с лейкозом подвержены лейкозным инвазиям центральной нервной системы, поэтому СМЖ (спинномозговую жидкость) необходимо исследовать у всех пациентов с лейкозом. Проникновение метотрексата из крови в спинномозговую жидкость минимально, для адекватной терапии лекарственное средство следует вводить интратекально.

Метотрексат можно применять в профилактическом режиме во всех случаях лимфобластного лейкоза. Высокие дозы могут вызывать судороги, и, как при любой интратекальной инъекции, могут возникать нежелательные побочные эффекты, которые обычно носят неврологический характер.

Использовался следующий расчет дозировки, при этом всегда следует ссылаться на действующие утвержденные протоколы для получения информации о дозировках, методе и последовательности введения.

Дети в возрасте до 1 года 6 мг метотрексата

Дети в возрасте 1 года 8 мг метотрексата

Дети в возрасте 2 лет 10 мг метотрексата

Дети в возрасте от 3 до 8 лет 12 мг метотрексата

Пациенты старше 8 лет 12 – макс. 15 мг метотрексата

Симптомы: передозировка метотрексатом особенно часто происходит при приеме внутрь хотя также сообщалось о передозировке при внутривенном, внутримышечном и интратекальном введении. Передозировка при приеме внутрь часто связана со случайным ежедневным применением вместо еженедельного (однократные или раздельные дозы).

Симптомы при передозировке при приеме внутрь или внутривенном введении, затрагивают преимущественно гемопоэтическую систему и желудочно-кишечный тракт. Например, наблюдались лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвы в полости рта, тошнота, рвота, изъязвления желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. В некоторых случаях о каких-либо симптомах не сообщалось. Были получены сообщения о случаях со смертельным исходом после передозировки. В этих случаях также сообщалось о таких явлениях, как сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.

Симптомами интратекальной передозировки, в основном, являются симптомы со стороны ЦНС, включая головную боль, тошноту и рвоту, припадки или судороги и острую токсическую энцефалопатию. В некоторых случаях о каких-либо симптомах не сообщалось. Были получены сообщения о случаях со смертельным исходом после передозировки. В этих случаях также сообщалось о вклинении головного мозга, связанном с повышенным внутричерепным давлением, и острой токсической энцефалопатии.

Лечение: антидот кальция (или динатрия) фолинат показан для профилактики и лечения токсических эффектов метотрексата.

a) профилактика:

Дозы метотрексата, равные или превышающие 100 мг/м² площади поверхности тела, должны сопровождаться применением кальция (динатрия) фолината. Следует ознакомиться со стандартными протоколами терапии для определения дозировок, способа и последовательности введения препарата.

б) терапия:

Схемы дозирования кальция (динатрия) фолината варьируют в зависимости от введенной дозы метотрексата и концентраций метотрексата в сыворотке крови. Следует обратиться к действующим утвержденным протоколам лечения.

По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом применения кальция (динатрия) фолината, эффективность последнего в отношении противодействия токсичности снижается. Следует осуществлять мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови для определения оптимальной дозы и продолжительности лечения кальция (динатрия) фолинатом.

В случаях значительной передозировки метотрексатом может потребоваться гидратация и щелочной диурез с тем, чтобы предотвратить преципитацию метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах.

Если интоксикация является следствием задержки выведения (концентрация метотрексата в сыворотке!) по причине почечной недостаточности, может потребоваться гемодиализ или гемоперфузия. Показано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Сообщалось об эффективном выведении метотрексата с применением интермиттирующего гемодиализа с использованием высокопоточного диализатора.

Случайная интратекальная передозировка может потребовать интенсивной системной поддержки, такой как: высокодозовое системное не интратекальное введение кальция (динатрия) фолината, щелочной диурез, быстрый дренаж СМЖ и вентрикулярно-люмбальная перфузия.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Всегда принимайте в полном соответствии с данным листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного средства и меры, которые следует принять в этом случае

Частота и тяжесть нежелательных эффектов зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Однако, так как серьезные нежелательные реакции могут возникать даже при более низких дозах, необходимо, чтобы врач регулярно контролировал состояние пациентов через короткие промежутки времени. Большинство нежелательных эффектов обратимы, если они распознаны на ранней стадии. В очень редких случаях серьезные побочные эффекты, упомянутые ниже, могут приводить к смертельному исходу.

При возникновении таких нежелательных реакций следует уменьшить дозировку или прервать терапию, а также принять соответствующие меры терапии (см. раздел «Передозировка»). Терапию метотрексатом следует возобновлять с осторожностью, после тщательной оценки необходимости лечения и особым вниманием к возможным повторным проявлениям токсичности.

Миелосупрессия и мукозит являются наиболее распространенными дозозависимыми токсическими эффектами метотрексата. Тяжесть этих реакций зависит от дозы, схемы лечения и продолжительности применения метотрексата.

Мукозит обычно появляется через 3 - 7 дней после начала применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения - на несколько дней позже. У пациентов с нормальными механизмами выведения миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 - 28 дней.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами являются язвенный стоматит, лейкопения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, анорексия и дискомфорт в области живота. Может развиться снижение клиренса креатинина и увеличение активности ферментов печени (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина), особенно в течение первых 24 - 48 часов после введения метотрексата.

Сообщалось о следующих нежелательных эффектах, которые наблюдались во время лечения метотрексатом со следующей частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до ≤1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000); неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их степени серьезности.

Возможны следующие нежелательные реакции:

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: опоясывающий герпес

Нечасто: оппортунистические инфекции (иногда со смертельным исходом), в том числе пневмония

Редко: сепсис

Очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, диссеминированный простой герпес, цитомегаловирусная инфекция, цитомегаловирусная пневмония, септицемия

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и недифференцированные, включая полипы и кисты)

Нечасто: злокачественные лимфомы

Очень редко: синдром лизиса опухоли

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения, тромбоцитопения

Часто: анемия вплоть до панцитопении, миелосупрессия, агранулоцитоз

Редко: мегалобластическая анемия

Очень редко: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные нарушения

Неизвестно: кровоизлияния, гематома

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, иммуносупрессия, лихорадка

Очень редко: гипогаммаглобулинемия

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет

Неизвестно: мальабсорбция, нарушение обмена веществ

Нарушения психики

Нечасто: депрессия

Редко: изменение настроения, временные нарушения восприятия

Неизвестно: психоз

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головные боли, головокружение, сонливость

Нечасто: судороги, гемипарез, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия, головокружение, когнитивная дисфункция

Редко: парез, дизартрия, афазия, миелопатия

Очень редко: необычные ощущения в области черепа, миастения, парестезия, острый асептический менингит

Неизвестно: отек головного мозга (после интратекального введения)

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нарушение зрения, серьезные изменения зрения неизвестной этиологии, нечеткость зрения

Очень редко: временная слепота/потеря зрения, периорбитальный отек, блефарит, конъюнктивит, эпифора, светобоязнь

Нарушения со стороны сердца

Редко: артериальная гипотензия

Очень редко: перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, внезапная смерть

Редко: тромбоэмболические осложнения (например, тромбофлебит, эмболия легочной артерии, артериальный, церебральный тромбозы, тромбоз глубоких вен или тромбоз вен сетчатки)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: интерстициальный пневмонит, альвеолит, иногда со смертельным исходом

Нечасто: легочный фиброз, плевритическая боль и утолщение плевры

Редко: фарингит

Очень редко: хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, симптомы, похожие на бронхиальную астму (например, кашель, одышка, нарушение функции легких), пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii

Неизвестно: острый отек легких, легочное альвеолярное кровотечение*

* сообщалось для метотрексата, применяемого при ревматологических и связанных показаниях.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота

Часто: диарея

Нечасто: язвенный стоматит, геморрагический гастроэнтерит, панкреатит

Редко: энтерит, гингивит, мелена

Очень редко: гематомезис

Неизвестно: токсический мегаколон

При возникновении стоматита или диареи терапия метотрексатом должна быть прекращена из-за опасности геморрагического энтерита, перфорации, или обезвоживания.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышенные уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы

Нечасто: хронический цирроз и фиброз, снижение уровня альбуминов в сыворотке, жировая инфильтрация печени

Редко: гепатотоксичность, острый гепатит

Очень редко: острый некроз печени, печеночная недостаточность, реактивация хронического гепатита

Неизвестно: реактивация гепатита В, ухудшение состояния при гепатите С

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эритема, зуд, экзантема

Нечасто: алопеция, синдром Стивенса-Джонсона, обширные герпетические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), крапивница, фоточувствительность, пигментные изменения, нарушение заживления ран

Редко: акне, экхимозы, мультиформная эритема, нодулез, гиперпигментация ногтей, онихолиз, увеличение ревматических узелков

Очень редко: острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазия

Неизвестно: эксфолиативный дерматит, некроз кожи, петехии

При сопутствующей УФ-терапии могут ухудшаться псориатические поражения. Радиационный дерматит и солнечные ожоги могут возобновляться при применении метотрексата.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз

Редко: стрессовые переломы

Неизвестно: асептический некроз головки бедренной кости, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным нарушениям)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: снижение клиренса креатинина

Нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит, дизурия, олигурия, анурия

Редко: гиперурикемия, повышенные уровни креатинина и мочевины в сыворотке

Очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Нечасто: нарушения развития плода

Редко: выкидыш

Очень редко: смерть плода

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто: воспаление и изъязвления влагалища

Редко: менструальная дисфункция

Очень редко: нарушение оогенеза или сперматогенеза, потеря либидо/импотенция, транзиторная олигоспермия, выделения из влагалища, гинекомастия

Нежелательные реакции после интратекального введения

После интратекального введения метотрексата может наблюдаться токсичность в отношении ЦНС, которая может проявляться как:

• острый химический арахноидит (воспаление паутинной оболочки), проявляющийся такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность затылочных мышц и лихорадка;

• подострая миелопатия, характеризующаяся такими симптомами, как парапарез/параплегия (асоциированная с поражением одного или нескольких спинальных нервных корешков);

• хроническая лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся такими симптомами, как спутанность сознания, раздражительность, сонливость, атаксия, деменция, судороги, увеличение желудочков, тремор, тошнота, рвота, лихорадка, спастичность и кома. Состояние может прогрессировать или даже приводить к смертельному исходу.

Интратекальное введение также было ассоциировано с синдромом лизиса опухоли и синдромом Гийена-Барре.

Имеются данные, что совместное применение краниальной лучевой терапии и интратекальное введение метотрексата увеличивает частоту возникновения лейкоэнцефалопатии. При интратекальном введении метотрексата следует контролировать признаки нейротоксичности (менингеальное раздражение, временный или постоянный парез, энцефалопатия).

Интратекальное или внутривенное введение метотрексата может также приводить к острому энцефалиту и острой энцефалопатии со смертельным исходом.

Имеются сообщения о церебральной грыже у пациентов с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, которую лечили метотрексатом интратекально.

Нежелательные реакции после внутримышечного введения

После внутримышечного введения метотрексата могут возникать местные реакции (ощущение жжения) или повреждения (стерильные абсцессы, потеря жировой ткани) в месте инъекции.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (указать информационную базу данных по нежелательным реакциям)

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

1 мл препарата содержит:

активное вещество – метотрексат 25 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Желтый прозрачный раствор, без помутнений

По 2 мл (50 мг), 20 мл (500 мг) или 40 мл (1000 мг) препарата помещают в бесцветный стеклянный флакон (Тип I, ЕФ), укупоренный хлорбутилрезиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком flip-off.

На флакон с 2 мл (50 мг) препарата наклеена этикетка с отклеивающимся краем, предназначенным для разворачивания этикетки.

По 1 флакону помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках.

2 года

Не применять по истечении срока годности

Разведенный инфузионный раствор необходимо использовать немедленно. Если разведенный препарат не используется незамедлительно, срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2-8 0C.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

Онкотек Фарма Продукцион ГмбХ,

Фармапарк, 06861 Дессау-Рослау, Германия

+49 4103 8006 411/+49 4103 8006 418

Держатель регистрационного удостоверения и упаковщик:

медак ГмбХ, Германия

Театерштрассе 6, 22880 Ведель, Германия

+49 4103 8006 411/+49 4103 8006 418

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «медак фарма», Алматы, 050060, пр. Гагарина 309, офис 55, телефон, факс: +7 7273962037, эл.адрес: info_kaz@medac.de

27